Клиническое значение выявления генетической тромбофилии и антифосфолипидного синдрома у больных с доброкачественными и злокачественными заболеваниями гениталий и тромбозами в анамнезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Волкова, Виктория Александровна

• Волкова, Виктория Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Волкова, Виктория Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЙ РАК И ВЕНОЗНЫЙ ТРОМБОЭМБОЛИЗМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1. Особенности тромботического процесса у онкогинекологических пациентов

1.1. Эпидемиология онкологических заболеваний женской репродуктивной системы.

1.2. Особенности тромботического процесса у пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий.

2. Современная стратегия вторичной профилактики тромботических осложнений у онкологических больных.

2.1. Применение НМГ и дезагрегантов для профилактики тромботических осложнений.

2.2. Использование антикокоагулянтной терапии в онкологической практике.

Глава И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Общеклиническая характеристика больных.

2.2. Характеристика методов исследования.

2.3. Характеристика методов лечения.

Глава III. ЧАСТОТА И СПЕКТР ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТРОМБОФИЛИИ И АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ С ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫМИ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

ГЕНИТАЛИЙ И ТРОМБОЗОМ В АНАМНЕЗЕ.

ГЛАВА IV. ОСОБЕННОСТИ ПЕРИОПЕРАЦИОННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ОНКОГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С ТРОМБОЗАМИ В АНАМНЕЗЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение выявления генетической тромбофилии и антифосфолипидного синдрома у больных с доброкачественными и злокачественными заболеваниями гениталий и тромбозами в анамнезе»

Проблема изучения патогенеза тромбозов и тромбоэмболии в общеклинической и акушерско-гинекологической практике продолжает оставаться весьма актуальной. За последние 15-20 лет достижения в области гемостазиологии и молекулярной биологии открыли новые возможности как для изучения механизмов тромбообразования, так и для патогенетической профилактики тромбозов в общеклшшческой практике. Таковыми явились открытие антифосфолипидного синдрома (1987 год) и целого ряда наиболее распространенных форм генетических дефектов гемостаза, предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям. К ним относятся мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНРЯ), полиморфизм гена активатора плазминогена (РА1-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов (1993 -2000 гг.). Особое значение проблема тромбоза приобретает у онкологических больных (65,104,141).

После первых наблюдений А.Труссо в 1865 году появилось множество исследований, посвященных взаимоотношениям между раком и тромбозом. В настоящее время уже не вызывает сомнений, что у больных онкологическими заболеваниями тромбозы и тромбоэмболии возникают значительно чаще. Риск тромбоэмболии при этом в несколько раз выше, чем у здоровых людей и достигает 35% (50,76,88,116,157).

Клинически венозный тромбоэмболизм и рак имеют два основных проявления: с одной стороны тромбоз может быть единственным клиническим симптомом скрыто протекающего рака, с другой - у пациентов с выявленным раком на всех стадиях заболевания может развиться тромбоз. Тромбоз глубоких вен (и как его следствие - тромбоэмболия легочной артерии) является одним из наиболее частых осложнений у больных с различными формами рака(2,14,19,46,79,95).

В структуре причин смерти у онкологических больных тромбоз занимает второе место. Согласно обобщенным литературным данным, у 15% таких пациентов имеют место либо тромботические, либо геморрагические осложнения, а у 30% - нарушения коагуляции протекают клинически бессимптомно. Тромбоэмболы встречаются у 7-9% госпитализированных раковых больных. Среди гинекологической локализации рака наибольшая частота ТЭЛА, в 34,6% случаев, встречается у пациенток с овариальным раком(87,114,119,172).

По результатам недавних исследований отмечено, что наиболее часто тромботические осложнения возникают у пациентов с опухолями поджелудочной железы, легких и желудка, а у женщин, кроме того, при гинекологическом раке и раке толстой кишки. Кроме того, было подтверждено, что раковые пациенты имеют вдвое, а то и втрое больший риск по развитию рецидивирующих тромбозов(43,109).

Риск развития тромбоэмболий у онкологических пациентов в послеоперационном периоде превышает таковой у больных без опухоли в 4 раза(60,96,142,144,162,60). В частности в общей хирургии частота тромботических осложнений составляет 29%, в гинекологии 20%, в урологии 41%, в ортопедической хирургии 50-60%, в нейрохирургии 28%(114,119,156).

Радикальные операции по поводу гениталыюго рака осложняются тромбозом глубоких вен от 6% случаев при раке яичников и до 20% при раке шейки матки и эндометрия(37,61,63).

Объяснить причину частых тромботических осложнений у онкологических больных во многом помогли успехи в области гемостазиологии и молекулярной медицины. Когда были обнаружены мутации генов фактора V Leiden, мутация протромбина G20210A, мутации метилентетрагидрофолатредуктазы С677Т. Наличие этих генетических мутаций у онкологических больных увеличивает риск возникновения тромбоэмболических осложнений в 3-5 раз (39,80,102). Кроме того, диссеминация рака и большое количество опухолевых клеток может потенциально стимулировать образование антифосфолипидных антител, что также может быть причиной увеличения частоты тромбозов глубоких вен при прогрессировании опухол и( 109,147).

Таким образом, изучение генетических дефектов гемостаза у онкогинекологических пациентов становиться важным с точки зрения их влияния на частоту и прогноз тромботических осложнений, а также совершенствование принципов их фармакологической коррекции и профилактики.

Цель исследования: уменьшение тромботических осложнений у больных с доброкачественными и злокачественными заболеваниями женских половых органов и тромбозами в анамнезе, путем разработки программы фармакологической коррекции вторичных тромботических осложнений.

Для достижения намеченной цели поставлены следующие задачи:

1. Определить наличие и спектр генетических дефектов гемостаза у пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий и тромботическими осложнениями в анамнезе;

2. Определить наличие и спектр генетических дефектов гемостаза у пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий без тромботических осложнений в анамнезе;

3. Выявить частоту циркуляции кофакторов антифосфолипидных антител (АФА) у пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий и тромботическими осложнениями в анамнезе;

4. Выявить частоту циркуляции кофакторов антифосфолипидных антител (АФА) у пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий без тромботических осложнений в анамнезе;

5. Совершенствовать принципы профилактики повторных тромбозов у пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий и тромботическими осложнениями в анамнезе.

Научная новизна.

Впервые в ходе проведенного исследования получены данные, указывающие на роль генетической предрасположенности к тромбозу у больных с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий и тромботическими осложнениями в анамнезе. При этом выявлено, что характерной особенностью генетической тромбофилии у онкогинекологических больных с тромботическими осложнениями в анамнезе является носительство мутации метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНРЯ) и полиморфизма гена активатора плазминогена (РА1-1).

Следует отметить, что выявлена неспецифическая роль генетической тромбофилии, как фактора риска тромбозов у больных с доброкачественными образованиями гениталий.

Таким образом, впервые на основании полученных данных существенно оптимизирована профилактика повторных тромбозов. Одними из ее принципов является предоперационная фармакологическая коррекция повышенной наклонности к тромбообразованию, а также длительное (до 1 месяца) послеоперационное применение низкомолекулярного гепарина — клексана у онкогинекологических больных.

Практическая значимость.

Анализ мировой литературы и результаты наших исследований позволили нам высказать ряд предположений, касающихся проблемы патогенеза тромбоза и связанной с этим профилактики в онкогинекологический и гинекологический практике.

Проведенные исследования позволяют предположить несомненную патогенетическую роль генетических форм тромбофилии и циркуляции антифосфолипидных антител, особенно их сочетания, в генезе тромбозов у обследованных больных гинекологическим раком.

Приобретенная или генетическая форма тромбофилии присутствовала практически у 100% больных, мультигенные формы тромбофилии - у 47%, сочетанные формы тромбофилии - у 48% больных.

Более чем у 50% пациенток с тромбозами в анамнезе была выявлена циркуляция антител к кофакторам антифосфолипидных антител. В то время, как в контрольной группе этот показатель не превысил 20%.

Кроме того, наличие тромбофилии явилось абсолютным показанием к проведению противотромботической профилактики с использованием низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при выполнении онкогинекологических операций у всех пациенток с тромбозами в анамнезе.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о необходимости совершенствования принципов медикаментозной коррекции гемостазиологических нарушений у онкогинекологических больных. При этом использование НМГ является оправданным не только с целью профилактики развития тромботических осложнений (в том числе повторных), но и улучшения качества оказания медицинской помощи данной категории больных.

Основные положения, выноснмыс на защиту.

1. У пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий и тромботическими осложнениями в анамнезе в подавляющем большинстве случаев выявляется генетическая тромбофилия и/или приобретенная тромбофилия (антифосфолипидный синдром). При этом у половины обследованных больных тромбофилия носит сочетанный характер.

2. Характерной особенностью тромбофилии со злокачественными новообразованиями гениталий является превалирование полиморфизма МТНР11 (предрасполагающее к гипергомоцистеинемии), который в половине случаев носит гомозиготный характер.

3. Предоперационная профилактика длительностью 7 дней и послеоперационное применение низкомолекулярного гепарина -клексана позволяет предупредить повторные тромбозы.

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследований и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе Онкологического Клинического Диспансера №1 города Москвы, гинекологического отделения ГКБ №67, а также при проведении практических занятий и лекционных курсов для студентов и клинических ординаторов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова.

Апробация проведена 07.06.2007 года на кафедре акушерства и гинекологии МПФ ММА им. И.М. Сеченова.

Структура и объем работы.

Диссертация построена в традиционной форме и состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Волкова, Виктория Александровна

Выводы.

1. В группе пациенток с доброкачественными опухолями гениталий (миома матки, кистома яичников) и тромботическими осложнениями в анамнезе были обнаружены генетические дефекты гемостаза, но частота их выявления статистически признана недостоверной по сравнению с группой пациенткой со злокачественными заболеваниями гениталий.

2. У всех пациенток с генитальным раком различной локализации и тромбозами в анамнезе обнаружены генетические дефекты. При этом гомозиготные формы мутации МТНРЯ составили 46,5%, гетерозиготные формы - 53,4%. Полиморфизм гена РА1-1 «675 40/50» имел место у 62,7% женщин, гена фибриногена — у 53,5%, полиморфизмы тромбоцитарных гликопротеинов - у 53,4%. Мультигенные формы тромбофилии были выявлены у 46,5% пациенток.

3. Циркуляция антифосфолипидных антител у пациенток с генитальным раком различной локализации и тромбозами в анамнезе по данным кофакторов позволило диагностировать АФС у 55,8% пациенток. Наиболее часто выявлялись антитела к р2-0р1, что составило 55,8%. У 39,5% женщин были обнаружены также антитела к протромбину ^О, у 11,6% - к анннексину V.

4. У больных с доброкачественными заболеваниями генитаий и тромботическими осложнениями в анамнезе1 частота циркуляции АФА составила 32,5%, из которых антитела к р2-0р1 были выявлены у 17,5% пациенток, антитела к протромбину ^О у - 5,0%, антитела к анннексину V - у 7,5% пациенток.

5. Проведение комплексной периоперационной профилактики с применением НМГ, фолиевой кислоты и витаминов группы В у онкогинекологических пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе позволило во всех случаях избежать рецидива тромбоза.

Практические рекомендации:

1) Больные с доброкачественными и злокачественными новообразованиями гениталий и венозным тромбоэмболизмом в анамнезе представляют группу высокого риска повторного венозного тромбоэмболизма ввиду высокой частоты выявления у них генетической тромбофилии и антифосфолипидного синдрома.

2) На высокий риск повторного тромбоза указывают повышенное содержание маркеров тромбофилии - комплексов ТАТ, фрагментов Р1+2 протромбина и Д-димера.

3) У больных с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий и тромботическими осложнениями в анамнезе весьма эффективно проведение периоперационной профилактики низкомолекулярным гепарином, которая включает:

A. дооперационное применение низкомолекулярного гепарина (клексана) в течение 7 дней в дозе 40-80 мг/сутки подкожно в зависимости от массы тела и динамики снижения маркеров тромбофилии;

Б. отмена препарата за 24 часа до предполагаемой операции с контролем гемостаза за 12 часов до операции;

B. возобновление низкомолекулярного гепарина (клексана) через 6 часов после операции в дозе 40 мг в 1-ые сутки, с увеличением дозы до 60-80 мг/сутки в последующие сутки. Длительность послеоперационной профилактики - не менее 1 месяца.

4) Учитывая высокую частоту генетической предрасположенности к гипергомоцистеинемии (мутация МТНРЯ С677Т), как в предоперационном, так и в послеоперационном периоде показана терапия с использованием фолиевой кислоты (не менее 4 мг/сут) и витаминов группы В6 и В12 в течение 1 месяца.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Волкова, Виктория Александровна, 2007 год

1. Баркаган З.С. //Патогенез и терапия нарушений гемостаза у онкологических больных.// Тер. Архив 1997; 7, 65-67.

2. Баркаган З.С. В кн.: Актуальные вопросы онкологии. Барнаул, 1996; 68-70.

3. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. //Патология кровообращения и кардиохирургия, 2002, -№1.

4. Бокарев И.Н., Попова JI.B. Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии. // МИА -Москва, 2005, 17-18.

5. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. JL, Медицина 1989: 112-145.

6. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. Минск, Беларусь 1994: 201-234.

7. Воробьева Л.И. Тромбоэмболические осложнения у больных онкологического профиля.// Онкология, т.4/1 2002:21-28 .

8. Данилова А.Б. и соавт. // Нарушения системы свертывания крови у онкологических больных. // Вопросы онкологии, 1998, 44, №1, 1218.

9. Жорданиа К.И. Злокачественные эпителиальные опухоли яичников.// Современная онкология том2, №2, 2000:18-21.

10. Ю.Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л., Серверник М.И., тромбозы и эмболии как паранеопластический синдром. //Арх. Пат., 1994, №4, 77-79.11.3убаиров Д.М. Биохимия свертывания крови. М, 1978.

11. Карселадзе А.И. Морфология эпителиальных опухолей яичников. Дисс. .докт. мед. наук. 1989.

12. Кашежева А.З., Ефимов B.C. Гемокоагуляционный аспект развития гипергомоцистеинемии.// Тромбоз, гемостаз и реология, 2001. №4, с 24-28.

13. Н.Козаченко В.П. Рак шейки матки. // РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

14. Современная онкология, том2, №2, 2000:9-12.

15. Лугинина Е.В. Клиническое значение выявления тромбофилии у больных доброкачественными и злокачественными заболеваниями женских половых органов.// Дисс-ция на соиск. уч. ст к.м.н., ММА им. И.М. Сеченова, Москва, 2002.

16. Лычев В.Г. Диагностика и лечение ДВС крови.-М., медицина, 1993 -155.

17. Макацария А. Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. // Триада-X, Москва, 2003.

18. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Тромбофилические состояния в акушерской практике.// М. -2001:335-369.

19. Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О., Мааров C.B. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике. // Триада -X, Москва, 2002, с.74-79.

20. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве. Под редакцией профессора Макацария А.Д. // Адамантъ, Москва, 2002.

21. Новикова Е.Г. Диагностика предраковых заболеваний и начальных форм рака шейки матки. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (клинические лекции). М., МЕДпресс 1999; 153-9.

22. Порханова Н.В. Рецидивы серозного рака яичников (факторы прогноза и диагностика). Дисс. .канд. мед. наук. М., 1999.

23. Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах. Отраслевой Стандарт. (ОСТ 915000.11.0007 -2003).// «НЬЮДИАМЕД», Москва, 2004.

24. Профилактика венозных тромбозов и эмболий // International angiology. 1997, V. 16/1-38.

25. Раби К. // Локализованная и рассеянная внутрисосудистаякоагуляцияю // M., «Медицина», 1974.

26. Серебров А.И. Нечаева И.Д. Некоторые вопросы современной онкологии.// Вопросы онкологии, том 24, №3, 1978, 3-9.

27. Тер-Ованессов М.Д., Маджуга A.B. Тромботические осложнения в онкологии: опыт реализованный на практике. //Практическая онкология, 2001, №1 (5), 25-32.

28. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России в 1997 г. (Статистический сборник). М., 1999.

29. Фаткулин И.Ф., Зубаиров Д.М. Наследственные и приобретенные дефекты гемостаза в акушерско-гинекологической практике. // МЕДпресс-информ, Москва, 2002.

30. Харитонова Т.В. Рак тела матки. // Современная онкология том2, №2,2000:13-15.

31. Чабров A.M. Дисс-ция на соискание ученой степени к.м.н., ММА им. И.И. Сеченова, 2005.

32. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2002 году (заболеваемость и смертность). // Москва -2004.-е. 7,92-94.

33. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2002 году // Москва -2003.-е. 19.

34. Шилов A.M. Профилактика «венозного тромбоэмболизма» низкомолекулярными гепаринами: место Фраксипарина. //Русский Медицинский Журнал, том 13, №7, 2005: с. 440-445.

35. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз. //Тромбоз, гемостаз и реология, 2000, -№4 (4).

36. Adess M, Eisner R, Nand S, Godwin J, Harry L. Messmore Jr, William H. Wehrmacher. //Thromboembolism in cancer patients: Pathogenesis and treantment.//Clinical and Applied Thrombosis/ Hemostasis Vol.12, No.3, 2006: 254-266.

37. Ailawadi M, Del Priore G. A comparison of thromboembolic prophylaxis in gynecologic oncology patients. Int J Gynecol Cancer 2001;11:354-8.

38. Amengual O., Atsumi T., Khamashata MA, Hughes GR/ The role of the tissue factor pathway in the hypercoagulable state in patients with thq antiphospholipid syndrome/ //Thromb and Haemost 1998 Feb;79(2):276-281.

39. Asakura H, Kamikubo Y., Goto A., et al. Role of tissue factor in dessiminated intravascular coagulation. Thromb Res 1995; 80:217-224.

40. Baron JA, Gridly G, Weiderpass E, Nyren O, Linet N. Venous thromboembolism and cancer. Lancet 1998; 351:1077-1080.

41. Bates SM, Grand'Maison A, Johnston M, Naguit I, Kovacs MJ, Ginsberg JS. A latex D-dimer reliably excludes venous thromboembolism. Arch Intern Med 2001; 161:447-53.

42. Bauer KA. Hypercoagulable disorders associated with malignancy. In: UpToDate, Rose BD Ed), UpToDate, Wellesley, MA, 2003.

43. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, Eldor A, Nilsson PE, Le Moigne-Amrani A, et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002;346:975-80.

44. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT. et al. Thromb Haemost 2001; Suppl.: Abst. OC 1731.

45. Bergqvist D. Venous thromboembolism and cancer: prevention of VTE. Thromb. Res. 2001; 102 (6): 209-13.

46. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen At, et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002; 346:975-980.

47. Bertelsen K., Jakobsen A., Stroyer J. et al. A prospective randomized companson of 6 ad 12 cycles of cyclophosphosphamide, adriamycin and cisplatin in advanced epithelial ovarian cancer: a Danish Study Group trial (DACOVA). Gyn Oncol 1993; 49: 30-6.

48. Bick RL, Backer WF. Antiphospholipid and thrombothis syndromes. Semin Thromb Haemost 1994;20(1):3-15.

49. Bick RL. Coagulation abnormalities in malignancy: A review. Semin Thromb Haemost 18:353-372, 1992.

50. Bick RL. Disseminated intravascular coagulation: objective criteria fo diagnosis and management. Med Clin North Am 1994;78:511.

51. Blom JW, Doggen CJM, Osanto S, et al. Malignancies, prothrombotic mutations and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005; 293:715-22.

52. Bona RD, Sivjee KY, Hickey AD, et al: The efficacy and safety of oral anticoagulation in patients with cancer. Thromb Haemost 74: 1055-1058, 1995.

53. Brodi JI, Haidar ME, Rossman RE. A haemorragic immunoadsorbtion of factor VIII.//New Engl J Med 1979; 300:408-401.

54. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 2004; 126: S401-28.

55. Bura A. Caillerux N, Bienvenu B, et al. Incidence and prognosis of cancer associated with bilaterial venous thrombosis: A prospective study of 103 patients. J Thomb Haemost 204;2:441.

56. Caslen B, Bossmar T, Lecander I, Astedt B. Plasminogen activator and plasminogen activator inhibitors in blood and tumor fluids of patients with ovarian cancer. Eur J Cancer 1994; 30A(9): 1302-9.

57. Charda D, Moake JL, Harris MA, Hester JP. Abnormalities of von Willebrand factor multimers in drug associated thrombotic microangiopaties.//Amer J Hemotol 1993; 42: 268-277.

58. Chen S., Lee L. Incidence of paraaortic and pelvic lymph nodemetastases in epithelial carcinoma of the ovary. Gyn Oncol 1983; 16: 95100.

59. Clagett GP, Anderson FA, Geerts W. et al. Chest 1998; 114: 531-60.

60. Clarke-Pearson DL, Coleman RE, Synan IS, Hinshaw W, Creasman WT. Venous thromboembolism prophylaxis in gynecologic oncology: a prospective, controlled trial of low-dose heparin. Am J Obstet Gynecol 1983;145:606-13.

61. Clarke-Pearson DL, Dodge RK, Synan I, McClelland RC, Maxwell GL. Venous thromboembolism prophylaxis: patients at high risk to fail intermittent pneumatic compression. Obstet Gynecol 2003;101:157-63.

62. Clarke-Pearson DL, Synan IS, Hinshaw WM, Coleman RE, Creaseman ET. Prevention of postoperative venous thromboembolism by external pneumatic calf compression in patients with gynecologic malignany. Obstet Gynecol 1984;63:92-8.

63. De Cicco M. the prothrombotic state in cancer: Pathogenic mechanisms. Crit Rev Oncol Hematol 2004;50:187.

64. Derksen RH, de Groot PG, Kater L, Nieuwenhuis HK.// Patients with antiphospholipid antibodies and venous thrombosis should receive long-term anticoagulant treatment.// Ann Rheum Dis 1993;52(9):686-692.

65. Disaia P.J., Creasman W.T. Clinical Gynecologic Oncology. Mosby Year Book, 1993:56-63.

66. Donati MB, Gambacorti-Passerini C., Casali B. et al. Cancer procoagulant in human tumor cells: evidence from melanoma patients. Cancer Resp 1986; 46:6471-6474.

67. Donati MB, Falanga A, Consonni R, et al. Cancer procoagulant in acutenonlymphoid leukemia: relationship of enzyme detection to disease activity. Thromb Maemost 1990; 64:11.

68. Dvorak HF. Thrombosis and cancer// Hum Pathol 1987; 18:257-284.

69. Elting LS, Escalante CP, Cooksley C, Avritscher EBC, Kurtin D, Hamblin L, Khosla SG, Rivera E. Outcomes and costs of deep venous thrombosis among patients with cancer. Arch Intern Med 2004; 164: 1653-61.

70. Falanga A, Alession MG, Donati MB, et al. A new procoagulant in acute leukemia. Blood 1988;71:870.

71. Falanga A., Gordon SG. Isolation and characterization of cancer procoagulant: a cystein protease from malignant tissue. Biochemistry 1985;24:5558-5567.

72. Falanga A, Ofosu FA, Delaini F, et al. The hypercoagulable syate in cancer patients: evidence for impaired thrombin inhibition. Blood Coagul fibrinolysis Suppl 1994; 1 : S 19-23.

73. Falanga A., Rickles F. Pathophysiology of the thrombophilic state in the cancer patient. Semin. Thromb. Haemost. 1999; 25: 173-82.

74. Fancher TL, White RH, Kravitz RL. Combined use of a rapid D-dimer testing and estimation of clinical probability in the diagnosis of deep vein thrombosis: systematic review. BMJ 2004; 329: 821.

75. Francis JL, Biggerstaff J, Amirkhosravi A. Semin Thromb Hemost 1998; 24: 93-109.

76. Gaducci A, Biacchi U, Marrai R, et al., Pretreatment plasma leveles of fibrinopeptid-1 (FPA), D-dimer (DD), and von Willebrand factor in payients with ovarian carcinoma. Ginecol Oncol 1994;53:352.

77. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126 suppl:338S-400S.

78. Ginsberg JS: Management of venous thromboembolism. N Engl J Med 335: 1816-1828, 1996.

79. Gitter MJ, Jaeger TM, Petterson TM, et al: Bleeding and thromboembolism during anticoagulant therapy: A population-based study in Rochester, Minnesota. Mayo Clinic Proc 70: 725-733, 1995.

80. Gouin-Thibault I, Sammama MM. Laboratory diagnosis or the thrombophilic state in cancer patients/ Semin Thromb Haem 1999;25:167-172.

81. Gordon SG, Benson B. Analysis of serum cancer procoagulant activity its possible use as a tumor marker. Thromb Res 1989;56:431.

82. Gordon CG, Franks JJ, Lewis B. Cancer procoagulant: a factor X activating procoagulant from malignant tissue. Thromb Res 1975; 6:127137.

83. Gomes MP, Deitcher SR. Diagnosis of venous thromboembolic disease in cancer patients. Oncology (Huntingt) 2003, 17 (1), 126-35, 139.

84. Green KB, Siverstein RL. Hypercoagulability in cancer. Heamatol Oncol Clin North Am 1996;10:499-530.

85. Hacker N. et al. Obstet Gynecol 1985; 65: 60.

86. Hart DA. Dysregulayion of plasminogen activators in cancer -potential role in invasion matastasis and as a prognostic factor/ Fibrinolysis 1992; 6 (Supple 1):11-15.

87. Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, Petterson TM, O'Fallon WM, Melton LJ 3rd. Predictors of recurrence after deep venous thrombosis andpulmonary embolism: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2000;160:761-8.

88. Ishibashi M, Ito N, Fujita M, et. Al. Endothelin I as an aggravating factor of disseminated intravascular coagulation associated with malignant neoplasms. Cancer 1994; 73:191-195.

89. Kakkar AK, de Lorenzo F, Pineo GF et al. Venous thromboembolosm and cancer. Bailleres Clin Haematol 1998; 11: 675-87.

90. Kakkar AK. Haemostasis 2001; 31 Suppl. 1: 67.

91. Kakkar AK, Haas S, Walsh D. et al. Thromb Haemost 2001 (Suppl.): Abst. OC 1732.

92. Kazama Y, Hamamoto T, Foster D, et al. Hepsin, a putative membrane-associated serine protease, activates human factor VII and initiates a pathway of blood coagulation on the cell sureface leading to thrombin formation. J Biol Chem 1995; 270:66.

93. Kelly J, Rudd A, Lewis RR, Hunt BJ. Plasma D-dimers in the diagnosis of venous thromboembolism. Arch Intern Med 2002; 162: 747-56.

94. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Fisher RI, Kuderer NM, Lyman GH. Thromboembolism in hospitalized neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2006, 24 (3), 484-490.

95. Kovacs JM, Andreou R, Rodger M, Anderson DR, kahn SR, Mangel JE, Morrow B, Clement, Wells PS. A Pilot Study of Central Venous

96. Catheter Survival in, Cancer Patients Using Low Molecular Weight Heparin (Dalteparin) for the Treatment of Deep Vein Thrombosis of the Upper Extremity (UEDVT). Blood 2006; 108(11):263.

97. Kwan HC, Keet HN. Fibrinolysis and cancer. Semin Thromb Haemost 1990;16:230-235.

98. Kyrle PA, Eichinger S. Deep vein thrombosis. Lancet 2005; 365: 1163-74.

99. Lee A. Cancer and thromboeombolic desease: Pathogenic mechanisms. Cancer Treat Rev 2002;28:137.

100. Lee AYY. Management of thrombosis in cancer: primary prevention and secondary prophylaxis. Br J Haematol 2004; 128: 291-302.

101. Lee AYY, Julian JA, Levine MN, Weitz JI, Kearon C, Wells PS, Ginsberg JS. Clinical utility of a rapid whole-blood D-dimer assay in patients with cancer who present with suspected acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1999; 131: 417-23.

102. Lee AY, Levine MN. Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes. Circulation 2003; 107:117 -121.

103. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. New Engl J Med 2003;349:146-153.

104. Lee AYY, Levine MN. The thrombophilic state induced by therapeutic agents in the cancer patient. Semin Thromb Hemost 1999; 25:137-145.

105. Lensing AWA, Prandoni P, Prins MH, et al: Deep-vein thrombosis. Lancet 353:479-485, 1999.

106. Levi M, ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J1. Med 1999;341:586.

107. Levine M, Kirsh J, Gent M, et al. Double-blind randomized trial of very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet 1994; 343:886-889.

108. Lindblad B., Sternby N.H., Bergqvist D. //Incidence of venous thromboembolism verified by necropsy over 30 years. //Br. Med. J., 1991, v.302, p. 709-711.

109. Luzzato G, Schafer Al. The prethrombotic state in cancer. Semin Oncol 1990; 17:147.

110. Mantel N, Byar D. Evaluation of response time data involving transient states: an illustration using heart-transplant data. J Am Stat Assoc 1974;69:81-6.

111. Martin NB, Jamieson A, Tuffin DP. The effects of interleukin -4 on tumor necrosis factor alpha induced expression of tissue factor and plasminogen activator inhibitor-I in human umbilical vein endothelian cells// Thromb Haemost 193; 70:296-301.

112. Martino MA, Williamson E, Siegfried S, Cardosi RJ, Canot AB, Hoffman MS, et al. Diagnosing pulmonary embolism: Experience with spiral CT pulmonary angiography in gynecologic oncology. Gynecol Oncol 2005;98:289-93.

113. Maxwell GL, Synan I, Dodge R, Carroll B, Clarke-Pearson DL. Pneumatic compression versus low molecular weight heparin in gynecologic oncology surgery: a randomized trial. Obstet Gynecol 2001;98:989-95.

114. Messmore H, Wehrmacher W. Disseminated intravascular coagulation. E Postgrad Med 2002;March 1.

115. Moore Kl, Esmon CT, Esmon NL. Tumor necrosis factor leads to the internalization and degradation of thrombomodulin from the sureface of bovine aortic endothelial cells in culture. Blood 1989; 73:159.

116. Morrow C.P., Curtin J.P. Gynecologic Cancer Surgery. Churchill Livingstone, 1996. Newland JR, Hair WD. Elevated plasminogen activator inhibitor levels found in patients with malignant conditions. Am J Clin Pathol 1991;96:602.

117. Nand S, Fisher S, Salgia R, et al. Hemostatic abnormalities in untreated cancer: Incidence and correlation with thombotic and hemorrhagic complications. J Clin Oncol 1987;5:1998.

118. Newland JR, Hair WD. Elevated plasminogen activator inhibitor levels found in patients with malignant conditions. Am J Clin Pathol 1991;96:602.

119. Nordstrom M., Lindblad B., Bergqvist D. Et al. //A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. //J. Intern. Med., 1992, v. 232, p. 155-160.

120. Ockelford PA, Patterson J, Johns AS. et al. Thromb Haemost 1989; 62: 1046-9.

121. Pasquini E, Gianni L, Aitini E, et al. Acute disseminated intravascular coagulation syndrome in cancer patients. Oncology 1995;52(6):505-8.

122. Piccioli A., Prandoni P. Venous thromboembolism as first manifestation of cancer//Acta Haemotol 2001; 106: 13-17.

123. Piccioli A, Lensing AW, Prins MH, Falanga A, Scannapieco GL, Ieran M et al. Extensive screening for occult malignant disease in idiopathic venous thromboembolism: a prospective randomized clinical trial. J Thromb Haemost 2004, 2 (6), 884-889.

124. Plescia J Altiery DC. Activation of Mac-1 (CDIIb/CD18)-bound factor X by released cathepsin G defines an alternative pathway of leucocyte initiation of coagulation. Biochem J 1996; 319:873-879.

125. Prandoni P, Lensing AWA, Piccioli A, Bagatela P, Girolami A:

126. Ultrasonografi of contrlateral veins in patients with unilatersl deep-vein thrombosis. Lancet 1998; 352:786.

127. Prandoni P, Lensing AWA, Buller HR, et al: Deep-vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. N Eng J Med 327: 1128-1133, 1992.

128. Prandoni P, Lensing AWA, Cogo A, et al: The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 125: 1-7, 1996.

129. Pujade-Lauraine E, Lu H, et al. The plasminogen activatuion system in ovarian tumors. Int J Cancer 1993; 55:27.

130. Ranee A. Emmerich J., Gruedj C, feissinger jN, et al.: Occult cancer in patients with bilateral deep vein thrombosis. Lancet 1997; 350: 14481449.

131. Rasche H, Dietuch M. Hemostatic abnormalities associated with malignant disease //Europ J Cancer-1997 -Vol 13 -P 1053 -1064.

132. Ratner M. Genentech discloses safety concerns over avastin. Nat Biotechnol 2004;22:1198.

133. Rickles FR, Levine MN. Haemostasis 1998; 28: 43-9.

134. Rickles F, Falanga A. Molecular basis for the relationship between thrombosis and cancer. Thromb Res 2001;102:V215.

135. Rickles FR, Levine MN. Acta Haematol 2001; 106: 6-12.

136. Rickles F, Patierno S, Fernandez P. Tissue factor, thrombin and cancer. Chest 2003;124:58S.

137. Rickles FR, Levine MN. Haemostasis 1998; 28: 43-9.

138. Rosen PJ. Bleeding problems in the cancer patient. Hemotol Oncol Clin North Am 1992; 6: 1315-1328.

139. Rosovsky RP, Kuter DJ. Catheter-related thrombosis in cancer patients: pathophysiology, diagnosis, and management. Hematol Oncol Clin North Am 2005, 19(1), 183-202, vii.

140. Ruf W, Mueller BM. Tissue factor in cancer angiogenesis and metastasis. Curr Opin Hematol 1996; 3: 379-84.

141. Ruffati A, Aversa S, Del Ross T, et al. Antiphospholipid antibody syndrome associated with ovarian cancer. A new paraneoplastic syndrome. Rheumatol 1994; 21 (11):2162-2163.

142. Saito K. Nagashima M, Iwata M, et al. The concentration of tissiu plasminogen activator and urokinase in plasma and tissues of patient with ovarian and uterine tumors/ Thromb Res 1990;58:355.

143. Sampson M, Kakkar A. Coagulation proteases and human cancer. Biochem Soc Trans 2002;30:201.

144. Sawaguchi K, Higuchi M, Yabushita H. effect of remission induction chemotherapy on blood coagulability in patients with gynecological malignancies. Nippon Gan Chiryo Shi 1989;24(4):798-808.

145. Shitrit D, Levi H, Huerta M, Rudensky B, Bargil-Shitrit A, Gutterer N. Appropriate indications for venous duplex scanning based on D-dimer assay. Ann Vase Surg 2002; 16: 304-8.

146. Schmid E., Muller TH, Budzinnski RM et al. Signalling by E-selectin and ICAM-1 induces endothelian factor production via autocrine secretion of platelet-activating factor and tumor necrosis factor alpha // J Interferon Cytokine RES 1995; 15:819-25.

147. Schutgens REG, Esseboom EU, Haas FJLM, Nieuwenhuis HK, Biesma DH. Usefulness of a semiquantitative D-dimer test for the exclusion of deep venous thrombosis in outpatients. Am J Med 2002; 112: 617-21.

148. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. New Engl J Med 2000; 343: 1846-50.

149. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH, Olsen JH, Nielsen GL.

150. The risk of a diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism. N Engl J Med 1998; 338:1169-1173.

151. Sporn JR, Rickles FR. Coagualation abnormalities in cancer. Clinical releavance. Chest 1994; 105:1639.

152. Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, Ghali WA, Brant R, Biel RK, Bharadia V, Kalra NK. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism. Ann Intern Med 2004; 140: 589602.

153. Tempelhoff GF, Heilmaann L, Hommel G. et al. Thromb Haemost 1999; Suppl. 57: (Abst. 171).

154. The Columbus Investigators: Low-molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. N Eng J Med 337: 657-662, 1997.

155. Thodiyil PA, Walsh DC, Kakka AK. Thromboprophylaxis in the cancer patient. Acta Haematol 2001; 106;73.

156. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Climique Medicale de I' Hotel Dieu de Paris. London. The New Sydenham Society 1865;3;94.

157. Van Aken BE, Reitsma PH, Rosendaal FR. Interleukin-8 and venousthrombosis: Evidence for a role of inflammation in thrombosis. Br J Haemotol 2002; 116:173.

158. Van der Poll T. et al. Tumor necrosis factor induces von Willebrand factor release in healthy humans //Thromb/ haemost., 1992., V.67., 653626.

159. Virchow R. Cellular Pahology. London: Churhill, 1866.

160. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, Lensing AW, Foster G, Kearon C, Weitz JI, D'Ovidio R, Cogo A, Prandoni P, Girolami A, Ginsberg JS. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis. Lancet 1995; 345: 1326-30.

161. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Forgie M, Kearon C, Dreyer J, Kovacs G, Mitchell M, Lewandowski B, Kovacs MJ. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med 2003; 349: 1227-35.

162. Wun T, Law L, Harvey D, Sieracki B, Scudder SA, Ryu JK. Increased incidence of symptomatic venous thrombosis in patients with cervical carcinoma treated with concurrent chemotherapy, radiation and erythropoietin. Cancer 2003;98:1514-20.

163. Yu J, May L, Lhotak V, et al. Oncogenic events regulate tissue factor expression in colorectal cancer cells: Implications for tumor progression and angiogenesis. Blood 2005:105:1734.

164. Yuan A. Chen JJ, Yao PL, et al. the role of interleukin-8 in cancer cells and microenvironment interaction. Front Biosci 2005; 10:853.

165. Zangari M, Anaissie E, Barlogie B, Badros A, Desikan R, Gopal AV et al. Increased risk of deep-vein thrombosis in patients with multiplemyeloma receiving thalidomide and chemotherapy. Blood 2001, 98 (5), 1614-1615.i r