Состояние иммунитета и гемостаза у больных с тромбофилиями в раннем периоде после операции на легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Богданов, Илья Геннадьевич

• Богданов, Илья Геннадьевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Богданов, Илья Геннадьевич

ВВЕДЕНИЕ.,.~.

Глава I. ОКЮР ЛИТЕРАТУРЫ t.l-Тромбмы it троибофнлпп .—. 11 N

1.2 , Кпяссифимция трембофияий

1J. Тромбофилин, обусловленные дефектом в гене ферментов шпиля гтетрап мрофол а тре ду кта j ы н щктагионнн - р -етгппы . IS

1.4. Реингтснтиосгь Va фактора к шшлфощаюму протеи ну С l.j. Тремйофнлни, связанныее муташкй протромбина G202I0A,

1.6. Тромбофшии, ассоциированная с здтнфосфолнпмдныы 31 синдромом.

1.7. Громбофилия^ ассоциировании с дефицитом шггитрамбнна*Ш 39 Глмя 2, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 1 Хяряттерктии! контрольное группы.

2-1.2. X-djvaKTcpiKTHKa исследуемой гру ппы . 4й

2,2- Методы исследования иммунитете

2,2-1, Определение уро«ия i мм уноглобулн нов.

Ш Определен!» уромм цитокинов

2.3. Методы исследования системы гемпоа

2-3-I Определение резистентности \fa фактора * активированному протеину С .„,,.,,.-.—.>

2.32- Олреаишк концентрации нлПфаАшЯЯ

2,3,3. Определение ватшгочиого вншюмгуляига.

2.4 Оценка пичфоцитармо-тромбо!мяр и ой адвдии 49 2.5. ПЦР-днлгностиха генов системы ГСМОСП№ FV( ЛеПдемК

МТГФР. nporpo»i6iuuG202l0A

-32.5.1- Onpaewme мутации G,w,-A (FV-Лейлен) и «не

КйГущЦМШГО фокгара V

2.5.2. Определенно мутации С*т» Г в гене четпетг|е1рвп«рофвшгг|1еДУ1п,«и МТГФР).

2 5.3 Опрелсжнис чутацнн 02021 ОД н гене протромбина.

2.6. Статистическая обработка материала.

Гллм У РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ

3.]. Контрольная группа.

3.U. Распространенность некоторых форм первичны* тромбофидиА в Забайкальской популяции

3.1.2. Уровень лнтнтраыбииэ III.

3.2- Клиническая группа.

3,2.1 Пошитый системы иммунитета.

3-2 J. I. По*лтсли гуморального иммунитета —

3,2.1.1. ИнтсркНииИ.

3.2.1.3. Фактор некроза опухолей

3.2.1 А Интерферон-гамма.

3.2-2- Показатели системы гемостаза.

3.2-2.1. Международное нормолшоватне отношение.

3.2-2.2. Ахтимфвмииое частичное тромбонласгииовое врем».

3.2-2.3- Фибриноген .—.

3.2-2 4-Антитроыбин-Ш.

3-2-2-5. Чувствительность Va фактора к АРС.

3-2,26, ВолчаиочиыП аитигоагулигт.—

3 2 ч Генетические факторы риска гсчмикыу.глииониы.ч нарушений . .„.,. вS

5. Корреляционные взаичоемяи между пдегатсяямп систем псчонзюи ичмуинм-тэ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние иммунитета и гемостаза у больных с тромбофилиями в раннем периоде после операции на легких»

Актуальность проблемы Инеслм, что тромбозы и тромбоэмболии являются лап бол ее грозными осложнениями при хирургически* вмешательствах (Еармгвн ЗС , Момот А.П., 2003: Ikard R.W. et я!. 2006, Pln«r Р et al., 2Q06), Глк, у больных с общей хирургической патологией тромбоэмболии встречаются в 2,83%, hi них значительная часть приходится !Н1 онкоболышх (Agnllli О,, el я!. 2003; Salge Lf„ et al. ЗД031. В настоящее время установлено, что онкологические больные в 3,1 раза чаще страдают тромбозами н риск тромбоэмболии у них также выше. Известно, что у пациента» с онкозаболеваниями системы крови, легкого частота тромботнческнх эпизодов больше в [6,6 раз по сравнению с другими видами кмнгимттми (Hlom J.W., RosendaAl F ft., ООДОП CJ.M-, 2003; Ikard ft.W. « eL, 2006), По данным некоторых зарубежных авторов наследственные I ромбофнл им ■ II частности, мутация фактора V (ЛеЛдсЮ и протромбина G202E0A, чаще выявляются у дни со злокачественными новоооракюаннячи (Копе W . Jung К. Gabi К , 2003; ftlom J.W., el at., 2003). V больных раком отмечается увеличение конце нтраинн FVa и Г Villa, кроме этого. > них наблюдается высокий уровень тканевого фактора, что, несомненно, приводит к гиперкоагудянии и возникновенню тромбозов (Salge U,.e1 a I., 2003; Saring G., el al., 2003),

Частота послеоперационных тромботических осложнений бе» профилактики в торакальной хирургии составляет ло 31% {1ромбоэ глубоких лен - 31%. тромбоэмболия легочной артерии - 1,6%. смертельная тромбоэмболия леючноЛ иртсрим - 0.9%) (Clagert G. Р-, Eltni A., Fe«inger Щ, 1995). Каждый пятый пациент е венозными тромбо>мбаними (15

20%) страдает онкологическими заболеваниями - более 2-3% а популяции (Prins М. Н , Kwaan Н. С, 1999), Поанп^ЮММКий тромбоз глубоких лен при онкологических заболевай них встречается у 66-67% пациентов, что болей чей в 2 рлэа превышает лиллсотмный показатель в обшей хирургии (Савельев В. С., 1994),

В настоящее время установлено, что до 70% всех случаев лен оз но го тромбоза обусловлены генетическими аномалиями, т.е. наследственной предрасположенностью (первичной тромбофилней), на фоне которой приобретенные факторы hi раки провоцирующую роль (Баркашн 3,С,»2003; Зубанров ДМ, 2000. П.зпаян ЛЛ, и соавт, 2<ХМ, Озолиня Л.А. 2000; Seiigson U. 1997, Тадагаеиа 3/С„ 2004, Re2ei.de S-M. nl., 2002; Hanty G.J-, 2003; Lane D.A.2000; Dahlback, 2000; Slcfano V . 2002),

Одной на немаловажных причин, приводящих к громбообрвюллнню, шляются такие заболела ши, как злокачественные новообратаплиня и другие 1айолсвання. требующие применения центральной кате терн tan mi. н обычно одни или несколько провоцирующих факторов нли врожденную склонность к тромбозам (Калудя В П и спаш . 2001; Le Gal G.,2005; Lmeiibergcr MX,. 2006; Van Roodcn C.J. ct aL. 2005), Злокачественные новообразовании являются причиной развития вторичной зромбофняни (Momcal М . 200S; Oi Nisi о М el »(,, 2005. ftlom ef a I., 2003)

Учитывал это, у больные со некачественными новообразованиями на фойе наследственной тромбофиянн предполагается повышенный риск гемоколгулянионных нарушений не только на ранних с талиях болезни, но и при хирургической лечении (Савельев В С и соапт . 2000, Golcdenbcrg S . Kahn S B . 2003).

У пациентов с хирургической топологией органо» дыхания имеются нарушения как в системе гечостлза, так и иммунитета (Salge U. Wimmel А.2003). Известно, что иммунитет. гемостаз и неспсцифнческм резистентность составляют единую илеточно-гуморальну» систему зашиты органища. Между ттми системами существует тесна* кинмосаязи. поэтому сдвиги в одной из ннх чогут усугублять изменения а другой н, следовательно, усиливать патогенетические механизмы проявления заболеваний (Кулнгк БН. Пибикоо Н И., I9R9; ВитковекнП ЮЛ.!997-2006).

Резюмируя вышяшгажеиное, нам представляется актуальным itii.H'iiiii. представление о сосгояннн шинтных систем. включающих иммунитет и гемостаз. вовлеченных и патогенез ранних поспсоасронкониых трокбшнчкш осложнений у пациентов с первичными и вторичными громбофилиямн, Подобные снедення позволят уточнить взаимосвязи между врожденной и приобретенная предрасположенностью к тромбозу и еиегемой иммунитета, которые помогут оценигь риск развита гемокмгуляиионных нарушении а процессе оперативного лечения больных с доброкачественными и злокачеезвенными заболеваниями органов дыхания.

Цель н зи.шчи исследовании

Основной целью исследовании явилось изучение гемостеннлогнчоскнх и иммунологических особенностей течения послеоперационного периода у больных, оперированных ив легких по попаду доброкачественных, злокачественных новообразований и пиюплазнЛ. отягощенных м нсотягмцеиных тромбофилиямн.

Для редлгткни поставленной цели решались следующие задачи:

I, СрЯЯНИТЬ частоте мутаций, определяющих первичные тромбофнлии, - фактора V (Лейден}. гена мегияпггет pari глрофол атрсдухлиы (МТГФР) С67ТГ и протромбина G20210A - у пациентов с хирургическими мболеааниями легких и резидентов Забайкальской популяции.

2 Изучить лимфонитарно-тромбоцитарную лялпию, нокачттели гсмостаы. мнгиечгграцин шпокннов (TNFa, ]Fyt IL-4) в дооперлинониом н посдеопсрвциснаюм периодах. наличие кшнчийга ангикоагулкнтл. резистентности Va фактора к активированному протеину С до операции, содержание lgM, lgG и его подклассов после оперативного вмешательства

У Изучить корреляционные впанчоотаошенм* между ичмунодотческими и гемостотмологнческимн 1мраметрами у больных с доброкачественными, злокачественными новообразованиями и пимианинмм легких, осложнении»!» и не осложненными тромйофилнвми

4. Установить информативные генетические и иммунологические критерии прогнозирования гемокоа1\ ляционных нарушений у больные с доброкачественными. злокачеег пенными новообразованиями и гмпвплкмямн легких в раннем послеоперационном периоде.

МлучиВЯ НОВИ lll:i

Впервые показано, что первичные тромбофилии, обусловленные мутациями FVL и МТГФР (С677Т% среди больным с хирургическими Заболеваниями органов дыхания выявляются чаше по сравнению ей здоровыми людьми Забайкалье* oil йвпудлцми соответствующей вечростмой группы.

Вперпые установлено, «по при наличии мутации генов FV (Leiden), МТГФР (С677Т), протромбина G2O2!0A, а Тякже в присутствии волчыючного аитнкйшуляита значительно увеличивается содержание лимфоннтарно-пляетниочных имгрегатов.

Нпсриыс установлена динамика димфоцитарно-трпчбенипароюго вмнчодейстяия и его связи с поыилелями иммунитета и гсчое iам в послеоперационном периоде ЛТА является критерием, подолнюшим оценивать штнептпь пикрющлшии » прогнозировать гемокоасулнииопные нарушения при первичны* и ипорнчных тромбофплиях, а повышение концентрации I^Gi - при вторичных тромбофилних

Те41|Н'||[Чсекая и практическая шичнчость рпбагм

Полученные сведения о состоянии системы геяоегаэл и иммунитета у больных с заболеваниями органов дыхания раскрывают новые возможности для изучения механизмов ни югенеза, ик.почльощнх лейкоцигарио-пллстниочиые гиимолеЛствня, продукцию щиокипоп к иммуноглобулинов

Исследование иишосимй показателей иммунитета н гемостаза, а также выявление мутвитиых генов системы свертывания крови позволяет оцепить и прогнозировать вероятное п. возникновения пмвпшулшннмих нарушения у рщжитм после оперативных вмешатсл|.стн по поволу доброкачественных «I злокачественных образований легких.

Инедренпе I прлкшку

Теорсгмчсскне сведения о повышенном риске тромбозов больных с заболеваниями легких, протекающих на фоне тромбофиднй, внедрены в учебный процесс ГОУ ВПО Читинской государственной медицинской iixirifviiк и п роботу диагностической поликлиники Читинской государственной медицинской вкаясмии.

Лнробл и ни днссер iuiih и Материалы исследований доложены и материалах, посвященных $0-летию пфедры фитологии Читинской государств hi ЮЯ медицинской академии (Чита, 2004). в материалах второй Всероссийской научной конференции с международным участием "Клиническая re мое тазн о л i»ni я в сердечнососудистой хирургии» (Москва. 2005), в ИЦПННХ Трудах t съезда физиологов СНГ (Сочи, Дагомыс, 2005), в материала* конференции «Современные технологии а акункретое п гинекологии» (Москва, 2006), я также на 4-ом Азиатско-Тихоокеанском конгрессе по тромбозу и гсмостазу (СюИчжоу, Китай. 2006).

Положении, выносичые на sum игу

1. Частота первичных тромбофнлнй, обусловленных мутациями FV (Лейден) и ыетттгтетрапирофол&трелухпиы (С677Т), выше среди больных с хирургическими заболеваниями органов дыхания по сравнению со здоровыми резидентами Забайкальской популяции соответствующей возрастной группы.

2. При злокачественных. лоброкачесгяенных ноиооораювашшх и гниоплознй легких на фоне первичной тромбофилин, обусловленной мутациями Геион FV (Leiden), М П ФР (С677Т), протромбина G20210A, изменении в системах гемостаза и иммунитета у больных л предоперационный и послеоперационный периоды носят более выраженный характер.

В раннем послеоперационном перно.зе у пациентов е доброкачественными, злокачественными опухолями и гипоплазией легких ЛТА резко повышался, Г1рн наличии мутащгн генов FV (Leiden), МП ФР (С677Т), протромбина G20110А, а также в присутствии водчаночного янтнкоягуляша значительно увеличивается содержание лнмфошгтарно-плас гнночных коагрегвтов.

4. ЛТА является критерием. нозво.тюшнм оценивать интенсивности гиперкоагуляции и прогнозировать гемвдгеы-уляцнонные нарушсинл При нервКЧМЫЧ к irroptf'Olbt* тромбофилпих. я лшшкние концентрации IgG, - при вторичных трочбофплиях.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Богданов, Илья Геннадьевич

-112' выводы

I Частота первичных трочбвфилнй, обусловленных мутациями FV (Лейден) и мстале1ггстра110рофо,татредук"глты (С677Т), выше среди больных с Хирургическими заболеваниями органов лыхония соответствующей возрастной группы по сравнению со здоровыми резидентом ЗЫяйкольекой популяции.

2. V болыгых со ТЯ0клчествен1П||Ми новообразованиями ЛСГКИХ до операции выявляете* гиперкмиуяяцня. На фойе nepawnivoft тромбофилни. обусловленной ыушщши генов FV (LeUfcn) и МТГФР (С67ТГ). протромбина G2D210A у лих пациентов изменения в системе гемостаза носят наиболее аыражеиный характер, как в предоперационный, тах и в послеоперационный периоды

3. При доброкачественных опухоянх и гсшоплалин легких до оперативного вмешательства отклонений в коагулограмме не обнаруживается, а исключением тех пациентов, у которых выявлены мутации МТГФР (С677Т), FV (Leideb) и протромбина G202I0A. В раннем послеоперационном периоде у них развивается гиперкоагушщия, выраженность которой шнккг от наличия троыбофмдни

4. До хирургического вмешательства у наплетав с доброкачественными опухолями и гипоплазией легких показатель лнмфоштфмо-тромйоиитарно-И адгезии соответствует здоровым людям, а со злокачественными опухолями - снижается В ранний посдеоисрациониыЛ период во всех группах JTTA резко повышается В случае наличия мутазшн генов FV (Leiden). МТГФР (С677Т), протромбина G202I0A. а также присутствия во.тчаиочного антнкоогулянта содержание лимфошггарно-нлаетииочных коагрегатов ыихенмаяьно увеличивается

5. Показатель димфоинтарно-трочбоиитармой адпетин имеет устойчивую сильную обратную корреляцию с MHO независимо от нозологической формы заболевания, периода лечения и наличия

- изтромбофнлнй В послео о с ран м о tu юм периоде отмечается прямая коррелят to иная связь между ЛТА И TNFe. ЛТА ПОЛОЖНТеяыю коррелирует с концсзгтраииеП фибриногена, концентрацией tgG, а послеоперационном периоде н обратно - с уровнем АТ-Ш. Прн тромбофнлиях сила корреляционных связей ЛТА с IgGi, АТ*Ш увеличивается- При доброю»'кхтвеиных опухолях, гшшипш и ря№ легких ЛТА имеет отрицательное корреляционное взаимодействие с конце «ГТраииеЯ IF?.

6. ЛТА является критерием, позволяющим оценивать интенсивность гииоркоагуляшм и прогнозировать гсмокоагуляииоиные нарушения при первичных и вторичных тромбофилиих. а ноынаение концентрации IgCi| -при вторичных тромбофнлиях

Г! Р А КТИЧ ECKIIЕ РЕКОМ R ЦДЛ I III И С целью пропюзнровання тромботичсскнх осложнении в раннем периоде после операции При злокачественных, доСрока icct пенных опухолях и гипоплазии легких рекомендуется исследование лнмфошгтврно-тромбоюггарной адгезии и уровня подклассов IgG Повышение днмфошггарно-тромбоцитариой адгезии и концентрации JjiG, может указывать на угрозу развития гемокоагу.зяиионных нарушении у больных и позволяет предположить наличие мутаций текст МТГФР (С677ТК FV (Leiden) н протромбина G20210A.

- »и

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Богданов, Илья Геннадьевич, 2006 год

1. Ангифосфолиоилный «пиром; кардаюлопнческне аспекты / ЁЛ. Насонов, Ю,А, Карпов, 3, С Алскберова, М.Ю. Внличвнекая И др // Терапевтический архив. -1993. J& 1 ).-С. 80-86.

2. Болудя M B. Аитнфоефолипидный старом эмдогеиимй фактор развития тромбоза I М.В, ta.iy.aa. ИХ Тлепшуков V Громбот, гемоспи и реология. 2000.' NV 4 (4). - С.24-26.

3. Бплули М.В, О диагностике претрочботичсского состояния системы гемостаза t М.В. Балу да. И.К. Тлспшуков // Тромбоз, гемостаз и реология, 2001№ I (5), - С, 19-21.

4. Г»лркаган З.С К вопросу о частоте сочетаний i ииерагрегацин тромбопиюв н потергомоииетеииемни при тромбоишемичсских процессах / З.С. Баркаган, Е.Ф Котов mil коп, Г.И. Коетюченко Тромбоз, гемостаз и реология. 2004. Jft 3 (I9X-СЗб -И,

5. Баркаган З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза ) З.С. Нар каган, АЛ. Момог. М.: Ныоднвмед - АО, 1999. - 224 с.

6. Барквгаи З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А-П Момог М . Ньюднамсд . 2001. - 296 с.

7. Баркаган З.С, Классификация основных видов КйПОГММХ тромбофилий / З С. Баркаган, А.П. Момот U Тромбоз, гемостаз и реология. 2000.- № 1 (I). - С.21

8. Баркаган З.С. Клиника-патогенетические варианты, номенклатура н основы л и агностик и гематогенных тромбофилнй I ЗС Баркпган Проблемы гематологии и переливаний крови 1996 - ЯёЗ - С, 5-J5,

9. Баркаган З.С. Гиперто.чоцисгсниемнн как самостоятельный фактор риска ниражеин* н тромбомрования кровеносных сосудов ) 3,С. Паркогон. ГЛ. Коетюченко. Е.Ф Котовшнкова it Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002.- № I.- С. 65-71

10. Баркаган З.С Учение о тромбофндия-ч на современном папе / З.С. Бармы яиИ Проблемы гематологии и переливания кроии 2002-С. 6-7.

11. Баркаган 3,С Невынашивание беременности и мсртворождаемостз. при нарушениях в системе гемостаза ! ЗС Баркаган. 1 И.Сердюк и Гематология и тряНсфузиодогня. • 1991.-.Mr 4, С, 3-5.

12. Бертнна P.M. Молекулярные основы наследственных тромбофидий ! Р,М. Бертана Н Вестник РАМН- (997 ■ ЯН - - С15-23.

13. Бокпрсв НИ Тромбофнлнн, венозные тромбозы л нч лечение ' И Н Еоорев, М И. Токарев I) Клиническая медицина. 2002. № S-- С 4-в.

14. Бокарев И.Ц. Тромбофнлнческие состояния и Их клинические аспекты ' ИН. Бокарев, М.И Бокареа V Клиническая медицина 1991

15. Вагнер К. Скрининг тромбофилин : К, Вагнер // Клиническая лабораторная диагностика. 1999 - C.2I-22.

16. Внуковский ЮЛ. Роль иитокиюм п регуляции системы гемостаза Авт. дисссрташш на соискание ученой степени локт мед. наук 4irra, t997, -40 с,

17. Выгковский ЮЛ Цшокнны и гемостаз Забайкпльскнн медицинский вестннк. - 2003 - № 3. - С. 24 - 26.

18. Внтковекий Ю.А., Кутни к Б.И. Влияние ннтсрлсйкннл-1 на способность лимфоцита выделять факторы, алияюшне на адгезию и агрепшию тромбошгтов, свсртымннс кропи и фибринолиз Российский физиологический журнал им. И М Сеченова. т, 8S. - 4 -С, 468-415.

19. Витковский Ю.А, Кузник Б И,, Солпов А В Модуляция лимфоои гарно- тромбопи тарного взаимодействия интсрлсйкином-2 Цнтомеликы, цитокнны it антигены главного комплекса гнстосавиестимости (HLA). Сборник науч. тру дов. Выпуск 2. Чита,1999 С, 32 - 34.

20. Витковский Ю.А,. Кузник 6-Н„ Солпов А-В, Феномен лимфоцитарво-громбошггарного розеткообра зовами* Н Иммунология -999 At4.-С 35-37,

21. ВшшойД JO.A, Кузник Б.И. СОЭПОИ А.В. Феномен лимфошгпцшо-тромбоинтарной адгезии И XVIII съезл Физиологического общества км-ШТ. ПадлОва Тез. докл - Казань -25-2S сентябри 2001 г. - С. 319.

22. Витковский Ю А . Солпов А В. Влияние |штсрлс(1книц-2 № бистро трансформацию Лимфоцитов in vitro Н Актуальные вопросjJ-mшуикрспа, птсналогни и перитгатологин. Сборинк паучио-оршнчесшх трудом. Выпуск 2 Чнтп. 1998 - С. 134-135

23. Витгаксий ЮА, Сагою в А В. Кузяюг Б.И Влияние иигаии»» на лнмфочитарио-тромбоиигариузо ддгслпо // Медицинская иммунология. 20Q2.-T.4, Jfe2.- С. 135-136.

24. Виз конский Ю.А. Елокировкл интсрлейкннов 4 и 10 изменяет

25. ЮМПШЧКНК eneftciaa яиыфоцитои к>.А. Вмттопский, ВН. КузНИХ, ДА. Елслсв, Л,В, Солпов а Иммунологии -1999. -Si 5. ■ С. 20-23.

26. ВигкоккмЯ Ю.А Влияние иитерлейинюв 4 и 10 на систему гемостаза in viiro / Ю.А, BimconcmB, БЛ„ Кулик к Б.И., Д.Л. Ёделев, A.B.Co.mot //Иммунология. 2001. -Jfe t. -С 43-45.

27. ВипНМСЖиК Ю.А., Кузикк Е.И., Солпов А.В Влияние интерлеЛкннов ф и ё на секретно Т- н В-лнмфошггачн про коагулянтов и фибринолнтическн* агентов// Иммунология, ■ 2001-С, 24-27,

28. Внтковский Ю.А. ВннмодеЛеглис лейкоцитов н тромбоцитов с эндотелием и ДНС-синдром ЛО-А Витховский, Б.И.Кузинк, А В.Солпов//Тромбоз, гемостаз и реология- 2006. -С 15-28

29. I ннтер Ё.К- Генетики тромбофилни / 1;,К, Гиигер ' Вестник РАМН. 1997,- М» I - С.43-47.

30. Гниергомо1|»стеииемия как этиологический фактор репродуктивной иедосточноетч при троыбофнпии I А.з. Клшежевл, И.И. Гузов, ВС Ефимов, Г А. Кухоревв it Тромбоз, геыостм и реология. 2002. - >Ъ4 {12), - С. 48- 51.

31. Ж Ефимов ВС Определение клинически нычимых концентраций гомоцнетеииа путем использования стекло-углеродного злектродо в электрохимическом детекторе методом ВЭЖХ / B.C. Ефимов. О.С,Кудрин Н Тромбоз, гемостаз и реология 2000 № 3 (3) - С, 39» 41.

32. Ефимов В.С Гомоциегеннемия в патогене» тромйоиасхуляриой болезни и атеросклероза В С Ефимов, А К ЦаКолоф Лабораторная медицина. 1999 -№2. - С. 44-4S.40. 3>баиров ДМ. Тро.мбофнлия 'ДМ Зубаиров IУ КамнскнЛ медицинский журнал 1996 - Ml.* С. 1-5.

33. Зубаиров ДМ. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообра»ваиия t ДМ, Зубанров, Казань. Фэн, 2000,- 364 с.

34. К узник. В .Д. Михайлов. В. В- Альфонсов/'' Томск -1983 -168 с 4К, Кушик БЛ. Фитология и патология системы Лрови/ Б.И Кузник,,'

35. Кузник Б.И., Цибиков Н-Н, Иммунологические механизмы регуляции физиологических функций ff И Воесокп. съезд гематологов итрансфузиологовtТез докл.-М., 1985.-С.444-4-»?

36. Кузник Б.П. Цибиков ПН Взаимосвязь между иммуногенезом и системой leMoetawi: единая сисгема «догты организма И Успех» соврем. биологии. -1981 -Т.92. Вмн. 2/5. -С. 243-2*0.

37. Кузник Б,И , Цыбиков II11. ВнтковскнП Ю А. 11еспсинфичсская резистентность, иммунитет н гемостаз единая защитная гуморальная система - Тромбозы, кровоточивость и болезни сосудов. - ЦриНШШе Nt 1. -2002,- С. 81-83.

38. Кузник BR, Цыбиков Н.Н., ВнтковскнП К). А Им мушке! и гемостаз. Journal оГ tmrniijiorcliabiliumon - March, 2002 - vol. 4, tk I -P.I3.

39. Кузни* Б.И., Цыбнкоп НИ. Иммунологические механизмы регуляции физиологических фуикцнй /III Всесоюз. съезд гематологов в грлнефуэиодогов / Тез. докл М . 1985. • С 44*1-445.

40. Кузни* Б.И , Впсильев Н.В. I (мбшсОВ Н Н Иммуногенез, гемостаз и Hectic пифическая резистентность организма.-М. Медицина, 19S9.-320 С.

41. Кулаков В.И. К вопросу о патогенезе привычного выкидыша / B.VV Кулаков. И М Сндсльннкова И Акушерство и гинекология 19%, - №.4.-С. 3-4.

42. ЛеЛн ДА. Наследственные тромбофилнн перспективы ид будущее /ДА. ЛеЯм tf Вестник РАМН,- 1997.I- С- 47-50,

43. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник Огв- ред. В,Т1 Меньшикова, М : Медицина. 1987. -366 с,

44. Лсфковии И., Псрннс Б. Иммунологические методы исследования. М Мир. 1988. - 520 е,

45. Лимфоциты, методы I под ред. А-Н- Mima. М Мир, 1490с.

46. Ы Макдория А.Д. Вопросы патогенем ТромбофиЯКН и тромбозо» у болты* с аигифосфолипцднын синдромом / А,Д Макааириа, В О. Бицадзе fl Акушерство и гинекологии 1999 - С, 13-17,

47. Макацария А.Д. Тромбофилия и синдром потерн плод» / А.Д Макацария. М.Г. Гсниевская Н Вестник РАМН 2001. С.35 -39.

48. М-акацария А.Д. Тромбофнаия и протипотромботнческая терапия в акушерской практике > А.Д. Макаиорня. В.О. Бниадзе М.: Трнада-Х. 2003,- <КМ с

49. Напаян Л П. Особенности диагностики тромбофилий / Л.П. Папаян 1/ Лаборатория. 2000. - №3 - С 12-13.

50. Патрушев Л И, Генетические механизмы наследственных нарушений «емоетаза / Л. И. Патрушев Н Биохимия. 2002 -й.- С. 40-56.

51. Патрушев ЛИ- Тромбофклнчеткие состояния и современные методы и* лнпюспиш I ЯМ. Патрушев и Русский ждиниппип журнал 1998 - Т.6, Л 3,- С.1в1-185.

52. Пептидные биорегуляторы г Б,И Кузинк, В,Х Хавинсон, в.Г Морозов. Ю Л. ВитковскнЙ и дрЛ М. «Вузовская книга». 2004 400 с,

53. ПервыЛ опыт лнпюешк тромбофнлнй. обусловленной резистентностью а активированному протеину С 1 З.С Бпркаган, В Ь Гсрызиев, Л. П. Цывкинл. Л Л Мамаев и лр Герапевпгчсский архив 1997 Ой 2.-С. 35-37.

54. Применение пептидных биорегуляторов в хирургии и онкологии/ Б.И. Кузник. В.Х. Хавинсон. Ю.А. Внтховскнй, П.С. Пинслнс и др. / Чита-2001 -352 с7S. Рак и тромбоз / В И, Бялудв, В Балудя, П К. Тлепшукои, А Ф Цыб//М.; 2001. - 154 с

55. S1 Роль генетических факторов в развитии тромбофнлнй в акушерстве и гинекологии / О.В. Макаров, Л-А Оъхтиня. II10 Шполянсгая, Л.И. Патрушев Н Акушерство и гинекология. 2000. - Л"? 4. - С. 7-9.

56. Розендал" Вестник РАМН. Т907. С.5 -7. 85. Рябов Г А. Протеин С Г Г. А Рябов, И.Н. Пасечник, Ю.М. Азиэов I!

57. Тромбофнлические состояния при беременности >1 лабораторные критерии их возникновении как причини осложнений на ранних сроках беременности / И.И Гуэвн» А.З. Клшезксва, Т-А- Кухорева, В.С Ефимов// Тромбоз, гемостаз и рсолопт 2004 - №3 (19) - С.45 -50

58. Троыбофнлнческие мутации, гмнергомоцнстепнемии и параметры гемостаза у жеишнн с гестОзом .' ЕА. Ахчедова, ЛЁ Мураш ко, ФС Еадосва, Г.Т, Сухих и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2Q02, ■ Л?2 (10). - С,58 - 61,

59. Чдшш М- Наследственные тромбофилин в развивающихся странах: частота, профилактика и лечение наследственных тромбофнлнческих синдромов I М. Члнди Н Вестник РАМН. (997 -* L- С. 3S-42.

60. Шмелева В М Гипергомоцисгенисмия п тромбоз •'' В.М. Шмелева If Тромба*. гемостаз и реология. 2000. - № 4 (45, - С. 26-29.

61. Шмелева В.М. Гипергомоцистсниемия как значимый фактор развития артфШЫШШХ И венозных тромбозов в северо-западном регионе России ; В.М- Шмелева !! Тромбот, гсмостЯ и реология 2002. № Ц9>. - С. J 54 - S58.

62. Шмелева В.М Повышение уровня гомошктенна фактор привычного невынашивания беременности / В.М. Шмелева, А.Р Дмитриев, Л Г1 Палаяи Ч Забайкальский медицинский вестник. - 2004 •»4.-С11МИ

63. Яковлев В В. Тромбоэмболия легочной артерии Диагностика, лечение, профилактика .' В В. Яковлев .<'/' Русский медиипнскиП журнал )998. - № I. -С-1036*1047.

64. Anlicoagulant proletn pathway defective of majority ol tbrombophilic patients / J.N. Griffin. В Evan. C. Widcman et at. Blood 1993. v. tt- P. 1989-1993,

65. Assignmert of the human anlithrombm III stmcliiraJ gene to chromosome Ig23-g25 I S.C. Bock, 3-Е, Harris, I. Balazs, J M. Trent " Cytogenetics aitd Celt Genctks. -19Я5. v.39. - P. 67-69

66. Association bclween ptasma homocysteine concentration and extracranial carotid anety ' J Sclhuh, P.P. Jacques, AG Boslom, R.B. D'Agoafao « al, // N. Engl. J. Med -199S v. 332 (S), - P 28c> -291

67. Associated antibodies against phospholipids with heart valve disease in syfleinic erythematous / MA Khanuuhta, R. Servera. R Aschcrson et aJ,/1' Lancet -1990 v. 335 -P 1541-1544

68. Bick R.L Blood protein defect* associated with thrombosis I aboratot> awnsmew i R.L BicL, tJ. Алсура № Clin. Ub Med 1095. - v.tS. - p. 125-163,

69. Bick R.L. Syndromes of (tirombosis and hypercoagulability: congenital and acquired thrombophilias / R L. Bick, H. Kaplan Thromb. I Laenwst. -1W. -v. 4 P. 25-50.

70. Binding of protein S to factor Va associated with inhibition ol' prothrombinase that is independent of activated jwoietn С / M J. Heeb, R.M. Masters. O, Tans. J- Rosing ct al. if I Biol. Chem 1993. - v, 268. - P. 2872-2877.

71. Blom J.W. Old and new factors for upper extremity deep venom thrombosis reply ю a rebuttal// Thromb. HaentDi- 2006 — v.4. - p. 923925.

72. Brockmans A.W Hereditary protein S deficiency and venous tromboentbolbwr A study in three families A.W. Brockmans, R. M. BcTtinn. У Remalda-Pooi // Thromb. Haemost 1985, - v, S3, - P- 273277.

73. Budd-Chiari syndrome and factor V Leiden mutation t M l ! Deennigcr, К Beldiord. F. Durand. С. Пете // Lancet. 1995. - v. 345,- P. 315-326.

74. Cauaneo M. Hyperhonioeystcincinw. atherosclerosis mid ihrombosis 1 M. Catuneo flThromb. Haemost. 1999. - v. 31 -P. 65-67

75. Central nervous system hvotttRKfll in systemic lopu* erythematosa patients without overt neuropsychiatry- manifestations I M.Ci. Sabbadim, Л.Л. Manfredi. F- 8оыо|о et al. 0 l.opus 1999. - v. 8 - P. 11-19,

76. Clinical daia ol' subject* with Factor Leiden or G2O2I0A prothrombin mutation: a single institution experience/ P Iimaccaro, ft, Samaro. G, Muleo// Thromb. Haemost 2003. - C0093• ш

77. D' Angelo A. Homocysteine mid thrombotic diseases / Л О' Angelo, J. Selhub U Blood, -1997, v.9. - P 1-11

78. Duly M Idenlieation and charactcri;uiii<4i of a new anlithrombin lit familial variant (AT-III Dublin) with possible increased frequency in children with cancer / M, Daly, A- O'Meara. F.M. Hal Jinan Л Hawnatologka- 1987. - v. 65 ,- P.457-462.

79. DahtbSck В Inherited resistance to activated protein С caused by mutation of the FV: О 506 allele as a basis of venous thrombosis ) В Dahlblek, B. Zolter, A. Hi Harp U Haemostasis 1996. - v. 26, P 301-314.

80. DahlbSck В Inherited resistance to activated protein С is corrected by anticoagulant cofoctor activity found 1aj be в property of factor V/ B. DahlbSck, B. Hildebrand //Proe.N'atl.Acad. Sci. USA. 1994. - v. SI P. 1396-1400,

81. Dahlbflefc B. Resistance lo activated protein С caused by a common factor V gene mutation is a major risk factor for venous thromboembolism II. Dahlbick // Tbranb Haemost. 1996, - v. 9. - p. 1-4,

82. Diagnosis and ctinical cltaracteristics of inherited activated protein С resistance / M M Samama, D. Simon, M.H. Horellou et ab'V Hacmostasis.1996. v.26 (4). - P. 315 - 330.

83. Factor V Leiden (FV506Q) in familie* with mhented antuhiombin deficiency i H-H Van Bovcn. P.H. Reiisma. F.R. Roscndaal et at. >'t Thromb. Haemost- 1906. - v. 75.- P 417-421

84. Familial protein S deficiency is associated with recurrent thrombosis > P.S. Comp, R.K Nixon, M R Cooper, C.T. Elmon tt Clin Invest 1984. v,64.-P.I297-I300,

85. Finkcbtein J. Methionine metabolism in mammals / ! Finkclsfein ti J, Nutr. Biocbem. 1990. - v.. - P-228-237.

86. Gene-environment and (tene-gene interaction in the determination of plasma homocysteine levels in healthy middle-aged men / V. Dekou, V Gudnason, E. Hawc et al И Thromb Haemosi 2001. - v. 85. - P 67-74.

87. Genetic and phenotypic variability between families wtth hereditary protein S deficiency I S.M. Rewrote. D,A. Lane, B. Zollcr et al. / Thromb Haemosi. 2002. - v. 87. - P. 258-265.

88. Gestational outcome in ihrombofhilie women with recurtem pregnancy loss treated by enoxaparin I В Brenner. R HotTman, 7. Blumlnfcld fit al •'•' Thromb. Наедал-3000. ■ v. S3. P 693-697

89. Manly John G, Antiphosphoiipid syndrome: an overview G, Manly John//Can. Med. Assoc J. МЮЗ.-чЛЗ. P. 168.

90. Ilellgrwi M- Resistance to activated protein С as a basis for venous thromboembolism associated with pregnancy and contraceptives ! M HeJlgren. PJ. Svcnsson, B. DahibiUk H Am. J Obstet. Gynecol, 1995, v 173. - P 210-213

91. High risk of thrombosis in patients (homozygous for factor V Leiden • P R Rosemfaal, T. Rosier. TP. Vandcnbnxeke et al. t) Blood -1995. % S5. - P 1508-1518.

92. Hypcrhomocysteincmia and venous thromboembolic diseases t A 13 Angclo. G, MhZZoIa, L Gnppa et al 1 I laemaiologica 1997 - v.82 - P 211 -219.

93. HypeTbomocysteincmia is a risk of recurrent venous thromboembolism / S. Eiehinger, A. Stumpflcii. M. Hirschl et al 4 Thromb. Hacmost. 1998 ■ v.80.-P. 566-569.

94. П9. Identification of live same factor V gene mutation in 47 out of 50 thrombosis-peone fami'nci wilh inherited ie>i*lmcc to activated protein С ' В. Zollcr, PJ Svcnsson X. He, В Dalilbfick (I J. Clin. Invest 1994. -v. 94. - P. 2521-2524.

95. Increased risk of \enou» thrombosis in oral contraceptive osers who are carriers of factor V Leiden mutation / J P Vamlenbrosfce. I К osier, E Briet, P.H. Reilama ct al. tl Lancet. 1994. - v. 344 P 1453-1457.

96. Inherited thrombophilia: |*ал 2 t DA. Lane, P.M. MaoniKi, K.A Btwet et ol. ti Tliromb, Haemost. 1996. - v, 76. - P 824-834

97. Intermediate and severe hyperitomocysteinemia with thrombosis: a swrfy of genetic deiraminanto I M Gaustudnes, N. Rudiger, K. Rusmuwen et al. tt Tliromb. Haemost. 2000. - v. 83. - P. 554 -558.

98. Interrelation of hypcrhomoeysteincmLa. factor V Leiden and risk of future venous thromboembolism t M Cattaoeo, M Moflsani, A ManmclU el al. // Circulation. 1997 v.95. - P 1177-1182.

99. Jacobsen D M. Homocysteine and vitamins in cardiovascular diseases D. M. Jacofcaen tl Ctin. Cbem 1998, - v S - P l#33 -IS34

100. Kuznik B.f„ Tsibtkav N.N. Cytokines, Immunoglobulins and HcniostrasiV/Hcmatol.Rev. 1996, - V. 7, Patt2 P. 43 - 70,

101. KuHiit В I. Tsibikov N,M. Immune mechanisms regulating the benwstosis system (I Hemntol Rev. 1992, - V. 3, Pnn2 - P. 3 - 20.

102. Kuznik В., Tsybikov N. Vtlkovsky Yu. Immune mechanisms of tlie hemostatic system regulation H Thrombosis and Haemostasis I SuppL

103. Abstracts of XVIlh Congress of the International Society on Thrombosis and HaemDstosis- Florence, Italy. Ш. - P N1-111

104. Mild hypcritomocjTSteLnemu) and haemostatic (actor in patients u'tlh arterial vascular diseases I G. Freyburger, S Kabrouch. G Sossout et al ■'■■' Thrwnb, Haemost- 1997 - v, 77. - P 466-471

105. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein С f RAt Bertina, B.P.C Koeluian. T. Koster et al ff Nature. 1994. v, 369. - P 64-67

106. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and risk of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis in apparently healthy men, P M. Ridker. CH . (ennckeflS. К I. indpai Hirer et al,'. N.bnglJ. Med 1995. - v. 332. -P. 912-917

107. Plasma total homocysteine concentration m cpileptic patients taking anticonvulsants < H Oho, A. Sakamoto, T. Educht, N. Fujita et al 11 Metabolism, 1997 v 46(8), - P-959-962

108. Portal vein and factor V Arg 506 to Gin mutation D Levoir. ) Emmerich. M. Alhenc-Gclas ct al. // Thromb Flaemost. 1995, ■ v. 73- - P. 550-551.

109. Prevalence follow up and clinical significance of anticardiolipin antibodies / F Villa, M,C Fcmande*, MF Lopes- Fernandez, J Bottle ' Thromb Кастой- 1994 ■ v, 72, - P. 209-213.

110. Rees D.C- World distribution of factor V Leiden / DJC- Rccs. M. Co*. J.B. Ctegg t) Lancet. 1995 - v 346. - P 1133*1134.

111. Resistance to activated protein С in nine thrombophilic families interference in a protein S functional assay t E.M. Faioni. F. Frunchi, D, Aiti et а1У/Thromb. Наешоз!. 1993. - v 70. - P 1067-1071.

112. Ridker PM Factor V Leiden and rccunem venous thromboembolism I' M Ridker// Ibromb. HaemoM. -1996 V, 76(5» P 8(5-816

113. Riifc of arterial thrombosis in carriers of familial thrombophilia/ C.Y Vosben, F.R. Rosen daal.1 Thromb Hacmort. 2006 - v.4 - p. 916-917

114. Rosen S.B. Activated proiein С resistance is a major risl; factor А» thrombosis / S.B, Rosen, A. Sluricit Eur I Clin. Chem 1997 - v. 35, -P. 501-506,

115. Sag G, Defect* in serine protease inhibition >' O. Sw I/ Thromh Hacmost /1987 - v. 58. ■ P 248

116. Severe type I protein С deficiency with neonatal purpura futuiinans due io a novel homozygous mutation in oton 6 of ihc protein С gHMfKJL Abu-Amero. T.M. Owaidah et al. //Thromb. Hwmost. 2006 - v.4. - p 922923.

117. Screening for inherited thrombophilia indication and therapeutic implications I V, de Stefimo, С Rossi, К Paciaroni. G l.oone " Haematologiea. 2002. - v.S7. - P. 1095-1108

118. Svenswn PJ Resistance to activated protein С is a basis fee venous thrombosis/Р J. Svcnsson, B. Dahlbick U N. kngl, J Med. 1994 v. 330. - P. 517-522.

119. Solpov A., Shenkman f3 , 4'itkovsky Yu, Kuamk В Platelets enhance CD4+ lymphocyte adhesion to extracellular matrix toIc of CD40 tigand and P'Scleciin glycoprotein ligand II Тромбоз, гемостю и реологии 2Q04. Si 4. -С.25 — 27.

120. O. Solpov A., Govorin A-, Gorhunov V, Lymphocyte platelet adhesion in acute coronary syndrome I/ Haemostasia Suppl.-tS: tntcmatioiuil Congress on Thrombose - Lubljana, Slovenia. June, 2004 - Р, 181.

121. Solpov A. Platelets enhance CIW+ lymphocyte adhesion to extracellular matrix: role of CD40 ligand and P-selectin glycoprotein ligmwJ I A. Solpov. B. Shenkimn. Yu. Vjtkovsky, B. Kuznik .V ЗабйЙЮШЛКнЁ мслниипсхиЛ мстник. 2004 ■ ЯН - С - 95-97

122. The influence of dietary folate and methionine on ihe metabolic disposition of endotoxic homocysteine I M. Lucock, I Oaskalakts, J, W'ildei d aj. и Biochem and molecular medicine. 1996. - V49- - P. 104-111

123. The management of thromboses in the anticardiolipin antibodies syndrome S M.A. Khamashta, MJ Cuaedo, F Mujic et al. it N Engl. J Med -1995, V. 332. - P.993-997.

124. The prevalence and biologic significance of lupus anticoagulant and anticordioliptn antibodies in general obstetric population t CJ. Lock wood, R. Romero, RF- Reibcrg et al,// Am. Obflet Gynecol 1991. - v 165. - P 1271-1277.

125. TIk prothrombin gene variant 2021 OA in venous and arterial dirombocmbolism / V. Vicente. R- Ооп/лкя-Сопсрего. )- Rivera et al1.laematotogica. 1999 - v, 84 P.

126. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C- l.eiden Thrombophilia Study / T, Roster. P R. RoiendaaL H- de Rondc et al. // Lancet. 1993. v. 369. - P. 64-67.

127. Vjnazzer H A new low molecular weight licparin fragments in vitro and vivo studies! H, Viпастеr. M- Woler// Thromb Res J985.-v. 40. P. 135-146

128. Vitkovsky Yu, Kuznik В., Solpov A- Role of interleufcin-2 in lymphocytes rosette fomatioft with platelets // Platelets -000, Symposium. lft-22 May 2000.Ma ale Hacbamisha. Israel, P. 32.

129. Walker FJ Protean S and the regulation of activated protein С / F.J, Walker П Semin. Thromb НаешоЯ (984 v. 10 p 131-138.