Состояние и модификация клеточной [В]-адренорецепции и роль полиморфизма генов [В]-адренорецепторов в терапии АГ и хронической сердечной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Манешина, Ольга Александровна

• Манешина, Ольга Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Манешина, Ольга Александровна

Список усланных обозначений и сокращений.,.„„„„

ВВЕДЕН IIК.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1,1^ Клиническая фармакология Д-адреноблокатора мегопролола, Сравнительная характеристика лекарственных форм р-адрсноблокатора метопролола с различной системой доставки лекарственного вещества.„

12. Основы фармакокннешчсскн-фармакодинамнчсского моделирования лекарственных средств. Взаимосвязь антигипертензннногс эффекта и концентрации препарата а крови.,.,.,,,,,,„

I.З-Состоянис клеточной Р-адренорсцспцни при артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности и ее модификация на фоне лечения

1.4. Фармакогскетнчсские аспекты эффективности и безопасности БАБ у больных с АГ н ХСН.♦.♦♦♦♦.♦.♦»„„„.„„.„.„.„„.„.ЭЗ

ГЛАВА N. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 - Описание исследования.

2.2. Объект исследования .,.„.„,.^.,.

2.2.1, Характеристика пациентов с АГ и нормотензивных добровольцев.

2.2.2. Характеристика пациентов с ХСН.

2.3 Методы исследования.„„.„

2.4. Дизайн исследования.

2.4.1. Пилотное проспективное несравнительиое иераидомлзированное исследование по оценке эффективности и безопасности метопролола СЯ/ХЬ у больных с АГ 1-2 степени.

2.4.2. Сравнительное перекрестное проспективное исследование антнгнпертензнвкой эффективности, состояния и модификации р-АР у нормотензивиых добровольцев и у пациентов с АГ 1-2 степени на фоне терапии препаратами метопролола с различной системой доставки лекарственного вещества (СЯ/ХЬ и 1Я).

2.4.3. Проспективное несравннтсльное нерандомнзнрованкое исследование влияния полиморфизма генов Р|-АР (Агя38901у и &ег49С[у) на эффективность проводимой терапии мстопрололом СК/ХГ. у пациентов с ХСН.

2,5- Статистическая обработка данных.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Ангнпшертензнвиая эффективность метопролола СВ/ХЬ в до:«; 50 мг и 100 мг в ионотерапии н в комбинации с гнпотназидом у пациентов с АГ. Выбор дозы метопролола (пилотное исследование).

3.2. Сравнительное исследование с перекрестным дизайном по оценке состояния клеточной р-алренорецепини у нормотензивных пациентов и ее модификации у пациентов с АГ 1-2 степени на фоне терапии метопро.юлом СЯ/ХЬ и т.,.

3,2,3, Влияние метопролола СЯ/ХЬ и 1Я на клинико-гемодннамнческне показатели у пациентов с АГ 1-2 степени.

3.2.2. Состояние клеточной р-адреиорецепции у иормотензи&ных пациентов и ее модификация у пациентов с АГ (-2 степени на фоне терапии различными препаратами метопролола (СП/Х1. и 114) Корреляционный анализ. Побочные эффекты и их взаимосвязь с параметрами 0-АР.

3.3. Исследование по оценке влияния полиморфизма генов р]-АР {Агц38901у и 5ег4901у) на эффективность н безопасность проводимой терапии мстопрололом СИ/ХЬ у пациентов с ХСН.„„„.

3.3.1, Частота выявления генотипов полиморфных аллелей Агб389 н в!у389 и йег49 и С1у49 в случайной выборке пациентов с ХСН.11 ]

3.3.2. Влияние полиморфизма гена р|-АР (Аг£38901у) на динамику клинического состояния пациентов (ФК ХСН по КУНАХ толерантности к физической нагрузке (ДХ-6) на фоне терапии мстопрололом

СЯ/ХЬ.I и препаратами метопролола с различной системой доставки лекарственного вещества (СИЯЙ, Н 1Я).

2,4,3. Проспективное нефшошыюе иерандомнэнрввзннос исследование влияния полиморфизма генов ргАР (Аг£389С1у и 5ег4901у) на эффективность проводимой терапии метолрололом СЯ/Х1, у пациентов с ХСН,.

2.5. Статистическая обработка данных .,.

ГЛАВА 1П. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Антнгипертензнвная эффективность метопролола СИ/Х!- в дозе 50 мг и 100 мг в монотерапии и в комбинации с гипотиазндом у пациентов с АР. Выбор дозы метопролола (пилотное исследование).

3.2. Сравнительное исследование с перекрестным дизайном по оценке состояния клеточной |}-адреиорецешши у нормотешнвных пациентов и ее модификации у пациентов с АГ 1-2 степени на фоне терапии метолрололом СЯ/ХЬ и

3-2.1- Влияние метопролола СИ/ХЬ и Ш на клнннко-гемодинамические показатели у нацистов с АГ 1-2 степени.

3.2.2. Состояние клеточной |}-адрснорецепции у нормотензнвных пациентов и ее модификация у пациентов с АГ 1-2 степени на фоне терапии различными препаратами метопролола (СИ/ХЬ и 1К), Корреляционный анализ. Побочные эффекты и их взаимосвязь с параметрами £-АР.

3.3. Исследование по оценке влияния полиморфизма генов р1-АР (Аг|>38901у и 5ег49Сг1у) на эффективность и безопасность проводимой терапии метопрололом СК/ХЪ у пациентов с ХСН,.„>„.«Д

3.3.1. Частота выявления генотипов полиморфных аллелей А^389 и С!у389 и 5ег49 и й1у49 и случайной выборке пациентов с ХСН.„,,,.

3.3.2. Влияние полиморфизма гена РгАР (Алр89С1у) на динамику клинического состояния пациентов (ФК ХСН но NYHA)1 толерантности к физической нагрузке (ДХ-6) на фоне терапии метопрололом СР/ХЬ.,.

3-3.3. Влияние полиморфизма гена Р|-АР (Агц38901у и Бег490!у) на качество жи<нн (КЖ) на фане терапии мстопрололом СШХ!.

3.3.4. Виннице полиморфизма гена РгА.Р (А

§389С1у) на динамику показателей сердечной гемодинамики по данным ЭХО КГ на фоне тераннн метопрололом СИ/Х1, .-Л

3.3.5, Влияние полиморфизма гена р]-АР (Аг^38901у) на показатели центральной гемодинамики (АД и ЧСС), показатель достижения целевой дозы на фокс тераннн мстопрололом СЯ/ХЕ и развитие нежелательных явлений на фоне титрования дозы. Индивидуальный режим дозирования.,.„„.

3.3.6- Влияние полиморфизма гена ргАР (£ег49СИу) на динамику клнникогсмодкнамнчсских показателей, толерантность к физической нагрузке, качество жизни на фоне терапии метопрололом СЯ/ХЬ .,.

ВЫВОДЫ.,.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние и модификация клеточной [В]-адренорецепции и роль полиморфизма генов [В]-адренорецепторов в терапии АГ и хронической сердечной недостаточности»

Актуальность проблемы

Последние десятилетия ознаменовались существенным прогрессом в лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний. Разработаны новые подходы в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН), дополнены аспекты фармакотерапии артериальной гипертонии (АГ) [12,18], Однако, несмотря на широкий спектр фармакологических препаратов в арсенале современной медицины, направленный на коррекцию АГ и ХСН, достичь адекватного контроля ta течением заболевания и предотвращением его осложнений удается далеко не всегда. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смертности в экономически развитых странах [Í5,74|.

Согласно результатам крупных фармакоэпидемиологичееких исследований, распространенность АГ в России составляет 39-41 % (31], а ХСН встречается у 5,6% населения (исследование «Эпоха-ХСН»* 2002) {12].

Одними из наиболее изученных препаратов ы лечении сердечно^ сосудистых заболеваний являются Р-алрсноблокаторы (БАБ) 14,9*30,202,2 25,257,264]- Однако не менее чем в 50% случаев ионотерапия БАБ не позволяет достичь адекватного снижения артериального давления (АД) у пациентов с АГ [76,173]. И, несмотря на эффективность БАБ в предупреждении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных с ХСН, процент смертности от сердечной недостаточности за последние годы неуклонно растет (78].

Новые формы уже хорошо известных препаратов с контролируемой системой доставки, обеспечивающей оптимальный фармакокииетнческий профиль лекарственного средства, являются предметом активного изучения современной науки 1220,253]. Новая форма мстопродола - селективного блокатора pi-адреиорецепторов (Pi-AP), уже показала свою эффективность и безопасность в ряде клинических исследований [8,9,44,120,180,242,255].

В большинстве проведенных клинических исследований новых форм БАБ с усовершенствованной системой доставки лекарственного вещества преимущества терапевтической эффективности объясняются особенностями фармэкокннстнчсского профиля препаратов (164.200]. Однако в большинстве исследований было показано, что антнгнпертензивный эффект БАБ не коррелирует с концентрацией препарата в крови [61], Это стало предпосылкой для углубленного изучения роли клеточной р-адрснорсцепцнн при развитии АГ и ее модификаций и на фоне лечения БАБ [186,235,258]. Сравнительных исследований, в которых изучалось бы влияние различных лекарственных форм БАБ на параметры клеточной p-адренорецепцни, в настоящее время не проводилось, что подчеркивает актуальность темы и необходимость ее дальнейшего развития.

Одним их новых направлений современной фармаколога и является фармакогенетика, цель которой заключается в изучении роли полиморфных маркеров в эффективности и безопасности проводимой терапии 1170,215]. Большинство фармакогенстическмх исследований БАБ посвящены вопросам генетической детерминированности фармакокннстическнх процессов метаболизма. В последние годы были выявлены полиморфные маркеры генов Р-АР, которые способны оказывать влияние на фармакодннамику БАБ. В частности, было показано, что эффективность БАБ ассоциируется с полиморфизмом гена jJl-AP (Arg389Gly и Ser49Gly)[49rl61], Результаты проведенных исследований на различных популяциях противоречивы, поэтому вопрос о роли полиморфных маркеров в развитии ССЗ и эффективности терапии БАБ у пациентов с АГ н ХСН, остается предметом научных дискусенй-В настоящее время в Российской Федерации не было проведено ни одного фармакогенетнческого исследования, посвященного выявлению частоты встрс*рсмосп1 полиморфных аллелей гена р 1 -АР у пациентов с ХСН и изучению их роли в терапии БАБ. Это создает предпосылки для дальнейшего изучения этого вопроса в рамках мировой фармакогснстики, с учетом особенностей российской популяции пациентов с ХСН, и определяет его актуальность.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ;

Оценить антнгнпертензнвную эффективность, состояние и модификацию параметров клеточной ß-адренорецепцин на фоне применения метоп рол ола в форме контролируемого высвобождения (CR/XL) и обычной формы метолролола (IR) у больных с артериальной гипертонией 1-2 степени и изучить влияние полиморфизма генов ßi-алренорецептора на эффективность проводимой терапии метопрололом CR/XL у пациентов с храни ческой сердечной недостаточностью.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Сравнить аитнгнпертензнвкую эффективность лекарственных форм метолролола CR/XL и IR у больных с АГ 1-2 степени;

2. Изучить состояние клеточной ß-адренорсцсшши на периферических лимфоцитах у иормотеизивных добровольцев н у пациентов с АГ 1-2 степени;

3. Изучить модификацию параметров ß-алренорецспторов на периферических лимфоцитах у пациентов с АГ 1-2 степени на фоне терапии препаратами метолролола CR/XL и IR;

4. Провести корреляционный анализ антигнлертеизи&ного эффекта, отрицательного хронотропного эффекта и параметров клеточной ß-адреиорецепции и концентрации препаратов в крови на фоне терапии метопрололом CR/XL и метопрололом tR;

5. Изучить влияние полиморфизма генов Pi-AP Arg389Gly и Ser49Gly на динамику клнннко-гсмодннамичсскнх параметров поданным функционального класса (ФК), показателям эхокардиографии (ЭХО-КГ), толерантности к физической нагрузке и качества жизни (КЖ) у больных с ХСН 2-3 ФК не фоне лечения метопрололом C1VXL;

6, Изучить влияние полиморфизма гена [}|-АР Arg389GEy на снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), достижение целевых дот. частоту развития побочных эффектов на фоне титрования дозы метопролола CR/XL у больных с ХСН 2-3 ФК.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в сравнительном аспекте проведено исследован не модификации клеточной р-алрснорсцспцин на фоне терапии мстопрололом в форме немедленного высвобождения (IR) и мстопрололом в форме контролируемого высвобожден ил (CR/XL) у больных с АГ. Впервые установлены различия во влиянии препаратов метопролола CR/XL и IR на параметры JJ-AP в сопоставлении с их клинической эффектнвлосп.ю. Установлено, «по на фоне терапии обоими препаратами метопролола наблюдалась достоверная динамика параметров р-АР, проявляющаяся в снижении плотности JJ-AP (Вшах) и повышении нзопротсренолол-стимулированного уровня цАМФ (ISO). Доказано* что более выраженная «dowmt-регуляцня р-АР (снижение Втах) и менее значимое нарастание изопротеренолол-стимулированного уровня цАМФ (ISO) были характерны для обычной формы метопролола (IR).

Впервые выявлено, что метопролол, селективный р|-адреноблокатор, в дозе I СЮ mi в сутки способен приводить к модификации параметров fU-AP на периферических лимфоцитах у пациентов с АГ. Обнаружено, что у больных с АГ 1-2 степени наблюдаются существенные нарушения клеточной |J-адренорецепцнн: повышение плотности р-АР (Втах) и повышение изопротеренолол-стимулиройанного уровня цАМФ (ISO). Доказано, что изменения р-адрснсргнчсской рецепции при АГ 1-2 степени имеют значимые отличия в сравнении с показателями нормотензнвных добровольцев.

Выявлена корреляционная взаимосвязь между степенью снижения ДАД (%) и степенью снижения Втах (%) на фоне терапии мстопрололом у пациентов с АГ, что может служить дополнительным объяснением антигипертенэнвного механизма БАБ

Впервыс в Российской Федерации проведено исследование по изучению влияния полиморфизма гена JîI-AP (Arg389Gly) на степень снижения ЧСС у паинеитов с ХСН на фоне лечения метопрололом CR/XL, Впервые выявлено, что носит ел ьство Arg389 аллсля ассоциируется с большей чувствительностью пациенток к терапии БАБ метопрололом CR/XL по показателю снижения ЧСС, достижению «оптимальной» степени Jï-адрсноблакады (снижение ЧСС >13-14%). Впервые выявлено, что носнтельство А^89-аллеля у пациентов с ХСН ассоциируется с большей частотой развития гипотонии и комбинированного показателя «гипотония + браликардия» на фоне титрования дозы метопролола CR/XL.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Подтверждена сопоставимая антнгнпертензивиая эффективность лекарственных форм метопролола и рассмотрены вопросы безопасности их применения. Показано, что как форма метопролола с контролируемым высвобождением (СН/ХЬ), так и форма метопролола с немедленным высвобождением (Ш), достоверно снижают АД, и могут в равной степени использоваться влечении АГ 1-2 степени.

Предложено использование генотипнровання пациентов с ХСН по полиморфным аллелям Агц389 и С1у389 в качестве маркера ответной реакции пациента на терапию БАБ, С учетом наличия генетического полиморфизма (И-АР, чувствительность пациентов к терапии БАБ может существенно отличаться, что требует индивидуального подхода на этапе титрования дозы. Таким образом, для больных, носителей А^-аллеля, достаточной может быть доза метопролола СЕ*/Х1. 120-150 мг/сутки, в то время как для гомозиготных носителей й1у-аллеля - 200 мг и более, так как носнтельство Аг^ЗйУ аллеля ассоциируется с большей чувствительностью пациентов к терапии БАБ метопрололом CR/XL по показателю снижения ЧСС, достижению «оптимальной» степени [J-адреноблокалы (снижение ЧСС >13-14%) Обосновано, что при подборе дозы метопролола CR/XL у пациентов с ХСН необходимо ориентироваться в большей степени на достижение оптимального снижения ЧСС, чем на достижение «целевой» дозы метопролола (в связи с генетическн'детерминированиой чувствительностью Ji-AP).

Установлено, что при невозможности следовать стандартной схеме титрования дозы метопролола CR/XL переход на индивидуальный режим титрования позволяет достичь более высоких значений оттитрованной дозы метопролола.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Текст диссертации изложен на 181 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Диссертация иллюстрирована 38 таблицами, 13 рисунками. Слисок литературы включает в себя 238 иностранных и 31 отечественный источник.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Манешина, Ольга Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Метопролол в суточной дозе 100 мг как в форме с контролируемым высвобождением (CR/XL), так н в форме с немедленным высвобождением (IR) оказывает достоверный антнгнпертензнвный эффект у пациентов с АГ 1-2 степени. Поданным офисных измерений метопролол CR/XL более выражено снижал уровень ДАД (р<0,05);

2. У пациентов с АГ 1-2 степени наблюдаются нарушения клеточной |3-алрскорсцепцни, что проявляется в повышении плотности (J-AP (Вшах) и косвенного показателя функциональной активности ß-AP (ISO);

3. Оба препарата метопролола (CR/XL н IR) вызывают снижение плотности {J-AP; этот эффект достоверно более выражен у метопролола IR; Обе лекарственные формы метопролола (CR/XL и IR) повышают реактивность р-АР (ISO); этот эффект достоверно более выражен у метоттролола CR/XL.

4- Гипотензивный и брадикарднтическнй эффекты обеих форм метопролола (CR/XL н 1R) не зависят от их концентрации. Выявлена прямая коррелятивная зависимость между степенью снижения ДАД (%) и степенью снижения плотности р-АР {%) на фоне лечения обеими лекарственными формами метопролола (CR/XL н FR);

5. Не выявлено достоверного влияния полиморфизма гена ßl-AP Arg389Gly u Ser49Gly на динамику клинического состояния пациентов по результатам опенки ФК. толерантности к физической нагрузке, на динамику показателей ЭХО-КГ, качества жизни н достижение целевых доз метопролола у пациентов с ХСН на фоне лечения метопролол ом CR/XL;

6. Полиморфизм гена pi - АР Arg389Gly оказывает влияние на степень снижения ЧСС н частоту развития побочных эффектов на фоне терап ии метопрололом CR/XL

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обе формы метопролола СВУХЬ и 1Я в равной степени могут использоваться в лечении АГ 1-2 степени;

2. Е енотнпнрование пациентов с ХСН по полиморфным аллелям Аг£389 и б1у389 может использоваться в качестве маркера ответной реакции пациента на терапию БАБ по показателю снижения ЧСС;

3. При выявлении носительства Агв389-аллсля целевая лота, ло которой необходимо титровать метол ролол СЯ/ХЬ, составляет 120-150 мг/сутки;

4. Индивидуальный режим дозирования препарата в случае недостижения целевых доз при стандартной схеме титрования позволяет увеличить значение оттитрованной дозы БАБ.

5. При подборе дозы метопролола СН/ХЬ у пациентов с ХСН необходимо ориентироваться в большей степени на достижение оптимального снижения ЧСС, чем на достижение «целевой« дозы метопролола (а связи с ге нети чески-детсрмннирован ной чувствительностью Р-АР).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Манешина, Ольга Александровна, 2007 год

1. ГЛ.Арупонов, Ю.М.Лопатнн Проблемные вопросы исследования СОМЕТ ЖСН, 2004; 5:1 (23):32-36

2. Ю. Б, Белоусов Место метопролода в лечении хронической сердечной недостаточности. Фарматска № 4- 2002, 33-43

3. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахнн В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапня//Руководство для врачей.-Москва.-Уннверсум. 2000.-398

4. Э.Г.Волкова Оптимизация лечения пациентов с сочетанными формами артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца. СопзННит-тейкитп, Приложение: Системные гипертензин, 2005; №2: 38-42

5. Ж.Д.Кобалава, К.М.Гудков Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы. Москва, 2004, 47-49

6. В.Ю.Мареев, М.О.Даннелян Оптимизация применения БЕталока ЗОК у больных ХСН в повседневной врачебной практнкЕ. Дизайн и результаты исследования БЕЗЕ. Сердечная недостаточность 2005,б(34):251-257

7. С. 10.Марцевич. Лечение сердечно-сосудистых заболеваний бета-адрсноб локаторам к: место метопролола и его различных лекарственных форм. Кардиология 2003;43(12):78-81

8. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН, ЖСН, ноябрь, т.4 №6 2003. стр.17

9. АХ.Обрезан, И.В.Вологднна Хроническая сердечная недостаточность Внта-Нова, С-Птб, 200214./Ш.Ольбинская Артериальные гнпертензии, Учебник для последипломною профессинального образования врачей.-М,:Медицина, 1998.-43

10. Л. И. Ольбинская, Ж. М. Сизова Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности. Москва, «Русский врач», 2002: 6-7

11. П.В.Садчиков Взаимосвязь фармакокинетики, фармакодинамнкн и клинической эффективности ^-блокатора метопролола. Дисс. на сонск. уч. ст. к.м.н., Москва, 2004:34*37

12. П. В. Сергеев, Н. Л. Шимановскнй, В. И. Петров «Рецепторы». Москва -Волгоград, (999, стрЛО, 157

13. П.ВСертеев, Н, Л. Шимановскнй Рецепторы физиологически активных веществ Москва «Медицина», 1987, стр.32.,83

14. П, В.Сергеев, Н. Л.Шимановскнй Рецепторы физиологически активных веществ. Москва»Медицина», 1987, стр.83

15. В. И.Сергненко, Р. Джелнфф, И.Б.Бондарева «Прикладная фармакокннетика». Москва, 2003

16. Д А,Сычев, Г'.В.Раменская, И В.Игнатьев, С.АСмнрнихнна, Р.Ё.Казаков. В.Г.Кукес Клиническая фармакогенетика р-адреноблокаторов. Клиническая медицина 2006; №3:4-9

17. Д.А.Сычев Клиническая фармакогенетика: тернистый путь внедрения в клиническую практику- Качественная клиническая практика 2005:№2:37-44

18. Соколов А, В,, Белоусов Ю.Б., Тнщснкова И.Ф. Сравнительное фармакокннетическое исследование биоэквивалентности двух Пролонгированных лекарственных форм метопролола /Клиническая фармакокннетика, 2004:1:27-33.

19. И.Е.Чазова, Л.ГРатова, Т.В.Мартынюк Выбираем ß-адреноблокатор для пациента с артериальной гипертонией. Consitlium-mcdicum. Приложение: Системные лтертензин, 2005; №2: 48-52

20. Шальнова С,А., Деев А.Л. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение контроль. Профилак.неинфекцион. забол. и укрепление здоровья, 2001;2:3-5

21. R.D. Aarons, A.S.Nies, J.Gal et al. Elevation of ^-adrenergic Receptor Density in Human Lymphocytes after Propranolol Administration J Clin Invest 65, May 1980, 949-957

22. AhIquist RP Study of adrenotropic receptors. Am J Physiol. I948;153:586-600

23. Andersson B, Aberg J. The effect on heart rate of immediate and slow-releasi metoprolol in patients with chronic heart failure abstract no. 1110-I0J. J Am Col Cardiol I999;33(suppl. A):Al83-4.

24. TAnderssonrD.A.Floclihart,D.B,Golastein+S.M.HuangtD.L.Kroetx,P.M.Milos. M.J.Ralain,K.Thummel. Drug-metaboliang enxymes:Evidence for clinical utility of pharmacogenomic tests Clin Pharmacol Therapeutics 2005:V78 N6 559-82

25. AndcrS5on B. Blomstrom-Lundqvisi C, Hedncr T. et al. Exercise hemodynamic and myocardial metabolism during long-term beta-adrenergic blockade in seven heart failure. J Am Coil Cardiol 1991; 18:1059-66,

26. I.Belfer. B.Buzas, C-Evans, H.Hipp, G.Phil lips. J.Taubman, l.Lorincz, R.H.Lipsky, M.-A,Enoch, M.B.Max, D.Goldman Haplotypc structure of the beta adrenergic receptor genes in US Caucasians and African Americans Eur J Hum Genetics 2005; 13:341-351

27. Bengtsson K., Melander Or Orho-Melander M, Lindblad U, RanstamJ, Rastam L, et at. Polymorphism in the P1-adrenergic gene and hypertension. Circulation 2001;104:187-90

28. Bcrlowitz DR, Ash AS, Hickey EC. Inadequate management of blood pressure in a hypertensive population. N Engl J Med 1998; 339 (27); 1957-63

29. Bianchi G, Stacsscn J A, Patrizia F, Phamiacogcnomics of primary hypertension; the lessons from (he past to look toward (he future. Pharmacogcnomics 2003 May, 4(3};279-96

30. Bohm M, Flesch M, Schnabel P. Role of G-proteins in altered beta-adrenergic respomsiveness in the failing and hypertrophied myocardium. Basic Rcc Cardiol. 19%;9I Suppl 2:47-51

31. Borjesson M. Y.Magnusson. A.Hjalmarso el al. A novel polymorphism in the gene coding for the beta 1-adrenergic receptor assosiated with survival in patients with heart failure. Eur. Heart J. 2000;21:1853-1858

32. Boutarin J, Maarek-Charbit M, Aupetit JF, Galey-Arcangioli C, Ritz B. Efficacy and tolerability of isoptine LP in mild to moderate hypertension, A muliicenier study with 50 patients Ann Cardiol Angeiol (Paris). 1992 Dec;41(10); 587-93.

33. Bozkurt A, Basci NE. Isimer A, Sayal A. Kayaalp SO Metabolic ratios of four probes of CYP2D6 in Turkish subjects; a cross-over study. Eur J Drug Metab Pharmacokmet, 1996 Oct-Dec ;21 (4):3 09- . 4.

34. Bradford LD. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians* Africans and their descendants. Pharmacogenomics, 2002 Mar;3(2): 229-43.

35. Bristow M R^Hershberger R E., Port J.D., Minobe W., Rasmussen R. pi- and |J2-adrenergic receptor-mediated adenylate cyclase stimulation in nonfailing and failing human ventricular myocardium. Mol. Pharmacol. 1988;35:295-303

36. Bristow MR. Beta-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation 2000,105:558-69

37. Brodde O-E, Kretsch R, Jkczono K, Zcrkowski H-R, JG Rcidcmeister. Human p-adrenoreceptors; Relation of myocardial and lymphocyte ^-adrenergic density. Science Wash. DC 1986;231:1584-1585

38. Brodde OE, Karad K.,Zerkowskj FIR, Rohm N, Reidemeister JC. Coexistence of beta!- and bcta2-adrcnorcceptors in human right atrium. Direct identification by (+/-)-125I.iodocyanopindolol binding, Circ Res 1983 Dec;53(6):752-8

39. Brown MJ. The causes of essential hypertension. Br. J. Clin.Pharmacol, t996;42:2l-27

40. Brown MJ., Cruickshank J.K., Dominiczak A.F., McGregor G.A., Poulier N.R., Russell G.I. ei al. Excculive Committee, British Hypertension Society. Better blood pressure control: how to combine drugs J! J Hum Hypertcns.-2003.-№ 17.-P.81 -6

41. Brynne 1-, Karlsson MO, Paalzow LK Concentration-effect relationship of I-propranolol and mctoprolol in spontaneous hypertensive rats after exercise-induced tachycardia J Pharmacol Exp Ther. 1998 Sep;286(3):l 152-8.

42. Burt V.L., P.Whelton, E.J.Roccella ei al. Prevalence of hypertension in the U.S. adult population: results from the Third national health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991. Hypertension 1995;25:305-313

43. Coats A- J. S. Investigating patients with congestive heart failure: the SENIOR* Trial/ In: Nebivolol: aiming at vasculaar and haemodynamic control 1» hypertensive patients. Menarini InL, 2002- - P. 7-8,

44. Cadman PE, O'Connor DT. Pharmacogenetics of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypcrtcns 2003 Jan;I2<I )rfl-70

45. Coca A. Actual blood pressure control: are we doing things right? J Hypertens 1998; 16(1): S45-51

46. Cohn JN, Levine TB, Olivart MT, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984; 311: 819*23.

47. Colhoun HM, Dong W. Pouher NR. Blood pressure screening, management and control in England; results from the health survey for England 1994. J Hypertens 1998; 16(6): 747-52

48. Comparison of propranolol and hydrochlorothiazide for the inintial treatment of hypertension. II. Results of long*term therapy, Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents, JAMA I982;248;2004-11

49. Comparisoti of three CYP2D6 probe substrates and genotype in Ghanaians, Chinese and Caucasians. Pharmacogenetics 1998 Aug; 8{4): 325-33

50. L, Colovo, U, Gelatti, M. Metra el a. Role of pi- and p2-adrcnorcccptor polymorphisms in heart failure; a case control study Eur Heart J 2004 Sep,25(l7) 1534-154

51. Dahlof B,, Hansson L„ Lindholm L.H. et al. Swedish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension): analyses performed up to 1992 // Clin. Exp. Hypertension. 1993. - Vol, 15. - P. 925-939.

52. Dahlof B„ Lindholm L.H., Hansson L. et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension) ft LanceL 199L - Vol. 338. - P. 1281-1285

53. De Blasi A, Cortellaro M, Costantini C, Effects of chronic mctoprolol and sulphinpyrazone on human lymphocyte beta-adrenoreccptors, Br J Clin Pharmacol 1984 Jut; 18( I ):45-50

54. Dincer UD. Bidasee KR, Guner S, Tay A, Ozceltkay AT, Allan VM. The effect of diabetes on expression of beta.-, beia2-, and beta3- adrenoreceptors in rat heart. Diabetes 2001 Feb;50(2):455-6l

55. Dixon RA, Kobilka BK, Strader DJ, Bcnovic JL, Dohlman HG, Frielle T, Botanowski MA, Bennett CD. Rands E, Diehl RE Cloning of the gene and cDNA for mammalian beta-adrenergic receptor and homology with rhodopsin. Nature. 1986 May l-7;32 l(G065);75-9,

56. Donnelly R„ Elliott HL, Meredith PAt Reid JL Concentration-effect relationships and individual responses to doxazosin in essential hypertension Br J Clin Pharmacol 1989 Nov;28{5):5. 7-26

57. Donnelly R, Elliott fiL, Meredith PA Concentration-effect analysis of antihypertensive drug response. Focus an calcium antagonists Clin Pharniacokinei. 1994 Jun;26(6);472-85

58. Donnelly R, Ell toll HL, Meredith PA, Kclman AW, Reid JL. Nifedipine: individual responses and concentration-effect relationships. Hypertension. 1988 Oct;l2(4);443-9.

59. Dorn G.W.I., Tepe N.M., Wu G, Yatani A., Liggett S B. Mechanisms of impaired i-adrcncrgic receptor signaling in Gcwp-mediated cardiac hypertrophy and ventricular dysfunction, Mol, Pharmacol,2000; 57:278-287

60. Dries D.L., D.V.Exner, BJ.Gersh et al. Racial differences in the outcome of left ventricular dysfunction. New Engl J med 1999;340:609-616

61. Drysdale CM, McGraw DW, Stack CB, Stephens JC, Judson RS, Nandabalan K, ci al. Complex promoter and coding region p2-adrenergic receptor haplotypes alter receptor expression and predict in vivo responsiveness. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:10483-8

62. Engelhardt S., Hein L, Wiesmann F. Lohsc MJ, Progressive hypertrophy and heart failure in beta I-adrenergic receptor transgenic mice. Proc Natl, Acad. Sci. USA 1999;96:7059-7064

63. Evans WE, McLeod HL,Phamacoger>omics drug disposition, drug targets, and side effects, N Engl J med 2003;348:538-549

64. Expert consensus document on ^-adrenergic receptor blockers, The Task Force on Beta-Btockers of the European Society of CardiologyVi Eur. Heart J,2004,V,25,P.I34l

65. Fetdman M.D. Adrenergic receptor polymorphism and cardiac function (and dysfunction). Circulation 2001;103:1042-1043

66. Feldman AM, Cat« AE, Veazey WB. Increase of ihe 40000-mol wl pertussis toxin substrate (G protein) in the failing human heart. J Clin Invest 1988;82:189-97

67. R,D.Feldman, L.E.LimbirdJ Nadeau ei al. Leukocyte p-rcccptor alterations in hypertensive subjects J Clin Invest 73, March I984t 648-653

68. R.D.Feldman, L-E-Limbird, J.Nadeau, G.A.Fitzgerald, D.Robertson Dynamic Regulation of Leukocyte Beta Adrenergic receptor-Agonist Interaction by Physiological Changes in Circulating Catecholamines J Clin Invest 1983;72:164-170

69. Frielle TM, Collins S, Daniel KW, Caron MG, Lefltowite RJ. Cloning of the cDNA for the beta-adrenergic receptor Proceeding of the National Academy of the Sciences USA 87:7920-7924. 1987

70. Frequent occurrence of CYP2D6 gene duplication in Saudi Arabians, Pharmacogenetics 1997 Jim; 7(3): 187-91

71. Genth-Zotz S., Zotz R, Sigmund M. et al. MIC Trial: Metoprolol in patients with mild to moderate heart failure: effects on ventricular function and cardiopulmonary exercise testing it Eur. J. Heart Failure. 2000. - Vol. 2. - P. 175-1 SI.

72. Gillium R.F, The epidemiology of cardiovascular disease in black Americans. New Eng J Med 1996;335:1597-1599

73. Givcrtz M M. Underlying causes and survival in patients with heart failure. N Eng J Med 2000; (342): 1120-1122

74. Goldstein S, Kennedy HL, Hall C, et al- Metoprolol CR/XL in patients will heart failure: a pilot study examining the lolcrability, safety, and effect on lei ventricular ejection fraction. Am Heart J 1999; 138:1158-65.

75. Good W, Leeson LJ, Zak SL* Wagner WE, Meeker JB. Arnold JD Oros controlIcd-rclease formulations of mctoprolol: an approach to the development of a system for once daily administration Br J Clin Pharmacol. 1985; 19 Suppl 2:231S-238S

76. Halawa B. Arterial hypertension. Density of alpha 1 and alpha 2 adrenergic receptors in blood platelets, beta adrenergic receptors in the lymphocytes and serum catecholamine levels. Kardiol. Pol. 199l;35(l2):340-4

77. Hall I.P., Wheatley A, Wilding P., Liggett SB, Association of Glu 27 02-adrenoreceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subjects. Lancet 1995;345:I2I3-12M

78. Hansson L., Dahlof B.T Ekbom T. et al. Key learnings from the STOP Hypertension study: an update on the progress of the ongoing Swedish study ofantihypertensive treatment in the elderly // Cardiovasc, Dnig Tlier. 1990. -Vol. 4. - P. 1253-1256.

79. Haussen L„ Hedner T, Hypertension Manual 2000. Falkoping: Layout Bohl in Production AB, 2000. 128 p.

80. S. Harder, S.Rietbrock, P.Thurmann Concentration/effect analysis of verapamile.evaluaiion of different approaches. Int J Clin Pharmacol Titer Tox 1993;31(10)469-475

81. Harrap SB. Hypertenlion: genes versus environment. Lancet 1994 ;344(8916): 169-71

82. Hausdorif W.P., Caron M.O. and Leflcowiu R.J. Turning of the signal;dcsensitization of beta-adrenergic receptor function.//FASEB J,-1990;4:2881-2889

83. L.Hein Physiological significance of p-adrenergic receptor polymorphisms: in-vivo or in-vitro Veritas? Pharmacogenetics 2001; tl: 187-189

84. S.K. Hildemann, H, Fischer, D. Pittrow, V. Bohlscheid Metoprolol Succinate SR Plus Hydrochlorothiazide (Beloc-Zok® Comp) in Patients With Essential Hypertension in General Practice. Clin Drug Invest. 2002;22( 11 ):719-729.

85. Hoffmann C. Leitz MR, Oberdorf-Maass S.Lohse MJ, Klotz KN, Comparative pharmacology of human bcta-adrcrtergic receptor subtypes-characterization of stably transfected receptor in CHO cells. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2004 Feb;369(2):151-9

86. Ilogan JE. Hydroxypropyl methylccllulose sustained release technology. Drug Dev End Pharm. l989;15(27):975-999

87. Huang CW, Lai ML, Lin MS, Lee HLt Huang JD. Dose-response relationships of propranolol in Chinese subjects with different CYP2D6 genotypes J Chin Med Assoc. 2003 Jan ;66(1):57-62.

88. Humma LM, Puckett BJ, Richardson HE, Terra SG, Andrtsin TE, Lejeunc BL. ct al. Effects of bctal-adrcnoreceptor genetic polymorphisms on resting hemodynamics in patients undergoing diagnostic testing for ischemia. Am J Cardiol 2001;88:1034-7

89. LM.Humma, S.G.Terra Pharmacogenetics and Cardiovascular Disease, Am J health-Syst Pharm 59( 13): 1241 -1252

90. Hunvitz ML, RosendorfTC, Milts M, Houghton D, Bethlehem A- Myocardial beta-adrenoreceptors in experimental renal and aortic coarctation hypertensive rabbits. J Hypertens Suppl 1984 Dec;2(3):S85-7

91. Hypertension Primer. The essentials of high blood pressure //Hie council on high blood pressure research American Heart Association. N.Y. : AHA, 1999. -471 p.

92. R.lsmail, L.KTeh The relevance of CYP2D6 genetic polymorphism on chronic metoprolol therapy in cardiovascular patients J Clin Pharmacy and Therapeutics (2006) 31,99-109

93. Iwai C., H. Akita, N.Shiga et al. Suppressive effect of the Gly389 allele of the JJl adrenergic receptor gene on the occurrence of ventricular tachycardia in dilated cardiomyopathy. Cire j 2002;66:723-728

94. P Jaanson, T.Marandi,R-A.Kii vet, V, Vasar.S. Vaan,J-O.Svensson,M-L.Dahl Maintenance therapy with zuclopenthtxol decanoate:association between plasma concentrations, neurological side effects and CYP2D6 genotype. Psychopharmacology (2002)162:67-73

95. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, Vol, 9, No, 2, 117128 (2004)

96. JA Johnson and BS Burlew Metoprolol metabolism via cytochrome P4502 D6 in ethnic populations Drug Metabolism and Disposition, Volume 24, Issue 3, pp. 350-355,03/01 /1996

97. J.A. Johnson, I,Zineh,BJ.Puckett,S.P.McGorray, RN.Yarandi, D.F.Pauly ßl-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolol Clinical Pharmacology and Theraputics 2003 Vol 74, №1 „P44-51

98. Johnsson G, Regardh C-G.,Sotve|. L. Combined pharmacokinetic and pharmacodynamic studies in man of the adrenergic receptor antagonist metoprolol. Acta Pharmacol Toxicol I975;36(5uppl 5):3t-44

99. Johnson JA, Terra SG. Beta-adrenergic receptor polymorphisms; cardiovascular disease associations and pharmacogenetics. Pharm Res 2002;19:1779-87

100. Johnsson G, Jordo L, Lundborg P, Regardh CG, Ronn O. Plasma levels and pharmacological effects of metoprolol administered as controlled release (Durules) and ordinary tablets in healthy volunteers,

101. Kaiman J, Buchholz С, Steinmetz M, et al. Safety and efficacy of beta bloekad* in patients with chronic congcstive heart failure awaiting transplantation. J Hear Lung Transplant 1995; 14(6 Pt 1): 1212-7,

102. Kcnakin Drugs and Receptors Drugs 40 (5): 666-687, 1990

103. Klein G, Berger J, Olsson G, Menzel T. A double-blind comparison o meioprolot CR/ZOK 50 mg and atenolol 50 mg once daily for uncomplicatet hypertension. J Clin Pharmacol I990;30:S72-S77

104. Koytchev R., Alken RG, Vlahov V. et al. Influence of the cytochrome P4502D6*4 allele on the pharmacokinetics of controlled-rclease metoprolol. Eur J Clin Pharmacol l998;S4(6);469-474

105. Krasnikova TL, Radiukhin VA, ITinskii OB, Shkhvatsabaia IK, Parfenova EV Changes in the density of human lymphocyte beta-adrenergic receptors in hypertension Biull Eksp Biol Med 1984 Dec;98(12):661-3

106. Kukin ML, Frcudenberger RS, Mannino MM, et al. Short-term and long-tcm hemodynamic and clinical effects of metoprolol alone and combined will amiodipine in patients with chronic heart failure. Am Heart J 1999; I 38:261-8.

107. Kukin ML, Kaiman J, Mannino M, et al. Combined alpha-beta blockadi (doxazosin plus metoprolol) compared with beta blockade atone in chronii congestive heart failure. Am J Cadiol 1996;77:486-91.

108. Kukin ML, Mannino MM, Freudenbcrger RS, et al, Hemodynamic comparisoi of twice daily metoprolol tartrate with once daily metoprolol succinate ii congestive heart failure. J Am Coll Cardial 2000;35:45-50.

109. G. Lcikersfeldt, S.L.Rasmussen, B.Atmer et al. Efficacy and Tolcrabitity of a Fixed Combination of Metoprolol CR/ZOK 100 mg and Hydrochlorothiazide

110. HCT) 12^5 mg in Comparison wilh tlie Fixed Combination of Metoprolol and HCT

111. Levin MC, Marullo S, Mummer Q, Andersson B, Magnusson Y. The myocardium-protective Gly-49 variant of the pi-adrenergic receptor exihibits constitutive activity and increased dcserisitixation and down-regulation. J Biol Chem 2002;277:30429-35

112. Liggett S.B. p-adrcncrgic reccptor in the failing heart: the good, the bad, and the unknown. J Clin Invest 2001; 107:947-948

113. Liu J. Liu ZQ, Tan ZR, Chen XP, Wang LS. Zhou G+ Zhou HH. Gly389Arg polymorphism of beta I-adrenergic receptor is associated with the cardiovascular response to metoprolol Clin Pharmacol Ther 2003 0ct;74(4):299-302

114. Lordi GN. Sustained release dosage forms. In: Lachman L, Libcrman HA, Kanig JL, eds. The Theory' and Practice of Industrial Pharmacy. Mumbai, India: Varghese Publishing House; 1987:430-456.

115. Lucker P, Moore Gt Wiselgren J, et al. Plianmacokinetic and pharmacodynamic comparison of metoprolol CR/ZOK once daily with conventional tablets once daily and in divided doses. j Clin Pharmacol t990; 30(Suppl):SI7-27

116. Maack C, Cremers B, Flesch M, et al. Different intrinsic activities of bucindolol, Carvedilol and metoprolol in human failing myocardium. Br J Pharmacol 2000;130:1131-39

117. Mancinelli L, Cronin M, Sadee W. Pharmacogcnomics; the promise of personalized medicine. AAPS PharmSci 2000;2:E4

118. Maqbool A, Hall AS, Ball SG, Balmforth AJ. Common polymorphisms of ßl-adrenoreceptor: identification and rapid screening assay letter. Lancet 1999;3 53:897

119. AH van den Meirackcr, AJ Man in4 Veld, HJ van Век et al. Hemodynamic and hormonal adaptations to beta-adrenoreceptor blockade. A 24-hour study of acebutolol, atenolol, pindolol, and propranolol in hypertensive patients. Circulation 1988;78;957-968

120. AH van den Mcirackcr, AJ Man in't Veld, F.Boomsma, DJ.Fischberg, P.B.Molinoff, M.ADH Schalekamp Hemodynamic and ß- adrenergic receptor adaptation during long-term ß-adrenoreeeptor blockade. Circulation 19S9;80(4):903-914

121. Meredith PA, Donnelly Rt Elliott HL, Howie CA, Reid JL Prediction of the antihypertensive response toenalapril J Hypcrtens. 1990 Dec;8(t 2): 1085-90

122. Nagamoto T, T.Ohnuki, K.lshiguro et al. jJ-adrenoreceptors ¡Three-dimensional structures and binding sites for ligands, Jpn,J,Pharmacol. 2001; 87:7-13

123. Nicolas H. G. Holford and Lewis B. Shcincr «Understanding the Dose-Effect Relationship: Clinical Application of Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Models Clinical Pharmacokinetics 6:429-453 (1981)

124. N,Oyama, K,Urasawa. S.Kancta ct al. Chronic p-Adrenergic receptor stimulation enhances the expression of G-protein coupled receptor kinases, GRK2 and GRK5, in Both the heart and peripheral lymphocytes Circulation 2005; 69:987-990

125. Packer M., Coasts AJS, Fowjer MB, et al. Effect of earvedilol on survival in severe chronic heart failure.// N Engl J Med-2001. №344, P. 1651-1658.

126. Packer M Effect of earvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the earvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study Circulation 2002; 106:2164-2166

127. Parfenova El, Krasnikova TL, D'iakonova EG et al. Density of lymphocyte beta-2 adrenoreceptors in the coursc of hypertension Klin Med (Mosk), | 995;73(5):38-40 Abstracts.

128. D.B.Pautler, W.J. Jusko J. Chromatogr.,228,p,215-222,1982

129. Peng Y. Ma S, Zhang S, Li Yt Yang L, Bian S Clinical significance of changes in beta-adrenoreceptors in peripheral lymphocytes in patients with essential hypertension .Chin med 2000 Dec; 113 (12) : 1064 7

130. J .M.Perez, D.A.Pathz, N.N.Petrashevskaya, H.S.Hahn, L.E.Wagoner, A .Schwartz, G.W.Dom, S.B.Liggett pl-adrenergic receptor polymorphism confer differential function and predisposition to heart failure Nature Medicine 2003;9( 10): 1300-1306

131. Philips ka, Vccnstra VL, Oren E et al. Potential role of pharmaeogenomics in reducing adverse drug reaction. JAMA 2001 Nov; l4(286):2270-9

132. Plosker GL, Clissold SP, Controlled release metoprolol formulations. A review of their pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hypertension and tschaemic heart disease. Drugs 1992; 43 (3): 382-414

133. Portcgies M, Sijbring P, Göbcl E, et a|, Efficacy of metoprolot and diitiazem in treating silent myocardial ischemia, Am J Cardiol 1994; 74: 1095-8.

134. A. Prakash, A, Markham Metoprolol : A Review of its Use in Chronic Heart failure/Drugs 2000 Sep ; 60(3): 647-678

135. Prichard. BNC. Hypotensive action of pronethalol. Brit Med J1964; I 12278

136. Primatesta P,Brookes M.,Pauhcr N.R. Improved hypertension management and control: results from the health survey for England 19987/Hypertension,-2001 .-№38-P.827-32

137. Poulsen SH, Jensen SE, Egstrup K. Improvement of exercise capacity and left ventricular diastolic function with mctoprolol XL after acute myocardial infarction. Am Heart J 2000;140:e2

138. Radevski 1, Skudicky D, Candy G, Sathckge S, Strugo V, Sareli P, Antihypertensive monotherapy with nisoldiptnc CC is superior to enalapril in black patients with severe hypertension. Am J Hypenens. 1999 Feb; 12(2 Pt I): 194-203.

139. Rathz DA, Brown KM, Kramer LA, Liggett SB. Amino acid 49 polymorphisms of he human ßl-adrenergic receptor affect agonist-promoted trafficking, j Cardiovasc Pharmacol 2002;39:155-60

140. Rathz D A., Gregory K.N., Fang Y, Brown K.M., Liggett S B. Hierarchy of polymorphic variation and de sensitization permutations relative to ßl- and p2-adrenergic receptor signaling. J Biol Chcm 2003;8:10784-10789

141. Sandberg A, Blomqvtst 1. Jonsson UE, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a new controlled-rclcase formulation ofmetoprolol: Л comparison with conventional tablets. Eur J Clin Pharmacol 1988; 33 (Suppl): S9

142. Sandberg A, Ragnarsson G, Jortsson UE, ct al, Design of a new multiple-unit controlled-release formulation of metoprolol, Eur J Clin Pharmacol 1988; 33 (Suppl): S3.

143. Sanderson JE, Chan SKW, Yip G, et al. Beta-blockade in heart failure: i comparison of Carvedilol with metoprolol. J Am Coll Cardiol 1999;34:1522-8.

144. Sanderson JE, Chan SK, Yu CM, et al. Beta-blockers in heart failure: i comparison of a vasodilating beta-blocker with metoprolol. Heart 1998;79:86-92.

145. H.Schcllcman, B.HCh.Striker, A.de Boer, A A Kroon, M.Vcrschuren, C. M.van Duijn, B.M.Psaty, O.H.KIungel Drug-Gene Interaction between Genetic Polymorphi sms and Antihypertensive Therapy Drugs 2004;64( 16): 1801 -1816

146. Schwartz GL, Turner ST. Pharmacogenetics of antihypertensive drug responses, Am J Pharmacogenomics, 2004;4(3):l5l-60

147. Shand D.G., AJ.Wood. Propranolol withdrawal syndrome why? Circulation 1978;58:202-203

148. Shanks RG. The discovery of beta adrenoreceptor drugs. Discoveries in Pharmacology, Volume 2: Haenodynamics, Honnones, and Inflammation, MJ Parnham and J Bruinvels eds, 1984 Elsevier Science Publishers BV.

149. Shioji K, Kokubo Y, Mannami T et ai. Association between hypertension and atpha-adducin, beta I-adrenoreceptor, and G-protein Beta3 subunit genes in the Japanese population; the Suita study hypcrtcns Res, 2004 Jan;27( l):3l-7

150. Sigmund M, Jakob H, Bcckcr H, et al. Effects of metoprolol on myocardial beia-adrcnoccptors and Gia-protcins in patients with congestive heart failure. Eur J Clin Pharmacol 1996;51:127-32

151. Sixth report of the Joint national Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure-Arch. Intern. Med. 1997; 15 7:2413 -2446

152. Small K.M., Wagoner L.E., Levin A.M., Kardia S.LR., Liggett S.B. Synergie polymorphism of .JI- and o2c-adrcnergic receptors and the risk of congestive heart failure. N Engl J med 2002;347:1135-1142

153. Soforowora GG, Dishy V, Muszkat M, Xie HG, Kim RB, Harris PA et al. A common pi-adrenergic rcccptor polymorphism (Arg3S9G!y) affects blood pressure response to ß-btockade. Clin Pharmacol Ther 2003;73:366-71

154. Strosberg A.D.Structure and function of the ß3-adrenergic receptors. Annu, Rev.Pharmacol. Toxicol .3 7:421 -45 0

155. Teerlink JR, Massie BM. Beta-adrenergic blocker mortality trials in congestive heart failure. Am J Cardiol 1999;84: R94-102

156. Tendera M. Beta-blockers for heart failure: is slowing of heart rate essential editorial.? Eur Heart J 1999;20:560-1

157. Terra SG, Pauly DF, Lee CR el al. Beta-adrenergic receptor polymorphisms and responses during titration or metoprolol controlled-rcleasc/extendcd release in heart failure. Clin Pharmacol Ther 2005;7?(3):I27-137

158. Tesson F, Chairon P, Peuchmaurd M, el al. Characterization of a unique genetic variant in the pl-adrenoreceptor gene and evaluation of its role in idiopathic dilated cardiomyopathy. CARDIGENE Group, J Mol Cell Cardiol 1999;31:1025-1032

159. The Bcta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators. A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure.// N Engl J med-2001 .-№344. P. 1659-1667

160. The Capricorn Investigators, Effect of Carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial, Lancet 2001;357:1385-1390.

161. The CIBIS-II Investigators. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet -1999.-№353.-P.9-13

162. The RESOLVD Investigators. EfTects of metoprolol CR in patients with ischemic and dilated cardiomyopathy: the Randomized Evaluation of Strategics for Left Ventricular Dysfunction Pilot Study. Circulation 2000; 101: 378-8

163. Jack F.Tohmeh, Philip E.Cryer Diphasic Adrenergic Modulation of ß-Adrenergic Receptors in Man J Clin Invest Volume 65, April 1980, 836-840

164. Turner ST, Bocrwinkle E, Genetics of blood pressure, hypertensive complications, and antihypertensive responses. Pharmacogenetics 2003 Jan (1)^53-65

165. Turner ST, Schwartz GL, Chapman AB et al. Antihypertensive pharmacogenetics: getting the right drug into the right patients, J Hypcrtens 2001 ;19(1 ):1-11

166. Waagstein F, Bristow MR, Swedbcrg K, et al. Beneficial effects of metoprolol ii idiopathic dilated cardiomyopathy, Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC Trial Study Group see comments. Lancet 1993;342:1441-6.

167. L.E.Wagoner, LX.Craft, P.Zengcl, N.McGuirc, D.A.Rathz, G.W.Dom, S.B.Liggett Polymorphisms of the Beta I-Adrenergic receptor Predict Exercise Capacity in Heart Failure Am Heart ; 2002; l44{5):840-846

168. Wendy A, Gattis, Pharm D. Meloprolol CR/XL in the Treatment of Chronic Heart Failure Pharmacotherapy 2t(5):604-6l3, 2001

169. Westergren G, Olofsson B, Parlevliet K. Effective once-daily treatment of hypertension with low-dose, controlled-reiease metoprolol: pooled results from three randomized, double-blind, placebo-controlled studies, Curr Ther Res, 1994; 55; 142-8.

170. Wiklund I, Waagstein F, Swcdberg K. Quality of life on treatment of metoprolol in dilated cardiomyopathy: results from the MDC trial. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy trial. Cardiovasc drugs Ther 1996 Jul; 10:361-8

171. WikIund O, Hulthe J, Wikstrand J, cl al. Effect of controlled release/extended release metoprolol on carotid imima-media thickness in patients with hypercholcsterolacmia: a 3 year randomized study, Stroke 2002; 33: 572-7

172. Wikstrand J. Achieving optimal beta!-blockade with metoprolol. Basic Res Cardiol 2000; 95 (Suppl 1): 46-51

173. Wikstrand J, Warnold 1, Tuomilehto J, et al. Metoprolol versus thiazide diuretics in hypertension. Morbidity results from the MAPHY study. Hypertension 1991; 17: 579-88

174. Williams L,T,,R,Snyderman, RJ.Iefkowrtz. Identification of ß-adrencrgic receptor in human lymphocytes by (-)JH.alprenolol binding. J Clin InvesL 1976;57:149-155

175. Wiselgren I, Lundborg P Sandberg A, Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of metoprolol controlled-release (CR/ZOK.) 50 mg in young subjects. J Clin Pharmacol 1990; 30 (Suppl): S2S-32

176. White HL, dc Boer RA, Maqbool A et al. An evaluation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism in individuals with heart failure; a Merit-HF sub-study. Eur J heart fail. 2003 Aug;5(4):463

177. White H.L., A. Maqboo), A.D.McMahon et al. An evaluation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gty pjlymorphtsm in individuals at risk of coronary events, Eur. Heart J 2002; 23:1087-1092

178. Woodcock E.t J. Funder and C,I.Johnston. Decrease cardiac ^-adrenergic receptors tn deoxycortisone-salt and renal hypertensive rats. Circulation. 1979;45:560-565

179. Xiao RP. Beta-adrenergic signaling in the heart: dual coupling of the beta2-adienergic receptor to G(s) and G(i) proteins. Sci STKE. 2001 Oct I6;2001(104):REI5

180. Xie HG, Xu ZH, Luo X. Huang SL, Zeng FD, Zhou HH. Genetic polymorphisms of debrisoquine and S-mephenytoin oxidation metabolism in Chinese populations: a meta-analysis.Pharmacogeneties. 1996 Jun;6(3):235-8.

181. Xie H.G„ V.Dishy, G,Sofowora et al. Arg389Gly pl-adrenoreceptor polymorphism varies in frequency among different ethnic groups but docs not alter response in vivo. Pharmacogenetics 2001; 11:191 J 97

182. Yamada S, Ohkura T, Uchida S et al. A sustained increase in P-adrenoreceploTS during long-term therapy with metoprolol and bisoprolol m patients with heart failure from idiopathic dilated cardiomyopathy, Life Sci 1996 Apr 12;58:1737-44

183. Yang-Feng T.L., F.Y.Xue, W.W.Zhong et al. Chromosomal organization of adrenergic receptor genes, Proc.Natl.Acad. Sci, USA 1990;87:1516-1520