Фармакокинетические и фармакоэкономические подходы к увеличению эффективности лечения больных ИБС в сочетании с АГ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Лебедева, Наталья Юрьевна

• Лебедева, Наталья Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лебедева, Наталья Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Взаимосвязь АГ и ИБС.

1.2. Клиническая фармакология ингибиторов АПФ.

1.3. Клиническая фармакология p-адреноблокаторов.

1.4. Фармакоэкономика лечения заболеваний ССС.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Обоснование выбора препаратов.

2.2. Клиническая характеристика больных.

2.3. Дизайн исследования.

2.4. Статистическая обработка результатов и фармакоэкономи-ческий анализ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1.Характеристика гипотензивного действия метопролола при фармакотерапии больных ИБС в сочетании с АГ с различным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств

3.2.Характеристика гипотензивного действия лизиноприла при фармакотерапии больных ИБС в сочетании с АГ с различным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств.

3.3.Характеристика противоишемического действия метопролола у больных ИБС в сочетании с АГ с различным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств.

3.4.Характеристика противоишемического действия лизиноприла у больных ИБС в сочетании с АГ с различным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств

3.5.Сравнительная оценка антигипертензивной активности метопролола и лизиноприла у больных ИБС в сочетании с АГ с различной скоростью окислительного метаболизма лекарственных средств.

З.б.Сравнительная оценка противоишемической активности ме-топролола и лизиноприла у больных ИБС в сочетании с АГ с различной скоростью окислительного метаболизма лекарственных средств.

ГЛАВА 4 . ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакокинетические и фармакоэкономические подходы к увеличению эффективности лечения больных ИБС в сочетании с АГ»

В настоящее время заболевания сердечно-сосудистой системы являются основной причиной смертности среди населения большинства развитых стран. В Российской Федерации доля указанной группы заболеваний в структуре смертности населения составляет более 50% [59, 60]. Среди сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее распространенной хронической патологией, приводящей к потере трудоспособности, снижению качества жизни, инвалидизации и смертности пациентов [50, 60].

Артериальная гипертензия (АГ) является не только самостоятельной нозологической формой, но и одним из ведущих факторов риска развития ИБС. Нарушения нейро-гуморальной регуляции деятельности ССС при ИБС в свою очередь могут способствовать формированию АГ [6, 69, 79, 81]. Сочетание ИБС с АГ приводит к существенному ухудшению долгосрочного прогноза [18, 35, 60, 101,131].

Среди средств медикаментозного лечения как АГ, так и ИБС, кардио-селективные блокаторы (3-адренорецепторов являются препаратами первого ряда [4, 11, 78, 94, 98, 103]. Большинством исследователей [8, 30, 52, 97, 106, 115] признана несомненной выраженная антигипертензивная актвность таких антагонистов ренин-ангиотензиновой системы, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ингибиторы АПФ). По данным международного многоцентрового исследования EUROPA доказана высокая эффективность ингибитора АПФ периндоприла в современной медикаментозной терапии стабильной стенокардии [177].

Вместе с тем, эффективность лечения сочетанной патологии указанными группами лекарственных средств изучена недостаточно [22, 85, 99], в связи с чем и было предпринято настоящее исследование.

Основной стратегической задачей лечения заболеваний ССС является снижение смертности от ССЗ и частоты развития осложнений. Терапия должна быть оптимальной с экономической точки зрения. И в этой связи, фармакоэкономические исследования являются важной основой выбора того или иного препарата в конкретной клинической ситуации в условиях относительного дефицита средств [1, 5, 21, 44, 45, 68, 96, 100, 141].

Общепризнана в настоящее время взаимосвязь фармакологических эффектов лекарственных средств с полиморфизмом окислительного метаболизма [42, 75, 82, 89, 129, 137, 159, 166]. Мы сочли правомерным предположение о возможности увеличения эффективности терапии больных ИБС в сочетании с АГ при выборе Р-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ в качестве стартовых препаратов в зависимости от индивидуальной скорости окислительного метаболизма лекарственных средств.

Цель исследования.

Разработать индивидуальные подходы к увеличению эффективности лечения больных ИБС в сочетании с АГ при использовании блокатора адренорецепторов метопролола и ингибитора АПФ лизиноприла .на основе определения скорости окислительного метаболизма и анализа некоторых фармакоэкономических показателей.

Задачи исследования.

1. Исследовать состояние окислительного метаболизма в группе больных с сочетанием ИБС и АГ с помощью препарата-маркера эуфил-лина.

2. Провести анализ динамики изменений ЭКГ, уровня АД, показателей функциональных проб и оценку качества жизни у пациентов при длительном применении метопролола и лизиноприла.

3. Изучить клиническую эффективность блокатора (Зг адренорецепторов метопролола и ингибитора АПФ лизиноприла у больных ИБС в сочетании с АГ в зависимости от скорости окислительного метаболизма, определенной по фармакокинетическим параметрам препарата-маркера эуфиллина.

4. Оценить некоторые фармакоэкономические показатели применения названных лекарственных препаратов с целью оптимизации лечебного процесса.

5. Разработать рекомендации, направленные на индивидуализацию фармакологического лечения больных сочетанной патологией с целью увеличения его эффективности, безопасности и экономичности.

Научная новизна.

В работе впервые проведено изучение эффективности лечения больных ИБС в сочетании с АГ блокатором (Згадренорецепторов метопрололом и ингибитором АПФ лизиноприлом в зависисмости от скорости окислительного метаболизма лекарственных средств.

Осуществлена сравнительная оценка антигипертензивной и противо-ишемической активности лизиноприла и метопролола с анализом изменений уровня АД, динамики ЭКГ, показателей функциональных проб при длительном применении в зависимости от скорости окислительного метаболизма лекарственных средств.

Разработаны рекомендации по индивидуализации выбора стартовых препаратов лечения больных ИБС в сочетании с АГ в зависимости от скорости окислительного метаболизма лекарств.

Практическая значимость.

На основании сравнительной оценки эффективности лизиноприла и метопролола в группах пациентов с различной скоростью окислительного метаболизма лекарственных средств, страдающих ИБС в сочетании с АГ, установлены различия антигипертензивной и противоишемической активности препаратов, позволяющие с учетом фармакоэкономических показателей индивидуализировать и оптимизировать лечение больных с сочетанной карди-альной патологией.

Информация о внедрении.

Результаты исследования внедрены в практику работы Орловской областной клинической больницы, НУЗ «Узловая больница на ст. Орел ОАО

РЖД»», МУЗ «Поликлиника №1» и «Поликлиника №3» г. Орла, МП «Аптека №1» г. Орла, МУЗ ГБ № 1 г. Курска.

Материалы диссертации включены в рабочие программы и используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах: фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии Курского государственного медицинского университета; фармакологии Смоленской государственной медицинской академии; фармакологии и биологической химии медицинского института Орловского государственного университета.

Положения, выносимые на защиту.

1. Оценка характера окислительного метаболизма по скорости окисления тест-препарата - эуфиллина позволяет осуществлять рациональный подбор лекарственных средств для стартовой фармакотерапии больных ИБС в сочетании с АГ.

2. Предварительное определение фенотипа окисления для подбора средств стартовой терапии больных ИБС в сочетании с АГ целесообразно с экономических позиций для рационального использования бюджетных средств лечебными учреждениями.

3. В качестве средств дифференцированной патогенетической терапии сочетанной патологии у лиц с медленным фенотипом окислительного метаболизма показан кардиоселективный Р-адреноблокатор - метопро-лол; у быстрых и очень медленных «метаболизаторов» - ингибитор АПФ с внепеченочными путями элиминации — лизиноприл.

Апробация работы. Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), неделях науки ОГУ (Орел, 2006,2007), итоговой научной сессии КГМУ (Курск, 2006), конференциях молодых ученых КГМУ (Курск, 2006, 2007), региональной научно-практической конференции (с международным участием), посвященной 40-летию фармацевтического факультета КГМУ «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики» (Курск, 2006), заседании кафедры фармакологии и биологической химии медицинского института ОГУ (Орел, 2007), межкафедральной конференции кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии, фармакологии, инфекционных болезней, общей врачебной практики, внутренних болезней № 2, управления и экономики фармации, фармацевтической технологии Курского государственного медицинского университета (2007).

По материалам диссертации опубликовано 8 работ в центральной и местной печати, в том числе 1 в издании, рекомендуемом ВАК РФ. Из научных трудов, опубликованных в соавторстве, в диссертацию включены материалы, полученные лично автором.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 126 стр. машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), главы 3, посвященной описанию и анализу результатов собственных исследований, заключения (глава 4), практических рекомендаций и выводов. Работа иллюстрирована 26 рис. и 14 табл. Список литературы включает 189 источников; из них: 93 - отечественных и 96 - зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Лебедева, Наталья Юрьевна

102 ВЫВОДЫ

1. Определение фенотипа окислительного метаболизма лекарственных средств с помощью препарата-маркера эуфиллина с целью выбора стартового препарата позволяет оптимизировать фармакотерапию больных ИБС в сочетании с АГ и достигнуть существенной экономии бюджетных средств.

2. Метопролол в дозе 25-50 мг 2 р/сутки оказывает стабильное гипотензивное действие у больных с быстрым и медленным фенотипом окислительного метаболизма. В группе пациентов с очень медленной скоростью окисления развивалась толерантность к гипотензивному действию метопролола через 2 мес амбулаторного лечения.

3. Монотерапия лизиноприлом в дозе 10-20 мг/сутки приводила к адекватному и стабильному снижению АД у всех больных за весь период наблюдения вне зависимости от фенотипа окислительного метаболизма, что, по-видимому, объясняется особенностями фармакокинетики препарата, имеющего почечный путь элиминации.

4. Противоишемическое действие метопролола (оцененное по частоте развития приступов стенокардии, толерантности к физической нагрузке, результатам ВЭМ) было достаточным только у лиц с медленной скоростью окислительного метаболизма. У больных с быстрой скоростью окисления в течение 2 мес амбулаторного лечения развивалась толерантность к антиангинальному эффекту метопролола. У больных с очень медленным окислительным метаболизмом отмечено учащение развития приступов стенокардии и снижение физической выносливости.

5. Клинически значимое противоишемическое действие лизиноприла (оцененное по частоте развития приступов стенокардии, толерантности к физической нагрузке, результатам ВЭМ) оказалось сравнимым у пациентов всех клинических групп, независимо от фенотипа окислительного метаболизма.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью оптимизации выбора стартовых препаратов патогенетической терапии больных с сочетанием ИБС и АГ, экономии бюджетных средств рекомендуется определение скорости окислительного метаболизма лекарственных средств с помощью тест-препарата- эуфиллина.

2. Больным с медленным фенотипом окислительного метаболизма для достижения быстрого и стабильного снижения АД до целевых значений, существенного повышения ТФН и уменьшения частоты развития приступов стенокардии показано назначение кардиоселективного (3-адреноблокатора - метопролола в дозе 25-50 мг 2 р/сутки.

3. Для лечении больных с сочетанием ИБС и АГ с быстрым и очень медленным фенотипом окислительного метаболизма рекомендуется включать в комплекс основных средств ингибитор АПФ - лизиноприл в дозе 5-10 мг 1 р/сутки

104

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лебедева, Наталья Юрьевна, 2008 год

1. Агеев, Ф.Т. Научный симпозиум " Лечение и выживаемость при сердечной недостаточности / Ф.Т. Агеев // Кардиология. 1993.- № 12.-С.55-57.

2. Антиаритмическая эффективность ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента / О.Л. Барбараш, В.Н. Каретникова, С.А. Берне и др. // Кардиология. 2000. - № 4. - С.32-35.

3. Арифуллин, Ш.С. Антиишемический эффект кардиоселективного бета-адреноблоатора метопролола у больных с нестабильной стенокардией / Ш.С. Арифуллин // Кардиология.-1997.-№8.-С.53-54.

4. Аронов, Д.М. Методика оценки качества жизни больных с сердечно сосудистыми заболевания / Д.М. Аронов, В.П. Зайцев // Кардиология. - 2002.- № 5.-С.92-94.

5. Беленков, Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Кардиология. 2001. -№5.-С. 100-104.

6. Беленков, Ю.Н. Ингибиторы ангиотензии-превращающего фермента в лечение сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция ) / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев. -М.: Москва, 2001.- 86 с.

7. Беленков, Ю.Н. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев. М.: Инсайт, 1997.- 77 с.

8. Ю.Беленков, Ю.Н. Роль нарушений систолы и диастолы в развитии сердечной недостаточности / Ю.Н. Беленков // Терапевт, арх. 1994. - № 9. - С.3-7.

9. Белоусов, Ю.Б. Клиническая эффективность нового Р-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты многоцентрового исследования) / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова // Кардиология. 2000. - № 9. - С. 27-32.

10. Бова, А.А. Роль вазоактивных эндотелиальных факторов в развитии артериальной гипертензии / А.А. Бова, Е.Л. Трисветова // Кардиология. -2001. № 7. -С. 7.

11. Богачев, Р.С. Эффективность и безопасность применения лизиноприла в лечении больных артериальной гипертонией / Р.С. Бога-чев, И.Б. Базина, С.А. Долгинцева // Кардиология. 2002. -№ 6.-С.55-57.

12. Вазопротекция при гипертонической болезни: влияние рамиприла на функциональное состояние плечевой артерии / Г.Н. Соболева, Т.В. Ба-лахонова, А.Н. Рогоза и др. // Кардиология.- 1998. № 6. - С.44-47.

13. Вартанова, О.А. Влияние 4-недельной терапии метопрололом на клинические проявления и кардиогемодинамику у больных ишемической болезнью сердца / О.А. Вартанова // Кардиология. 1990.-№12.-С.33-35.

14. Влияние терапии эналаприла малеатом на функцию сосудистого эндотелия и тромбоцитарно-эндотелиальные взаимосвязи у больных гипертонической болезнью / В.М. Яковлев, А.А. Семенкин, С.М. Юдин и др. // Терапевт, арх. 2000.- № 1.- С. 40-44.

15. Гиляревский, С.Р. Использование анализа эффективности лечения дляпринятия клинического решения в кардиологии / С.Р. Гиляревский, В.А. Орлов // Кардиология. 1997. - № 9. - С.70-80.

16. Грацианский, Н.А. Важнейшие исследования гипотензивной терапии и значение их результатов для практического лечения больных / Н.А. Грацианский // Кардиология. 1997. - № 8. - С. 68-81.

17. Громнацкий, Н.И. Влияние небиволола на динамику микроальбуминурии, почечный кровоток и суточный профиль АД у больных артериальной гипертонией / Н.И. Громнацкий, Д.А. Васильева // Кардиология. 2002. - № 9. - С.53-56.

18. Громнацкий, Н.И. Влияние небиволола на ремоделирование сердца и сосудов и состояние гемодинамики у больных артериальной гипертонией / Н.И. Громнацкий, Н.Б. Дюсьмикеева // Кардиология. 2002. - № 10. - С.27-30.

19. Диастолическая дисфункция левого желудочка и ее роль в развитии хронической сердечной недостаточности / С. Н. Терещенко, И.В. Демидова, Л.Г. Александрия, Ф.Т. Агеев // Журн. Серд. недост.-2000.- № 2.-С.61-65.

20. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией / В.Ф. Мордовии, Т.М. Рипп, А.А. Соколов и др. // Кардиология. 2001. - № 6. - С.31-33.

21. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопро-тективные эффекты p-блокаторов нового поколения / Г.Н. Соболева, А.Н. Рогоза, М.В. Шумилина и др. // РМЖ.- 2001.- № 1.-С.754-757.

22. Карпов, Р.С. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика,- лечение / Р.С. Карпов, В.А. Дудко. Томск: STT, 1998. -656 с.

23. Карпов, Р.С. Ингибиторы АПФ: от снижения артериального давления до профилактики осложнений и улучшения прогноза / Р.С. Карпов // Сердце.-2002.- №4.- С. 192-194.

24. Кириченко, А.А. Антигипертензивная эффективность и переносимость небиволола / А.А. Кириченко, Е.В. Миронова // Кардиология.- 2002. -№ 12.-С.35-37.

25. Клинико-гемодинамическая и противоишемическая эффективность небиволола у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертонии / А.И. Пшеницин, В.В. Чигинева, Е.А. Золозова //Кардиология.- 2001. № 3. - С. 36-40.

26. Клиническая и гемодинамическая эффективность небиволола у больных с гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью / Г.Л. Давлетьянц, Н.Б. Нуритдинова, Е.Б. Зуева, Р.И. Усманов // Кардиология. -2000.- №12. -С.64-67.

27. Клиническая эффективность и переносимость небиволола у больныхартериальной гипертонией / М.В. Леонова, Ф.А. Левичев, Л.Ю. Пала-това и др. // Кардиология.- 2000. № 5. - С.24-28.

28. Коррекция повышенного артериального давления в утренние часы с помощью ингибиторов АПФ / М.П. Савенков, С.Н. Иванов, М.А. Бо-цоева, М.П. Михайлова // Гедеон Рихтер в СНГ.- 2001. № 4. - С.27-30.

29. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты / В.Г. Кукес. М.: Реафарм, 2004. -С. 113120.

30. Лазебник, Л.Б. Метопролол (Корвитол-50) как средство лечения ише-мической болезни сердца на фоне артериальной гипертонии и сердечной недостаточности / Л.Б. Лазебник // Клинич. геронтология.-1997.-№4.- С.57-60.

31. Леонова, М.В. Основы фармакоэкономического анализа артериальной гипертензии / М.В. Леонова // Фарматека. 2003. - №6. - С.33-38.

32. Леонова, М.В. Фармакоэкономическое исследование по сравнительной эффективности различных гипотензивных средств / М.В. Леонова, О.А. Захаревич // Проблемы стандартизации в здравоохранении. — 2000. -№4. -С. 118.

33. Леонова, Ю.Л. Проблема непатентованных препаратов / Ю.Л. Леонова // Рус. мед. журн. 2001. - Т.9, № 12. - С.524-526.

34. Мазур, Н.А. Небилет (иебиволол): клиническая фармакология и международный опыт применения / Н.А. Мазур. М., 2000. - 52 с.

35. Мазур, Н.А. Оценка эффективности лечения больных хронической ишемической болезнью сердца / Н.А. Мазур // Кардиология.- 2002. № 4 - С.78-81.

36. Маколкин, В.И. Небиволол представитель нового поколения р-адреноблокаторов / В.И. Маколкин // Кардиология.- 2000. - № 1. - С.69-71.

37. Мареев, В.Ю. Новый век эра применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в кардиологии / В.Ю. Мареев //Журн. Серд. Недост.-2001.-№4.-С. 149-152.

38. Мареев, В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время p-адреноблокаторов / В.Ю. Мареев // Кардиология.- 1998.-№ 12.-С.4-11.

39. Мареев, В.Ю.Фармакоэкономическая оценка использования ИАПФ в амбулаторном лечении больных с сердечной недостаточностью («ФАСОН») / В.Ю. Мареев // Сердеч. недостаточность. 2002. -Т.З.-№1(11). - С.38-39.

40. Марцевич, С.Ю. р-адреноблокаторы: принципы терапии с позиций доказательной медицины / С.Ю. Марцевич // Кардиология.- 2002. № 4. -С.82-85.

41. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно сосудистых лекарственных средств / В.И. Метелица. - М.: Медпрактика, 1996.-784 с.

42. Моисеев, B.C. Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертонии / B.C. Моисеев, Ж.Д. Кобалава // Сердце. 2002. - № 5. - С.228-231.

43. Остроумова, О.Д. Фармакоэкономические аспекты лечения эссенци-альной артериальной гипертонии / О.Д. Остроумова, В.И. Мамаев // Рус. мед. журн. (Кардиология). 2002. - Т. 10, №19 (163). - С. 866-870.

44. Оценка эффективности и безопасности применения р-адреноблокатора третьего поколения небиволола у больных со стабильной стенокардией напряжения / В.И. Маколкин, В.А. Сулимов, Ю.В. Гаврилов и др. // Кардиология.- 2002. № 2. - С.24-27.

45. Петричко, Т.А. Эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии у больных гипертонической болезнью: влияние лизиноприла / Т.А. Петричко, А.Б. Островский, В.Г. Кохан // Гедеон Рихтер в СНГ.-2001.-№4.-С. 17.

46. Петров, В.И. Фармакоэкономический аспект затрат на лечение при использовании различных генерических препаратов / В.И. Петров, В.П.

47. Фисенко, В.Б. Герасимов // Тез. II науч.-практ. конф. «Проблемы стандартизации в здравоохранении» // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2000. - №4. - С. 111.

48. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка: возможности p-адреноблокаторов / А.И. Мартынов, Ю.А. Васюк, М.В. Копелева, П.В. Крикунов //Кардиология.- 2001.- № 3.- С.79-82.

49. Прикладная фармакоэкономика / ред. В.И.Петров. М.: ГЭОТАР-медиа, 2007. - 336с.

50. Рипп, Т.М. Связь изменений вазодилаторной функции эндотелия, структуры сосудов и сердца с нарушением суточного профиля артериального давления / Т.М. Рипп, В.Ф. Мордовии, С.Е. Пекарский // Кардиология.- 2003. № 1. - С. 36-39.

51. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лямина, П.В. Доло-товская и др. // Кардиология.- 2002. № 11. - С.73-84.

52. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности / Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев, Ю.М. Лопатин, Ю.Н. Беленков // Кардиология.-1995.-№ 11.-С.4-12.

53. Рудакова, А.В. Современная фармакотерапия: доказательства эффективности / А.В. Рудакова, П.Ф. Хевщук. Спб.: ВМедА, 2002. - 256с.

54. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б. Середенин. М.: МИА, 2004. - 303 с.

55. Сидоренко, Б. А. Гипертрофия левого желудочка: патогенез, диагностика и возможность обратного развития под влиянием антигипер-тензивной терапии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология.- 1998. № 5. - С.80-85.

56. Сидоренко, Б.А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении гипертонической болезни / Б.А. Сидоренко, М.В. Савченко, Д.В. Преображенский // Кардиология.- 2000. № 2. - С.74-82.

57. Сидоренко, Б.А. Клиническое применение бета-адреноблокаторов / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский.- М.,1994,- 86 с.

58. Сидоренко, Б.А. Комбинированная терапия гипертонической болезни / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология.- 1997.- № 2.-С.84-89.

59. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных с гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения / О.В. Иванова, Т.В. Балахонова, Г.Н. Соболева и др. // Кардиология.- 1997. № 7. - С.41-45.

60. Сравнительная эффективность разных типов антигипертензив-ной комбинированной терапии в лечении больных гипертонической болезнью мягкой и умеренной формы / С.А. Кудрявцева, Е.В. Ощепко-ва, М.Е. Повх и др. // Кардиология.- 2001. № 7. - С.45-48.

61. Сычев, Д.А. Значение фено- и генотипирования при назначении препаратов, метаболизирующихся CYP2D6 / Д.А. Сычев // Бюл. эксперим.биологии и медицины.-2002.-Т. 134.№8.-С. 184-185.

62. Тхостова, Э.Б. Клиническая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями / Э.Б. Тхостова // РМЖ.- 2001.-Т. 9, № 18.-С.742-746.

63. Усманов, Р.И. Дисфункция эндотелия и ремоделирование левого желудочка при сердечной недостаточности и их коррекция небивололом / Р.И. Усманов, Н.Б. Нуритдинова, Е.Б. Зуева // Рос. кардиол. журн.-2002.-№2.-С. 38-41.

64. Филиппенко, Н.Г. Доказательная медицина и фармакоэкономика как основа формулярной системы лечения заболеваний / Н.Г. Филиппенко, С.В. Поветкин.- Курск: КГМУ, 2005. 22с.

65. Филиппенко, Н.Г. Методология клинико-экономического исследования/ Н.Г. Филиппенко, С.В. Поветкин. Курск: КГМУ, 2005. - 24с.

66. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, JI.O. Минушкина, О.Ю. Кудряшова и др. // Кардиология.- 2000.- № 6. С. 14-17.

67. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте / В.А. Алмазов, О.А.Беркович, М.Ю. Ситникова и др. // Кардиология.- 2001.- № 5.- С.26-29.

68. Administration of nebivolol after coronary artery bypass in patients with altered left ventricular function / M. Goldstein, J.L. Vincent, J.M. De Smet et al. // J Cardiovasc Pharmacol.-1993.- Vol. 22,- P.253-258.

69. Akinboboye, O.O. Augmentation of myocardial blood flow in hypertensive heart disease by angiotensin antagonists / O.O. Akinboboye, R. U-Ling Chou, S.R. Bergmann // J Am Coll Cardiol. 2002. - Vol. 40, Issue 4.1. P.703-709.

70. An economic evaluation of the JNC hypertension guidelines using data from a randomized controlled trial. Joint National Committee / S.D. Ramsey, N. Neil, S.D. Sullivan, E. Perfetto // J. Am. Board Fam. Pract/ -1999. Vol.12 (Suppl. 2).-P. 105-114.

71. Antihypertensive efficacy and side effects of three beta-blockers and a diuretic in elderly hypertensives: a report from "the STOP-Hypertension study / T. Ekbom, B. Dahlof, L. Hansson et al. // J Hypertens. 1992. - № 10(12).1. P. 1525-1530.

72. Basskin, L.E. Practical Pharmacoeconomics / L.E. Basskin. Cleveland: Advanstar Communication, 1998. - 174p.

73. Beaglehole, R. Coronary heart disease mortality, morbidity and risk factors trends in New Zealand / R. Beaglehole, R. Jackson // Am J Cardiol. 1985. -Vol.72.- P.29-34

74. Belardinelli, R. Endothelial dysfunction in chronic heart failure: clinical implications and therapeutic options / R. Belardinelli // Internal J Cardiol.-2001.-Vol.81, Issue 1.-P. 1-8.

75. Beta blocker infusion did not improve left ventricular diastolic function in myocardial infarction: a Doppler echocardiography and catheterization study / B. Caramelli, R. do Santos, H. Abensur et al. // Clin Cardiol. - 1993.-Vol.16.- P.809-814.

76. Beta blockade after myocardial ifarction: systematic review and meta regression analysis / N. Freemantle, J. Cleland, P. Young et al. // Br Med J. -1999. Vol.318 - P.1730-1737.

77. Borer, J.S. Assessment of metoprolol, a cardioselective beta-blocking agent, during chronic therapy in patients with angina pectoris /J.S. Borer, M.B. Comerford, E. Sowton // J Int Med Res. 1976. -№ 4. - P. 15.

78. Brilla, C. Lisinopril mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease / C. Brilla, R. Funck, H. Rupp // Circulation.- 2000.-Vol. 102. P. 13 88-1393.

79. Brown, M.J. Better blood pressure control: how to combine drugs / M.J. Brown // J Hum Hypertens. -2003. -№ 1. -P. 81-6.

80. Captopril improves impaired endothelium dependent vasodilatation in hypertensive patients / Y. Hirooka, T. Imasumi, I.I. Masaki et al. // Hypertension.- 1992.-Vol.20.-P. 175-180.

81. Carvedilol improves endothelium dependent dilatation in patients with coronary artery disease / Y. Matsuda, H. Akita, M. Merashima et al. // American Heart J.-2000.-Vol.l40, N 5.- P.0753-0759.

82. Cherchi, A. Antianginal and antiischemic activity of Nebivolol in stable angina of effort / A. Cherchi // Drug Invest. 1991.- № 3,Suppl 1.- P.86-98.

83. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta -blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Stady {CIBIS} // Circulation. 1994.- Vol. 90{4}.- P.1765-1773.

84. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Stady II {CIBIS-II}. A randomized trial // Lancet. 1999.- Vol. 353.- P. 9-13.

85. Combination therapy with metoprolol and nifedipine versus monotherapy in patients with stable angina pectoris / S. Savonitto, D. Ardissino, K. Eg-strup et al IMAGE study group. // J Am Coll Cardiol. 1996. -№ 27. - P. 311.

86. Comparative hemodynamic, left ventricular functional, and antiadren-ergic effects of chronic treatment with metoprolol versus carvedilol in the failing heart / E.M. Gilbert, W.T. Abraham, S.Olsen et al. // Circulation. -1996. -№94.-P. 2817-2825.

87. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients \ with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial

88. COMET): randomised controlled trial / P.A. Poole-Wilson, K. Swedberg, J.G.F. Cleland et al. // Lancet. 2003. -№ 362. - P. 7-13.

89. Determination of the anti-ischemic activity of nebivolol in comparison with atenolol / G. Ruf, D. Trenk, E. Jahnchen, H. Roskamm // Int J Car-diol.-1994.- Vol.43(3).- P.279-285.

90. Dose response effectiveness of propranolol for the treatment of angina pectoris / E.L. Alderman, R.O. Davies, J.J. Crowley et al. // Circulation. ~ 1975.-№51.-P. 964.

91. Dzau, V. Mechanism of protective effects of ACE inhibition on coronary artery disease / V. Dzau // Eur. Heart J. 1998.- Vol. 19,suppl. S.- P.S2-S6.

92. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition on sudden cardiac death in patients following acute myocardial infarction / M.J. Domanski, D.V. Exner, C.B.Borkowf et al. // J Am Coll Cardiol.-1999.- Vol. 33, issue 3.-P.598-604.

93. Effect of angiotensin -converting enzyme inhibitors on endothelium dependent peripheral vasodilation in patients with chronic heart failure / M. Nakamura, T. Funakoshi, N. Arakawa et al. // J Am Coll Cardiol. - 1994.-Vol. 24(5). - P.1321-1327.

94. Effect of doxazosin and atenolol on endothelial function in essential hypertension / G. Schillaci, S. Marchesi, G. Vaudo et al. // Am J Hypert. 2002. -Vol.15, issue 4 ( suppl. 1).- P. A60-A61.

95. Effect of early treatment with captopril and metoprolol singly and together on postinfarction left ventricular remodeling / R. Ricci, C. Coletta, V. Ceci et al. // Am Heart J.- 2001.-Vol. 142, № 4.- P.E5.

96. Effect of oral propranolol on rest, exercise, and postexercise left ventricular performance in normal subjects and patients with coronary artery disease / R.C. Marshall, G. Wisenberg, H.R. Schelbert et al. // Circulation. 1981. №6. - P. 572.

97. Effect of the CYP2D6 genotype on metoprolol metabolism persists during long-term treatment / T. Rau, C. Heide, K. Bergmann et al. // Pharmacogenetics. 2002. - №12.- P.465-472.

98. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients / L. Poirier, J. Cleroux, A. Nadeau, Y. Lacourciere // J Hypertens.- 2001.- Vol.19 (8).- P. 1429-1435.

99. Effects of short-term forearm exercise training on resistance vessel endothelial function in normal subjects and patients with heart failure / A.J. Bank, R.A. Shammas, K. Mullen, P.P. Chuang // J Card Fail.- 1998.- № 4. -P. 193-201.

100. Furchgott, R.F. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki // Nature. 1980.-Vol.288. - P.373-376.

101. Gottlieb, S. Effect of beta blockade on mortality among high - risk and low risk patients after myocardial infarction / S. Gottlieb, R. McCarter, R. Vogel // N Engl J Med.-1998.-Vol.339.-P.489-497.

102. Hypotensive response to debrisoquine and hydroxyiation phenotype / J.R. Idle, A. Mahgoub, R. Lancaster, R.L. Smith // Life Sci. 1978. -№ 22. - P. 979-984.

103. Identification of a new variant CYP2D6 allele with a single base deletion in exon 3 and its association with the poor metabolizer phenotype / R. Sax-ena, G.L. Shaw, M.V. Relling et al. // Hum. Molec. Genet 1994. - № 3. -P. 923-926.

104. Impact of the metaboliser genotype of cytochrom P450 2D6 on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics / J. Kirchheir, R. Heesch, S. Bauer et al. // Clin. Pharmacol. Ther. -2004. №4. - P.302-312.

105. Influence of the cytochrome P450D6*4 allele on the pharmacokinetics of controlled-release metoprolol / R. Koytchev, R. Aiken, V. Vlachov et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. -1998.-№3. P.469-474.

106. Janssen, P.M. Transient and sustained impact of hydroxyl radicals on sarcoplasmic reticulum function: protective effects of nebivolol / P.M. Janssen, O. Zeitz, G. Hasenfuss // Europ J Pharmacol- 1999. Vol. 366(2).-P.223-232.

107. Johanesson, M. Economics, phyarmaceuticals and phyarmacoeconomics / M. Johanesson, B.D. O'Brein // Med. Decis. Making. 1998. - № 18. - P. 1

108. Lacourciere, Y. A double blind crossover comparison ofNebivolol and lisinopril in the treatment of ambulatory hypertension / Y. Lacourciere // Am J Therapeutics.- 1994.- № 1.- P.74-80.

109. Laragh, J.H. A decade of angiotensin converting enzyme {ACE} inhibition / J.H. Laragh // Am J Med. - 1992. - Vol.92{4b}.- P.3S-7.

110. Long term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly previously untreated hypertensive patients: the EL VERA trial // J Hypertens.- 2001.- Vol.19 (2).- P.303.

111. Mengden, T. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension / T. Mengden, W. Vetter // Rev Contemp.Pharmacother.-1997.- № 8.- P.55-67.

112. Messerli, F.H. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review / F.H. Messerli, E. Grossman, U. Goldbourt // JAMA. -1998. № 279(23). - P. 1903-1907.

113. Nebivolol in the treatment of cardiac failure: a double blind controlled clinical trial / O. Uhlir, I. Dvorak, P. Gregor et al. // J Card Fail.- 1997.- № 3.- P.271-276.

114. Nebivolol induces endotelium-dependent relaxations of canine coronary arteries / Y.S. Gao, T.Nagao, R.A. Bond et al. // J Cardiovasc Pharmacol. -1991.- Vol.17.-P.964-969.

115. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L ar-ginine / NO - Dependent mechanism / J. Cocrott, J. Chowienczyk, S. Brett et al. // J Pharmacology and experimental therapeutics. - 1995. - Vol.274. - P. 1067-1071.

116. Opie, L.H. Combination Drug Therapy for Hypertension / L.H. Opie, F.H.

117. Messerli. M.: Aumors Publishing House. - N. Y., 1997. - 173 p.

118. Oxenham, H. Angiotensin converting enzyme inhibitor treatment after myocardial infarction II / H. Oxenham, N. Sharpe // J Am Coll Cardiol.-2000.- Vol. 36, issue 7.-P.2054-2055.

119. Oxidation phenotype a major determinant of metoprolol metabolism and response / M.S. Lennard, J.H. Silas, S. Freestone et al. // New Eng. J. Med. - 1982. - Vol.307. - P. 1558-1560.

120. Packer, M. Comparative effects of low and high doses of the ACEi lisino-pril, on morbidity and mortality in chronic heart failure / M. Packer // Circulation. 1999. - Vol.100.-P.l-7.

121. Paran, E. The effects of replacing beta-blockers with an angiotensin converting enzyme inhibitor on the quality of life of hypertensive patients / E. Paran, O. Anson, L. Neumann // Am J Hypertens. 1999. - № 9(12 pt 1). -P. 1206-1213.

122. Pepine, C.J. The effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on endothelial dysfunction: potential role in myocardial ischemia / C.J. Pepine // Am J Cardiol.-1998. Vol.82, issue 9 (supplement 2). - P. 23S-27S.

123. Pessina, A.C. Metabolic effects and safety profile of nebivolol / A.C. Pessina // J Cardiovasc Pharmacol.- 2001.- Vol.38, suppl. 3.- P. S33-35.

124. Pharmacokinetic study and cardiovascular monitoring of nebivolol in normal and obese subjects / G. Cheymol, R. Woestenborghs, E. Snoeck et al. // Eur J of ClinPharm.- 1997.-Vol. 51,Issue6.-P.493-498.

125. Pharmacokinetics of metoprolol enantiomers in Chinese subjects of major CYP450 2D6 genotypes / J. Huang, S. Chuang, C. Cheng et al. // Clin Pharmacol. Ther.- 1999.- №4.- Р.402-407/

126. Philbin, E. Use of angiotensin converting enzyme inhibitors in heart failure with preserved left ventricular systolic function / E. Philbin, T. Rocco // Am Heart J.-1997.-Vol.l34.-P.P8-195.

127. Prasad, A. Anti-ischemic effects of angiotensin converting enzyme inhibition in hypertension / A. Prasad, R. Mincemoyer, A.A. Quyyumi // J Am

128. Coll Cardiol.-2001.-Vol.38, issue 4.- P.I 116-1122.

129. Prasad, A. Coronary endothelial dysfunction in humans improves with angiotensin converting enzyme inhibition / A. Prasad, S. Husain // Circulation. - 1996. - Vol.94, suppl. Т. - P.61.

130. Prichard, B.N.C. Use of propranolol (Inderal) in treatment of hypertension / B.N.C. Prichard, P.M.S. Gillam // Br. Med. J.- 1964.- №3.-P.725-725.

131. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the MAPHY study / J. Wikstrand, L. Warnold, G. Olsson et al. // JAMA. 1988. - Vol. 259. -P. 1976-1982.

132. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients / F. Perticone, R. Ceravolo, A. Pujia et al. // Circulation. 2001. - Vol.104. -P. 191-196.

133. Protecting the poor metaboliser: clinical consequences of genetic polymorphism of drug oxidation / M.S. Lennard, L.E. Ramsey, J.H. Silas et al. // Pharm. Int. 1983. -№ 4. -P. 61-65.

134. Protective role of nebivolol in hydroxyl radical induced injury / P.M. Janssen., O. Zeitz, A. Rahman, G. Hasenfuss // J Cardiovasc Pharmacol.-2001.-Vol.38, suppl. 3.- P.S 17-23.

135. Ritter, J.M. Nebivolol: endothelium-mediated vasodilating effect / J.M. Ritter // J Cardiovasc Pharmacol. 2001.- Vol.38, suppl. 3.- P. 13-16.

136. Sexual function in hypertensive males treated with lisinopril or atenolol / R. Fogari, A. Zoppi, L. Corradi.et al. // Am J of Hypertension.- 1998.- Vol. 11, issue 10.-P 1244-1247.

137. Should an angiotensin converting enzyme inhibitor be standard therapy for patients with atherosclerotic disease? / J.H. O'Keefe, M. Wetzel, R.R. Мое et al. //J Am Coll Cardiol. - 2001. - Vol.37, issue 1. - P. 1-8.

138. Side effects of antihypertensive treatment with ACE inhibitors / G.P. Vys-soulis, E.A. Karpanou, M.V. Papavassiliou et al. // Am J of Hypert.- 2001.-Vol.14, issue 4 ( suppl. 1).- P. Al 14-A115.

139. Six month effect on early treatment with' lisinopril and transdermal glyceril trinitrate singly and together withdrawn six weeks after acute myocardial infarction: the GISSI - 3 trial // J Am Coll Cardiol. - 1996. - Vol.27. -P.337-344.

140. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative NorthfScandina-vian enalapril survival study (CONSENSUS) // N Engl J Med.- 1987.-Vol.316.- P.1429-1435.

141. The cost and cardioprotective effects of enalapril in hypertensive patients with left ventricular dysfunction / J.R. Cook, H.A. Glisk, W. Gerth et al. // Am. J. Hypertens. 1998. - Vol. 11 (Suppl. 12).-P. 1433-1441.

142. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of angiotensin converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events, in high - risk patients // New Engl J Med.- 2000.- Vol.342.- P. 145153.

143. The MERIT-HF Investigators. Effect of metoprolol SR/XL in chronic heart failure: Metoprolol SR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) //Lancet. 1999. - Vol. 353. -P. 2001-2007.

144. The SOLVD Investogators. Effects of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejrction fractions //N. Engl. J. Med. 1992. - Vol.327.- P.685-691.

145. The Swedish Trial in old patients with hypertension-2 (STOP-hypertension-2): a progress report / L.H. Lindholm, L. Hansson, B. Dahlof et al. // Blood Press. 1996. - № 5(5). - P. 300-304.

146. Tsuyuki, R. Combination neurohormonal blocade with ACE inhibitors, angiotensin 2 antagonists and beta-blockers in patients with heart failure / R. Tsuyuki // Can J Cardiol.-1997.- Vol.13.- P. 1166-1174.

147. Tzemos, N. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension: a randomized, double blind, crossover study / N. Tzemos, P.O. Lim, T.M. MacDonald // Circulation.- 2001.- Vol. 104(5).- P.511-514.

148. Ulvenstam, G. A single blind dose-ranging study of Nebivolol in patients with angina pectoris / G. Ulvenstam // Drug Invest.- 1991.- Vol.3, suppl. 1.-P. 199-200.

149. Vanhoutte, P.M. Endothelium derived relaxing factors and converting enzime inhibition / P.M. Vanhoutte, C. Boulanger // J Cardiol. - 1995.-Vol.l 5, suppl 1 5.- P. 3-12.

150. Vascular effects of new cardiovascular drugs: focus on nebivolol and ACE inhibitors / T.F. Luscher, L.E. Spieker, G. Noll, F. Cosentino //J Cardiovasc Pharmaco.- 2001.- Vol.38, suppl 3.- P.S3-11.

151. Vitovec, J. First-dost hypotension after angiotensin-convertin enzyme (ACE) inhibitors in chronic heart failure: a comparison of enalapril and per-indopril / J. Vitovec, J. Spinar // Eur. J. Heart. Fail. 2000. - Vol. 2 (Suppl. 3).-P. 299-304.

152. Am Coll Cardiol.-2001 .-Vol.37, issue 2.- P.470-474. 189. Young, J.B. Angiotensin-converting enzyme inhibitors post-myocardial infarction / J.B. Young // Cardiol Clin. 1995.- Vol.13.- P.379-390.