Фармакодинамика бетаксолола и метопролола тартрата как фактор, определяющий приверженность к лечению больных артериальной гипертонией 1 - 2 степени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Буданова, Вера Александровна

• Буданова, Вера Александровна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Буданова, Вера Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1.Место бета-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертонии.

1.2. Клиническая фармакология бета-адреноблокаторов.

1.3. Клиническая фармакология бетаксолола.

1.4. Клиническая фармакология метопролола.

1.5. Комплаенс больных, получающих антигипертензивную терапию.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ БЕТАКСОЛОЛА И МЕТОПРОЛОЛА ТАРТРАТА.

3.1. Клиническая эффективность бетаксолола.

3.2. Клиническая эффективность метопролола тартрата.

3.3. Сранительная оценка клинической эффективности бетаксолола и метопролола тартрата.

3.4. Характеристика результатов клинического наблюдения в группе немедикаментозного лечения.

3.5. Динамика показателей СМАД на фоне лечения бетаксололом.

3.6. Динамика показателей СМАД на протяжении 96-недельного лечения метопрололом тартратом.

3.7.Сравнительная оценка антигипертензивной эффективности бетаксолола и метопролола по результатам СМАД на фоне 96-недельного лечения.

3.8. Изменение морфофункциональных показателей ЭхоКГ на фоне 48-недельного лечения бетаксолом.

3.9. Динамика показателей ЭхоКГ на фоне 96-недельного лечения метопрололом тартратом.

З.Ю.Сравнительная оценка влияния бетаксолола и метопролола на структурно-функциональные показатели ЭхоКГ.

3.11. Динамика показателей вариабельности сердечного ритма на фоне 24-недельного лечения бетаксололом.

3.12. Динамика показателей вариабельности сердечного ритма на фоне 24-недельного лечения метопрололом тартратом.

3.13. Сравнительная оценка влияния избранных бета-адреноблокаторов на циркадный профиль ВРС у больных АГ.

ГЛАВА 4. КОМПЛАЕНС БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНУЮ ТЕРАПИЮ.

4.1. Факторы, определящие приверженность к антигипертензивной терапии бета-адреноблокаторами.

4.2. Фармакоэкономические аспекты применения бетаксолола и метопролола тартрата у больных АГ 1-2 степени.

4.3. Сравнительная оценка приверженности к лечению у больных АГ 1-2 степени в зависимости от принимаемого бета-адреноблокатора.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакодинамика бетаксолола и метопролола тартрата как фактор, определяющий приверженность к лечению больных артериальной гипертонией 1 - 2 степени»

Актуальность темы. Артериальная гипертония (АГ) является одной из важнейших медико-социальных проблем. Это обусловлено широкой распространенностью заболевания, увеличением риска развития сердечнососудистых осложнений, недостаточным контролем в масштабе популяции и высокой сердечно-сосудистой летальностью [37,84,100]. Ежегодно в мире регистрируется 3 млн. смертельных исходов АГ, ассоциированных с ней заболеваний и осложнений [37]. Основными целями лечения АГ является не только достижение целевых значений артериального (АД), но и предупреждение поражения органов мишеней, снижение риска ассоциированных клинических состояний и смертности (ВНОК, 2004). Несмотря на широкий выбор лекарственных средств, эффективный контроль АГ остается актуальной проблемой. Известно, что реальная эффективность лечения АГ в России не превышает 12% [100], в то время как в Англии 25,7%, во Франции 60% [110]. Причин этому немало, одна из них - недостаточная приверженность больных к терапии. Более того, по современным представлениям низкий комплаенс является основной причиной неэффективного контроля АД у большинства пациентов [135]. На российском фармацевтическом рынке в настоящее время представлено большое количество антигипертензивных средств, обладающих высокой клинической эффективностью. Препаратами первого ряда при лечении АГ признаны бета-адреноблокаторы (БАБ); доказана их способность уменьшать риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертность [122]. Успешное применения БАБ предполагает систематизированные представления о механизмах действия препаратов, особенностях фармакодинамики, возможных побочных реакциях и взаимодействии с другими средствами, дифференцированный выбор препарата в конкретной ситуации. Необходимо также учитывать фармакоэкономический аспект применения БАБ.

Складывающиеся в настоящее время социально-экономические условия, в частности добровольное медицинское страхование в сложившихся коллективах, позволяет с новых позиций рассматривать пути совершенствования антигипертензивной терапии.

Цель исследования. Сравнительная интегральная оценка влияния длительного лечения бетаксололом и метопрололом тартратом на показатели суточного мониторирования АД (СМАД), кардиогемодинамику и вариабельность сердечного ритма у больных эссенциальной гипертонией 1-2 степени

Задачи исследования. При выполнении данной работы в соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Выявить различия в характере влияния метопролола тартрата и бетаксолола на показатели СМАД через 24, 48, 96 недель применения;

2. Оценить влияние длительной терапии бетаксололом и метопрололом тартратом на ремоделирование сердца;

3. Оценить влияние бета-адреноблокаторов на временные показатели вариабельности сердечного ритма при 24-недельном применении;

4. Проанализировать совокупность факторов, обуславливающих приверженность к антигипертензивной терапии;

5. Разработать концептуальный подход к формированию высокой приверженности к лечению АГ в организованном коллективе.

Научная новизна. Впервые проведена сравнительная комплексная оценка клинической эффективности 96-недельного применения бетаксолола и метопролола тартрата. Изучено влияние длительной терапии бетаксололом и метопрололом на суточный профиль АД, ремоделирование сердца, показатели вариабельности сердечного ритма. Впервые выявлены изменения комплекса временных показателей ВРС, характеризующие позитивное влияние БАБ на вегетативную регуляцию сердечной деятельности при 24- недельном применении. Проведен анализ факторов, влияющих на комплаентность больных к антигипертензивной терапии бетаксололом и метопрололом тартратом. Впервые представлено сравнение метопролола тартрата и бетаксолола в фармакоэкономическом аспекте, и производен расчет стоимости лечения этими препаратами.

Практическая ценность работы. Выявлено, что метопролола тартрат при однократном приеме не обладает 24-часовым действием, но с помощью индивидуального подбора дозы и кратности приема удается достичь сопоставимого с бетаксололом антигипертензивного эффекта. Определены оптимальные дозы этих БАБ для достижения антигипертензивного эффекта. Показано, что метопролола тартрат является антигипертензивным средством с минимально выраженными побочными действиями. Выявлены фармакодинамические факторы, определяющие приверженность к терапии бетаксололом и метопрололом тартратом. Разработан алгоритм оказания помощи больным АГ в организованном коллективе. Показаны существенные преимущества систематизированного подхода к достижению высокой приверженности лечению АГ, реализация которого возможна при добровольном медицинском страховании пациентов.

Положения, выносимые на защиту 1. Применение метопролола тартрата и бетаксолола в индивидуально подобранных дозах при систематическом мониторинге клинической эффективности характеризуется высокой приверженностью к антигипертензионной терапии.

2. Метопролола тартрат и бетаксолол при 96-недельном лечении больных АГ 1-2 ст. оказывают позитивное влияние на кардиогемодинамику и гармонизируют вегетативный баланс.

3. Формированию приверженности к гипотензивной терапии способствует комплекс мероприятий, для реализации которых в сложившихся коллективах целесообразно добровольное медицинское страхование пациентов.

Внедрение результатов исследования. Основные положения, результаты и выводы проведенных исследований внедрены в практическую деятельность кардиологических отделений Областной клинической больницы им. Бурденко, Городской больницы №5 г. Пензы, а также в учебный процесс на кафедре терапии ГОУ ВПО ПТУ Медицинского института.

Апробация работы. Материалы и основные положения диссертации докладывались: на российских Национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2005, 2006); на XII, XIII российских Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2006); на конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» (Казань, 2005), на юбилейной конференции Ивановской государственной медицинской академии (Иваново,2005); на XII научных чтениях памяти акад. H.H. Бурденко (Пенза, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложения полученных клинических данных (3-4 главы), заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками, 25 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Буданова, Вера Александровна

Выводы

1. При монотерапии бетаксолол в дозе 15±1,2 мг эффективен у 75% больных АГ 1-2 ст., метопролола тартрат в дозе 113±6,7 мг - у 60,1%. Анализ показателей СМАД - САД, ДАД, ИВ, показателей утренней динамики АД выявил неравномерный антигипертензивный эффект метопролола тартрата в течение суток. Коррекция дозы, кратности и времени приема обеспечивали сопоставимый с бетаксололом антигипертензивный эффект. Бетаксолол снижает СУП АД, а при приеме метопролола уменьшается ВУП АД. Оба препарата положительно влияют на ВАР АД, снижают СИ у лиц с суточным профилем нон-диппер. Бетаксолол в большей степени, чем метопролол снижает ЧСС.

2. Бетаксолол и метопролол приводят к достоверному перераспределению трансмитрального кровотока в пользу быстрого наполнения и уменьшению ВИВР у больных с исходной диастолической дисфункцией левого желудочка и не оказывают существенного влияния на структуру диастолы у больных с исходно нормальной диастолической функцией.

3. Длительное применение БАБ способствует гармонизации вагосимпатических влияний на сердце. Метопролола тартрат значимо влиял на подавляющее большинство показателей ВРС, однако на протяжении суток отмечалась нестабильность показателей с максимумом эффекта в вечернее время. Бетаксолол позитивно изменял вегетативный дисбаланс по меньшему числу показателей ВРС, однако этот эффект стабильно фиксировался на протяжении всех циркадных интервалов в течение суток.

4. Составляющая комплаентности антигипертензивной терапии БАБ, определяющаяся особенностями их фармакодинамики, снижается при приеме бетаксолола в основном из-за нежелательных явлений, и при приеме метопролола тартрата из-за неэффективности терапии.

5. Факторами, определяющими приверженность к лечению АГ в организованной популяции являются: со стороны пациента - устойчивая мотивация к лечению; со стороны администрации - финансирование обследования и лечения в достаточном объеме; со стороны врача - владение современными методиками курации больных АГ, включая информационную поддержку; со стороны проводимой терапии - отсутствие нежелательных явлений, индивидуальный подбор препарата и дозы, обеспечивающие стабильный эффект; со стороны заболевания - клинически выраженное течение. Воздействие на целевую группу значительно повышает показатели приверженности к антигипертензивной терапии. jVp

Практические рекомендации, составленные по материалам диссертации

1. Оптимальной дозой бетаксолола для лечения АГ 1-2 ст. можно считать 10 -20 мг, а метопролола тартрата - 100 -150 мг, а дальнейшее увеличение дозы не приводит к усилению гипотензивного эффекта. Равномерность и степень антигипертензивного эффекта необходимо оценивать с помощью СМАД. При недостаточной коррекции АД целесообразно прибегнуть к комбинированной терапии с мочегонными средствами в малых дозах. Метопролол тартрат предпочтительнее у больных с мягкой АГ, имеющих склонность к брадикардии, особенно в сочетании с ИБС.

2.' Достижение клинически значимого антигипертензивного, кардипротективного эффекта, улучшения качества жизни может быть обеспечено систематическим применением бета-адреноблокаторов.

3. При выборе антигипертензивной терапии следует руководствоваться не только его прямой стоимостью, но и эффективностью, безопасностью в каждой конкретной клинической ситуации, что обеспечивало бы больному Наиболее приемлемое качество жизни с учетом реальных возможностей.

4. Эффективной организации квалифицированной амбулаторной лечебно-профилактической работы в коллективах способствует добровольное медицинское страхование лиц, включенных в долговременные оздоровительные программы. т

Заключение

В новом столетии сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной высокой смертности и инвалидизации населения развитых стран мира [37,45,64,78]. Низкая результативность проводимых лечебных и профилактических мероприятий заставляет искать причины и пути преодоления данной проблемы. Снижение распространенности и предупреждение осложнений артериальной гипертонии выступает мощным фактором, влияющим на показатели заболеваемости и смертности, что представляется важной социально-экономической проблемой.

БАБ признаны препаратами с доказанной отдаленной эффективностью и безопасностью в лечении артериальной гипертонии. У больных с АГ они снижают риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности [24,36,42]. В большинстве исследований, использованных экспертами при составлении рекомендаций, различные БАБ сравнивались с другими антигипертензивными препаратами и с атенололом («золотым стандартом 6-адреноблокаторов»). Прямое сравнение современных высокоселективных БАБ между собой проводилось лишь в единичных работах. Наиболее перспективными препаратами для лечения АГ являются кардиоселективные БАБ, обладающие пролонгированным действием (метопролол, бетаксолол) [67,128].

В рамках данного исследования проводилась сравнительная оценка эффективности новой на фармацевтическом рынке пролонгированной формы метопролола тартрата (Эгилока ретард) и бетаксолола (Локрена) у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Исследование имело целью выявление преимуществ и особенностей действия наиболее широко распространенных селективных БАБ при длительном применении, анализ кардиопротективного действия, а кроме того, выявление факторов, влияющих на приверженность к лечению и поиск путей повышения комплаенса антигипертензивной терапии.

В ряде работ определялась гипотензивная эффективность метопролола и бетаксолола [6,8,147,159,161,169]. Наше исследование подтвердило высокую антигипертензивную активность этих лекарственных средств. Нормализацию АД на фоне монотерапии наблюдали у 75% пациентов, получающих бетаксолол, и у 60,1% - метопролола тартрат.

Между тем, в действии препаратов наблюдались определенные различия. Анализируя влияние препаратов на офисные показатели САД, ДАД и ЧСС, отмечали сопоставимый гипотензивный эффект в обеих группах пациентов. В 1-й группе стабильный антигипертензивный эффект сохранялся при фиксированных дозах препарата, подобранных в первые 1-4 недели при монотерапии в средней дозе 15-15,6 мг/сут., при комбинации - 20 мг/сут. Во второй группе достижение целевых значений АД, следуя правилам титрования БАБ, было достигнуто через 8-12-24 недели, причем требовался регулярный контроль показателей гемодинамики и индивидуальная коррекция терапии - увеличение дозы, назначение комбинации с гидрохлортиазидом у больных с недостаточным снижением АД в период 24-96 недель. Средняя доза метопролола тартрата при монотерапии составляла 113-120 мг/сут., в комбинации - 164, 158, 135,7 мг/сут. на V различных этапах исследования. Бетаксолол оказывал более выраженное действие на ЧСС, снижая ее на 20%, метопролол тартрат на 15 %.

Офисное измерение АД производилось в первой половине дня, поэтому более детальное представление о действии препаратов на суточный профиль АД и ЧСС дают результаты СМАД [39,40].

Полученные в рамках нашего исследования данные по СМАД при монотерапии бетаксололом совпадают с результатами других авторов [6, 31, 38,116,170]. Во 2-й группе по результатам СМАД выявлено менее благоприятное, чем в 1-й группе, влияние на суточный профиль АД [83,125,126,159].

В 1-й группе через 24 недели отмечали явную позитивную динамику показателей САД, ДАД и ЧСС как за сутки в целом, так и за отдельные периоды. Во 2-й группе по результатам СМАД через 24 недели в целом по группе гипотензивный эффект неравномерно распределялся в течение суток и наиболее выраженное действие наблюдалось в дневное время, т.е. первые 12 часов приема препарата. При индивидуальном анализе СМАД через 24 недели выявили, что у 9 пациентов не были достигнуты целевые значения АД за сутки в целом, и имела место недостоверная динамика ночного АД. Этим пациентам дозу метопролола увеличивали до 150-200 мг, для достижения целевого АД был необходим кратный прием препарата и назначение комбинации с гидрохлортиазидом. У 2 (6,1%) пациентов увеличение дозы до 200 мг, комбинация с гидрохлортиазидом была неэффективной, и они были переведены на бетаксолол. Таким образом, метопролола тартрат при однократном приеме не всегда обеспечивает 24-часовой эффект, но с помощью индивидуального подбора дозы и кратности приема удается достичь сопоставимого с бетаксололом антигипертензивного действия.

Средние суточные показатели САД и ДАД достоверно снижались в 1 и 2 группах, соответственно, на 11,4% и 8,5% и ДАД на 13,3% и 8,4%. Средние дневные значения достоверно снижались в обеих группах - САД на 9,2% и 8,2%; ДАД на 12,8% и 9,2%. В ночные часы отмечали сопоставимое в обеих группах снижение САД на 8,2% и 8,4%; ДАД на 9,2% и 8,4%.

В 1-й группе значительно уменьшался ИВ гипертензии за день САД и ДАД на 87% и 85,7% и ночь - 81% и 57,4%. Во 2-й группе также наблюдали достоверное уменьшение ИВ гипертензии САД и ДАД, соответственно за день на 25% и 32%, ночь - 28% и 27,6%.

Более выраженную антигипертензивную динамику наблюдали при приеме бетаксолола, но различия при этом были недостоверными. Бетаксолол на фоне среднесуточного снижения АД оказывал преимущественное антигипертензивное действие в дневное время суток. Метопролола тартрат оказывал сопоставимое действие на САД и ДАД, одинаковое за отдельные периоды суток.

В утренние часы повышается риск сердечно-сосудистых катастроф, вследствие активации СНС и РАС в это время, поэтому важной характеристикой антигипертензивного средства, особенно принимаемого однократно в сутки, является контроль показателей утренней динамики, что характеризует, в том числе и продолжительность его действия. Анализ показателей утренней динамики в обеих группах, выявил достоверную положительную динамику максимальных значений САД и ДАД. Применение бетаксолола у больных АГ 1-2 степени сопровождалось снижением показателя СУП САД и ДАД. На фоне лечения метопрололом достоверно менялась ВУП ДАД на 48 неделе, т.е. после коррекции терапии, обеспечивавшей 24-часовое действие и имелась тенденция к уменьшению СУП. Так как, скорость утреннего подъема АД дает более полное представление об утреннем пике, характеризуя величину и темп подъема АД, а ВУП характеризует лишь абсолютные показатели АД в утренние часы, то можно говорить о более благоприятном влиянии бетаксолола на показатели утренней динамики.

Современные требования к антигипертензивным препаратам заключаются в сохранении нормальной и снижении повышенной вариабельности АД. Оба препарата отвечают вышеизложенному требованию и приводят к нормализации ВАР* САД и ДАД у лиц с повышенными ее значениями и не изменяют нормальные колебания АД за отдельные периоды суток.

Так, в 1-й группе наблюдали недостоверное увеличение пациентов с патологическим суточным профилем (нон-диппер и найт-пикер). При этом отмечали следующую тенденцию: препарат оказывал преимущественное действие на уровни АД ночью, достоверно снижая его у больных с недостаточным снижением (профиль нон-диппер), и не влиял на нормальный суточный профиль АД.

Во 2-й группе у пациентов, принимавших препарат дробно, с патологическим профилем АД отмечали нормализацию суточного профиля. Тогда как у больных, принимавших препарат однократно в утренние часы, отмечали некоторую тенденцию к увеличению лиц с суточным профилем нон-диппер. Такая же тенденция увеличения пациентов с патологическим суточным профилем АД отмечалась в 1-й группе в целом, несмотря на то, что этот препарат обладает 24-часовым действием. Вероятно, это можно объяснить преимущественным действием БАБ в дневное время суток, на что указывают данные литературы. На основании более чем 20 опубликованных исследований, отмечено, что БАБ не зависимо от селективности и внутренней симпатомиметической активности существенно не влияют на ритмические колебания АД в течение суток и выявлена общая тенденция - снижение АД преимущественно в дневное время суток [29,39,42].

На фоне приема метопролола тартрата отмечали достоверное снижение ПАД, при приеме бетаксолола изначально нормальное значение ПАД по группе достоверно не менялось. Так как ПАД является независимым фактором риска V развития сердечно-сосудистых осложнений [183,184], это позитивно характеризует метопролол.

Анализ данных Фремингемского исследования показал, что тахикардия является мощным предиктором смертности от сердечно-сосудистых осложнений [109]. Гиперфункция СНС, обуславливающая высокую ЧСС, приводит к гиперактивности тромбоцитов и повышению вязкости крови, и, следовательно, может стимулировать тромбообразование в венечных артериях. Также известно, что повышенный симпатический тонус способствует развитию ГЛЖ, которая сама по себе является фактором риска возникновения желудочковых аритмий. Кроме того, тахикардия повышает потребность миокарда в кислороде и таким образом делает его более уязвимым. Положительный эффект урежения ЧСС влияет на продолжительность жизни. В эксперименте с использованием БАБ у обезьян было продемонстрировано, что после 26 месяцев лечения пропранололом наблюдалось замедление развития атеросклеротического поражения венечных артерий по сравнению с контрольной группой [140].

По данным Фремингемского исследования было также отмечено более выраженное снижение ЧСС на фоне применения БАБ в дневные часы, чем в ночные[105,109]. Такую же тенденцию отмечали и в нашем исследовании по данным СМАД за отдельные периоды суток. Бетаксолол снижал ЧСС в большей степени чем метопролол тартрат, соответственно на 20% и 15% днем и на 12% и 6% ночью. Вероятно это объясняется тем, что последний оказывает менее выраженное действие на б-адренорецепторы.

Этим же можно объяснить высокую частоту появлений побочных реакций в группе лиц, принимавших бетаксолол, которые регистрировались у 10 человек (28,6%), причем в 11,4% случаях это приводило к отказу от дальнейшего приема препарата. У двух пациентов (5,7%) выраженная брадикардия, сопровождающаяся одышкой, слабостью, и двух мужчин (5,7%) снижение половой функции приводили к выбыванию из исследования. Во 2-й группе гораздо реже регистрировались случаи побочных явлений, и ни в одном из них это не приводило к прекращению терапии.

На фоне лечения бетаксололом и метопрололом достоверно улучшалось качество жизни: уменьшались интенсивность и частота эпизодов головных болей, t кризовых повышений АД, головокружения. На фоне нормализации АД повышалась общая трудоспособность, восстанавливался сон, уменьшилась бессонница.

Комплаентность антигипертензивной терапии бета-адреноблокаторами, определяющаяся фармакодинамическими особенностями, снижается в связи с нежелательными явлениями при приеме бетаксолола и неэффективностью терапии при приеме метопролола тартрата. И наоборот отсутствие нежелательных реакций, и стойкое стабильное снижение, особенно при однократном приеме, повышает комплаенс антигипертензивной терапии.

Одним из наиболее неблагоприятных маркеров развития патологического процесса в сердце при АГ является ГЛЖ, которая служит независимым фактором риска развития острого инфаркта миокарда, инсульта, хронической сердечной недостаточности и летальности [133,150,156]. Процесс ГЛЖ при АГ детерминирован нейрогормональными факторами, из которых большое значение уделяется РААС, катехоламинам и предсердному натрийуретическому пептиду. На фоне БАБ регрессия ГЛЖ основана на блокаде катехоламиновой стимуляции сердца [66,97]. Органопротективные свойства бета-адреноблокаторов могут существенно отличаться при применении различных препаратов. Так, те исследования, где была показана их меньшая эффективность в отношении уменьшения выраженности ГЛЖ, в частности исследование LIFE [120], опять же

- 113 основывались на применении атенолола. В то же время современные бета-адреноблокаторы в этом аспекте изучены недостаточно.

В настоящем исследовании оба препарата способствовали регрессу ГЛЖ, который оказывался более выраженным при длительном их применении. Отмечено, что степень регрессии гипертрофии миокарда ЛЖ при лечении БАБ наблюдается в прямой зависимости от степени и стабильности снижения АД [120,132,133], что подтверждено и в нашем исследовании. У пациентов с эксцентрической гипертрофией миокарда ЛЖ в 1-й группе наблюдалась достоверная отрицательная динамика ИММЛЖ на 13,9%, а во второй группе на 9,2%.

Во многих исследованиях было выявлено, что на начальных стадиях АГ не обнаруживалось значительного нарушения систолической функции сердца, что подтверждалось и в нашей работе результатами ЭхоКГ исследования у пациентов обеих групп. Диастолическая дисфункция может предшествовать развитию ГЛЖ и может обусловливать развитие недостаточности кровообращения даже при нормальной систолической функции [184,185]. Поэтому выбор антигипертензивного средства, оптимально влияющего на диастолическую дисфункцию ЛЖ является фактором профилактики сердечной недостаточности.

Оба препарата способствовали достоверному изменению распределения трансмитрального кровотока в пользу быстрого наполнения (Уе) и уменьшению ВИВР. При этом скорость пика Е уменьшалась в сравниваемых группах, соответственно на 32,5% и 12,2%, ВИВР уменьшалось на 20,6% и 11,4%, скорость пика А увеличивалась на 10,0% и 4,7%, соответственно увеличивалось соотношение Е/А.

Таким образом, более благоприятное влияние на диастолическую дисфункцию оказывал бетаксолол.

На фоне приема бетаксолола и метопролола отмечали тенденцию к уменьшению ОПСС, что является положительным свойством кардиоселективных БАБ, исключающим ряд побочных эффектов. г

Общепризнанным критерием адекватности дозировки БАБ является ЧСС, динамика которой не дает, однако полной информации о характере и структуре автономного баланса. Для этого могут быть использованы хорошо изученные показатели ВРС. Оба препарата способствовали уменьшению симпатических влияний на миокард и усилению вагусного контроля сердечной деятельности, с тем различием, что метопролола тартрат статистически значимо влиял на подавляющее большинство показателей ВРС, но не отмечалось стабильности показателей в течение суток, максимум эффекта приходился на циркадный интервал - «вечер». Бетаксолол достоверно гармонизировал вегетативный дисбаланс по меньшему числу показателей ВРС, но его действие проявлялось на протяжении всех циркадных интервалов в течение суток. Вышеуказанные различия можно объяснить фармакокинетическими особенностями препаратов (способностью связывания с белками крови, силой блокады ß-адренорецепторов, периодом полувыведения). Данное исследование не ставило пред собой цели выявления взаимосвязи между антигипертензивным эффектом и влиянием на показатели ВРС, однако этот вопрос, очевидно, является поводом для дальнейших исследований.

Выбор оптимального бета-адреноблокатора с позиций клинической и фармакоэкономической оценки позволит повысить эффективность лечения АГ и, в конечном счете, приведет к экономии денежных средств. Важным фактором, влияющим на экономическую эффективность гипотензивной терапии, является приверженность к лечению. В ряде исследований показано, что низкая приверженность к гипотензивной терапии приводит к увеличению частоты госпитализаций, их длительности, и, следовательно, увеличению расходов [115]. В нашем исследовании были проанализированы факторы, повышающие и снижающие приверженность к гипотензивному лечению.

Некоторые выявленные при этом особенности возможно будут полезны при назначении бетаксолола и метопролола тартрата. По данным фармакоэкономического анализа данного исследования, выявлено, что годовая стоимость лечения метопрололом тартратом меньше чем при лечении бетаксололом, но эффективная стоимость последнего дешевле. В тех случаях, когда наблюдали достижение целевых значений АД в первые 4 недели у пациентов на фоне монотерапии метопрололом тартратом, среднегодовая стоимость лечения была ниже, чем при лечении бетаксололом.

Мы не всегда можем повлиять на течение заболевания, так как АГ отличается многообразием патофизиологических механизмов, играющих роль в развитии и прогрессировании заболевания. Но благодаря широкому применению ряда воздействующих факторов: анкетирования, регулярного мониторинга АД, титрования доз и коррекции терапии при неэффективности лечения и возникновении побочных эффектов, телефонного мониторинга, путем информирования пациента о его заболевании и осложнениях, о необходимости пожизненного лечения можно значительно повысить приверженность к лечению.

Таким образом, при проведении антигипертензивной терапии следует учитывать группу взаимосвязанных между собой факторов. Данное исследование продемонстрировало, что исключение финансового фактора не всегда приводит к высокому комплаенсу. Тем не менее, исключение этого фактора обеспечивает повышение приверженности к лечению. Особую роль играет желание самого пациента, лечиться, которое определяется, в том числе, качественным сотрудничеством с врачом. Врач в свою очередь должен не только способствовать повышению мотивации пациента к лечению, но и учитывая фармакодинамические особенности антигипертензивных препаратов, их стоимость, в каждом индивидуальном случае подобрать эффективную терапию.

В настоящем исследовании получены достаточно высокие цифры приверженности к лечению АГ бета-адреноблокаторами. Через 96 недель продолжали лечение в 1-й и 2-й группах, соответственно, 74,3% и 60,6% от количества пациентов, включенных в исследование. Между тем, в литературе сообщается о более скромном комплаенсе при проведении гипотензивной терапии БАБ [115]. Существенное улучшение результатов объясняется, очевидно, г воздействием на целевую группу на популяционном уровне с учетом всех факторов повышения приверженности - со стороны врача, пациента, проводимой терапии, с привлечением руководства, профкома предприятия и системы добровольного медицинского страховании. Сложившиеся условия работы давали следующие преимущества: врач был максимально приближен к больному, все обследование и лечение проходило на рабочем месте и в рабочее время, что минимизировало временные затраты; широко использовалось телефонное мониторирование во время рабочей смены, что неосуществимо в условиях поликлиники, в том числе, двусторонний телефонный контакт; индивидуальный подход к каждому пациенту; для преодоления гипогнозивного отношения к лечению проводилась активная разъяснительная работа в форме семинаров непосредственно на предприятии; использование добровольного медицинского страхования, что обеспечивало социальную ответственность работодателей.

В ходе исследования решена задача по оптимизации антигипертензивной терапии бетаксололом и метопрололом тартратом с учетом их фармакодинамических особенностей, факторов приверженности лечению и фармакоэкономических затрат. Разработан алгоритм оказания помощи больным АГ в организованном коллективе. Показаны существенные преимущества систематизированного подхода к достижению высокой приверженности лечению АГ в условиях организованного коллектива при добровольном медицинском страховании, позволяющие повысить качество жизни пациентов, уменьшить количество дней нетрудоспособности, а также снизить риск развития сердечнососудистых осложнений у трудоспособного контингента больных.

117

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Буданова, Вера Александровна, 0 год

1. Алперт Дж., Френсис Г. Лечение инфаркта миокарда / Дж. Алперт, Г. Френсис.-М., 1994.-С.202-204.

2. Андреев H.A. , Пикчур К.К. Аритмии сердца / H.A. Андреев, К.К. Пикчур.-Рига: Зинатне, 1985.-С239.

3. Арабидзе ГГ. Тактика лечения больных с мягкой артериальной гипертонией / Г.Г. Арабидзе // Русский медицинский журнал.- 1996, Т.З.1. J-.V2.- С.80-83.

4. Беленков Ю.Н. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных с хронической сердечной недостаточностью / Ю.Н. Беленков, В.Ю; Мареев, Ф.Т. Агеев. М.: Инсайт, 1997.-С.77.

5. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология бетаксолола (Локрена) / Ю.Б. Белоусов, И.П. Малая.-М.,1997.-С 13, 25-28.

6. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология ß-адреноблокаторов / Ю.Б. Белоусов // Кардиология.-1998.- Т. 38, №2,- С. 1-5.

7. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология метопролола (Корвитола) / Ю.Б. Белоусов, А.Н. Грацианская.- М.: Универсум Паблишинг,1997.- 64 с.

8. Белоусов Ю.Б.Клинико-экономические аспекты профилактики нарушения мозгового кровообращения: по данным исследования ELSA/Ю.Б. Белоусов и др. // Качественная клиническая практика.-2002.-№3,- с.76-83.

9. Белоусов Ю.Б. Окончательные результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной в РФ от имени аналитической группы исследования ПИФАГОР/ Ю.Б. Белоусов, Е.В. Шляхто, М.В. Леонова и др.// Артериальная гипертензия,2004.-№4.-С. 135-193.

10. И. Бойцов С.А. Возрастная эволюция патогенетических вариантов пограничной артериальной гипертензии / С.А. Бойцов, М.А. Карпенко, P.M. Линчак // Труды Воен.-мед.акад.-2000.-С.24-34.

11. Бокерия JI.A Тахиаритмии / JI.A. Бокерия. -JI.: Медицина, 1989.-С.294.

12. Бритов А.Н. Профилактика артериальной гипертонии на популяционном уровне: возможности и актуальные задачи / А.Н. Бриттов // Русский медицинский журнал.-1997.-№5.-С. 571-576.

13. Бритов А.Н. Роль немедикаментозных подходов в профилактике артериальной гипертонии / А.Н. Бриттов // Лечащий врач.- 1998.- № 2.- С. 58.

14. Варакин ЮЯ. Артериальная гипертония и профилактика острых нарушений мозгового кровообращения / Ю.Я. Варакин / Неврол. журн.- 1996.-№3.- С. 11-15.

15. Воробьев П.А. Клинико-экономический анализ / П.А. Воробьев М.:Ньюдиамед,2004.-403 с.

16. Гасилин B.C. Стенокардия / B.C. Гасилин, Б.А. Сидоренко.-М., 1987, -С.179.

17. Гельман В.Я. Медицинская информатика / В.Я. Гельман.- Питер, 2002.-468 с.

18. Герасевич В. Компьютер для врача / В. Герасевич.- С-П.: БХВ-Петербург, 2004.-488 с. I V

19. Гиляревский С.Р. Использование анализа эффективности лечения для принятия клинического решения в кардиологии / С.Р. Гиляревский, В.А. Орлов // Кардиология.- 1997.- №9.- с.70-80.

20. Горбунов В.М. Значение 24-часового мониторирования в выявлении и лечении артериальной гипертензии / В.М. Горбунов // Кардиология.- 1995.-т.35.-№ 6.-С.64-72.

21. Горбунов В.М. 24-часовое автоматическое мониторирование артериального давления / В.М. Горбунов // Кардиология.- 1997.-№ 6.-С.96-104.

22. Горохова С.Г. Клинико-экономический аспекты лечения артериальной гипертонии: по данным исследования ALLHAT / С.Г. Горохова // Качественная клиническая практика.- 2003.-№2.- С.65-70.

23. Гуревич Г.К. Комплаенс больных, получающих гипотензивную терапию / Г.К. Гуревич // Качественная клиническая практика.- 2003.-№4.- С.53-58.

24. Дабровский А. Суточное мониторирование ЭКГ // А. Дабровский, Б. Дабровский, Р. Пиотрович.- М.: Медпрактика, 1998.- 208с.

25. Жуковский Г.С. Артериальная гипертония: эпидемиологическая ситуация в России и других странах / Г.С. Жуковский, В.В. Константинов, Т.А. Варламова // Рус.мед.журнал.-1997.-Т.5.-№9.- С.551-558.

26. Замотаев И.П. Лечение нарушений ритма сердца бета-адреноблокаторами/ И.П. Замотаев, Л.Г. Лозинский, Б.Л. Сандомирский // Клинич. Медицина.-1985.- №8.- С. 41-48.

27. Ивашкин В.Т., Кузнецова Е.И. Оценка риска при артериальной гипертензии и современные аспекты антигипертензивной терапии. // Русский медицинский журнал. Том 7.№ 14.1992г. г

28. Ивлева А .Я. Бета-блокаторы и гипертония / А .Я. Ивлева // Новый мед. Журн.-1997.-№ 1.- С. 6 8.

29. Ивлева А.Я. Лечение гипертонии с множественными факторами риска / А .Я. Ивлева // Клиническая фармакология и терапия.- 1995.-№4.-С.53.

30. Ивлева А.Я. Локрен (бетаксолол) Новый бета-блокатор для лечения гипертонии / А.Я. Ивлева // Московские аптеки.- 1996.-№ 6.-С. 12.

31. Искендеров Б.Г. Сравнительная оценка гемодинамических эффектов антигипертензивных препаратов с различным механизмом действия при постоянной кардиостимуляции / Б.Г. Искендеров // Кардиология.- №3.- 2003.-С.41-44.

32. Ивлева А.Я. Современные представления о клинической ценности р -адреноблокаторов / А.Я. Ивлева, Е.Б. Сивкова.- М.: РКИ Соверо пресс, 2003.128 с.

33. Карлов В.А. Терапия нервных болезней / В.А. Карлов.- М., 1987.- С. 395-398.

34. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии у пожилых: мифический риск и доказанная польза / Ю.А. Карпов // Клиническая фармакология и терапия. 1995.-№4.-С.35-36.

35. Клиническое применение бета-адреноблокаторов в кардиологии: методические рекомендации / М.,2002.-С.З-27.

36. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертензия и поражение органов-мишеней / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская / М.-2003.-С.2-14.

37. Кобалава Ж.Д. Эффективность и переносимость бетаксолола (Локрена) при мягкой и среднетяжелой артериальной гипертензии / Ж.Д. Кобалава, А .Я. Ивлева, Ю.В. Котовская и др. // Клиническая фармакология и терапия.-М.,1995.-№3.-С. 31-33.

38. Кобалава Ж.Д. Артериальное давление в исследовательской и клинической практике / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, В.Н.Хирманов.- М.: Реафарм, 2004.-384 с.

39. Кобалава Ж.Д., Ивлева А .Я., Котовская Ю.В., Моисеев В.С. Особенности суточного профиля АД у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями. // Клиническая фармакология и терапия. ¿995, №5.

40. Коман И.Э. Клиническая эффективность карведиола отечественного производства у больных хронической сердечной недостаточностью / И.Э. Коман//Фарматека.-2003.№6.-С.65.

41. Конради А.О. Бета-блокаторы в лечении артериальной гипертензии — наступило ли время забвения? / А.О. Конради // Артериальная гипертензия, 2003.-№3.-С.212-215.

42. Кукес В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес,- М., 1999.-С. 177.

43. Кукес В.Г. Клиническая фармакология бета-адреноблокаторов / В.Г. Кукес, А.Г. Рудаков // Фармакология и токсикология.- 1989.- Т. 52, №5.- С. 120-127.

44. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия) / М.С. Кушаковский.-С-Петербург.: 1995.-С. 311.

45. Лазебник Л.Б. Метопролол (Корвитол 50 Я) как средство лечения ишемической болезни сердца на фоне артериальной гипертонии исердечной недостаточности / Л.Б. Лазебник, О.О. Кузнецов // Клиническая геронтология.- 1997.- №4.- С. 56-79.

46. Леонова М.В. Основы фармакоэкономического анализа артериальной гипертензии / М.В. Леонова / Фарматека -2003.-№6.-C.33.

47. Леонова М.В. Практические аспекты лечения АГ: эффективность и комплаентность / М.В. Леонова, Н.В. Мясоедова // Российский кардиологический журнал.- 2003.-№2.-С.21-30.

48. Леонова М.В. Анализ показателей амбулаторного суточного мониторирования АД у больных артериальной гипертензией / М.В. Леонова, Ю.Б. Белоусов // Тер. Архив. 1997; №1, том 69: С. 35-38.

49. Липовецкий Б.М. и соавт. Катехоламины плазмы крови при болевой и безболевой формах ишемической болезни сердца в покое и при велоэргометрии. // Кардиология, 1996.- № 4.- С. 67-69.

50. Мазур H.A. Внезапная смерть больных ишемической болезнью сердца / H.A. Мазур.- М.: Медицина.-1985.-С. 192.

51. Мазур H.A. Пароксизмальные тахикардии / H.A. Мазур.-М.:Медицина, 1984. -С. 208.

52. Мазур H.A. Фармакотерапия аритмий / H.A. Мазур, А. Абдалла.-М.: Оверлей, 1995. С.224.

53. Мазур H.A. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии / H.A. Мазур,- УМ.: Медицина, 1988.- 304 с.

54. Мартынов А.И. Метопролол: результаты контролируемых клинических исследований / А.И. Мартынов // Клиническая фармакология.- 2004,- 13(3).-С. 48-55.

55. МаколкинВИ. Гипертоническая болезнь/В.И. Маколкин, В.И. Подзол оков, М.: Издательский дом "Русский врач".- 2000.- 189 с.

56. Маколкин В И. Применение ß-адреноблокаторов при гипертонической болезни / В.И. Маколкин //Врач, 1999.- № 4.- С.7-8.

57. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование // Л.М. Макаров.- М.: ИД «Медпрактика-М»,2003 .-340с.

58. Маклакова Е.В. Сравнительная эффективность кардиоселективных бета-адреноблокаторов (бетаксолола и атенолола) у больных артериальнойVгипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца / Е.В. Маклакова, автореферат, Мед. Институт Москва, 2004.-22с.

59. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых средств / В.И. Метелица.-М: БИНОМ, 2002. -С.138,141,143,155.

60. Метелица В.И. Современная фармакотерапия в кардиологии (по материалам ХУШ конгресса европейского кардиологического общества г.Бирмингем, Англия, август 1996 г.) // Кардиология. 1997; Т. 37; №5: С.77-89.

61. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. // Медицина, 1987: 368 С.

62. Метелица В.И., Горбунов В.М., Дуда СП и др. Коэффициент конечный эффект/пиковый эффект в оценке антигипертензивного действия трех бета-адреноблокаторов с помощью 24-часового мониторирования АД. // Кардиология 1995; 12: 22-26.

63. Международное руководство по сердечной недостаточности: пер. с англ./ под общ. Ред. С. Дж. Бола, Р.В.Ф. Кемпбелла, Г.С. Френсиса.-М. .-Медицина, 1987.-368 с.

64. Мухарлямов Н.М. Лечение хронической сердечной недостаточности / Й.М. Мухарлямов, В.Ю. Мареев.- М.: Медицина, 1985.-С.208.

65. Никитин Ю.П. Гипертрофия левого желудочка: популяционное и молекулярно-генетическое исследование / Ю.П. Никитин, С.К. Малютина, М.М. Долгих и др. // Кардиология, 1999.-№6.-С.27-31.

66. Оганов Р.Г Профилактическая кардиология: от гипотез к практике / Р.Г. Оганов //Кардиология, 1999.- №2.- С. 4-10.

67. Ольбинская Л.И. Коронарная и миокардиальная недостаточность / Л.И.

68. Ольбинская, П.Ф. Литвицкий.-М.: Медицина, 1986.-С.272.

69. Ольбинская Jl.И. Современные позиции применения бета-адреноблокаторов в лечении гипертонической болезни / Л.И. Ольбинская // Клиническая фармакология и терапия.- 1997, №3.-С.64.

70. Ольбинская Л.И. Мониторирование артериального давления в кардиологии 7 Л.И. Ольбинская, А.И. Мартынов, Б.А. Хапаев.- М.: 1998.- 56 с

71. Ольбинская ЛИ. Современные позиции применения В-адреноблокаторов в лечении гипертонической болезни //Клиническая фармакология и терапия. 1997, №3: С.64-66.

72. Остроумова О.Д. Дифференцированный подход к терапии артериальной гипертонии с учетом фармакоэкономики: возможности и АПФ / О.Д. Остроумова, C.B. Недогода, В.И. Мамаев, К.А. Ищенко // Качественная клиническая практика.- 2003.-№ 1.- С. 1 -8.

73. Остроумова О.Д. Что определяет экономическую эффективность лечения артериальной гипертонии? / О.Д. Остроумова, С.Р. Гиляревский // Русский медицинский журнал.-2003.-№12.-С.30-37.

74. Петухова Е.Ю. Хронотерапия метопрололом больных со стенокардией напряжения/ Е. Ю. Петухов, P.M. Заславская // Кардиология.- 1996.- № 5.- С. 34-36.

75. Преображенский Д.В. Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко,

76. Н.Е. Романова // Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов. Консилиум.-2000.-№ 3.-С.105.

77. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии.// Российские рекомендации (второй пересмотр). ВНОК.-М.-2004.-С.9.

78. Пузырев В.П. Генетика артериальной гипертонии (современные исследовательские парадигмы) / В.П. Пузырев // Клин.мед.-2003.-№1.-С.12-8.

79. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва.- М.: Медиа Сфера, 2003.-305с.

80. Рогоза А.Н. Суточное мониторирование артериального давления / А.Н. Рогоза, В.П. Никольский, Е.В. Ощепкова, под ред. ГР. Арабидзе и О.Ю. Атькова, методические вопросы, М., 1997.

81. Рябыкина Г.В., Соболев A.B., Мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца // Г.В. Рябыкина, A.B. Соболев.- М.: «Медпрактика М», 2005.- 224с

82. Сабадаш Э. Первые результаты исследования ProlongER / Э Сабадаш // Здоровья Украины,- 2004.- № 21(106).- С.2-3.

83. Сидоренко Б.А. Лечение артериальной гипертензии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский.- М., 1999. -С. 92-111.

84. Спиридонов A.A. Вазоренальная гипертензия / A.A. Спиридонов. Сердечнососудистая хирургия: Руководство. Под ред. В.И. Бураковского. М.: Медицина, 1989.- с.57-89.

85. Сидоренко Б.А. Краткий справочник по лечению гипертонической болезни / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский.- М., 1997.-С. 37.

86. Сидоренко Б.А. Бета-адреноблокаторы / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, М.: 1996.- 46 с.

87. Соболева Г.Н. Влияние бета1-блокатора пролонгированного действия бетаксолола на суточный профиль артериального давления у больных гипертонической болезнью / Г.А. Соболева, Ю.А. Карпов, В.В. Кухарчук // Кардиология, 1997.- №5.- С. 26-30.

88. Староверов И. И. Современные подходы к лечению острого инфаркта миокарда./ И.И. Старовертов // РМЖ.- 1999.- Т. 7, №15 (97).- С. 724-727.

89. Стентон Гланц. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. Ю.А. Данмлова / под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова.-М.: Практика, 1999.459 с.

90. Сумароков A.B. Практические вопросы лечения гипертонической болезни / A.B. Сумароков, В.Ю. Стяжкин /Терапевт Архив.- 1989.- Т. 61, №9.- С. 135142.

91. Терещенко С Н, Демидова ИВ. Метопролол в лечении больных застойной сердечной недостаточностью / С.Н. Терещенко, И.В. Демидова //Клин. Фармакология и терапия.- 1997.- Т. 6.- №3.- С. 53-54.

92. Токарь А. В. Бета-адреноблокаторы и липидный обмен / A.B. Токарь, И.В. Персидский // Кардиология.- 1986.- Т 26, №7.- С. 116-121.

93. Томашевская Ю. А. Функциональное состояние почек и некоторые показатели кардио- и гемодинамики у больных с тяжелой артериальной гипертонией при лечении берлиприлом и небилетом / Ю.А. Томашевская, автореф., 2004.- 22с.

94. Тхостова Э.Б. Современные аспекты лечения мягкой и умеренной артериальной гипертонии / Э.Б. Тхостова, М.М. Лукьянов, А.Ю. Прошин // РМЖ. 1999; Т. 7, №15: С.751-753.

95. Хохлов А.Л. Анализ, факторов определяющих приверженность к антигипертензивной терапии / А.Л. Хохлов, Л.А. Лисенкова, A.A. Раков // Качественная клиническая практика.- 2003.-№4.- С.59-66.

96. Чазов Е.А. Руководство по артериальной гипертонии / под редакцией академика Е.И. Чазова, профессора Е.И. Чазовой.- М.: Медиа Медика, 2005.-С.784.

97. Чазова И.Е. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертонии.// Пособие для практикующих врачей. Медицина для Вас. М.-ГУП « Медицина для Вас».- 2003.- С.82.

98. Чекман И.С. Справочник по клинической и фармакотерапии / И.С. Чекман, А.П. Пелещук, O.A. Петак.- Киев: Здоровье, 1987.- 274 с.

99. ЮО.Шальнова С.А. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, О.В. Вихирева // Профилактика забол. и укрепление здоровья.-2001 .-№2.-3-7.

100. Шляхто Е.В. Патогенез гипертонической болезни / Е.В. Шляхто // Руководство по артериальной гипертонии под ред. Е.И. Чазова.- М.: Медиа Медика, 2005.-Гл.1.-С.41-60.

101. Шляхто Е.В. Классификация артериальной гиперьензии: от болезни Брайта до сердечно-сосудистого континуума / Е.В. Шляхто, А.О. Конради // Артериальная гипертензия.- 2004.- Том 10.- № 2.- С. 1-12.

102. Шиллер Н. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М.А. Осипов, М.: 1993.-С.347.

103. Alpert М.А. Eff сасу of betaxolol in the treatment of stable exertional angina pectoris: a dose-ranging study Angiology / M.A. Alpert at al. // 1990.- 41(5): S. 365-376.

104. Alpert M.A. Cardiac failure in the elderly / M.A. Alpert, A. Singh //Circulation 1984.-Vol. 70, N.3.-P. 11-45.

105. Benn J. J. Glucose Turnover in Typel Diabetic Subjects During Exercise / J. Benn, P.M. Brown, L.J. Beckwith // Diabetes Care, 1992, Vol. 15, s. 4.

106. Benetos A. Pulse pressure. A predictor of long-term cardiovascular mortality in a French male population / A. Benetos, M. Safar, A. Rudnichi // Hypertension.-1997.-№ 30.- 1410-1415 c.

107. Burt V.I. Trends in the prevalence, awareness treatment and control of hypertension in the US adult population: data from the health examination surveys 1960 to 1991 / V.I. Burt, J.A. Gutle, M. Higgins at al. // Hypertension.-1995. 26.- S. 60-69.t

108. Chamontin B. Prevalence, treatment, control of hypertension in General practice in France / B. Chamontin, JM Mallion, T. Lang et al. / Can J Cardiol 1997; 13 (Suppl. B): 1267.

109. Crask JM The case for beta-blockers as first-line antihypertensive therapy. Hypertension 1992; 10 (s.3):S21-S27.

110. Cruickshank JM. Beta-adrenoreceptors. In: Cruickshank JM, Prichard BNC (ed.). Beta-blockers in clinical practice. London: Churchil Livingstone; 1996; p. 9-86.

111. CffllS investigators and committees. A randomised trial of beta-blockade in heart failure the cardias insufficiency bisoprolol study (CffilS). //Circulation.-1994.-90:1765-73.

112. Crove P.F. Comparison of the duration of antihypertensive action of atenolol and metoprolol overs 24-hour period / PF Crove, RJ Ferguson // 'Curr Med Res Opin. 1985.-Vol.9.-№7.-P.431-435.

113. Crammer J. A. A patient outcomes. Conseguens of intermittent treatment for hypertension: the case for medication compliance and persistence / J. A. Crammer // American Journal of Managed Care.-1998.-№ 1 l.-P. 1563-1568.

114. Dahlof B. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint feduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol / B. Dahlof, RB Devereux, SE Kjeldsen // Lancet 2002; 359: 995-1003.

115. Djian, J: Clinical evaluation of betaxolol (Kerlone) as a once-daily treatment for hypertension in 4685 patients Br J Clm Pract 1985; 39(5):-P. 188-191.

116. Dimitriou R. et al.Action du Betaxolol sur rhypertrophie ventriculaire gauche des pacients hypertendus. J.A.M.A., 1985, Suppl. 99, N 10, -P. 29-31.

117. Deedwania P. Pathophysiology of silent myocardial ischemia during daily life: Hemodinamic evalution by simultaneous electrocardiographic and blood pressure monitoring / P. Deedwania, J Nelson // Circulation.- 1990.- Vol. 82.- P.1296-1304.i

118. Dahlof B . Jonson L , Boorgholst O. et al. Improved antihypertensive efficacy of the felodipine metoprolol extended - release tablet compared with each drugalone / B. Dahlof, L. Jonson, O. Boorgholst //Blood. Press.- Suppl.- 1993.- Vol. 1.- P. 37-45.

119. Devereux R.B. Left ventricular hypertrophy in patients with hypertension: importance of blood pressure responses to regularly recurring stress / R.B. Devereux, T.O. Pickering, G.A. Harshfild // Circulation 1983; 68:470-6.

120. ESG consensus document on the use of beta-adrenergetic blockers. Eur Heart J 2004; 25 (15): 1341-63.

121. Effects of metoprolol CR in patients with ischemic and dilated cardiomyopathy. The RESOLVED pilot study. Ciculation 2000,101: 378-384.

122. Focus on. Betaxolol. Drugs, 1986; V.31; №1 ;-P. 6-28.

123. Freemantle N. Blockade after myocardial infarction: systematic review and a meta regression / N. Freemantle, J. Cleland and al.// BMJ.- 1999.- 34, 318 : 1730-7. p

124. Fager G. Effects of anti-hypertensive therapy serum lipoproteins. Treatment with metoprolol, propranolol and hydrochlorothiazidi / G, Fager, G. Berglund //Artery 1983.- Vol. 11 .-N.3.- P. 283-288.

125. Franz I.W. Comparison of antihypertensive effects carvedilol and metoprolol on resting and exercise blood pressure / I.W. Franz, I.B. Agrawa, I.D.Wiewe //Clin. Investig. -1992.- Vol. 70, Suppl. 1.- P. 53-57.

126. Flack J.M. Benefis of adherence to anti-hypertensive drug therapy / J.M. Flack, S.V. Novicov, C.M. Ferrario // Europ. Heart J.-1996.-№17.- S.605-616.

127. Goldstein S. Metoprolol CR/XL in patient with severe heart failure. Analysis of the experience in MERIT-HF / S. Goldstein, B. Fagerberg at all // J Am Coll Cardiol.-2001.-38.-C. 932-938.

128. Gottlieb S.O. Diagnostic procedures for myocardial ischaemia / S.O. Gottlieb // Eur. Heart. J. 1996.- Vol. 17 (Suppl G). - P. 53-58.

129. Guzzetti S. Sympathetic predominance in essential hypertension: a study employing spectral analysis of heart rate variability / S. Guzzetti, E. Piccaluga, R. Casati// J Hypertension, 1988.-№ 6.-S. 711-8.

130. Gang S. The relationship between left ventricular hypertrophy, diastolic function and ambulatory blood pressure in patientswith borderline hypertension/ S. Gang, W. Feng, R. Haibo // I Eur. Hyrh 1999; 17: Suppl 3:120.

131. Galderisi M. Left ventricular hypertrophy, compliance and ventricular filling / M. Galderisi, A. Celentano, D. Tammaro // Int Med Res 1991; 19:103-111.

132. Hosie J. Managing hypertension in general practice: can we do better? / J. Hosie, I Wiklund // J. Hypertens, 1995.-v.9.- S.15-18.

133. Hyghes D. The direct cost of the NHS of discontinuing and swithing prescriptions for hypertension / D. Hyghes, A. Guire // Eur. Heart. J. 1996.- Vol. 17 (Suppl G). -P. 53-58. #

134. Irvine NA. A dose-ranging study to evaluatae the b- adrenoceptor selectivity of single doses of betaxolol / NA Irvine, BJ Lipworth, DG McDevitt.- Br J Pharmacol 1990; Vol. 30:-P.l 19-126.

135. Julius S., Hyperkinetik borderline hypertension in Tecumseh, Michigan.J/ S. Julius, L.Krause, N. Schork et al.// Hypertens 1991.-№-9.-C.-77-84.

136. Jones J. K. Discontinuation of and changes in treatment after start of new courses of antihypertensive drugs: a study of a United Kingdom population / J. K. Jones, L. Gorkin, J.F. Lian et al. // BMJ.- 1995.-v.311.- P. 293-295.

137. Kaplan N.M. Evalution of the hypertensive patients. In: Kaplans Clinical {hypertension. Eighth edition, Lippincott Williams Wilkins/ N.M. Kaplan, 2002.-S. 161-75.

138. Kjeldon S.E. Increased P-thromboglobulin in essential hupertension:interactions betwewn arterial plasma adrenaline, platelet function and blood lipids / S.E. Kjeldon, K. Gjesdal, A Eide et al. //ActaMed Scand.-1983.- №213.-P. 369-73.

139. Levy D. Left ventricular mass and indicens of coronsry heart disease in an elderly cohort: The Framingham Heart Study / D Levy, RJ Garrison, Ann Intern Med 1989;110:101-9.

140. Laakso M. Effects of losartan on insulin sensitivity in hypertensive subjects / M. Laakso, L. Karjalainen, //Hypertension. 1996; Sep.; 28(3): 392-6. 160.

141. LaPalio L. Safety and efficacy of metoprolol in the treatment of hypertension in the elderly / L. LaPalio, A. Schork, S. Glasser // II. Am. Geriatr. Soc. 1992.- № 40.-C. 354-8.

142. Lefflerova K. Betablokatory v lecbe hypertenze straick osob / K. Lefflerova, J. Widmsky, Z. Lupinek //Vnitr.lek.- 1991.- T.37.№2.-S. 128-134.

143. Meredith IT Evidence of a selective increase in cardiac sympathetic activity in patienys with sustained ventricular arrhythmias / IT Meredith, A. Brougton, G Jennings // N End J Med 1991.- № 325.-C.618-24.

144. Mann DL Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte / DL Mann, RL Kent, B Pearson // Circulation.- 1992.- №85.- C.-790-804.

145. Mancia G. The sympathetic nervous system in hypertension / G Mancia // Hypertension, 1997,-№15.-S. 1153-65.

146. Morselli P.L. Betaxolol and bl-adrenoreceptor antagonists / P.L. Morselli, J.R. Kilborn// Raven Press, 1983.

147. McLenachan J.M. 24-Hour b-blockade in stable angina pectoris: a study of betaxolol and atenolol / J.M. McLenachan, I.N. Findlay, J.T. Wilson, H.J. Dargie // J.Cardiovascul. Pharmacol., 1992.-№ 2- P. 311-315.

148. Mroczek W.J. Comparison of the antihypertensive effects of betaxolol and atenolol /W.J. Mroczek, L.B.Hogan// Am. J. Cardiol., 1988.- Vol. 61.-P. 807-811.

149. Messerli F. Left ventricular hypertrophy as a coronary risk factor / F. Messerli // Eur. Heart J. 1992,-suppl. 1: 28-31.

150. Moser M. The cost of treating hypertension: can we keep in under control without compromising the level of care? / M. Moser // AJH, 1998.- 1 l.-S. 120-7.

151. J. Ostman, P. Arner, K. Haglund //Actamed. Scand.- 1982.- Vol. 211.- N.5.- P. 381-386.

152. Olsson G et al Primary prevention of sudden in hypertensive patients: mortality results from the MAPHY study / G. Olsson et al. // Am. J Hypertension.-1991.-№4.-p. 151-156.

153. Primatesta P. Improved hypertension management and control. Results from the health survey for England 1998 / P. Primatesta, M. Brookes, NR Poulter // Hypertension.-2001.-№38.-C.-827-32.

154. Prichard B N Risk benefits of antihypertensive drugs - beta-blockers //Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1988; Vol. 15, N3: P. 203-213.

155. Prichard B.N. Comparison of Labetalol with other antihypertensive drugs / B.N. Prichard, D.A. Richards //Brit J Clin Pharmacol, 1982.- Vol. 13, Suppl. 1: P. 4147.

156. Papademetriou V. Effects of diltiazem, metoprolol, enalapril and hydrochlortiazide on frequency of ventricular premature complexes/ V. Papademetriou, P. Narayan, P. Kokkinos //Am. J. Cardiol, 1994.- № 73.- S. 242-246.

157. Prichard B.N. The additional properties of beta adrenoreceptor blocking drug. Ill / B.N. Prichard, B Tomiison // Cardiovascul. Pharmacol.- 1986.- Vol. 8, Supp 1.4.- P S1-S15.

158. Persson H. Metoprolol and xametolol infarction study MEXIS the results on exercise tolerance / H. Persson, E. Rythen-Alder, A. Melcher //Eur. Heart. J. 1994;.-№15.- C. 103.

159. Parati G. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability to severity of target organ damage in hypertension / G. Parati, G. Pomidossi, F. Albini // J Hypertens, 1987.- №5.- S. 93-98.

160. Payne K.S., Esmonde-White S. Curr Hypertens Rep 2000;2: 515-24.

161. Robb SD, Plasma BNP and NT ANP concentrations in individuals with ECG evidence of LVH: a population based study / SD Robb, TA McDonaldh, J Byrne et al // Europ Heart 1996; 17 (Abstr. Suppl.): 296 (1646).

162. Ritto D. Echocardiography and Doppler evaluation of left ventricular hypertrophy and diastolic function in black and white hypertensive patients/ D. Ritto, M. Monoghan, T. Sadig // J Hum Hypertens 1990; 1:113-115.

163. Squire IB Interactions between the renin angiotensin system and autonomic nervous system. In Robertson JLS. The Renin Angiotensin System / IB Squire, JL. Reid / London.-Go wer.- 1993.

164. Schmider RE. Does the renin-angiotensin-aldosterone system modify cardiac structure and function in essential hypertension? / RE Schmider, FH Messeli, GE Garavaglia et al // Am J Med 1988; 84 (Suppl.3 A): 136-9.

165. Simpson P. Norepinephrine-stimulated hypertrophy of cultured rat myocardial cells is an adrenergic respons / P. Simpson / J Clin Invest 1983; 72: 732-8.

166. Takase B. Effect of betaxolol hydrochloride on heart rate variability indices during exercise stress testing in patients with hypertetsion / B. Takase, Y Abe, M Nagata // Biomed Pharmacother, 2005.- №10.- S. 158-62.

167. Tonkon M. Comparative effects of betaxolol and atenolol on heart-rate, blood pressure, and exercise capacity / M. Tonkon, H. Collins // CVR&R November 1991; Vol.52:-P. 57-63.

168. The International Steenng Committee on behalf of the MERIT-HF Study Group Rationale, design, and organisation of the metoprolol CR/XL randomised tnal in heart failure (MERIT-HF). //Am. J. Cardzol.- 1997.- 80: 54-58.

169. The Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Tnal Study Group 3-year follow- up of patients randomised in the metoprolol in dilated cardiomyopathy trial. //Lancet 1998.-№351.- C. 1180-81.

170. Tibblin G. Hematocrit, plasma protein, plasma volume and viscosity in early hypertensive disease / G. Tibblin, S Bergents, J Bjure // Am J Heart J.- 1966.-№72.-P. 165-76.

171. Verdecchia P. Left ventricular hypertrophy as an independent predictor of acute cerebrovascular evens in essential hypertension / P. Verdecchia, P. Porcellati, G. Reboldi et al.// Circulation 2001.- 104: 2039-44.

172. The MIAMI trial research group. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI).A randomized placebo-controlled international trial. // Eur. Heart. J. 1985, 6:199-211.

173. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, et al. Ambulatory pulse pressure: a potent predictor of total cardiovascular risk in hypertension. J Hypertens 1998;32:983-88.

174. Weber KT. Cardioreparation and the concept of modulating cardiovascular structure and function / KT. Weber, CG Brilla, JG Cleland et al // Blood Press 1993;2:6-21.

175. Waagstein F., Bristow MR., Swedberg K et al Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy / F. Waagstein, MR Bristow, K. Swedberg // Lancet, 1993/-Vol. 342.-P. 1441-1446.

176. Widimskv S . Lefflerova K. Betablockers in the treatment of hypertension (with special emphasis on betablockers with ISA) A review / S. Widimskv, K. Lefflerova //Cor Vasa.- 1988.- Vol. 30, №5: P.368-376

177. Wilhelmsen L. Beta-blockers versus diuretics in hypertensive men: main results from the HAPPY trial / L. Wilhelmsen // J Hypertens.- 1987.- 5(5).- C. 561-572.

178. White W.B. Regression of left ventricular mass is accompanied by improvement in rapid left ventricular filling following antihypertensive therapy with metoprolol / WB White, P. Schulman, VE , Smith //Amer Heart J. 1989.-Vol. 117/-№I.-P. 145-150.

179. White W. Analisis of ambulatory blood pressure data in antihypertensive drug trials Ibid 1991; 9 (Suppl.I): 27-32.

180. White W. Accuracy and analysis of ambulatory blood pressure monitoring data clin Cardiol 1992; 15 (Suppl. II): S. 10-3.

181. White W.B. Average daily blood pressure, not office blood pressure determines cardiac dysfunction in left ventricular hypertroph / W.B. White, P. Shulman // I cardiovasc Pharmacol 1992;19: Supple 5:116-121.

182. Wikstrand J. Antihypertensive treatment with Metoprolol or hydrochlortiazide in patients aged 60 to 75 years / J. Wikstrand, G. Westergren, G. Berglung //JAMA 1996.-№ 255.-C. 1304-1310.

183. Wikstrand J. Metoprolol Versus Thiazide Diuretics in Hypertension Morbidity

184. Results From the MAPHY Study / J. Wikstrand, I. Warnold, J. Tuomilento // Hypertension 1991; 17 4: 579-588.f