Открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола у пациентов с ХСН тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Куприна, Анна Александровна

• Куприна, Анна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Куприна, Анна Александровна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Цели и задачи

Научная новизна

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

I. Клиническая ценность бета-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности

- Различия фармакологических свойств бета-адреноблокаторов и их клиническое значение при ХСН

- Основные направления изучения перспектив дальнейшего применения бета-адреноблокаторов при ХСН

II. Вариабельность сердечного ритма: представление о механизмах, методы оценки, клиническая значимость при ХСН

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

I. Дизайн исследования

II. Критерии включения и исключения

III. Протокол и расписание исследования

IV. Объект исследования

V. Методы исследования

VI. Статистическая обработка данных

ГЛАВА Ш.РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Влияние длительной терапии метопрололом и карведилолом на течение хронической сердечной недостаточности. Анализ причин досрочного выхода пациентов из программы. Нежелательные явления. Изменения в сопутствующей терапии

II. Влияние длительной терапии метопрололом и карведилолом на функциональный класс ХСН и толерантность к физической нагрузке у больных с ХСН

III. Влияние длительной терапии метопрололом и карведилолом на параметры эхокардиографии, отражающие систолическую функцию и процесс ремоделирования левого желудочка у больных с ХСН

IV. Влияние длительной терапии метопрололом и карведилолом на диастолическую функцию левого желудочка у больных с ХСН

V. Антиишемический и антиаритмический эффекты длительной терапии метопрололом и карведилолом у больных с ХСН

VI. Влияние длительной терапии метопрололом и карведилолом на вариабельность сердечного ритма у пациентов с ХСН

VII. Снижение артериального давления и частоты • сердечных сокращений под влиянием длительной терапии метопрололом и карведилолом у пациентов с ХСН с точки зрения безопасности проводимой терапии.

VIII. Влияние длительной терапии метопрололом и карведилолом на качество жизни больных с ХСН

IX. Опыт подбора дозы метопролола и карведилола у больных с ХСН

X. Фармакоэкономический анализ выполненный по результатам открытого сравнительного рандомизированного исследования эффективности и безопасности применения метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола у пациентов с ХСН

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола у пациентов с ХСН»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Несмотря на очевидные достижения последних двух десятилетий в области изучения патогенеза, клиники и лечения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по-прежнему занимает ведущее место в структуре сердечно-сосудистых заболеваний и представляет собой не только существенную медицинскую, но и социальную проблему вследствие широкой распространённости, высокого уровня смертности и значительных затрат на лечение этих больных [1,2].

По результатам национального эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН в России имеется не менее 6 млн. больных ХСН и ежегодно развивается около 0,5 млн. новых ее случаев. Вместе с тем пятилетняя летальность больных с ХСН, несмотря на современные методы лечения, все еще достигает 50% [3-5].

ХСН является одной из наиболее частых причин госпитализации, ежегодно госпитализируется 20-30% больных с ХСН и примерно 1/3 из них нуждается в повторной госпитализации в течение 6-12 месяцев. Затраты на лечение ХСН составляют значительную часть расходов на здравоохранение, достигая в развитых странах 2% от общего бюджета здравоохранения[6-8].

Все эти обстоятельства свидетельствуют о чрезвычайной серьёзности проблемы ХСН. Парадигма лечения сердечной недостаточности постоянно пересматривается, ведутся настойчивые поиски новых путей увеличения продолжительности и улучшения качества жизни больных.

В настоящее время общепризнанна ведущая роль симпатоадреналовой системы (САС) в формировании и прогрессировании хронической сердечной недостаточности (ХСН). Доказано, что коррекция повышенной активности САС с помощью бета-адреноблокаторов (БАБ) сопровождается улучшением как клинического состояния пациентов с ХСН, так и прогноза.

Наилучшие результаты были получены при применении трёх БАБ: бисопролола (CIBIS II,); метопролола в форме таблеток с замедленным высвобождением (MERIT-HF); и карведилола (COPERNICUS) в комплексной терапии пациентов с ХСН II-IV ФК.

В настоящее время терапия вышеуказанными БАБ признана жизненно необходимой для пациентов с систолической ХСН и при отсутствии абсолютных противопоказаний должна проводиться в обязательном порядке. Однако последние широкомасштабные эпидемиологические исследования (IMPROVEMENT, EUROASPIRE II и Euro Heart Failure Survey) показали, что БАБ применяются реже, чем следовало бы в ситуациях, где они могли бы принести пользу [9-11]. Поэтому для внедрения в медицинскую практику современной стратегии превентивной медицины требуются усилия со стороны как клиницистов, так и ученых для выявления фармакодинамических преимуществ отдельных представителей группы БАБ и обоснования новых подходов к решению сложных клинических проблем с учетом различий в фармакологических свойствах препаратов.

До настоящего времени остается нерешенным вопрос о том, какой тип адреноблокады более эффективен в лечении ХСН -кардиоселективный, блокирующий Pi - рецепторы (метопролол, бисопролол) или неселективный, блокирующий как и р2 так и dj рецепторы (карведилол). Результаты немногочисленных на сегодняшний день исследований по сравнительной эффективности и безопасности этих препаратов противоречивы.

Как показало исследование COMET, у больных с ХСН II-IV ФК, получавших в качестве бета-адреноблокатора карведилол, отмечалось достоверное улучшение выживаемости на 17% (р=0.0017) по сравнению с аналогичным показателем в группе пациентов, получавших метопролол. Но результаты этого исследования неоднозначны, поскольку в качестве метопролола использовался не метопролола сукцинат в форме таблеток с контролируемым высвобождением, а метопролол тартрат - форма с быстрым высвобождением лекарственного вещества и в низкой дозе, не соответствующей необходимому режиму терапии для обеспечения достаточной и стабильной концентрации препарата на протяжение суток у пациентов с ХСН [12].

Наряду с исследованиями свойств лекарственных препаратов, всё большее значение приобретает выявление и изучение новых критериев оценки эффективности и безопасности лечения пациентов с ХСН.

В последнее время доказано самостоятельное прогностическое значение ряда показателей диастолической функции левого желудочка и вариабельности сердечного ритма. Одним из критериев безопасности лечения бета-адреноблокаторами больных с сердечной недостаточностью является индекс времени гипотонии.

Все большее внимание уделяется качеству жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Во многих известных исследованиях действие лекарственных средств на указанные параметры не изучалось, что также диктует необходимость дополнительных исследований.

Учитывая все вышесказанное, можно утверждать, что изучение сравнительной эффективности и безопасности метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола, с использованием расширенных критериев оценки эффективности и дополнительных критериев безопасности лечения, является актуальной задачей.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Дать комплексную сравнительную клинико-инструментальную и фармакоэкономическую оценку применения метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Оценить влияние метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением и карведилола на:

1. Центральную и периферическую гемодинамику.

2. Толерантность к физической нагрузке.

3. Безопасность применения препаратов у пациентов с ХСН.

4. Индекс гипотонии, как критерий безопасности при применении исследуемых препаратов в комплексной терапии ХСН.

5. Качество жизни по анкете MLHFQ.

6. Вариабельность сердечного ритма и показатели ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования ЭКГ.

7. Количество и сроки госпитализаций, количество амбулаторных обращений к врачу.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Это первое и единственное на сегодняшний день российское исследование, где помимо изучения сравнительного влияния метопролола с контролируемым высвобождением и карведилола на диастолическую функцию левого желудочка, вариабельность сердечного ритма и качество жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, проводился также и фармакоэкономический анализ полученных результатов.

Установлено, что метопролол с контролируемым высвобождением и карведилол сравнимы по действию на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка у больных с ХСН. Показано преимущество метопролола с контролируемым высвобождением перед карведилолом во влиянии на вариабельность сердечного ритма. Длительное лечение исследуемыми препаратами не приводило к снижению качества жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Было выявлено, что наиболее выгодным с экономической точки зрения является использование метопролола с контролируемым высвобождением, а не карведилола у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Впервые, при подборе дозы метопролола с контролируемым высвобождение действующего вещества или карведилола у пациентов с ХСН в качестве дополнительного критерия безопасности использовался индекс времени гипотонии. Доказано, что применение этих препаратов даже в значительных, но индивидуально подобранных дозах не приводит к увеличению времени гипотонии у пациентов с ХСН и, следовательно, является безопасным.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Белоусов Ю.Б., Куприна А.А. Эффективность и безопасность применения метопролола с контролируемым высвобождением при хронической сердечной недостаточности. //Фарматека -2005. - № 13. -С. 119-124.

2. Белоусов Ю.Б., Куприна А.А. Динамика показателей холтеровского мониторирования ЭКГ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии с использованием метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением //Материалы первого съезда клинических фармакологов сибирского федерального округа-2006-С 56-57.

3. Белоусов Ю.Б., Куприна А.А. Динамика показателей суточного мониторирования АД на фоне терапии с использованием метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью//Материалы первого съезда клинических фармакологов сибирского федерального округа — 2006 - С 57-58.

4. Белоусов Ю.Б., Куприна А.А. Ингибиторы эндотелиновых рецепторов: новый класс лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности //Фарматека -2005. -№ 8. - С. 32-38.

5. Куприна А.А. Упницкий А.А., Открытое рандомизированное исследование бета-блокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью// Тезисы. X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -2004. - С. 215

6. Упницкий А.А., Куприна А.А. Открытое рандомизированное исследование бета-блокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью// Тезисы. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -2004. - С. 215

7. Упницкий А.А., Куприна А.А., Ерофеева С.Б. Влияние длительной терапии бисопрололом на клиническое течение хронической сердечной недостаточности. // Тезисы. X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -2003. - С. 384

8. Куприна А.А., Манешина О. А, Открытое исследование бета-блокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью// Тезисы. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -2005. - С. 159

9. Куприна А.А., Упницкий А.А, Открытое исследование бета-блокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением у пациентов с хронической сердечной недостаточностью// Тезисы. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -2005. - С. 159

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Текст диссертации изложен на 124 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 2 схемами. Список литературы включает в себя 187 иностранных и 26 отечественных и источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Куприна, Анна Александровна

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При выборе бета-адреноблокатора у пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходимо учитывать, что метопролол сукцинат в форме таблеток с контролируемым высвобождением имеет преимущество перед карведилолом во влиянии на показатель SDNN вариабельности сердечного ритма. При исходно сниженном SDNN (менее 1 ООмс.), это имеет существенное прогностическое значение у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

2. Всем больным с хронической сердечной недостаточностью при проведении эхокардиографии помимо изучения систолической функции, рекомендуется использовать динамическое исследование диастолической функции левого желудочка. Целью этого исследования является не только определение типа дисфункции (I или II тип), но оценка отдельных параметров характеризующих степень диастолической дисфункции у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

3. Оценить насколько безопасным является снижение уровня артериального давления, развивающееся на фоне терапии с метопрололом в форме таблеток с контролируемым высвобождением или карведилолом возможно с помощью динамического мониторирования уровня суточного артериального давления с расчётом индекса времени гипотонии (ИВГ) отдельно для систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Снижение уровня артериального давления следует считать безопасным, если ИВГ для САД и ДАД <25% за сутки; <10% за ночь и <20% и <15% за день соответственно, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Куприна, Анна Александровна, 2008 год

1. Davis R C. Hobbs FDR. Lip G Y H. ABC of heart failure: History and epidemiology. BMJ 2000. Vol. 320. # I; p. 29-43

2. Mcalistar F.A, Koon К.Т The management of congestive heart failure. Postgrad.Med. Journal 1997;93: 194-200

3. O'Connell JB, Bristow MR. Economic impact of heart failure in the United States: time for a different approach. J. Heart Lung Transplant. 1994; 13:107112

4. Levy E. From cost of illness to cost-effectiveness in heart failure. Eur Heart J 1998; 19: 2-4.

5. Ю.Н.Беленков, В.Ю. Мареев Как мы диагностируем и лечим сердечную недостаточность в реальной клинической практике в начале XXI века? Результаты исследования IMPROVEMENT HF. Consilium Medicum 2001гтомЗ №2 , 18-22

6. И.Ивлева А.Я. Различия фармакологических свойств Р-адреноблокаторов и их клиническое значение // CONSILIUM MEDICUM. 2003. - Том 5, №11.-С. 641-648.

7. Рекомендации Европейского общества кардиологов. Рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности.//Сердечная недостаточность 2001 - Т. 2, № 6 - С. 251-277

8. CIBIS-II Investigators and Committees, "The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial", Lancet (1999);353: pp. 9-13.

9. MERIT-HF Study Group, "Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)", Lancet (1999); 353: pp. 2,001-2,007

10. Mann D L, "Mechanisms and models in heart failure: A combinatorial approach", Circulation (1999); 100: pp.99-1,088.

11. Swedberg K, "Importance of neuroendocrine activation in chronic heart failure. Impact on treatment strategies", Eur. J. Heart Fail. (2000); 2: pp. 229-233

12. Lechat P, Packer M, Chalon S, Cucherat M, Arab T, Boissel J P, "Clinical effects of beta-adrenergic blockade in chronic heart failure: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled, randomized trials", Circulation (1998);98: pp. 1,184-1,191.

13. Bristow M R, "Beta-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure", Circulation (2000);101: pp. 558-569.

14. Newton GE, Parker JD. Acute effects of beta 1-selective and nonselective beta-adrenergic receptor blockade on cardiac sympathetic activity in congestive heart failure. Circulation. 1996; 94: 353-358

15. Cohn J.N. Beta-blockers in heart failure.//Eur Heart J 1998; 19 (Suppl. F): F52-F55.

16. Арутюнов Г.П., Рылова A.K. b-блокаторы в клинической практике. // Сердечная недостаточность. — 2001, т.2, №2, с. 92 94

17. Metra М, Dei Cas L, DiLenarda A, Poole-Wilson P, "Beta-blockers in heart failure: are pharmacological differencesclinically important?" Heart Fail Rev. (2004);9: pp. 123-130.

18. Metra M., Nodari S., D'Aloia D. et al. A rationale for the use of beta-blockers as standard treatment for heart failure. Am Heart J. 2000; Vol. 139, # 3; p 511-521

19. Norwegian Multicentre Group, "Timolol induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction", N. Engl. J. Med. (1981);304: pp. 801-807.

20. Chadda K, Goldstein S, Byington R, Curb J D, "Effect of propranolol after acute myocardial infarction in patients with congestive heart failure", Circulation (1986);73: pp. 503-510

21. Jalian DG. Prescolt RJ, Jackson FS, et al. Controlled trial of sotalol for one year after myocardial infarction. Lancet 1982:1: 1142-47.

22. The BEST Steering Committee. Design of the Beta-Blocker Evaluation Survival Trial (BEST). Am J Cardiol 1995:75:1220-1223

23. Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators, "A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure", N. Engl. J. Med. (2001);344: pp. 1,659-1,667

24. Kendall MJ. Clinical relevance of pharmacokinetic differences between beta blockers. Am J Cardiol. 1997;80:15J-19J. PMID: 9375944.

25. Jakubetz J, Schmuck S, Poller U, Fuchs B, Gorf A, Radke J, et al. Cardiac effects of beta-adrenoceptor antagonists in humans: betal- and/or beta2-adrenoceptor mediated? J Cardiovasc Pharmacol. 1999;33:461-72. PMID: 10069683.

26. Watson-Wright W, Boudreau G, Cardinal R, et al. Beta 1- and beta 2-adrenoceptor subtypes in canine intrathoracic efferent sympathetic nervous system regulating the heart. Am J Physiol. 1991; 261: R1269-R1275

27. Borchard U. Clinical pharmacology of new vasodilating beta-blockers/ In: Role of beta-blockers in cardiovascular therapy — focus on new beta-blockers. Van Zuiden Comm. B.V. - 1998. - P. 3-5.

28. Cleophas T. J., Niemeyer M. G., Kalmansohn R. B. et al. Drug therapy, nebivolol// Cardiologie. 2000. - V. 7. - P. 179-184.

29. Brixius K., Bundkirchen A., Bolck B. et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvediolol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium// Brit. J. Pharmacol. 2001. - V. 133. - P. 13301338

30. Boulanger С. M., Vanhoutte P. M. The endotelium: a pivotal role in health and cardiovascular disease/ Courbevoie Cedex, Servier MS. — 1994. 68 p.

31. Breeders M. A., Doevendans P. A., Bekkers В. C. Nebivolol: a third-generation b-blocker that augments vascular nitric oxide release. Endothelial b2-adrenergic receptor mediated nitric oxide production// Circulation. — 2000. V. 102. - P. 677-687.

32. Cleophas T. J. Experimental evidences of selective antagonistic action of nebivolol on b 1-adrenergic receptors// J.Clin.Med. 1998. - V. II. - P. 2-8.

33. Маколкин В. И. Небиволол — представитель нового поколения Ь-адреноблокаторов// Кардиология. 2000. - № 1. - С. 69-71.

34. Coats A. J. S. Investigating patients with congestive heart failure: the SENIORS Trial/ In: Nebivolol: aiming at vasculaar and haemodynamic control in hypertensive patients. Menarini Int., 2002. - P. 7-8.

35. Flather MD, Shibata MC, Coats AJS et al. Randomized trail to determine the effect of Nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215-25.

36. Bristow MR, Ginsberg R, Fowler M, et al. b. and b2 adrenergic receptor subtype population in normal and failing human ventricular myocardium. CircRes 1986; 59:297-309.

37. Chahoud G., Joseph J. Beta-blockade in chronic heart failure: does it work in everyone? // Curr Opin Cardiol. 2003 Sep;18(5):400-5

38. Ungerer M, Weig H-J, Kubert S et al. Regional pre- and postsynaptic sympathetic system in the failing human heart regulation of Pi adrenergic receptor. Eur J Heart Failure 2000; 2: 23-31.

39. Bristow M R, Krause-Steinrauf H et al., "Effect of baseline or changes in adrenergic activity on clinical outcomes in the betablocker evaluation of survival trial", Circulation (2004);110: pp. 1,437-1,442

40. Eichorn EJ, Bristow MR. Practical guidelines for initiation of b-adrenergic blockade in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 1997; 79: 7948.

41. Kubo, Т., Azevedo, E. R., Newton, G. E., Parker, J. D., Floras, J. S. (2001). Lack of evidence for peripheral alpha 1- adrenoceptor blockade during long-term treatment of heart failure with carvedilol. JACC 38: 1463-1469

42. Cohn JN, Levine ТВ, Olivari MT, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984;311:819-23.

43. Azevedo ER, Kubo T, Мак S, et al. Nonselective Versus Selective B-Adrenergic Receptor Blockade in Congestive Heart Failure.Circulation 104:2194-2199, 2001.

44. Poole-Wilson P, et al. Carvedilol or Metoprolol European Trial Results. Presented on the 2 September 2003 at the European Society of Cardiology annual meeting, Vienna, Austria; Clinical Trials Update session.

45. Butler J, Khadim G, Belue R, et al. Tolerability to beta-blocker therapy among heart failure patients in clinical practice. J Card Fail 2003;9:203-209

46. Kukin ML, Kalman J, Charney RH, et al. Prospective, randomized comparisonof effect of long-term treatment with metoprolol or carvedilolon symptoms, exercise, ejection fraction, and oxidative stress in heart failure. Circulation 1999; 99:2645-2651.

47. Prakash A, Markham A. Metoprolol: a review of its use in chronic heart failure. Drugs 2000; 60:647-678. 22.

48. Hjalmarson A, Waagstein F. Response to COMET from MERIT-HF Investigators. In: Forum (theheart.org); 2003.

49. Kukin ML. Beta-blockers in chronic heart failure: considerations for selecting an agent. Mayo Clin Proc 2002; 77:1199-1206.

50. Packer M, "Do B-blockers prolong survival in heart failure only by inhibiting the В1-receptor? A perspective on the results of the COMET trial", J. Cardiac Fail. (2003);9: pp. 429-443.

51. Sandberg A, Blomqvist I, Jonsson UE, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a new controlled-release formulation of metoprolol: a comparison with conventional tablets. Eur J Clin Pharmacol 1988; 33:S9-S14

52. Kukin ML, Mannino MM, Freudenberger RS, et al. Hemodynamic comparison of twice daily metoprolol tartrate with once daily metoprolol succinate in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 35:45-50.

53. Sandberg A, Abrahamsson B, Regardh CG, et al. Pharmacokinetic and biopharmaceutic aspects of once daily treatment with metoprolol CR/ZOK: a review article. J Clin Pharmacol 1990; 30:S2-S16

54. Andersson B, Aberg J, Lindelow B, et al. Dose-related effects of metoprolol on heart rate and pharmacokinetics in heart failure. J Card Fail 2001; 7:311— 317.

55. Kukin ML, Kalman J, Mannino MM, et al. Beta blockade in congestive heart failure: persistent adverse haemodynamic effects during chronic treatment with subsequent doses. Heart 1997; 78:444-449.

56. Dargie HJ. Beta blockers in heart failure. Lancet 2003; 362:2-3.

57. Heidenreich PA, Lee TT, Massie BM. Effect of beta-blockade on mortality in patients with heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 1997;30(l):27-34

58. Sanderson JE, Chan SJ, Yip G, et al. Beta-blockade in heart failure: a comparison of carvedilol with metoprolol. J Am Coll Cardiol 1999;34:1522-1528.

59. Tendera M, Ochala A, "Overview of the results of recent beta blocker trials", Curr. Opin. Cardiol. (2001); 16: pp. 180-185.

60. Maggioni A P, Sinagra G, Opasich С et al., "Treatment of chronic heart failure with beta adrenergic blockade beyond controlled clinical trias: tre BRING-UP experience", Heart (2003);89: pp. 299-305.

61. Australian/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet 1997;349 (9049):375-80

62. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, et al. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure. JAMA 2000;283( 10): 1295-302

63. Owen. A. Optimising the use of beta-blockers in older patients with heart failure. Drugs aging. 2002; 19(9):671-84.

64. Krumholz HM, Radford MJ, Wang Y, Chen J, Marciniak ТА. Early betablocker therapy for acute myocardial infarction in elderly patients. Ann Intern Med. 1999;131:648-54

65. Scherillo M, D'Andrea A, Tesorio MG, Pulignano G Beta blockers in elderly with heart failure. Ital Heart J Suppl 2000 Aug; 1(8): 1027-30.

66. Senni M, Redfield MM. Congestive heart failure in elderly patients. Mayo Clin Proc 1997;72:453-60.

67. Sin D D, McAlister F A, "The effects of beta-blockers on morbidity and mortality in a population-based cohort of 11,942 elderly patients with heart failure", Am. J. Med. (2002); 113: pp. 650-656

68. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blocker use in patients with reversible airway disease (Cochrane Review). The Cochrane Library Oxford: Update Software; 2001:2.

69. Andrus MR, Holloway KP, Clark DB. Use of beta-blockers in patients with COPD. Ann Pharmacother 2004; 38:142-145.

70. Kotlyar E, Keogh AM, Macdonald PS, Arnold RH, McCaffrey DJ, Glanville AR. Tolerability of carvedilol in patients with heart failure and concomitant chronic obstructive pulmonary disease or asthma. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 1290-1295.

71. Salpeter E, Poole P, Cates C. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2005 ;(1)

72. Mykkanen L. Prevention of coronary heart disease in type 2 diabetes. Int J Clin Pract 2000;suppl (113):40-5.

73. Wicklmayr M, Rett K, Dietze G, Mehnert H. Effects of beta-blocking agents on insulin secretion and glucose disposal. Horm Metab Res Suppl. 1990; 22:29-33. PMID: 1975244.

74. Giugliano D, Acampora R, Marfella R et al. Metabolic and cardio vascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997; 126:955-9.

75. Kjekshus J, Gilpin E, Cali G, Blackey AR, Henning H, Ross J Jr. Diabeticpatients and- beta-blockers after acute myocardial infarction. Eur Heart J. 1990; 11:43-50. PMID: 1968386.

76. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, et al; for the GEMINI investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension. JAMA. 2004;292:2227-2236.

77. Giles TD, Ghali JK, et al. The RESOLVD Investigators. Effects of metoprolol CR in patients with ischemic and dilated cardiomyopathy. Circulation. 2000;101:378-384

78. Haas SL, Vos T, Gilbert RE et al. Are beta-blocers as efficaious in petients with diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta-analysis of large-scale clinical trials. Am Heart J 2003 Nov; 146 (5): 848-53

79. Deedwania PC et al. Am Heart J. 2005;149:159-67.

80. Eckberg DL. Sympathovagal balance: a critical appraisal. Circulation . 1997;96:3224-323

81. Greenwood JP, Durham NP, Nolan J. Autonomic assessment of cardiovascular disease. Hosp Med. 1998;59:714-718

82. Taylor JA, Carr DL, Myers CW, Eckberg DL. Mechanisms underlying very-low-frequency RR-interval oscillations in humans. Circulation . 1998;98:547-555.

83. Stauss HM. Heart rate variability. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003;285:R927-931

84. Eckberg DL. Physiological basis for human autonomic rhythms. Ann Med. 2000;32:341-349. '

85. Malliani A. The pattern of sympathovagal balance explored in the frequency domain. News Physiol Sci. 1999;14:111-117

86. Burgess DE, Randall DC, Speakman RO, Brown DR. Coupling of sympathetic nerve traffic and BP at very low frequencies is mediated by large-amplitude events. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003;284:R802-810

87. Pumprla J, Howorka K, Groves D, Chester M, Nolan J. Functional assessment of heart rate variability: physiological basis and practical applications. Int J Cardiol. 2002;84:1-14

88. Malliani A, Pagani M, Lombardi F, Cerutti S. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain. Circulation . 1991;84:482-492

89. American College of Cardiology/American Heart Association, "Clinical Competence Statement On Electrocardiography And Ambulatory Electrocardiography". Journal of the American College of Cardiology, 2001; 2091-100, retrieved March 16, 2004.

90. Levin M. Comments on "Special report: recommendations for safe current limits for electrocardiographs' letter. Circulation. 1997;95:276-278.

91. Grauer K, Curry RW Jr. Clinical electro-cardiography: a primary care approach. Oradell, N.J.: Medical Economics, 1987:23-7.

92. Di Marco JP, Philbrick JT. Use of ambulatory electrocardiographic (Holter) monitoring. Ann Intern Med. 1990; 113:53-68

93. Kennedy HL. Importance of the standard electrocardiogram in ambulatory (Holter) electrocardiography. Am Heart J. 1992;123:1660-1667.

94. Рябыкина Г.В., Соловьев A.B. Вариабельность ритма сердца. М.: Изд-во "СтарКо", 1998. - 200 с.

95. Дабровски А., Дабровски Б., Пиотрович Р. Суточное мониторирование ЭКГ. М: Медпрактика, 1999.- 208 с.

96. Kleiger RE, Miller JP, Bigger JT, et al. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1987;59:256-262

97. Szabo BM, van Veldhuisen DJ, van der Veer N, et al. Prognostic value of heart rate variability in chronic heart failure secondary to idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997;79:978-980

98. Nolan J, Batin PD, Andrews R, et al. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure. Results of the United Kingdom Heart failure Evaluation and Assessment of Risk Trial (UK-Heart). Circulation 1998;98:1510-1516

99. Jiang W, Hathaway WR, McNulty S, et al. Ability of heart rate variability to predict prognosis in patients with advanced congestive heart failure. Am J Cardiol. 1997;80 :808-811

100. Berger RD, Saul JPP, Cohen RJ.Transfer function analysis of autonomic regulation: I The canine atrial rate response.Am J Physiol 1989; 256: HI 42-52.

101. RemmeWJ, the CARMEN Steering Committee and Investigators. The Car-vedilol and ACE-lnhibitor Remodelling Mild Heart Failure Evaluation Trial (CARMEN) — rationale and design. Cardiovasc Drugs Ther2001; 15:60-77.

102. Максютова CC, Максютова А. Ф. Сравнительное мсследование применения карведилола и метопролола у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии. ГКБ№13 г. Уфа. Тезисы « Человек и лекарство» 2005 г. с 178.

103. Heart rate variability and critical illness: potential and problems. Goldstein B, Ellenby MS.Crit Care Med 2000 Dec;28(12):3939-40

104. Yi G, Goldman JH, Keeling PJ, et al. Heart rate variability in idiopathic dilated cardiomyopathy: relation to disease severity and prognosis. Br Heart J 1997;77:108-114

105. ПО.Мапюта. Е. Е. Ромасюк А.В. Влияние метопролола на показатели вариабельности ритма сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ГКБ№3 Кемерово.Тезисы «Человек и лекарство». 2005 г с459-460

106. Bigger JT Jr, Fleiss JL, Steinman RC et al.Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction.Circulation 1992; 85: 164-71.

107. Wolf MM, Varigos GA, Hunt D.SIoman JG.Sinus arrhythmia in acute myocardial infarction.Med J Australia 1978; 2:52-3.

108. Saul JP, Aral Y, Berger RD et al. Assessment of autonomic regulation in chronic congestive heart failure by the heart rate spectral analysis.Am J Cardiol 1988; 61: 1292-9.

109. La Rovere MT, Specchia G, Mortara A, et al. Baroreflex sensitivity, clinical correlates, and cardiovascular mortality among patients with a first myocardial infarction: a prospective study. Circulation 1988;78:816-824

110. Schwartz PJ, La Rovere MT, Vanoli E. Autonomic nervous system and sudden cardiac death. Experimental basis and clinical observations for post-myocardial infarction risk stratification. Circulation 1992;85 (suppl I):I-77-I-91.

111. Lombardi F, Sandrone G, Mortara A et al.Circadian variation of spectral indices of heart rate variability after myocardial infarction. Am Heart J 1992; 123: 1521-9.

112. Singer DH, Ori Z.Changes in heart rate variability associated with sudden cardiac death.In: Malik M, Camm AJ, eds.Heart rate variability.Armonk: Futura, 1995: 429-48.

113. Binkley PF, Haas GJ, Starling RC et al.Sustained augmentation of parasympathetic tone with angiotensin converting enzyme inhibitor in patients with congestive heart failure.J Am Coil Cardiol 1993; 21: 655-61.

114. Sudden cardiac death: role of heart rate variability to identify patients at risk. Lombardi F, Makikallio TH, Myerburg RJ, Huikuri HV.Cardiovasc Res 2001 May; 50(2):210-7

115. Barron HV, Lesh MD. Autonomic nervous system and sudden cardiac death. J Am Coll Cardiol 1996;27:1053

116. Richardson P, McKenna W, Bristow M, et al. Report of the 1995 World Health Organization International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation 1996

117. Ponikowski P, Anker SD, Chua TP, et al. Depressed heart rate variability as an independent predictor of death in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997;79:1645-1650

118. Zimetbaum PJ, Kim KY, Josephson ME, Goldberger AL, Cohen'DJ. Diagnostic yield and optimal duration of continuous-loop event monitoring for the diagnosis of palpitations: a cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med. 1998;128:890-895

119. Kus T, Nadeau R, Costi P, Molin F, Primeau R. Comparison of the diagnostic yield of Holter versus transtelephonic monitoring. Can J Cardiol. 1995;11:891-89

120. Laks MM, Arzbaecher R, Geselowitz DB. Revisiting the question: will relaxing safe current limits for electromedical equipment increase hazards to patients? Circulation. 2000;102:823-825.

121. Morganroth J, Waldman SA. Sensitivity in detecting drug-induced alterations in the PR interval: comparison of the surface electrocardiogram measured by a cardiologist versus routine automated computer analysis. Am J Cardiol. 1993;72:834-836.

122. Niemella M.T., Airakanen K.E.,Huikuri H.V.,Effect of beta-blockade on heart rale variability in patients with coronary arteiydisease. J Am Coll Cardiol 1994;23:1370-1377.

123. CABG decreases the association between heart rate variability and mortality post-MI. Am Heart J 2004;247: 309-316.

124. Epstein AE, Bigger JT Jr, Wyse DG, Romhilt DW, Reynolds-Haertle RA, Hallstrom AP: Events in the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST): Mortality in the entire population enrolled. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 1419.

125. Hohnioser S.H., Klingenheben Т., Zabel M. et al. Effect of sotalol on heart rate variability assessed by Holter monitoring in patients with ventricular arrhythmias. Am J Caidiol 1993; 72:67A-71 A.

126. Pousset F., Copie X., Lechat P., et al. Effects of bisoprolol on heart rate variability in heart failure. Am J Cardiol 1996; 77; 612-617.

127. Lin J-L, Du C-C, Tseng Y-Z, et al. Long-term beta-blocker therapy improves autonomic nervous regulation in advanced congestive heart failure: a longitudinal heart rate variability study. Am Heart J. 1999;137:658-665

128. Tulppo MP, Shoemaker K, Tutungi E, Hughson RL, Huikuri HV: Effects of pharmacological adrenergic and vagal modulation on fractal heart rate dynamics. Clin Physiol 2001;21: 515-523.

129. Lin L-Y, Lin J-L, Du C-C, Lai L-P, Tseng Y-Z, Huang SK. Reversal of deteriorated fractal behavior of heart rate variability by beta-blocker therapy in patients with advanced congestive heart failure. J Cardiovasc Electrophysiol. 2001;12:26-32.

130. Sanderson JE, Chan SK, Yip G, Yeung LY, Chan KW, Raymond K, Beta-blockade in heart failure: a comparison of carvedilol with metoprolol. Department of Medicine and Therapeutics, The Chinese University of Hong Kong, Prince of Wales Hospital, Hong Kong

131. Packer M. Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. Am J Cardiol 1999; 83: 2A-77A.

132. Воронков Л.Г., Коваленко B.H., Рябенко Д.В. Хроническая сердечная недостаточность: механизмы, стандарты диагностики и лечения / Под ред. В.Н. Коваленко. К.: Морион, 1999. - 128 с.

133. Plaisted C.L., Lin P. H. et al. The effect of dietary patterns on quality of life: A substudy of Dietary Approaches to Stop Hypertension trial // J.AM.DIET.ASSOC. -1999.- Vol.99.- 8 Suppl. P.84-89.

134. Wilson.Davis К. Study design and the use of statistics in drug use research. In: McGavock H. (ed). Handbook of Use Research Methodology. 1st ed. Newcastle: The United Kingdom Drug Utilization Research Group. -2000.-36-55.

135. Anna Stromberg Patient-related factors of compliance in heart failure: some new insights into an old problem Eur. Heart J., February 2, 2006; 27(4): 379-381.

136. Martje H.L. van der Wal, Tiny Jaarsma, Debra K. Moser, Nic J.G.M. Veeger, Wiek H. van Gilst, and Dirk J. van Veldhuisen Compliance in heart failure patients: the importance of knowledge and beliefs EHJ 2006 27: 434440

137. Groenning BA, Nilsson JC, Sondergaard L et al. Antiremodeling effects on the left ventricle during beta-blockade with metoprolol in the treatment of chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 2072-80.

138. Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Effects of carvedilol, a vasodilator- beta-blocker in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Circulation. 1995:92:212-218.

139. Capomolla S, Febo O, Gnemmi M et al. Beta-blockade therapy in chronic heart failure: diastolic function and mitral regurgitation improvement by carvedilol. Am Heart J 2000; 139: 596-608.

140. Waagstein F. Bristow MR, Swedberg 1С, Camerini F, Fowler MB. Johnson M, Silver MA. Gilbert EM. Hjalmarson E. Beneficial effects of metoprolol in idiopalhic dilated ardiomyopalhy. Lancet. 1993:342: 14411446.

141. Oh JK, Ding ZP, Gersh BJ, et al. Restrictive left ventricular diastolic filling identifies patients with heart failure after acute myocardial infarction. //J Am Soc Echocardiogr. -1992. -Vol. 5. -P. 497-503.

142. Xie GY, Berk MR, Smith MD, et al. Prognostic value of Doppler transmitral flow pattern in patients with congestive heart failure. //J Am Coll Cardiol. 1994. -Vol. 24. -P. 132-139.

143. Карпов Ю.А., Сорокин E.B. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения М., Реафарм. 2003- 244 с.

144. Современное применение b-блокаторов (материалы науч. симпозиума), Оганов Р.Г., Алмазов В.А., Кобалава Ж.Д., Марцевич С.Ю., Сидоренко Б.А. Кардиология 2001; №3: стр. 90-102.

145. Бета-адреноблокаторы: современныне аспекты применения в кардиологии (материалы конференции под ред. Б.А. Сидоренко). Кардиология 1998; № 2: стр. 84-96.

146. Берестов A.JI., Устинова E.3., Орлов А.И. и др. Оценка эффективности антиаритмической у больных инфарктом миокарда, осложненным экстрасистолической аритмией. В сб.: Диагностика и лечение ишемической болезни М, 1984; 121-128.

147. Shibata М.С., Flather M.D., Wang D. Systematic review of the impact of beta blockers on mortality and hospital admission in heart failure// Eur. J. Heart Fail. — 2001. — Vol. 3. — P. 351 -357.

148. Tuininga YS, van Veldhuisen DJ, Brouwer J, et al. Heart rate variability in left ventricular dysfunction and heart failure: effects and implications of drug treatment. //Br Heart J. -1994. -Vol. 72. -P. 509-513.

149. Yusuf S., Tsuyuki R. Using exercise endpoints in heart failure trials: design consideration. //Eur Heart J. -1996. -Vol. 17. -P. 4-6.

150. Di Lenarda A., Gilbert E.M., Olsen S.L., et al. Acute hemodynamic effects of carvedilol vs metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy// J. Am. Coil. Cardiol.-l 991.-Vol. 17.-p.142A

151. Haber H.L., Sirnek C.L., Gimple L.W. et al. Why do patients with congestive heart failure tolerate the initiation ofbeta-blocker therapy?// Circulation.-1993.-Vol.S8-p. 1610-1619

152. Stewart AL, Greenfield S,Hays RD et al. Functional status and well-being of patients with chronic conditions results from the medical outcomes study. //JAMA. -1989. -Vol. 262. -P. 907-913.

153. Новик А.А., Матвеев С.А., Ионова Т.И. и др. Оценка качества жизни больного в медицине. //Клиническая медицина. -2000. -№ 2. -С. 10-13.

154. Rector TS, Kubo SH, Cohn JN. Patients self-assessment of their congestive heart failure. Part 2: content, reliability and validity of a new measure, the Minnesota living with heart failure questionnaire // Heart failure. 1987;10:198-209.

155. Sanderson J.E., Chan S.K.W., Yu C.M. Beta-blocers in heart failure: a comparison of a vasodilating beta-blocker with metoprolol // Heart. — 1998. -Vol. 79.-P. 86-92.

156. Либис P.A., Коц Я.И., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Качество жизни как критерий успешной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью. //Русский Медицинский Журнал. -1999. Том 7, № 2. -С. 84-87.

157. Агеев Ф.Т. Влияние современных медикаментозных средств на течение заболевания, качество жизни и прогноз больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточности. Дисс. .д-ра мед.наук. 1997; 241