Гемостазиологические и иммунологические особенности у детей с врожденными пороками развития и тромбофилиями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Богданова, Анна Сергеевна

• Богданова, Анна Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Богданова, Анна Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.„.

Глава 1. ТРОМБОФИЛИМ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1, Тромбозы и тромбофнлни

1.2, Классификация тромбофнлнй .„.,,. 3. Резистентность Va фактора к акти вироюнному протеину С ,, 17 1.4. Тромбофнлни, обусловленные дефектами в гене ферментов мстнлснтетрагидрофолатрсду кгппы н цнетатнонни - р -сннтазы . 25 L5. Тромбофилмя, ассоциированная с антифосфолнпидным синдромом

1.6. Тромбофнлни. связанные с мутацией в гене протромбина . . . 37 ] .7. Тромбофнлни, ассоциированные с дефицитом антитромбнна

Глава 2, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Характеристика обследованных лиц

2.1.1. Контрольная грулп а.

2. ] .2. Исследуемая груп ria

2.2, Оценка лнмфоцигарио-тромбоинтпрнойадгеши.

23. Методы исследования иммунитета.

23.1. Определение уровня цнтокннои .5 J

2.3.2, Определение уровня иммуноглобулинов.

2.4. Методы исследования системы гемостаза.

2.4.1. Определение резистентности Va фактора к активированному протеину С.,,.,.«.

2.4.2. Олределение конtieinpaumi антнтромбнна -III

2.4 ,3. Определение волчаночного антивдагу лкнта .,.

2.5. 11ЦР-диагностика генов системы гемостаза: FV (Лейден),

МТГФР, протромбина G202IOA.

2.5.1. Определение мутанин G1691A (FV-Лейден) н гене коагулят гониого фактора V.

2^.2. Определение мутации С677Т и гене метнлеитстрашдрофолдтрсдуигтаты (МТГФР).

2.5-3, Определение мутаи н и G2021 OA в гс не протромбина.

2.6. Статистическая обработка материала.

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМ ГЕМОСТАЗА И ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ И ТРОМЕОФШ1ИЯМИ

Результаты собственных исследований и их обсуждение).

3.1, Встречаемость мутаиии FV (Лейлен), метнлентетрагидрофолатредуктаэы (С677Т) и протромбина G2O2I0A на территории Забайкалья.,.

3,1 Л. Распространснность некоторых форм первичных jромбофилнй среди Забайкальской популяпни.

3.12, Уровень AT-III в плазме крови у здоровых лнц Забайкальской популяции.

3.2. Встречаемость мутации FV (Лейден), МТГФР (С677Т) и протромбина G202 L0A у летен с врожденными пороками развития-.

3 J Особенности гемостаза у больных с врожденными пороками развития

3.3Л. Резистентность Vs фактора к активированному протеину С. 70 3.3.2. Уровень антитроиб и к а- III у больных с врожденными пороками развитии.

3-4. Особенности иммунного craiyca у детей с врожденными пороками развития.,

3.4.1. Лнмфоинтарно-тромбоиитарная адгезия у детей с пороками развития.

3.4.2. Иммуноглобулины и пороки развития.

3.4.3. Уроиень цнтокинов у детей с пороками развития.

3.5. Особенности гемостаза н иммунитета у детей с врожденными пороками развития, протекающими на фоне первичных тромбофнлий.

3.6. Корреляционные взаимосвязи между системами гемостаза и иммунитета.

Гла ва 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.]

ВЫВОДЫ.*.„.Мб

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гемостазиологические и иммунологические особенности у детей с врожденными пороками развития и тромбофилиями»

В настоящее время установлено, что до 70% всех случаев венозного тромбоза обусловлены генетическими причинами, т е наследственной предрасположенностью (первичной громбафнлией), па фоне которой приобретенные факторы играют провоцирующую роль (Баркаган З.С., 2003; Зубанров ДМ, 2000; Озолиня Л.А., 2000; Лапая и Л.П. и соаят., 2004; Seligsohn U.t 1997, 2006; Тадатаева 3-C-t 2004; Re «ride S.M. el, al. 2002; Hanly GJ . 2003; Lane DA. 2000; Dahlback G„ 2000; Stefan» V,. 2002),

Немаловажными причинами, приводящими к тромбообразованню в детском возрасте, являются такие заболевания, как злокачественные новообразования, врожденные пороки сердца, нефротнческий синдром и другие, требующие применения центральной катетеризации, и обычно один или несколько провоцируюшнх факторов или врожденная склонность к тромбозам (Andrew М. et. al., 1994; Lynch V,, 2002; Richardson M-. 2002).

Вместе с этим, у детей с врожденными пороками развития имеются нарушения не только в гемостазе, но и в иммунитете. Известно, что между этими системами су шествует тесная взаимосвязь, поэтому сдвиги в одной на них могут усугублять изменения в другой и, следовательно, усиливать патогенетические механизмы проявления заболеваний (Куэник Б.И., Цибиков M IL, 1989,2005; Витковский Ю.Л., 1997, 2006).

В связи с этим напрашивается предположение, что генетические аномалии системы гемостаза могут иметь прямую или опосредованную иммунной системой причастность к развитию врожденных пороков

В настоящее время интенсивно изучаются этиология, патогенез, клиника наследственных тромбофилнй у взрослых, но мало освсшеиа тта проблема у детей (Abu-Amero К.К- el al„ 2006; Ctark Р el at,, 2003; Danckworth S., 2006; Lens D. el *L, 2003; Poll 2006; Zhou R.-F., 2006), Хотя именно в детском возрасте проявления тромбофилнй имеют самые драматические последствия (Richardson М-, 2002),

Резюмируя вышеизложенное, нам представляется актуальным изучение первичных тромбофилий а двух аспектах. Во-первых, необходимо получить представления о связи мутаций генов системы гемосгаза с врожденными пороками развития и сравнить их с показателями и популяции. Во-вторых, определить их значение в механизме иммунных нарушений у детей. Такие сведения помогут расширить наши знания не только в области тератологии, но н объяснить особенности защитных реакций у носителей мутактных генов гемостаза.

Цель н шлаисследования

Основной целью исследования мнилось изучение гемостнологнческих и иммунологических особенное ген у больных детей с ырожденными пороками развития и тромбофнлиями и

Забайкальской популяции.

Для реализации поставленной цели решались следующие задачи

1. Установить распространенность мутаций, определяющих первичные тромбофилни. - фактора V (Лейден), метмлеигстрапшрофоллтредуктазы (МТГФР) С677Т и протромбина G2021QA - в Забайкальской популяции и определить зависимость их встречаемости от пола и этнической принадлежности. Установиib генотип и фенотип носителей данных мутапнй

2, Исследовать свять между пороками развитии и наличием первичной тромбофнлин у детей.

3- Изучить содержание лнмфоцитарно-тромбошттарных агрегатов, концентрации) цнтокинов (TNFa, IFy, IL-4) н сывороточных IgA, tgM< IgG и его подклассов у больных с врожденными пороками развития.

4. Оценить корреляционные связи между величинами показателей иммунитета и гемостаза у детей с врожденными пороками развития.

Научили новнша

Впервые установлена распространенность генов первичных тромбофилнй - мутации генов фактора V (Лейден), метнлентегрягидрофолзтредуктазы (МТГФР) С677Т и протромбина G20210A - в Забайкальской популяции и зависимость их встречаемости от пола и этнической принадлежности.

Впервые обнаружена связь между ноентельством генов первичных тромбофнлиЛ и врожденными пороками развития а Забайкальской популяции

Впервые выявлено» что у больных с врожденными пороками развития на фоне первичных тромбофнлнй наблюдается повышенная способность лимфоцитов к образованию агрегатов с тромбоцитами и существенно снижается концентрация IgM, tgG и его подклассов {EgCj, 1&G,, IgGt),

Теоретическая н практическая значимость работы

Полученные сведения о частоте встречаемости мутапнЙ в генах фактора V (Лейлен)< МТГФР С677Т и протромбина G2O2I0A позволяет оценить риск формирования пороков развития у детей с мутациями генов системы гемостаза в Забайкальском регионе- Обнаруженные сшн между ноентсльством jtiix генов, гемостазиологнческими и иммунологическими особенностями у детей с врожденными пороками развития расширяют представления о патогенезе тромбофнлнй.

Детальное исследование показателей иммунитета н гемостаза, а также выявление мутантных генов гемокоагуляционной системы позволяют оценить и прогнозировать вероятность возникновения тромботических эпизодов у детей с врожденны ми пороками рачнития

Внедрение н практику

Теоретические сведении о повышенном риске тромбозов у детей с врожденными пороками развития, обусловленных первичным н тромбофилиямн. внедрены в учебный процесс ГОУ ВПО Читинской государственной медицинской академии и и работу диагностической поликлиники Читинской государственной медицинской академии

А и р оба ннн j н ссерта ии и Материалы исследований доложены на Всероссийском конгрессе «Человек и Здоровье» (Иркутек, 2004), на второй Всероссийской иаучиой конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореологня в сердечнососудистой хирургии» (Москва, 2005), на I съезде физиологов СНГ (Сочи, Дагомыс, 2005), в материалах «Современные технологии в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2006), на 19 конгрессе «Pathophysiology of haemoslasis and thrombosis» (Израиль, Тель-Авив, 2006), на J-ом Тихоокеанском конгрессе по тромбозу и гемоегазу (Сюйчжоу, Китай, 2006)

Положении, выносимые на иццп)

1. В Забайкальской ноиулянни частота встречаемости мутапнн гена фактора V(Лейден) зависит от пола н этнической принадлежности. Мутации генов FVL и МТГФР С677Т встречаются чаше у мужчин, чем у женщин- Генетическая детерминанта FVL выше у лиц мужского пола бурят, С возрастом происходит ним и нация мутантных генов а популяции. Мутапия протромбина G20210A в Забайкальской популяции встречается редко. У обследованных превалирует гетерозиготная форма носнтельства генов первичной громбофнлин.

2. Мутпцня FVL выявляется в 2.4 раза чаше у дегей с врожденными пороками развития по сравнению с показателем этой же возрастной группы а популяции. Частота выявления мутации МТГФР

С677Т > детей с пороками развития в ! ,4 раза выше, чем у детей в забайкальской популяции. Одновременная мутация ленов FVL и МТ1ТФР С677Т осложняет характер множественного порока развития

3. У детей с врожденными пороками развития на фоне первичных тромбофнлий изменения в иммунитете носят более выраженный характер. V таких больных резко повышена способность лимфоцитов к образованию агрегатов с тромбоцитами и существенно снижена кон пен грация IgM, IgG и его подклассов (IgGi. IgGj, lgG4)

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Богданова, Анна Сергеевна

1. В Забайкальской популяции частота встречаемости мутации гена фактора V(Лейден) зависит от пола и этнической принадлежности.Мутации генов FVL и МТГФР чаще встречаются у мужчин, чем у женщин. Генетическая детерминанта FVL выше у лиц мужского пола бурят. С возрастом происходит элиминация мутаптных генов в популяции.Мутация протромбина G20210A в Забайкальской популяции встречается редко. У обследованных превалирует гетерозиготная форма носительства генов первичной тромбофилии.2. Мутация FVL выявляется в 2,4 раза чаще у больных с врожденными пороками развития по сравнению со здоровыми детьми в популяции. Частота выявления мутации гена МТГФР С677Т у больных с пороками развития в 1,4 раза выше, чем у детей в забайкальской популяции. Одновременная мутация генов FVL и МТГФР С677Т осложняет характер множественного порока развития.3. У больных с наличием фактора V (Лейден) в большей степени снижено MHO, укорочено АЧТВ, повышена концентрация фибриногена, чем у носителей мутации гена МТГФР С677Т. У них содержание IgM, IgG и его подклассов IgG ниже по сравнению с обладателями мутации в гене МТГФР.

4. У детей с врожденными пороками развития на фоне первичных тромбофнлий изменения в иммунитете носят более выраженный характер.У таких больных резко повышена способность лимфоцитов к образованию агрегатов с тромбоцитами и существенно снижена концентрация IgM, IgG и его подклассов (IgG], lgd . IgG,,).5. У носителей мутантных генов FVL и МТГФР (С677Т) уровень провоспалительных цитокинов (TNTa и IFy) повышен, а противовоспалительного IL-4 - снижен.6. У пациентов с первичными тромбофшшями, сопровождающимися врожденными пороками развития, изменения в системе иммунитета коррелируют со сдвигами в гемостазе. У обладателей мутации гена МТГФР имеются отрицательные корреляционные связи IFy и IL-4 с ЛТА, MHO с TNFa и положительные MHO с IgG4 и IFy, в то время как у носителей мутации FVL - отрицательные связи IFy и IL-4 с концентрацией фибриногена и прямые связи между MHO и IgM, IgG|, IgA.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ При пороках развития, наряду с клиническими обследованиями рекомендуется детальное изучение семейного анамнеза и проведение лабораторных тестов, таких как исследование лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, содержания подклассов иммуноглобулина G, изучение чувствительности Va фактора к АРС. В случае выявления порока развития у ребенка, наличие неблагоприятного семейного анамнеза, АРС-резистентности, повышения показателя ЛТА и резкого снижения концентраций подклассов IgG (IgG,, IgG3, IgG,;) следует провести анализ на выявление мутантного гена гемокоагуляции FV (Leiden).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Богданова, Анна Сергеевна, 2006 год

1. Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты / Е.Л. Насонов, Ю.А. Карпов, 3. Алекберова, М.Ю. Вильчинская и др. // Терапевтический архив. - 1993. - № II. —С, 80-86.

2. Балуда М.В. Антифосфолипидный синдром - эндогенный фактор развития тромбоза / М.В. Балуда, И.К. Тлепшуков // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000.- № 4 (4). - 24-26.

3. Балуда М.В. О диагностике претромботического состояния системы гемостаза / М.В. Балуда, U.K. Тлепшуков // Тромбоз, гемостаз и реология.-2001.-№ 1 (5). - 19-21.

4. Баркаган З.С. К вопросу о частоте сочетаний гиперагрегации тромбоцитов и гипергомоцистеннемии при тромбон тем и ческ их процессах / З.С. Баркаган, Е.Ф. Котовщикова, Г.И. Костюченко // Тромбоз, гемостаз и реология. -2004.-№3 (19).-С.36 -41.

5. Баркаган З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. -М.: Ньюдиамед- АО, 1999.-224 с. 6- Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот.-М.: Ньюдиамед ,2001.-296 с.

6. Баркаган З.С. Классификация основных видов гематогенных тромбофилий / З.С. Баркаган, А.П. Момот // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000.- № I (I). - 21.

7. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе / З.С. Баркаган // Проблемы гематологии и переливания крови. - 2002. - № 1.-С.6-7.

8. Баркаган З.С. Невынашивание беременности и мертворождаемость при нарушениях в системе гемостаза / З.С. Баркаган, Г.В.Сердюк // Гематология и трансфузнология. - 1991. - № 4. - С . 3-5.

9. Бертина P.M. Молекулярные основы наследственных тромбофилий / P.M. Бертина // Вестник РАМН. - 1997. - № I. - 15-23.

10. Бокарев И.Н. Тромбофилий, венозные тромбозы и их лечение / И.Н. Бокарев, М.И. Бокарев // Клиническая медицина. - 2002. - № 5.- 4-8.

11. Бокарев И.Н. Тромбофилические состояния и их клинические аспекты / И.Н. Бокарев, М.И. Бокарев // Клиническая медицина. - 991.-Jfe9.-C 11-17.

12. Вагнер К. Скрининг тромбофилий / К. Вагнер // Клиническая лабораторная диагностика. - 1999. - №3.- 21-22.

13. Витковский Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза: автореф. дисс. д-ра мед. наук: 14.00.17, 14.00.16 / Ю.А. Витковский. -Чита. 1997.-С. 34.

14. Витковский Ю.А. Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования/ Ю.А.Витковский, Б.И.Кузник, А.В.Солпов// Иммунология. - 1999. - № 4. - 35-37.

15. Витковский Ю.А. Взаимодействие лейкоцитов и тромбоцитов с эндотелием и ДВС-синдром / Ю.А.Витковский, Б.И.Кузник, А.В.Солпов //Тромбоз, i емостаз и реология.- 2006- - № 1. - 15-28.

16. Гинтер Е.К. Генетика тромбофилий / Е.К. Гинтер // Вестник РАМН. -1997.-№ 1.-С.43-47.

17. Гипергомоцистеинемия - значимый фактор риска артериальных и венозных тромбозов / В.М Шмелева, СИ. Капустин, М.Н Блинов, Л.П. Папаян // Медицинский академический журнал. - 2003. - Т.З.- 28-34.

18. Гипергомоцистеинемия как причина рецидивирующего тромбоза глубоких вен нижних конечностей / М.И. Бокарев, Г.С. Воробьев. Т.В. Козлова, Р.Е. Мамонтов и др.// Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001.-№2(6).-С. 43-44.

19. Гипергомоцистеинемия как этиологический фактор репродуктивной недостаточности при тромбофилии / А.З. Кашежева, И.И. Гузов. B.C. Ефимов, Т.А. Кухорева // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2002. - №4 (12).-С. 48-51.

20. Дальбэк Б. Лабораторная диагностика факторов генетического риска развития тромбоза / Б. Дальбэк // Вестник РАМН.- 1997.- №1. - 23-27.

21. Ефимов B.C. Определение клинически значимых концентраций гомоцистеина путем использования стекло-углеродного электрода в электрохимическом детекторе методом ВЭЖХ / B.C. Ефимов, В.С.Кудрин // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000. - № 3 (3). - 39-41.

22. Ефимов B.C. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза / B.C. Ефимов, А.К. Цакалоф // Лабораторная медицина. - 1999.- №2. - 44-48.

23. Зубаиров Д.М. Тромбофилия /Д.М. Зубаиров // Казанский медицинский журнал. - 1996. -№..- 1-5.

24. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д.М. Зубаиров. - Казань, Фэн, 2000. - 364 с.

25. Кашежева А.З. Гемокоагуляиионный аспект развития гипергомоцистеинемии /А.З. Кашежева, B.C. Ефимов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000. - № 4 (4). - 32-33.

26. Кашежева А.З. Гипергомоцистеинемия и показатели коагулограммы беременных с гипотрофией плода / А.З. Кашежева // Тромбоз, гемостаз и реология.-2003.-№ 1 (13). - 77-78.

27. Кашежева А.З. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии /А.З, Кашежева, B.C. Ефимов // Тромбоз, гемостаз и реология.-2001.-№ 1 (5).-С. 14-18.

28. Костюченко Г.И. Гипергомоцистеинемия: частота, возрастные особенности, методы коррекции у больных коронарной болезнью сердца / Г.И. Костюченко, З.С. Баркаган, Л.А. Костюченко // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - № 3 (15). - 33 -36.

29. Кузник Б.И. Цитокины /Б.И. Кузник// Физиология и патология системы крови. -2004. - С . 153.

30. Кузник Б.И. Характеристика основных классов иммуноглобулинов/ Б.И. Кузник// Физиология и патология системы крови. - 2004. - 138.

31. Кузник Б.И. Аутоиммунные механизмы регуляции системы гемостаза / Б.И. Кузник, Н.Н. Цыбиков // Сибирский онкологический журнал. -2005. -№ 1. - С . 88-95.

32. Кузник Б.И. Единая клеточно-гуморальная система защиты организма/ Б.И. Кузник, Н.М. Цыбиков, Ю.А. Витковский //Тромбоз, гемостаз и реология. - 2005. -№2. -С.3-16.

33. Кулаков В.И. К вопросу о патогенезе привычного выкидыша / В.И. Кулаков, В.М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. - 1996. - № 4 . - С . 3-4.

34. Лейн ДА. Наследственные тромбофилии; перспективы на будущее / Д.А.Лейн// Вестник РАМН.- 1997.-№ 1.-С. 47-50.

35. Макацария А.Д. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у больных с антифосфолипидным синдромом / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе//Акушерство и гинекология. - 1999. - №2. - 13-17.

36. Макацария А.Д. Тромбофилия и синдром потери плода / А.Д. Макацария, М.Г. Гениевская // Вестник РАМН. - 2001. — №1. - С . 35 -39.

37. Макацария А.Д. Тромбофилия и противотромботическая терапия в акушерской практике / А.Д. Макацария. В.О. Бицадзе. - М.: Триада- X, 2003.-904 с.

38. Макацария А.Д. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода/ А.Д, Макацария, Н.В. Долгушина. - М.: Триада-Х, 2002. - 80 с.

39. Макацария А.Д. Тромбофилии и беременность / А.Д. Макацария // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1994. — № I.-C.76-85.

40. Маннучи П.М. Клинические проявления наследственных тромбофилии / П.М. Маннучи // Вестник РАМН.- 1997.- №1,- 29- 31.

41. Мельников А.П. Тромбофилические состояния при беременности и гормонотерапии половыми стероидами / А.П. Мельников / Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - №2 (6). - 16-22.

42. Милетич Д.П. Патофизиология тромбофилий / Д.П. Милетич // Вестник РАМН.- 1997. -№1. - 9 - 14.

43. Морозов Ю.А. Наследственный и приобретенный дефицит антитромбииа III. Клиника, диагностика и лечение с использованием концентрата антитромбина III / Ю.А. Морозов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2004 - № 3 (19). - 23-33.

44. Новая мутация гена протеина S как этиопатогенетический фактор риска развития артериальных тромбозов в молодом возрасте /Л.П. Папаян, СИ. Капустин, В.А. Кобилянская, Н.А. Воробьева и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2004. - № 2 (18). - 30-37.

45. Основы лабораторной диагностики антнфосфолипидного синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот, Л.П. Цывкина, А.Н. Мамаев и др. // Тромбоз, гемостаз и реология.- 2000. - №3 (3). - 13-16.

46. Папаян Л.П. Особенности диагностики тромбофилий / Л.П. Папаян // Лаборатория. - 2000. - №3. - 12-13.

47. Патрушев Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза / Л. И. Патрушев // Биохимия. - 2002- - №1. - 40-56.

48. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики / Л.И. Патрушев // Русский медицинский журнал. - 1998.-Т.6,№3.-С.181-185.

49. Первый опыт диагностики тромбофилий. обусловленной резистентностью к активированному протеину С / З.С. Баркаган, В.Б. Гервазиев, Л.П. Цывкина, А.Н. Мамаев и др. // Терапевтический архив. - 1997. - № 2. - 35-37.

50. Распространенность, диагностика, клиническое -значение тромбофилий, обусловленной резистентностью фактора Va к активированному протеину С / З.С. Баркаган, Л.П. Цывкина, А.Н. Мамаев, И.Я. Цеймах / Вестник РАМН. - 1997. - № 2. - 39-44.

51. Роль генетических факторов в развитии тромбофилии в акушерстве и гинекологии / О.В. Макаров, Л.А. Озолиня, Н.Ю. Шполянская, Л.И. Патрушев // Акушерство и гинекология. - 2000. - № 4. - 7-9.

52. Роль гомоцистеина в тромбо- и атерогенезе. Возможности и перспективы витаминной коррекции / Г.И. Сидоренко, А.Г. Мойсеенок, М.Г. Колядко, Ф. Золотухина// Кардиология. - 2001. - №3.-С. 56-61.

53. Роль антифосфолипидного синдрома и генетических форм ТромбофилиЙ в патогенезе гестозов беременных /СМ. Баймурадова, В.О. Бицадзе, СВ. Макаров. Т.Е. Матвеева и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2002. - №4 (12). - 69- 74.

54. Розендал Ф.Р. Эпидемиология наследственных тромбофилиЙ / Ф.Р. Розендал// Вестник РАМН. - 1997. - № .. - 5 -7.

55. Рябов Г.А. Протеин С / Г.А. Рябов. И.Н. Пасечник, Ю.М. Азизов // Терапевтический архив. - 1989. - № 7. - С 151- 153.

56. Савельева Г.М. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия / Г.М. Савельева, B.C. Ефимов, А.З. Кашежева //Акушерство и гинекология. - 2000. - №3. - 3-5.

57. Сапина Т.Е. Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа и противотромбической терапии у беременных с потерями плода в анамнезе / Т.Е. Сапина, А.Л. Мищенко // Акушерство и гинекология. - 1999. -№2. - 30-33.

58. Селигсон У. Контроль за наследственными тромбофилиями путем выявления носительства и пренатальной диагностики / У. Селигсон // Вестник РАМН. - 1997. - № 1. - 27-29.

59. Со временные подходы к лечению тромбофилических состояний в перинаталогии / В.А. Таболин, А.Я. Ильина, Л.А. Анастасевич, Ю. А. Крутьи др. /Медицинская помощь. -2002. - № 1. - С . 16-19.

60. Солпов А.В. Влияние цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию /А.В.Солпов//Тромбоз, гемостаз и реология. - 2002. - № . . - 126-129.

61. Скрининговый тест на протеин С / А.Л. Берковский, А. Васильев, Н.Д. Качалова, Е.В. Сергеева// Клиническая лабораторная диагностика. - 2001. - №3. - 36-37.

62. Стуров В.Г. Дисфибриногенемия: современное состояние проблемы диагностики, верификации, лечения / В.Г. Стуров, А.В. Чупрова, Я. Анмут // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - № 4 (16). - 24-30.

63. Тадтаева З.С. Генетические признаки тромбофилии и уровень гомоцистеина в крови при мигрени и остром нарушении мозгового кровообращения у детей / 3. Тадтаева, Ю.А. Кацадзе // Тромбоз, гемостаз и реология.-2004. -№4(20). - С . 38-44.

64. Тератология человека / Г.И. Лазюк, Н.Е. Савченко, Г.В. Кручинский, А.В. Руцкий, Г.И. Кравцова, И.А. Кириллова, И.И. Лазюк. И.В. Лурье, и др.//М.: «Медицина». - 1979.- 440 с.

65. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия и параметры гемостаза у женщин с гестозом / Е.А. Ахмедова. Л.Е. Мурашко, Ф.С. Бадоева. Г.Т. Сухих и др. // Тромбоз, гемостаз В реология. - 2002. - №2(10).-С.58-61.

66. Чанди М. Наследственные тромбофилии в развивающихся странах: частота, профилактика и лечение наследственных тромбофилических синдромов / М. Чанди // Вестник РАМН. - . 997. - № I. - 38-42.

67. Шабалов Н.П. Детские болезни / Н.П. Шабалов // Учебник, 4-ое издание.-2000.-1080 с.

68. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия как значимый фактор развития артериальных и венозных тромбозов в северо-западном регионе России / В.М. Шмелева // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2002.-№ 1(9).-С. 154- 158.

69. Шмелева В.М. Повышение уровня гомоцистеина - фактор привычного невынашивания беременности / В.М. Шмелева, А.Р. Дмитриев, Л.П. Папаян // Забайкальский медицинский вестник. - 2004.-№4.-С. 111-114.

70. Яковлев В.В. Тромбоэмболия легочной артерии. Диагностика, лечение, профилактика / В.В. Яковлев // Русский медицинский журнал.-1998.-№ 1. - 1036-1047.

71. Abu-Amero K.K. Severe type 1 protein С deficiency with neonatal purpura fulminans due to a novel homozygous mutation in exon 6 of the protein С gene/K.K. Abu-Amero. T.M. Owaidah •/ Thromb. Haemost. - 2006. -v.4.- P. 922-923.

72. Andrew M. Venous thromboembolic complications in children: first analysis of the Canadian registry of VTE/ M. Andrew, M. Adams, M. David//Blood.-1994. -v.S3-P.125! - 1258.

73. Andrew M. Thromboembolic complications during infancy and childhood/ M. Andrew, P. Monagle, L. Brooker // Inc. - 2000. - p. 5 - 46.

74. Activated protein С resistance due to a common factor V gene mutation is a major risk factor for venous thrombosis / B. Zoller. A. Hillarq. E. Bemtorp, B. Dahlback // Ann. Rev. Med. - 1997. - v. 48. - P. 45-58.

75. Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endolhelium- derived relaxing factor oxides on nitrogen / J. Stamler, J. Osborne, O. Jaraki et al. // J. of Clin. Invest. - 1993. - v.91. - P.308-318.

76. Age and gender specific reference intervals for total homocysteine and metylmalonic acid in plasma before and after vitamin supplementation / K. Rasmussen, J. Moller, M. Lyngbak et al. // Clin. Chem. - 1996. - v.42.-P. 630-636.

77. Anticoagulant protein pathway defect in majority of thrombophilic patients / J.N. Griffin, B. Evatt, C. Wideman et al. // Blood. - 1993. - v. 82.-P. 1989-1993.

78. Asselta R. Inherited defects of coagulation factor V: the hemorrhagic side/ R. Asselta, M.L. Tenchini, S. Duga// Thromb. Haemost. - 2006. - v.4. - P. 26-34.

79. Assignment of the human antithrombin III structural gene to chromosome Ig23-g25 / S.C. Bock, J.E. Harris, I. Balazs, J.M. Trent // Cytogenetics and Cell Genetics. -1985. - v.39. - P. 67-69.

80. Association between plasma homocysteine concentration and extracranial carotid artery / J. Selhub, P.F. Jacques, A.G. Bostom, R.B. D'Agostino et al. И N. Engl. J- Med. -1995. - v. 332 (5). - P.286 -291.

82. Antithrombin III deficiency: decieased synthesis of a biochemically normal molecule / D.R. Leonardo. R.D. Bies. W.J. Hathaway et al. // Blood. - 1982. - v. 60. - P. 78-83.

83. Anticardiolipin antibodies and pregnancy outcome: a prospective study in an unselected obstetric population/ P. Clark, N. Mcculloch, J.A. Conkie, I.D. Walker, et al.//Thromb. Haemost. - 2 0 0 3 . -abstract. PI 534.

84. Bick R.L. Blood protein defects associated with thrombosis. Laboratory assessment / R.L. Bick, D. Ancypa//Clin. Lab. Med. - 1995. -v. 15. - P. 125-163.

86. Binding of protein S to factor Va associated with inhibition of prothrombinase that is independent of activated protein С / M.J. Heeb, R.M. Masters, G. Tans, J. Rosing et al. // J. Biol. Chem. - 1993. - v. 268. - P. 2872-2877.

87. Bock S.C. Molecular genetic survey of 16 kindred's with hereditary antithrombin III deficiency /C. Bock, E.V. Prochownlk // Blood. - 1985. - v. 7 0 . - P . 1273-I27S.

88. Biomback B. Fibrinogen structure, activation, polymerization and fibrin gel structure / B. Biomback // Throm. Res. - 1994. - v. 3. - P.327-328.

89. Blom J.W. Old and new factors for upper extremity deep venous thrombosis reply to a rebuttal/ J.W. Blom // Thromb. Haemost. - 2006. - v.4.- p. 923-925.

90. Broekmans A.W. Hereditary protein S deficiency and venous tromboembolism. A study in three families / A.W. Broekmans. R. M. Bertina, J. Reinalda-Pool // Thromb. Haemost. - 1985. - v. 53. - P. 273- 277.

91. Budd-Chiari syndrome and factor V Leiden mutation / M.H. Deenniger, K. Beldiord, F. Durand, С Denie // Lancet. - 1995. - v. 345.- P. 3 15-326.

92. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis / M. Cattaneo // Thromb. Haemost. - 1999. - v. 81. - P. 65-67.

93. Centra. nervous system involvement in systemic lupus erythemalosis patients without over neuropsychiatric manifestations / M.G. Sabbadini, A.A. Manfredi, E. Bozzolo et al. // Lupus. - 1999. - v. 8. - P. 11 -19.

94. Characterization of the human protein S gene promoter: a possible role of transcription factor SPI and HNF3 in liver / H. Tatewaki. H. Tsuda, T. Kanaji et al. // Thromb. Haemost. - 2003. - v. 90. - P. 1029-1039.

95. Clinical data of subjects with Factor Leiden or G202I0A prothrombin mutatijn: a single institution experience/ P. Innaccaro. R. Santaro. G. Muleo et al. // Thromb. Haemost. - 2003. - CD093

96. D' Angelo A. Homocysteine and thrombotic diseases / A. D' Angelo. J. Selhub//Blood.-1997.-v.9.- P. 1-11.

97. Dahlback B. Inherited resistance to activated protein С caused by mutation of the FV: Q 506 allele as a basis of venous thrombosis / B. Dahlback, В. Zoller, Л. Hillarp // Haemostasis. - 1996. - v. 26. P. 301-314.

98. Dahlback B. Inherited resistance to activated protein С is corrected by anticoagulant cofactor activity found to be a property of factor V / B. Dahlback, B. Hildebrand // Proc.Natl.Acad. Sci. USA. - 1994. - v. 81. - P . 1396-1400.

99. Dahlback B. Purification of human vitamin K-dependent protein S and its limited proteolysis by thrombin / B. Dahlback // Biochem. J. - 1983. -v.209.- P. 837-846.

100. Dahlback B. Purification of human C4b-binding protein and formation of its complex vitamin K-dependent protein S / B. Dahlback //Biochem. J . - 1983.-v.209. - P. 847-856.

101. Dahlback B. Resistance to activated protein С caused by a common factor V gene mutation is a major risk factor for venous thromboembolism / B. Dahlback // Thromb. Haemost. - 1996. - v. 9. - P. 1-4.

102. Determination of plasma protein S - the protein cofactor of activated protein С / R. M. Bertina, A. van Wijngaarden, J. Reinalda-Poot, S.R. Proot eta!.// Thromb. Haemost.- 1985.-v. 53. -P. 268-272.

103. Diagnosis and clinical characteristics of inherited activated protein С resistance / MM. Samama, D. Simon, M.H. Horellou et al.// Haemostasis. - 1996. - v.26 (4). - P . 315-330.

104. Factor V Leiden (FV506Q) in families with inherited anti thrombin deficiency / H.H. Van Boven, P.H. Reitsma, F.R. Rosendaal et al. // Thromb. Haemost. - 1996. - v. 75. - P. 417-421.

105. Familial protein S deficiency is associated with recurrent thrombosis / P.S. Comp, R.R. Nixon, M.R. Cooper, C.T. Esmon // Clin. Invest. - 1984. -v.64. - P. 1297-1300.

106. Finkelstein J. Methionine metabolism in mammals / J. Finkelstein // J. Nutr. Biochem. - 1990. - v.l . - P.228-237.

108. Gene-environment and gene-gene interaction in the determination of plasma homocysteine levels in healthy middle-aged men / V. Dekou, V. Gudnason. E. Hawe et al/ // Thromb. Haemost. - 2001. - v. 85. - P. 67-74.

109. Genetic and phenolypic variability between families with hereditary protein S deficiency / S.M. Rezende. D.A. Lane. B. Zoller et al. / Thromb. Haemost. - 2002. - v. 87. - P. 258-265.

110. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin / B. Brenner, R. Hoffman. Z. Blumtnfeld et al.// Thromb. Haemost. - 2000. - v. 83. - P. 693-697.

114. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolic diseases / A. D" Angelo, G. Mazzola. L. Grippa el al. // Haematologica. - 1997. - v.82. - P. 211 -219.

115. Hyperhomocysteinemia is a risk of recurrent venous thromboembolism / S. Eichinger, A. Stumpflen, M. Hirschl et al. // Thromb. Haemost. - 1998. - v. 80.-P. 566-569.

116. Hyperhomocysteinemia. hyperilbrmogenemia and lipoprotein excess in maintenance of dialysis patients in a matched case - control study / G. Bostom. D. Shemin. K. Lapen et ai.// Atherosclerosis. - 1996. - v.125. - P.91 -101.

117. Increased risk of venous thrombosis in oral contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation / J.P. Vandenbroske. T. Koster. E. Briet, P.H. Reitsma et al. // Lancet. - 1994. - v. 344. - P. 1453-1457.

118. Inherited thrombophilia: Part 1 / D.A. Lane, P.M. Mannuci, K.A. Bauer et al. // Thromb. Haemost. - 1996. - v. 76. - P. 651 -662.

119. Inherited thrombophilia: Part 2 / D.A. Lane, P.M. Mannuci, K.A. Bauer et al. // Thromb. Haemost. - 1996. - v. 76. - P.824-834.

120. Intermediate and severe hyperhomocysteinemia with thrombosis: a study of genetic determinants / M. Gaustadnes. N. Rudiger, K. Rusmussen eta!. //Thromb. Haemost.-2000. - v. 83. - P. 554-558.

121. Interrelation of hyperhomocysteinemia, factor V Leiden and risk of future venous tromboembolism / M. Cattaneo, M. Monsani, A. Martinelli et al. // Circulation. - 1997. - v.95. - P. 1177-1182.

122. Jacobsen D.M. Homocysteine and vitamins in cardiovascular diseases / D. M. Jacobsen //Clin. Chem.- 1998. - v.8. - P.l833 -1834.

123. Laffan M.A. The influence of factor VIII on measurement of activated protein С resistance / M.A. Laffan, R. Manning // Blood. - 1996. - v. 7. - P. 761-765.

124. Lane D.A. Role of haemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease / D.A. Lane, P.J. Grant // Blood. - 2000. - v.95. - P. 1517-1532.

125. D.Lens. Association between recurrent pregnancy loss and prothrombotic gene polymorphisms/ D. Lens. A. Brugnini // Thromb. Haemost. - 2003. - abstract, P0951.

126. Levels of prothrombin fragment Fl+2 in patients with hyperhomocysteinemia and history of venous thromboembolism / P. Kyrle, A. Stumpflen. M. Hirschl et al. // Thromb. Haemost. - 1997. - v. 78. - P . 1327-1331.

127. Lynch J. Report of the National Institute of Neurological disorders and stroke workshop on perinatal and childhood stroke / J. Lynch, D. Hirt, K. Ntlson et al.// Pediatrics. - 2002. - P. 109 - 116.

128. Low total protein S antigen but high protein S activity due to decreased C4b-binding protein neonates / H.P. Schwarz, W. Munlean, H. Watzke. B. Richter//Blood. - 1988.-V.7L- P. 562 - 567.

129. Mannucci P.M. Congenital deficiencies of anticoagulant protein / P.M. Mannucci. A. Tripordi. D. Man // Haematologica. - 1984. - v.69. - P. 730 -746.

130. Major lifestyle determinations of plasma total homocysteine distribution: The Hordaland Homocysteine Study / O. Nygard, M. Refsun, P. Uetand, S. Vollser // Am. J. Clin. Nutr. - 1998. - v. 67. - P. 163-1 70.

131. Mild hyperhomocysteinemia and haemostatic factor in patients with arterial vascular diseases / G. Freyburger, S. Kabrouch, G. Sassout et al.// Thromb. Haemost - 1997. - v. 77. - P. 466-471.

133. Molecular mechanism for hereditary protein С deficiency in two Chinese families with thrombosis /R.-F. Zhou, X.-H. Cai, S. Xie, X.-F. Wang et/ al// Thromb. Haemost. - 2006. - v.4 - P. 1154-1156.

134. Monagle P. Outcome of pediatric thromboembolia disease: a report from the Canadian childhood thrombophilia registry/ P. Monagle, M. Adams, M. Mahoney //Pediatric research. - 2000. - 47(6). - p. 763-769.

135. Mosesson M. W. Dysfibrinogenemia and thrombosis / M. W. Mosesson // Thromb. Haemost. - 1999. - v.3 (25). - P. 311 -319.

136. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein С / R.M. Bertina, B.P.C. Koelman, T. Koster et al. // Nature. - 1994. - v, 369. - P. 64-67.

137. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and risk of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis in apparently healthy men / P.M. Ridker. C.H. Hennekens, K. Lindpaintner et al.// N.Engl.J. Med. - 1995. - v. 332. - P . 912-917.

140. Neonatal purpura fulminans associated with homozygous protein S deficiency / С Mahasandana, V. Suvatte, R.A. Marlar, MJ. Manco- Johnsonetal.// Lancet. - 1990. - v.335.-P.61-62.

141. Nelson D.M. Binding of protein S to C4b-binding protein S / R.M. Nelson, G.L. Long // J. Biol. Chem. - 1992. - v. 267. - P. 8140-8145.

142. Nelson R.M. Hereditary ariiithrambin deficiency and pregnancy: report of two cases and review of the literature / D.M. Nelson. L.E. Stempel, J.T. Brandt//Obstet. Gynecol. - 1985. -v. 65. - P. S48-852.

143. Opal S.M. Therapeutic rationale for antithrombin III in sepsis / S.M. Opal // Crit. Care Med. - 2000. - v.28. - P.34-37.

144. Oral contraceptives and gender affect protein S status / L.M. Boerger, P.C. Morris, G.P. Thurnau, C.T. Esmon et al. // Blood. - 1987. - v.69. - P. 692-694.

145. Oral contraceptives increase plasma resistance against acti\atcd protein С in women with insulin-dependent diabetes mellitus / O.D. Petersen, K..R. Petersen, S.O. Skouby et al. // Gynecol. Endocrinol. - 1996. - v. 10.-P. 163-164.

146. Organization of the human protein S genes / D.K. Schmidei, A.V. Tatro. J.A. Tomczak, G.L. Long // Biochemistry. - 1990. - v.29. - P. 7845- 7852.

147. Plasma total homocysteine concentration in epileptic patients taking anticonvulsants / H. Oho. A. Sakamoto, T. Educhi. N. Fujita et al. // Metabolism. - 1997. - v.46 (8). - P.959-962.

148. Portal vein and factor V Arg 506 to Gin mutation / D. Levoir, J. Emmerich, M. Alhenc-Gelas et al. // Thromb. Haemost. - 1995. - v. 73. - P . 550-551.

149. Prevalence follow up and clinical significance of anticardiolipin antibodies / P. Villa, M.C. Fernandez, M.F. Lopes-. Fernandez, J. Bottle // Thromb. Haemost. - 1994. - v. 72. - P. 209-213.

150. Prevalence of antithrombin deficiency in the healthy population / R.C. Tail, f.D. Walker, D.J. Perry et al. // Br. J. Hematology. - 1994. - v. 87. - P. 106-112.

151. Prevalence of protein С deficiency in the healthy population / R.C. Tait, I.D. Walker, P.H. Reitsma et al. // Thromb. Haemost. - 1995. - v. 73. - P. 87-93.

152. Protein S deficiency: a database of mutation / S. Gandrylle. D. Borgel, H. Ireland et al.// Thromb. Haemost. - 1997.-v. 77. - P. 1201.

153. Protein S secretion differences of missed mutation account for phenotypic heterogeneity / Y. Espinosa-Parrilla, T. Yamazaki, N. Sala, B. Dahlback//Blood.-2000.-v.95.- P. 173-179.

154. Purification and partial characterization of a hereditary abnormal antithrombin III fraction of a patient with recurrent thrombophlebitis / Т.Н. Tran, M. Bounameaux, С Bondeii, H. Honkanen et al.// Thromb. Haemost. - 1980. - v. 44. - P. 87-91.

155. Rees D.C. World distribution of factor V Leiden / D.C. Rees, M. Cox, J.B.CIegg//Lancet. - 1995. - v. 346. - P . 1133-1134.

156. Renal transplant recipients are at high risk for both symptomatic and asymptomatic deep \ein thrombosis / D. Poli. M. Zanazzi, E. Antonucci, E. Bertoni et. al // Thromb. Haemost. - 2006. - v.4. - P. 988-992.

157. Resistance to activated protein С in nine thrombophilic families interference in a protein S functional assay / E.M. Faioni. F. Franchi, D. Astietal.//Thromb. Haemost.- 1993. -v. 70. - P. 1067-1071.

158. Richardson M. W. Thrombosis in children: current perspective and distinct challenges / M.W. Richardson, P.Monahan, G.A. Allen //Thromb. Haemost. - 2002. v.88. - p. 1223-1230.

159. Ridker P.M. Factor V Leiden and recurrent venous thromboembolism / P.M. Ridker//Thromb. Haemost. - 1996. - v. 76 (5). - P. 815-816.

161. Rosen S.B. Activated protein С resistance is a major risk factor for thrombosis / S.B. Rosen. A. Sturk // Eur- J. Clin. Chem. - 1997. - v. 35. - P . 501-506.

162. Sas G. Defects in serine protease inhibition / G. Sas // Thromb- Haemost. - 1987. - v. 58. - P. 248.

163. Seligsohn U. Deciphering the mystery of combined factor V and factor VIII deficiency/ U. Seligsohn, D. Ginsburg// Thromb. Haemost. - 2006. - V.4.-P.927-93I.

164. Severe type I protein С deficiency with neonatal purpura fulminans due to a novel homozygous mutation in exon 6 of the protein С gene/K.K. Abu-Amero, T.M. Owaidah et al. // Thromb. Haemost. - 2006. - v.4. - p. 922-923.

165. Screening for inherited thrombophilia indication and therapeutic implications / V. de Stefano, E. Rossi, K. Paciaroni, G. Leone // Haematologica. - 2002. - v.87. - P. 1095-1108.

167. The influence of dietary folate and methionine on the metabolic disposition of endotoxic homocysteine / M. Lucock. I. Daskalakis, J. Wildet et al. // Biochem. and molecular medicine. - 1996. - V.59. - P. 104-111.

169. The prevalence and biologic significance of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in general obstetric population / C.J. Lockwood. R. Romero, R.F. Reiberg et al.// Am. Obstet. Gynecol- L991.-v.165.- P. 1271-1277.

170. The prothrombin 20209 C-T mutation in Jewish-Moroccan Caucasians: molecular analysis of gain-of-function of 31 end processing / S. Danckwardt, K.. Hartmann. B. Katz, Y. Levy et al// Thromb. Haemost - 2006.-V.4.- P. 1078-1085.

171. The prothrombin gene variant 20210A in venous and arterial thromboembolism / V. Vicente. R. Gonzalez-Conejero, J. Rivera et al. // Haematologica. - 1999. - v. 84. - P. 29.

172. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study / T. Koster, F.R. Rosendaal, H. de Ronde et al. // Lancet. - 1993. - v. 369. - P. 64-67.

173. Venous thromboembolic complications in children: first analysis of the Canadian registry of VTE/ M. Andrew, M. Adams, M. David et al. //Blood. - 1994. - v. 83 - P. 1251 - 1258.

174. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in the Netherlands/ C.H. Van Ommen, H.Heijboer. H.R. Builer et al.// J.Pediatr. - 2001. - v. 139. - P.676-681.

175. Vinazzer H. A new low molecular weight heparin fragments in \ itro and vivo studies / H. Vinazzer, M. Woler // Thromb. Rew. - 1985. -v. 40. - P. 135-146. ^5>

176. Walker F.J. Protein S and the regulation of activated protein С / F.J. Walker// Semin. Thromb. Haemost. - 1984,-v. 10.-P. 131-138.

177. Williams A.N. Childhood stroke: beyond re-inventing the wheel / A.N. Williams // Eur. J. Paediatr. Neurol. - 2000. - 7.4. - P.103-107.