Прогнозирование и профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных, перенесших инфаркт миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Джаиани, Нино Амирановна

• Джаиани, Нино Амирановна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Джаиани, Нино Амирановна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА.

1.1. Эпидемиологические аспекты ИМ.

1.2. Предикторы неблагоприятного прогноза ИМ.

1.2.1. Мозговой натрийуретический пептид.

1.2.2. Маркеры воспаления.

1.2.3. Генетические детерминанты сердечно-сосудистых осложнений.

1.3. Фармакотерапевтические аспекты вторичной профилактики инфаркта миокарда.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Схема лечения.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Общеклинические методы исследования.

2.3.2. Инструментальные методы обследования.

2.3.2.1. Эхокардиографическое исследование.

2.3.2.2. Электрокардиография.

2.3.2.3. Мониторное ЭКГ наблюдение.

2.3.2.4. Суточное мониторирование ЭКГ по N. Но Iter.

2.3.2.5. Велоэргометрия.

-32.3.3. Лабораторные методы исследования.

2.3.3.1. Биохимический анализ крови.

2.3.3.2. Исследование факторов воспаления.

2.3.3.3. Определение уровня мозгового натрийуретического пептида.

2.3.3.4. Определение уровня гликированного гемоглобина и проведение глюкозотолерантного теста.

2.3.3.5. Картирование MB фракции КФК и определение массы некроза миокарда.

2.3.3.6. Изучение генотипа гена АПФ, ангиотензиногена и мозгового натрийуретического пептида.

2.3.4. Опросники.

2.3.4.1. Сиэтловский опросник по стенокардии.

2.3.4.2. Исследование качества жизни.

2.4. Статистический анализ.

ГЛАВА III. РОЛЬ МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА И ФАКТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ В ОЦЕНКЕ ПРОГНОЗА БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА.

3.1. Клинико-демографическая характеристика больных.

3.2. Исследование мозгового натрийуретического пептида у больных острым инфарктом миокарда.

3.2.1. Уровень мозгового натрийуретического пептида в зависимости от клинико-демографических характеристик больных ОИМ.

3.2.2. Уровень мозгового натрийуретического пептида и течение раннего и отдаленного периодов инфаркта миокарда.

3.3. Исследование маркеров воспаления у больных острым инфарктом миокарда.

3.3.1. Изучение маркеров воспаления в зависимости от клинических данных пациентов с ОИМ.

3.3.2. Исследование маркеров воспаления в зависимости от течения постинфарктного периода у пациентов с ОИМ.

ГЛАВА IV. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩА-ЮЩЕГО ФЕРМЕНТА, АНГИОТЕНЗИНОГЕНА И МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА.

4.1. Полиморфизм гена АПФ у больных инфарктом миокарда.

4.1.1. Клинико-гемодинамические особенности больных инфарктом миокарда в зависимости от полиморфизма гена АПФ.

4.1.2. Результаты годичного наблюдения больных в зависимости от полиморфизма гена АПФ.

4.2. Полиморфизм гена ангиотензиногена у больных инфарктом миокарда.

4.2.1. Ген ангиотензиногена и клинико-гемодинамические характеристики больных ОИМ.

4.2.2. Результаты годичного наблюдения больных ОИМ в зависимости от полиморфизма гена ангиотензиногена.

4.3. Полиморфизм гена мозгового натрийретического пептида у больных инфарктом миокарда.

ГЛАВА V. ВЛИЯНИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ НА ПРОГНОЗ БОЛЬНЫХ ОИМ, ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ, МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ И УРОВНЯ МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА.

5.1. Влияние ранней терапии селективными бета-адреноблокаторами эсмололом и метопролола сукцинатом на течение постинфарктного периода у больных, перенесших ИМ.

5.2. Эффективность ингибитора АПФ периндоприла у больных ИМ и ее оценка с помощью мозгового натрийуретического пептида и полиморфизма гена АПФ.

5.3. Влияние ранней терапии ингибитором GMG-CoA-редуктазы розувастатином на динамику маркеров воспаления и течение постинфарктного периода у больных О ИМ.

5.4. Влияние триметазидина на ближайший и отдаленный прогноз ОИМ у больных сахарным диабетом 2 типа.

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование и профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных, перенесших инфаркт миокарда»

Актуальность проблемы.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) среди сердечно-сосудистых заболеваний является ведущей причиной летальности взрослого населения в большинстве развитых стран. Чаще всего смерть при ИБС наступает от острого инфаркта миокарда (ОИМ). Ежегодно в России от ОИМ умирает более 55 тысяч человек. Смертность у больных, перенесших ИМ, в течение ближайшего года остается высокой и может превышать 10% (45). Хотя госпитальная летальность от ИМ по данным американского исследования, включавшего 1,5 миллиона пациентов, снизилась с 1990 по 1999 гг. с 11,2% до 9,4% (314), ОИМ остается серьезнейшей патологией, при которой большинство пациентов умирает до оказания им медицинской помощи - 25% больных умирает в течение первого часа. А у выживших сохраняется высокий риск повторной сосудистой катастрофы: 18%) мужчин и 35% женщин в течение последующих 6 лет переносят второй ИМ (362). Прогноз больных ОИМ определяется как возрастом, наличием сахарного диабета (СД), ИБС в анамнезе, так и локализацией ИМ, осложнениями в остром периоде, а также проводимой в этот период терапией (263).

Принципиально важным с точки зрения дальнейшего ведения пациентов с ИМ является определение уже в первые сутки заболевания возможного риска будущих сердечно-сосудистых осложнений. Это позволяет интенсифицировать терапевтическую стратегию, направленную на профилактику указанных событий. Немаловажное значение с точки зрения современных патогенетических представлений в оценке данного риска имеют такие маркеры, как факторы воспаления, генетические детерминанты нежелательных сердечно-сосудистых событий. На сегодняшний момент общепризнанным является роль воспаления в патогенезе атеросклероза и влияние его на сердечно-сосудистые события (315). Проспективные исследования свидетельствуют, что высокий уровень С-реактивного белка

СРБ) плазмы достоверно и независимо связан с риском развития ИМ, инсульта и поражения периферических артерий как у клинически здоровых лиц, так и при ИБС (292). Перспективным является не только изучение влияния СРБ и других маркеров воспаления, таких как макрофагальный белок воспаления, на развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, перенесших ИМ, но и оценка динамики этих маркеров на фоне ранней терапии ОИМ статинами, учитывая илейотроппые эффекты этих препаратов. Следует отметить, что сегодня активно изучаются гены ренин-ангиотензиновой системы. Известны работы о связи полимофизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с внезапной коронарной смертью (243), с идиопатической и гипертрофической кардиомиопатиями (80, 301, 336), с ИБС (47, 89, 364) и гипертонической болезнью (21, 325). Изучена ассоциация гена ангиотензиногепа (АТГ) с гипертонической болезнью (92, 193, 223), гипертрофической кардиомиопатией (36), с ИБС (184, 204). Однако, недостаточно данных о влиянии гена АПФ на течение ИМ, течение ХСН у больных, перенесших ИМ. Нет работ в этом аспекте и касательно полиморфизма гена АТГ, а также гена мозгового натрийуретнческого пептида (МНП). Последний практически не изучен. В настоящее время МНП признан индикатором неблагоприятных сердечнососудистых событий и летальности, в том числе, у больных ИМ и хронической сердечной недостаточность (ХСН) (384, 241). У больных ОИМ актуальным является как выявление роли МНП в развитии тех или иных сердечно-сосудистых осложнений, так и оценка с помощью данного маркера эффективности проводимой терапии.

Сегодня кардиологи располагают целым арсеналом фармакологических средств для терапии пациентов с ОИМ, в том числе, препаратами, влияющими па дальнейшее течение заболевания. Общеизвестна позитивная роль тромболитической терапии (TJIT), бета-адреноблокаторов (ББ), антиагрегантов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в ведении данного контингента. С целыо улучшения показателей выживаемости внедряются новые схемы терапии. Так, исследование CAPRICORN продемонстрировало возможность использования ББ при ИМ, осложненном сердечной недостаточностью (108). В данном аспекте привлекательны также позиции кардиоселективного ББ ультракороткого действия эсмолола. Препарат изучался у пациентов с относительными противопоказаниями к терапии ББ - у больных ОИМ с левожелудочковой дисфункцией (208). Данная работа показала, что в течение всего периода инфузии (до 48 часов) значимых изменений со стороны давления наполнения левого желудочка у больных не отмечалось. Интересным было бы изучение раннего парентерального применения препарата у больных ОИМ с невыраженными явлениями ОСЫ (Killip II) с переводом пациентов для дальнейшей терапии на селективные ББ (метопролола сукцинат). Обоснованием применения данных препаратов служат данные рандомизированных исследований, которые показали, что раннее применение ББ при ИМ и после него способствует снижению смертности на 20%, частоты внезапной смерти - на 30%, повторного ИМ - на 25%.

Что касается ингибиторов АПФ, то общеизвестна их роль в снижении риска летального исхода, развития повторного ИМ и сердечной недостаточности (СИ) при использовании их у лиц с ОИМ. Представляет большой научный и практический интерес оценка эффективности ингибиторов АПФ у больных ОИМ с левожелудочковой дисфункцией и роли МЫП как критерия эффективности применения препарата, а также исследование клинических и гемодинамических данных больных ИМ на фоне приема данных препаратов в зависимости от полиморфизма гена АПФ.

Как известно, тромболитическая терапия, несомненно, занимает важное место в лечении ОИМ. Но количество больных с осложнениями достаточно велико, в том числе, и в нашей стране. В первую очередь, это касается инсультов. С другой стороны, кардиологи часто сталкиваются и с такой проблемой, когда невозможно проведение тромболизиса в силу поздней госпитализации пациента в стационар. С этой точки зрения интерес представляют новые схемы, в частности, применение триметазидина в остром периоде ИМ. По данным крупномасштабного исследования EMIP-FR введение препарата парентерально достоверно снизило показатель летальности к 35-му дню после ИМ в подгруппе больных без TJI, а в группе пациентов, получавших тромболитическую терапию, отмечалось достоверное снижение частоты ангинозных эпизодов и рецидивов ИМ (360). А в силу того, что для больных особенно СД снижение коронарного кровотока обусловлено в большей степени специфическим кислородозатратным жирно-кислотным энергетическим обменом сердечной мышцы, есть основания полагать, что применение триметазидина, уменьшающего fi-окисление жирных кислот, было бы оправданным в остром периоде ИМ у пациентов с СД.

В настоящее время как долговременная стратегия первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и тяжелых ишемических исходов (смерть, инсульт, инфаркт) рассматривается гиполипидемическая терапия статинами. Данный класс лекарственных препаратов подтвердил влияние на снижение смертности от опасных сердечно-сосудистых осложнений при отличной переносимости и высокой безопасности этих средств. Использование гиполипидемических препаратов особенно необходимо для лечения пациентов, перенесших ИМ. Появляются работы, свидетельствующие об эффективности применения липидснижающей терапии в ранние сроки ОИМ. Привлекательным является оценка возможности и эффективности использования одного из наиболее эффективных статинов - розувастатина - у больных ОИМ уже на первые сутки заболевания и оценка плейотропного влияния препарата с помощью маркеров воспаления.

Таким образом, определение прогностического значения генетических и воспалительных маркеров и активации МНП для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений больных ОИМ, а также снижение частоты указанных осложнений с помощью использования современных подходов к терапии и внедрение новых методов оценки эффективности этой терапии является актуальной научно-практической задачей.

Цель исследования

Изучение прогностической роли мозгового натрийуретического пептида, воспалительных и генетических маркеров в развитии сердечнососудистых осложнений у больных инфарктом миокарда и оптимизация профилактики данных осложнений с помощью современных фармакотерапевтических средств.

Задачи исследования

1. Оценить риск развития сердечно-сосудистых событий в раннем и отдаленном периодах ИМ в зависимости от исходного уровня МНП (NT-proBNP), а также с помощью динамики данного пептида изучить эффективность проводимой терапии больных ИМ.

2. Изучить прогностическую роль маркеров воспаления в развитии сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИМ.

3. Определить связь полиморфизма генов АПФ, ангиотензиногена (АТГ), МНП (NT-proBNP) с прогнозом ИМ.

4. Изучить влияние ранней (с первых суток) терапии кардиоселективными ББ на течение и прогноз ИМ с признаками ОСН.

5. Оценить эффективность ингибитора АПФ периндоприла у больных ИМ с дисфункцией ЛЖ и его влияние на клинико-гемодинамические показатели в зависимости от полиморфизма гена АПФ.

6. Изучить динамику маркеров воспаления и течение постинфарктного периода у больных ИМ при раннем (с первых суток) применении розувастатина.

7. Определить влияние триметазидина на ближайший и отдаленный прогноз ИМ у больных СД 2 типа.

8. Разработать рекомендации по усовершенствованию профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных ИМ.

Научная новизна.

Продемонстрирована ассоциация высоких уровней воспалительных маркеров (С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкина 6 (ИЛ-6), МБВ- 1 а), а также фибриногена в первые сутки ОИМ с более тяжелым течением заболевания и с неблагоприятным прогнозом раннего и отдаленного постинфарктного периода. Впервые показано, что показатели МБВ- 1 а исходно были более высокими у пациентов с III и IV ФК ХСН, у больных с частыми приступами стенокардии в раннем постинфарктном периоде, у пациентов с повторными госпитализациями по поводу сердечно-сосудистых событий. У больных ОИМ исходно повышенный уровень МНП (NT-proBNP) является предиктором ближайшего и отдаленного прогноза этих пациентов. Впервые у больных, перенесших ИМ, с ранним развитием ХСН получены данные о распределении генотипов гена АПФ и АТГ (Т174М полиморфизм) в сравнении с пациентами без клинических признаков ХСН в короткие сроки после ОИМ. Не обнаружено ассоциации между I/D и Т174М полиморфизмом с развитием ХСН у данного контингента больных. Показаны более выраженные нарушения сократительной функции миокарда у носителей DD генотипа гена АПФ и М аллеля гена АТГ. Выявлена связь DD генотипа гена АПФ с тяжестью ХСН. Впервые продемонстрирована ассоциация М аллеля гена АТГ у пациентов с ИМ с неблагоприятным течением ХСН. Впервые изучено распределение генотипов гена МНП у больных ИМ.

Впервые изучена эффективность применения ББ эсмолола в терапии ОИМ с явлениями ОСИ (Killip II) с переходом на терапию метопролола сукцинатом. Показано, что раннее применение эсмолола приводит к регрессу симптомов ОСН, снижению частоты летального исхода. Продемонстрировано позитивное влияние непрерывной терапии указанными ББ на течение и прогноз как раннего, так и отдаленного периода ИМ.

Впервые оценена возможность применения розувастатина с 1-х суток ОИМ, показано отсутствие на ранних сроках рецидивов ИМ и летальных исходов. Впервые изучена клиническая эффективность применения триметазидина в комплексной терапии ОИМ на фоне СД 2 типа. Применение препарата приводит к быстрому достижению пиковой активности MB фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК) и ее более раннему снижению, а у больных без TJIT достоверно уменьшает величину массы некроза миокарда.

При исследовании влияния периидоприла на показатели систолической и диастолической функции у больных ИМ с фракцией выброса (ФВ) менее 40% показано отсутствие достоверных различий в зависимости от полиморфизма гена АПФ. Однако положительная динамика ФК ХСН была более выражена у больных с DD генотипом гена АПФ, и его достоверное снижение отмечено уже к концу 2-й недели терапии. Достоверное уменьшение ФК ХСН во всех группах было выявлено по окончании периода наблюдения, составившего 12 месяцев.

Практическая значимость результатов работы.

Полученные данные позволяют выделить среди больных ИМ группу с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ближайшие и отдаленные сроки заболевания. Так, оценка уровня МНП позволяет определить тяжесть ОСН и ХСН, степень риска летального исхода как в раннем, так и в отдаленном периоде, а также осуществлять мониторинг эффективности проводимой терапии сердечно-сосудистыми препаратами.

Исследование СРБ, ФНО-а, ИЛ-6, МБВ- 1 а, а также фибриногена у больных ОИМ дает возможность определить вероятность развития ранней постинфарктной стенокардии, рецидивов ИМ, тяжесть ХСН в дальнейшем, вероятность повторных госпитализаций пациентов и летального исхода.

У больных ИМ исследование полиморфизма генов АПФ и АТГ позволяет выделить контингент лиц с возможным неблагоприятным течением сердечной недостаточности. Определение вышеуказанных маркеров также дает возможность подобрать адекватную терапию и интенсифицировать лечение, в том числе ингибиторами АПФ, ББ, статинами.

Применение селективного ББ эсмолола у больных ОИМ с ОСП II (Killip) с последующим переходом на пероральный прием метопролала сукцината позволяет снизить частоту прогрессирования сердечной недостаточности (СН) и летального исхода в постинфарктном периоде.

Продемонстрирована эффективность терапии ингибитором АПФ периндоприлом у пациентов с ОИМ с левожелудочковой дисфункцией (ФВ<40%): быстрое достижение целевой дозы препарата и соответственно терапевтического эффекта улучшает качество жизни и общее состояние больных, что согласуется с динамикой уровня МНП (NT-proBNP).

Ранняя терапия ИМ розувастатииом наряду с хорошим гиполипидемическим эффектом показала значимое снижение маркеров воспаления, а также отсутствие рецидивов ИМ, летальных исходов на стационарном этапе лечения.

Назначение цитопротектора триметазидина с первых суток ИМ у больных СД 2 типа приводит к снижению частоты развития приступов стенокардии, ведет к регрессу симптомов СН.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Определение полиморфизма генов ангиотензинпревращающего фермента и ангиотензиногена, а также исходного уровня маркеров воспаления и мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) может использоваться для оценки прогноза развития неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных ОИМ и эффективности терапии.

2. Ранняя терапия кардиоселективными бета-адреноблокаторами оказывает позитивное влияние па течение и. прогноз ИМ, осложненного ОСН II класса (Killip).

3. При раннем применении ингибитора АПФ периндоприла у больных ОИМ целевая доза препарата достигается быстро, отмечается значимое снижение тяжести ХСН уже к 3-й неделе терапии, а также улучшение качества жизни пациентов, что ассоциируется с нормализацией уровня МНП (NT-proBNP).

4. Ранняя терапия розувастатином у больных ИМ позитивно влияет на течение постинфарктного периода, что ассоциируется с динамикой маркеров воспаления.

5. У больных ИМ и СД 2 типа назначение триметазидина с первых суток приводит к снижению частоты эпизодов стенокардии и тяжести ХСН. Препарат у пациентов без ТЛТ способствует значимому уменьшению величины зоны некроза миокарда.

Внедрение. Материалы диссертации используются с 2004 года в лечении больных ОИМ в кардиореанимационном и кардиологическом отделениях ГКБ №68 г. Москвы и в учебном процессе кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ.

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ, кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления Делами Президента РФ, лаборатории клинической кардиологии ФГУ НИИ физико-химической медицины Росздрава и городской клинической больницы № 68 г. Москвы 22 июня 2007 г.

Публикации но теме диссертации. По теме диссертации опубликована 31 печатная работа, в том числе 9 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. На основе материалов диссертации издано учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей «Хроническая сердечная недостаточность (вопросы диагностики и лечения)» (2006 г.), утвержденное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России с присвоением грифа УМО. Материалы представлены в главе книги «Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности» (2007г.).

Структура н объем работы. Диссертация изложена на 295 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 401 источник, из них 41 отечественный и 360 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 61 таблицей и 51 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Джаиани, Нино Амирановна

Выводы

1. Одним из наиболее значимых предикторов неблагоприятного течения ОИМ является исходный уровень МНП (NT-proBNP), степень повышения которого коррелирует с уровнем госпитальной и общей летальности, развитием сердечной недостаточности, тяжестью ОСН и ХСН.

2. В первые сутки ОИМ выявляется достоверное повышение маркеров воспаления (СРБ, ФНО-а, ИЛ-6, макрофагального белка воспаления 1 a), a также фибриногена. Степень их повышения в этот период ухудшает прогноз больных с ОИМ: высокий уровень макрофагального белка воспаления 1 а, ФНО-а, ИЛ-6 и СРБ ассоциируется с более тяжелым классом ХСН, уровень макрофагального белка воспаления 1 а и ИЛ-6 с частыми эпизодами ранней постинфарктной стенокардии, уровень макрофагального белка воспаления 1 а и фибриногена с повторными госпитализациями по поводу сердечно-сосудистых событий, уровень фибриногена с прогрессированием ХСН в постинфарктном периоде.

3. Частота распределения генотипов гена АПФ и АТГ у больных ИМ с ранним развитием ХСН и без явлений недостаточности кровообращения на 7-й день ОИМ не различается. Тяжесть декомпенсации ХСН у постинфарктных больных, более низкие показатели систолической функции ЛЖ по данным Эхо-КГ, а также частые госпитализации по поводу НК ассоциированы с DD генотипом гена АПФ. У пациентов с ТМ генотипом гена АТГ в отличие от ТТ генотипа отмечаются повторные госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и декомпенсации ХСН, более выраженная систолическая дисфункция. Генотип II гена АПФ и ТТ генотип гена АТГ являются протективными.

4. Раннее использование внутривенного бета-адреноблокатора эсмолола при ОИМ, осложненном ОСН II класса по Killip, не приводит к прогрессированию ОСН, а наоборот, способствует регрессу ее симптомов на 47,9% в течение первых 7 суток ОИМ и ассоциировано с низкой частотой летального исхода. Последующая терапия этих пациентов метопролола сукцинатом приводит к достоверному снижению частоты развития стенокардии на 40,5% и оказывает позитивное влияние на течение СН, что проявляется в увеличении числа пациентов со II ФК ХСН и уменьшении количества пациентов с III ФК ХСН.

5. Применение ингибитора АПФ периндоприла у больных ОИМ с дисфункцией ЛЖ (ФВ<40%) в дозе 4-8 мг способствует снижению ФК ХСН, улучшению качества жизни пациентов, что подтверждается достоверным снижением уровня МНП.

6. Раннее назначение розувастатина больным ОИМ приводит к быстрому достоверному снижению уровня СРБ на 45%, ФНО-а - на 42,1%, фибриногена на 12,1% к концу 3-й недели терапии с дальнейшим стабильным эффектом в течение года наблюдения. Это сопровождается отсутствием рецидивов ИМ, летальных исходов на ранних сроках ОИМ, а также более поздними эпизодами смерти, повторного ИМ.

7. Использование триметазидина при ОИМ у пациентов с СД 2 типа в дозе 70 мг в сутки способствует быстрому достижению пиковой активности МВ-КФК и ее более раннему снижению, а у больных без тромболитической терапии приводит к достоверному уменьшению величины зоны некроза миокарда. При этом отмечается улучшение ближайшего и отдаленного прогноза пациентов: достоверное снижение количества приступов стенокардии, степени тяжести ХСН.

8. Динамика уровня МНП у больных ОИМ является критерием эффективной терапии больных сердечно-сосудистыми препаратами: при применении их в адекватных дозах за год терапии достигается достоверное снижение уровня МНП, что соответствует благоприятному прогнозу заболевания.

Практические рекомендации

1. Больным ОИМ с целью выделения контингента с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ближайшие и отдаленные сроки заболевания и их медикаментозной профилактики необходимо внедрение метода определения уровня мозгового натрийуретического пептида, высокие показатели которого являются маркером неблагоприятного прогноза ОИМ, связанного с тяжестью как острой, так и хронической сердечной недостаточности, с госпитальной и общей летальностью.

2. Мониторирование уровня мозгового натрийуретического пептида необходимо использовать как критерий эффективности терапии сердечнососудистыми препаратами (в том числе, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, статинами и т.п.) при использовании последних в правильно подобранных дозировках.

3. Для оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при ОИМ и разработки адекватных терапевтических мер, связанных, в том числе, и с использованием статинов, показано исследование уровня СРБ, ФНО-а, ИЛ-6, МБВ- 1 а, фибриногена. Степень повышения данных маркеров воспаления в первые сутки ОИМ связана с ранней постинфарктной стенокардией, рецидивом ИМ, более тяжелым классом ХСН в дальнейшем, с повторными госпитализациями, летальностью.

4. У пациентов с ОИМ с целью определения групп с возможным неблагоприятным течением сердечной недостаточности и ее фармакологической коррекции рекомендовано изучение полиморфизма генов АПФ и ангиотензиногена. Так, DD генотип гена АПФ и ТМ генотип гена АТГ являются с одной стороны предикторами выраженности процессов постинфарктного ремоделирования ЛЖ и неблагоприятного прогноза, с другой стороны генотип DD является предиктором эффективности терапии ингибиторами АПФ.

5. При терапии ИМ, осложненного ОСН II класса по Killip, показано раннее назначение эсмолола внутривенно с последующим переходом на пероральный прием метопролола сукцината, что позволяет снизить летальность в раннем и отдаленном периоде ИМ, и приводит к снижению частоты прогрессирования СН.

6. Периндоприл у больных ОИМ с левожелудочковой дисфункцией (ФВ<40%) следует назначать однократно с первых суток ОИМ после стабилизации состояния, в начальной дозе 2 мг с последующим удвоением дозы еженедельно до максимально переносимой. Периндоприл является эффективным ингибитором АПФ в терапии больных ОИМ с дисфункцией ЛЖ, характеризующимся быстрым достижением целевой дозы и соответственно терапевтического эффекта.

7. При ОИМ показано раннее (с первых суток) назначение розувастатина, что позволяет достичь не только быстрого гиполипидемического эффекта, но и значимого снижения маркеров воспаления к концу 3-й недели терапии, что сопоставляется и с позитивной динамикой клинической картины (отсутствие рецидивов ИМ, летальных исходов на стационарном этапе, а также отсрочка таких неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, как смерть, повторный ИМ). Розувастатин следует назначать с дозы 10 мг сутки с титрацией дозы через 4 недели от начала терапии до 20 мг в зависимости от гиполипидемического эффекта.

8. При терапии ОИМ у больных сахарным диабетом 2 типа показано назначение цитопротектора триметазидина, что приводит к снижению смертности, частоты развития приступов стенокардии, ведет к регрессу симптомов сердечной недостаточности.

-246

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Джаиани, Нино Амирановна, 2008 год

1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Лечение больных после острых коронарных синдромов. CONSILIUM-MEDICUM. 2004;6: 211-215.

2. Аронов Д.М., Лупанов В.П. МЕДИЦИНА. 2003; 2: 16-24.

3. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. Как мы диагностируем и лечим сердечную недостаточность в реальной клинической практике в начале XXI века? Результаты исследования IMPROVEMENT HF. Consilium Medicum, Т. 3, № 2, 2001. С. 12-15.

4. Глезер М.Г., Семенцов Д.П., Соболев К.Э. Лечение пациентов с острым инфарктом миокарда в условиях типичной клинической практики. Кардиология, 2005,т. 45, №1.

5. Жданов B.C., Вихерт A.M. Тромбоз коронарных артерий при инфаркте миокарда. Арх. Патол. 1981; 10: 40-45.

6. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю., и др. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2000. №11. С.28.

7. Затейщиков Д.А. Розувастатин: новые возможности борьбы с атеросклерозом. «ФАРМАТЕКА » № 14 2004.

8. Лупанов В.П. Прогноз больных коронарной (ишемической) болезнью сердца.// Российский кардиологический журнал. 1997. - № 2. - С. 1217.

9. Маколкин В.И., Бузиашвили Ю.И., Осадчий К.К., Асымбекова Э.У. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функции спящего миокарда. // Кардиология. 2001. - № 5. - С. 18-25.

10. Маколкин В.И., Осадчий К.К. Эффективность и переносимость предуктала MB при лечении стабильной стенокардией напряжения в течение 8 недель в дозе 35 мг 2 раза в сутки (исследование ТРИУМФ). // Кардиология. 2003. - 6. - С. 18-22.

11. Малыгина Н.А., Костомарова И.В., Криводубская Т.Ю, и др. Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и гипертонией // Кардиология. 2000. №4. С. 19-22.

12. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время бета-блокаторов. //Кардиология. 1998. - №12. -С. 4-10.

13. Мареев В.Ю. Новые идеи в лечении хронической сердечной недостаточности. Инотропная стимуляция сердца в эру ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторов.// Кардиология. 2001. - №12. - С 4-13.

14. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Чистяков Д.А., и др. Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (типа I) ангиотензина II у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2000. №1. С. 20.

15. Моисеев B.C. Генетика и фармакотерапия // Клиническая фармакология и терапия. 2000. №4. С. 72-74.

16. Мухарлямов Н.М., Мареев В.Ю. Лечение хронической сердечной недостаточности. М.: Медицина. - 1985. - 208 с.

17. Небиеридзе Д.В. Ингибиторы АПФ: метаболические и сосудистые эффекты. Русский медицинский журнал. 18 августа 2005 г, том 13, № 15

18. Оганов Р.Г., Алмазов В.А., Кобалава Ж.Д., Марцевич С.Ю., Сидоренко Б.А. Современное применение Б-блокаторов (материалы науч. Симпозиума) //Кардиология. 2001. - №3. - С 90-102.

19. Сергеева Т.В. Генетические детерминанты сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией и инсулиннезависимым сахарным диабетом // Автореф. Дисс.к.м.н. -Москва. 2000.

20. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Бета адреноблокаторы, Москва, АОЗТ «Информатик», 1996, - 99 с. 6. Б-блокаторы: современные аспекты применения в кардиологии (материалы конференции под ред. Б.А. Сидоренко).// Кардиология. - 1998. - № 2. - С 84-96.

21. Смольянников А.В., Наддачина Т.А. К морфогенезу атипичного инфаркта миокарда. Арх. патологии. 1977:14-20.

22. Сумароков А.В., Моисеев B.C. Клиническая кардиология. М., Медицина. // 1985, стр 46-57.

23. Тарасов Н.И., Малахович Е.В., Гольдберг Г.А. Инфаркт миокарда, осложненный острой левожелудочковой недостаточностью: ближайшие и отдаленные исходы, особенности реабилитации // Российский кардиологический журнал. 1998. - № 6. - С 16-24.

24. Терещенко С.Н., Акимова О.С., Демидова И.В., Борисов Н.Е., Моисеев B.C. Цитопротектор триметазидин в комплексной терапии тяжелой постинфарктной хронической сердечной недостаточности. // Кардиология. 1999. - № 9. - С.48-52 .

25. Трекова Н.А., Поплавский И.В. Современные аспекты применения селективного ультракороткого бета-адреноблокатора эсмолола в кардиоанестезиологии. // М: Изд-во Московского государственного горного университета. 1999; 22-32.

26. Туракулов Р.И. Микросателлитные маркеры в изучении наследственных заболеваний и геномной дактилоскопии // Автореф. Дисс.к.м.н. — Москва. 1998. С. 1-25.

27. Фермилен Ж., Ферстрате М. Тромбозы. Москва. Медицина. 1986: 105110,147-49.

28. Чазов Е.И. Спорные вопросы в проблеме хронической сердечной недостаточности.// Тер. Архив. 1993. - № 9. - с. 4 - 7.

29. Шабалин А.Б., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы. // Кардиология. 1999. - №3. - С.4-10.

30. Шалаев С.В. Бета-адреноблокаторы в лечении острых коронарных синдромов (или нужно ли доказывать доказанное?)// Consilium Medicum. 2001. - Том 1. - № 10.- С.25-26.

31. Шалаев С.В., Бухвалов В.А., Петрик У.С., Шабалков Э.А. Опыт применения бета-адреноблокатора эсмолола у больных острым инфарктом миокарда, получающих тромболитическую терапию стрептокиназой.// Кардиология. 2002. - №.6. - С4-7.

32. Abbott RD, Donahue RP, Kannel WB, Wilson PW. The impact of diabetes on survival following myocardial infarction in men vs women. The Framingham study. JAMA 1988;260:3456-3460.

33. Abe S., Arima S., Yamashita Т., Miyata M., Okino H., Toda H., et al. Early assessment of reperfusion therapy using cardiac troponin T. J Am Coll Cardiol 1994;23:1382-9.

34. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the management of patients with chronic stable angina summary article. Circulation 2003; 107: 149-58. 865

35. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction—Executive Summary. // J Am Coll Cardiol 2004;44:671-719.

36. Adams J.E. 3d, Bodor G.S., Davila-Roman V.G., Delmez J.A., Apple F.S., Ladenson J.H., et al. Cardiac troponin I. A marker with high specificity for cardiac injury. Circulation 1993; 88: 101—6.

37. Agerholm-Larsen B, Nordestgaard BG,.Steffensen R, et al. ACE gene polymorphism: ishemic heart disease and longevity in 10150 individuals. Circulation 1997; 95: 20.

38. Ambrossioni E, Borghi C, Magnani B, SMILE Study Investigators. The effect of angiotensin converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after acute anterior myocardial infarction.// N Engl J Med 1995; 332: 80-85.

39. Anand I., Fisher L., Chiang Y-T. et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the valsartan heart failure trial (Val-Heft).//Circulation. 2003. - №107. - p. 1276-1281.

40. Anderson J.L., Carlquist J.F., Muhlestein J.B. et al. Evaluation of C-reactive protein, an inflammatory marker, and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myo-cardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1998;32:35-40.

41. Haber H.L., Leavy J.A., Kessler P.D. et al. The erythrocyte sedimentation rate in congestive heart failure. N Engl J Med 1991;324:353-358.

42. Antman EM., Hand M, Armstrong PW et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol, 2008; 51:210-247.

43. Antman et al.ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction Executive Summary.// JACC 2004; 44:671719.

44. Arakawa N, Nakamura M, Aoki H et al. Plasma brain natriuretic peptide predicts survival after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1656-61.

45. Arntz Hans-Richard et al. Beneficial effects of pravastatin initiated immediately after a coronary event (the L-CAD Study). Am J Cardiol 2000; 86: 1293-1298.

46. Aronow H.D., Topol E.J., Roe M.T. et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet 2001.-356.-P 1063-1068.

47. Balser J.R., Martinez E.A., Winters B.D., et al. p- adrenergic blockade accelerates conversion of postoperative supraventricular tachyarrhythmias. // Anesthesiology. 1998. - № 89. - p. 1052-1059.

48. Barbier GH, Shettigar UR, Appunn DO. Clinical rationale for the use of an ultra-short acting beta-blocker: esmolol.// Int J Clin Pharmacol. 1995. -№33. -p.212-8.

49. Barth C., Ojile M., Pearson A.C., et al. Ultra-short acting intravenous P~ adrenergic blockade as add-on therapy in acute unstable angina. // Am Heart J. 1991.-№ 121. -p.782-788.

50. Bauters C., Amouyel P. Association between the ACE genotype and coronary artery disease. // Eur. Heart. J. 1998. - Vol. 19 (Suppl J). - p. J24 - J29.

51. Bayes-Genis A, Santalo-Bel M, Zapico-Muniz E, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in the emergency diagnosis and in-hospital monitoring of patients with dyspnoe and ventricular dysfunction. Eur J Heart Fail 2004;6:301-8.

52. Belardmelli R., Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischaemic cardiomyopathy. // Eur. Heart J. 2001. - Vol. 22. - p. 2164-2171.

53. Berkowitz R. B-type natriuretic Peptide and the diagnosis of acute heart failure. //Rev Cardiovasc Med. -2004. №5. - Suppl 4. - p.3-16.

54. Berning J., Launbjerg J., Appleyard M. Echocardiographic algorithms for admission and predischarge prediction of mortality in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1992;69:1538-44.

55. Bernink PJLM, Flather M, Hochman JS, Rogers WJ. Eur Heart J 2001; 3 (suppl. J): J40-J46.

56. Bertrand M. Natriuretic peptides for risk stratification of patients with acute coronary syndromes. Eur J Heart Failure 2002; 6: 327-333.

57. Biasucci L.M, Liuzzo G., Grillo R.L. et al. Elevated levels of C-reactive protein at a discharge in patients with unstable angina predicts recurrent instability // Circulation. 1999. - Vol. 99, № 7. - P. 855-860.

58. Bier AJ, Eichacker PQ, Sinoway LI, et al. Acute cardiogenic pulmonary edema: clinical and noinvasive evaluation Angiology 1988 Mar 39 (3 Pt 1):211-8.

59. Blomqvist I., Westergren G., Sandberg A., JonssonU.E., Lundborg P. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of controlled-release metoprolol: a comparison with atenolol// Eur J Clin Pharmacol. 1988. - № 33. - suppl. -p. 19-24.

60. Blum A, Sclerovsky S, Rehavia E, et al. Levels of t-lymphocite subpopulations, interleukin-1 beta and soluble interleukin-2 recepter in acute myocardial infarction. Am heart J. 1994, 127:1226-30.

61. Bohn M, Berge KE, Bakken A, et al. Insertion/deletion (I/D) polymorphism at the locus for angiotensin-I-converting enzyme and myocardial infarction // Clin Genet. 1993; 44: 292-297.

62. Bongers V., Sabin G.V. Comparison of the Effect of Two Metoprolol Formulations on Total Ischaemic Burden // Clinical Drug Investigation. 1 February 1999. - vol. 17. - № 2. -p.103-110.

63. Brandt-Pohlmann M., Pohle K., Beyer-Finkler E. et al. Polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene in patients with idiopathic' dilated cardiomyopathy. // XIX Congress of the European Society of Cardiology -August 24-28, 1997 Stokholm, Sweden.

64. Briel M., Schwartz G.G., Thompson P.L. Effects of Early Treatment With Statins on Short-term Clinical Outcomes in Acute Coronary Syndromes. A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA. 2006;295:2046-2056.

65. Bristow M.R. Why does the myocardium fail? Insights from basic science. // Lancet. 1998. - Vol. 352. - p. 8 - 14.

66. Bristow MR, Cilbert EM. Improvement in cardiac myocyte function by biologic effects of medical therapy: a new concept in the treatment of heart failure//Eur Heart J. 1995; 16 (suppl F): 20-31.

67. Brottier L, Barat J.L., Combe C, Boussens B, Bonnet J, Bricaud H. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischaemic cardiomyopathy. // Eur. Heart J 1990. - Vol. 11. - p. 207- 212.

68. Buffon A, Biasucci LM, Liuzzo G, D'Onofrio G, Crea F, Maseri A. Widespread coronary inflammation in unstable angina. N Engl J Med 2002; 347:5-12.

69. Butler R, MacDonald TM, Struthers AD, Morris AD. The clinical implications of diabetic heart disease. Eur Heart J 1998;19:1617-1627.

70. Cambien F., Poirier O., Lecerf L. et al. Deletion polymorfism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. //Nature. 1992. - Vol. 359. - p. 641 - 643.

71. Candy GP, Skudicky D, Mueller UK, et al. Association of left ventricular systolic performance and cavity size with angiotensin-converting enzyme genotype in idiopathic dilated cardiomyopathy // Am J Cardiol. 1999; 83:740744.

72. Carstensen S, Bonarjee V, Berning J, et al. Effects of early enalapril treatment on global and regional wall motion in acute myocardial infarction. CONSENSUS II Multi Echo Study Group // Am Heart J. 1995; 129: 11011108.

73. Caulfield M., Lavender P., Farral M. et al. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension//N. Engl. Med. 1994. 330, 1629-1633.

74. Cecci A. C., Dovellini Т. V., Marchi et al. Silent myocardial ischemia during ambulatory electrocardiographic monitoring in patients with effort angina. // J. Am. Coll. Cardial. 1983. - Vol. 1. - P. 934-939.

75. Chang PC et al. Double-blind comparison of the beta 1-selectivity of single doses of bisoprolol and atenolol. // J. Cardiovasc Pharmacol. 1986. - № 8 (Suppl 11.-p. 58-60.

76. Chatterjee SS. The cardioselective and hypotensive effects of bisoprolol in hypertensive asmatics. // J. Cardivasc. Pharmacol. 1986. - Vol. 8. - (suppl. 11).-p. 74-77.

77. Chidiac P., Hebert Т.Е., Valiquette M., Dennis M., Bouvier M. Inverse agonist activity of betha-adrenergic antagonists. // Mol. Pharm. 1994. - Vol. 45.-p. 490-499.

78. Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS-I). Lancet 1995; 345:8951:686687.

79. Choy AM, Darbar D, Lang CC, Pringle TH, McNeill GP, Kennedy NSJ, et al. Detection of left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction: comparison of clinical echographic and neurohormonal methods. //Br Heart J. 1994.-№.72.-p. 16-22.

80. Christopher Heeschen, Christian W. Hamm. N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Levels for Dynamic Risk Stratification of Patients With Acute Coronary Syndromes. Circulation 2004; 110: 3206-12.

81. Collins FS. Shattuck lecture medical and societal concequences of the human genome project // N Engl J Med. 1999; 341: 28-36.

82. Colucci WS Landmark study: the Carvedilol Post-Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction Study (CAPRICORN) //.Am J Cardiol. 2004 May 6. - № 93(9A), - p. 13B-6B.

83. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, Eda S, Eiriksdottir G, Rumley A, Lowe GD, Pepys MB, Gudnason V. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med 2004;350:1387-1397.

84. Danesh J. for Fibrinogen Studies Collaboration. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis. JAMA 2005; 294:1799-1809.

85. Danesh J., Collins R., Appleby P. et al. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: Metaanalyses of prospective studies (abstract). JAMA 1998;279:1477-1482.

86. Dao Q., Krishnaswamy P., Kazanegra R. et al. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting. JACC 2001;37:379-385.

87. Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. //Lancet.-2001.-№ 357.-p. 1385-1390.

88. Davie E.W., Rantoff O.D. Waterfall sequences for intrinsic blood clotting. Science, 1964, 145, 1310—1312.

89. De Lemos J.A., Blazing M.A., Wiviott S.D. et al. A to Z trial investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes phase Z of the A to Z Trial. JAMA. 2004. - Vol. 292.-P. 1307-1316.

90. DeBold A., Borenstein H., Veress A., Sonnenberg H. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial exrtract in rats. // Life Sci. 1981.- №.28. - p. 89-94.

91. DeBusk R.F. Specialized testing after recent acute myocardial infarction. Ann Intern Med 1989;110:470-81.

92. Di Pasquale P., Lo Verso P., Bucca V. et al. Effects of trimetazidine administration before thrombolysis in patients with anterior myocardial infarction: short-term and long-term results. // J. Cardiovasc Drugs Ther. -1999.-Vol.13.-p. 423-8.

93. Dirk J., van Veldhuisen, Genth-Zotz S. et al. High-versus low dose ACE inhibition in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1811-1818.

94. Dittrich H., Gilpin E., Nicod P., Cali G., Henning H., Ross J. Jr. Acute myocardial infarction in women: influence of gender on mortality and prognostic variables. Am J Cardiol 1988;62:1—7.

95. Doevendans PA. Heart therapies may come from genetic studies // Lancet. 1998; 353: 300.

96. Dollery C.M., McEwan J.D., Henney A.M. Matrix metalloproteinase and cardiovascular disease. Circ.Res. 1995;77:863-868.

97. Doyama K., Fujiwara H., Fukumoto M., et al. Tumor necrosis factor is expressed in cardiac tissue of patients with heart failure. Int.J.Cardiol. 1996;54:217-225.

98. Dubois C., Pierard L.A., Albert A., Smeets J.P., Demoulin J.C., Boland J., et al. Short-term risk stratification at admission based on simple clinical data in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1988;61:216—9.

99. Emanuelsson H, Karlson BW, Herlitz J. Characteristics and prognosis of patients with acute myocardial infarction in relation to occurrence of congestive heart failure.//Eur Heart J. 1994. - №15. - p. 761-86.

100. Engstrom G., Lind P., Hedblad B. et al. Effects of cholesterol and inflammation-sensitive plasma proteins on incidence of myocardial infarction and stroke in men // Circulation. 2002. - Vol. 105, № 22. - P. 2632-2637.

101. Ertl G, Gaudron P, Neubauer S, et al. Prevention with angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors // Z Kardiol. 1992; 8 (suppl 4):205-210.

102. Fabiani J, Ponzio M, Emerit M et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery. // J. Cardiovasc. Surg. 1992. Vol.33. -p.486-491.

103. Fallen E.L., Armstrong P., Cairns J., Dafoe W., Frasure-Smith N., Langer A., et al. Report of the Canadian Cardiovascular Society's consensus conference on Management of the Postmyocardial Infarction Patient. Can Med Assoc J 1991;144:1015-25.

104. Fiebach N.H., Viscoli C.M., Horwitz R.I. Differences between women and men in survival after myocardial infarction. Biology or methodology? JAMA 1990;263:1092-6.

105. Finkel M.S., Oddis C.V., Jacob T.D., et al. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide. Scoence 1992;257:387-389.

106. Forrester J.S., Diamond G., Chatterjee K., Swan H.J. Medical therapy of acute myocardial infarction by application of hemodynamic subsets. N Engl J Med 1976;295:1356-62.

107. FRISC-2 investigators. Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary- artery disease: FRISC II prospective randomized multicenter stude. Lancet 1999; 354: 708-15.

108. Galen S. Wagner. Myocardial infarction. Measurment and intervention. // Martinus nijhoff publishers. 1982. - p. 108-111.

109. Garcia MJ, McNamara PM, Gordon T, Kannel WB. Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population. Sixteen year follow-up study. Diabetes 1974;23:105-111.

110. Gardtman M., Dellborg M., Brunnhage С. et al. Effect of intravenous metoprolol before hospital admission on chest pain in suspected acute myocardial infarction. // Am Heart J. 1999. - № 137. - p. 821-9.

111. Gervas J, Perez Fernandez M. Surrogate end points as a clinical and public health problem. The cerivastatin case. Med Clin (Bare). 2002 Sep 7;119(7):254-9.

112. Gibbons R.J, Chatteerjee K, Daley J, et al ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina // J Am Coll Cardiol. 1999. - № 33. - p. 2092-2197.

113. Gillian I. R., Carole A. F., Peter J. Grant. Angiotensin converting enzyme and angiotensin II type 1-receptor gene polymorphism's and risk of ischemic heart disease. // Cardiovasc. Research. 1999. - Vol. 41. - p. 746-753.

114. Goldhaber J.L., Kim K.H., Natterson P.D. et. al. Effects of TNF-alpha on Ca2+. ans contractility in isolated adults rabbit ventricular myocytes. Am.J.Physiol. 1996;271:H1449-H1455.

115. Goldman L. Classification systems for the serial assessment of cardiac function status.// Pract. Cardiol. 1983. - Vol.9 - p. 40 - 57.

116. Gottlieb S.S McCarter J. Vogel R.A. Effect of beta-blockers on mortality among higt-risk patints after myocardial infartion. // N.EnglJ. Med. 1998. -№339.-p. 489-497.

117. Grantham JA, Borgeson DD, Burnett JC. BNP: pathophysiological and potential therapeutic roles in acute congestive heart failure. //Am J Physiol. -1997. №92(4 pt 2). - p. 1077-1083.

118. Greenland P., Reicher-Reiss H., Goldbourt U., Behar S. In-hospital and 1-year mortality in 1,524 women after myocardial infarction. Comparison with 4,315 men. Circulation 1991; 83: 484—91.

119. Grilley JG, Farrer M. Left ventricular remodeling and brain natriuretic peptide after first myocardial infarction. Heart 2001;86:638-642.

120. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J., et al. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy. Lancet 1996;93:704-711.

121. Hall C. The value of natriuretic peptides for the management of heart failure: current state of play. Eur J Heart Fail. 2001 ;3:395-397.

122. Harrison A, Morrison LK, Krishnaswamy P, et al. B-type natriuretic peptide predicts future cardiac events in patients presenting to the emergency department with dyspnea. //Ann Emerg Med. -2002. №39. - p. 131-138.

123. Hearse D. Cellular damage during myocardial ischemia metabolic changes leading to enzyme leakage. In: Enzymes in cardiology. Diagnosis and research. //New York. 1979. - P. 1-21.

124. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk patients: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.

125. Hedblad B, Wikstrand J, Janzon L, Wedel II, Berglund G. Low dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness: main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering

126. Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). // Circulation. 2001. - №. 103. - p. 1721-1726.

127. Hegele R., Brunt H., Connely P. A polymorphism of the angiotensinogen gene associated with variation in blood pressure in genetic isolate // Circulation, V. 90, p. 2207-2212.

128. Hegewisch S., Weh H.J., Hossfeld D.K. TNF-induced cardiomyopathy. Lancet 1990;2:294-295.

129. Hellermann JP, Jacobsen SJ, Gersh BJ, Rodeheffer RJ, Reeder GS, Roger VL. Heart failure after myocardial infarction: a review.// Am J Med. 2002. - № 113.-p. 324-30.

130. Henning H., Gilpin E.A., Covell J.W., Swan E.A., O'Rourke R.A., Ross J. Jr. Prognosis after acute myocardial infarction: a multivariate analysis of mortality and survival. Circulation 1979;59:1124—36.

131. Hermens WT, van der Veen FH, Willems GM, Reneman RS. Enzymatic infarct size and its significance for evaluation of thrombolytic therapy after acute myocardial infarction letter. // Circulation. 1990. - Vol.81.- p.l719-20.

132. Hillege H.L., Van Glist W.H., Van Veldhuisen D.J et.al. Accelerated decline and prognostic impact of renal function after myocardial infarction and benefits of ACE inhibition: the CATS randomized trial. Eur Heart Journal2003-3,Vol24, №5,412-419.

133. Hirano Т., Abira S., Taga T.,et al. Biological and clinical aspects of interleukin- 6. Immunol.Today 1990; 11: 443-449.

134. Hirota H., Yoshida K., Kishimoto Т., Taga T. Continuous activation of gpl30, a signal-tranducing receptor component for interleukin 6-related cytokines, causes myocardial hypertrophy in mice. Proc.Natl.Acad.Sci USA. 1995;92:4862-4866.

135. Hirschl MM, Gwechenberger M, Binder T, et al. Assessment of myocardial injury by serum tumour necrosis factor alpha Measurements in acute myocardial infarction. Eur Heart J 1996 Dec; 17 (12): 1852-9.

136. Hjalmarson A., Elmfeldt D., Herlitz J., et al: Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction: A double-blind randomized trial. //Lancet. -1981.- №2. -p. 823-827.

137. Hjalmarson A., Elmfeldt D., Herlitz J., et al: Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction: A double-blind randomized trial. //Lancet. -1981.-№2.-p. 823-827.

138. Hole T, Froland G, Gullestad L, Offstad J, Skjaerpe TMetoprolol CR/XL improves systolic and diastolic left ventricular function in patients with chronic heart failure.// Echocardiography. 2004 Apr. - №21(3). - p. 215-23.

139. Horie M, Yasue H, Omote S, Takizawa A, Nagao M, Nishida S, Kubota J. Anew approach for the enzymatic estimation of infarct size: serum peak creatine kinase and time to peak creatine kinase activity. // Am J Cardiol. 1986 Jan 1. Vol.57(l).-p. 76-81.

140. Hosoi M. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with carotid arterial wall thickness in non-insulin-dependent diabetic patients.// Circulation. 1996. - Vol. 94. - p. 704 - 707.

141. Howard P. Optimizing beta-blocker use after myocardial infarction. // Am Family Physician. 2000. - №62. - p. 1-7.

142. Huang H, John SWM, Steinhelper ME. Organization of the Mouse Cardiac Natriuretic Peptide Locus Encoding BNP and ANP. J Molec Cell Cardiol 1996; 28: 1823-1828.

143. Hurst W. The Heart, Arteries and Veins. 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2002, p. 174-176.

144. Immediate vs delayed catheterization and angioplasty following thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. TIMIII A results. The TIMI Research Group. JAMA 1988;260:2849-58.

145. Ishigami Т., Umemura S., Tamura K. et al. Impact of polymorphism of gene in the renin-angiotensin system on left ventricular hypertrophy // J. of Hypertens, 1996, V. 14 (Suppl. 1), S33, P107.

146. Iskandrian A.S., Bemis C.E., Hakki A.H., et al. Effects of esmolol on patients with left ventricular dysfunction. // J Am Coll Cardiol. 1986. - № 8. - p. 225-231.

147. Jackson PJ, Brownsill RD, Taylor AR, Resplandy G. et al. Identification of trimetazidine metabolites in human urine and plasma. // Xenobiotica. 1996. - Vol.26(2) - p.221-228.

148. Jensen KT, Carstens J, Pedersen EB. Effect of BNP on renal hemodynamics, tubular function and vasoactive hormones in humans.// Am J Physiol. 1998. -№274.-p. 63-72.

149. Jernberg T, James S. NT-pro BNP in unstable coronary artery disease-experiences from the FAST, GUSTO IV and FRISC II trials. Eur J Heart Failure 2004; 319-25.

150. Jernberg T, Vende Т., Wallentin J. NT-pro BNP on admission for early risk stratification of patients with chest pain and no ST-segment elevation. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 437-45.

151. Jeunemaitre X., Inoue I., Tichet J., Dumont C., Williams C. et al. Angiotensinogen Genetic polymorphisms in essential hypertension// J. of Hypert. 1996. Vol. 14 (suppl 1) S 29, P83.

152. Jialal I, Devaraj S, Venugopal SK. C-reactive protein: rise marker or mediator in atherothrombosis? Hypertension. 2004:44:6-11.

153. Johnson A., Simons L., Friedlander Y. et al. Polymorphism of the angiotensinogen but not the angiotensin-converting enzyme gene predicts hypertension in elderly // J. of Hypertens., 1996, V. 14 (Suppl. 1), S29, P85.

154. Jones PH, Davidson Mil, Stein EA, et al and STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am JCardiol 2003:92:152-60.

155. Kajita M, Ezura Y, Ivvasaki H. Association of the -381T/C promoter variation of the brain natriuretic peptide gene with low bone-mineral density and rapid postmenopausal bone loss. Journal of human genetics 2003; 48:77-81.

156. Kamitami A., Rakugi H., Higaki J. et al. Enhanced predictability of myocardial infarction in Japanese by combined genotype analysis // J. Hum. Hypertens., V. 8, p. 521-524.

157. Kamitami A., Rakugi H., Higaki J. ct al. Association analysis of a polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Japanese // Hypertens.,V. 25, p. 950-953.

158. Kanda T, Inoue M, Kotajima N, et al. Circulating interleukin-6 and interleukin-6 receptors in patients with acute and recent Myocardial Infarction. Cardiology 2000;93(3): 191-6.

159. Kannel WB, Wolf PA, Castelli WP, D'Agostino RB. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study. JAMA 1987; 258:11831186.

160. Katsuya Т., Koike G., Yee T.W., Sharpe N., Jackson R., Norton R., Horiuchi M., Pratt R.E., Dzau V.J., MacMahon S. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease // Lancet. 1995. V. 345. P. 1600-1603.

161. Katus H.A., Remppis A., Scheffold Т., Diederich K.W. Intracellular compartmentation of cardiac troponin T and its release kinetics in patients with reperfused and nonreperfused myocardial infarction. Am J Cardiol 1991 ;67: 1360—7.

162. Killip Т., Kimball J.T. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two year experience with 250 patients. Am J Cardiol 1967;20:457—-64.

163. Kirshenbaum J.M., Kloner R.A., Antman E.M., Braunwald E. Use of an ultra short-acting beta-blocker in patients with acute myocardial ischemia.// Circulation.- 1985. № 72. - p. 873-80.

164. Kober G, Buck T, Sievert II et al. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effect of trimetazidine. // Eur. Heart J. -1992.-Vol.13.-p. 1109-1115.

165. Kober L, Pedersen CT. Clinical characteristics and mortality of patients screend for entry into Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) study // Am J Cardiol. 1995; 76: 1-5.

166. Kobusiak- Prokopowicz M, Orzeszko J, et al. Kinetic of chemokines in acute myocardial infarction. Kardiol Pol. 2005 Apr;62(4):301-14.

167. Kosmala W, A. Spring. Plasma levels of tumour necrosis factor-a and interleukin-6 in patients with acute myocardial infarction: relation to the presence of myocardial stunning. Eur Heart Journal Vol 21. Suppl. August/September 2000:665.

168. Kozalc LJ, DeFrances CJ, Hall MJ. National Hospital Discharge Survey. 2001. Annual Summary With Detailed Diagnosis and Procedure Data. NCI IS. Vital and Health Statistics. 13(156).2004.

169. Kuhlkamp V, Schirdewan A, Stangl K, Homberg M. Use of metoprolol CR/XL to maintain sinus rhythm after conversion from persistent atrial fibrillation. // Journal of the American College of Cardiology. July 2000. -Volume 36.- Issue 1.-p. 139-146.

170. Kuhn-Regnier F., et al. Beta-blockade in 200 Coronary Bypass Grafting Procedures. //Thorac Cardiov Surg. 2000. - № 50. - 164-167.

171. Kuller LH, Tracy RP, Shaten J et al. for the MRFIT Research Group. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Am J Epidemiol 1996; 144:537-47.

172. Kunz R., Kreutz R., Beige J., Distler A. et al. Meta-analysis on the association between the angiotensinogen gene variant M235T and hypertension// J. of Hypert. 1997. Vol. 15 (suppl 4) S 101, P3.37.

173. LaRosa J.C. et al. Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in Patients with Stable Coronary Disease. N Engl J Med. Mar. 8, 2005;352 (early release).

174. Lefer A.M., Scalia R., Lefer D.J. Vascular effects of I IMG CoA-reductase inhibitors (statins) unrelated to cholesterol lowering: new concepts for cardiovascular disease // Cardiovasc. Res. 2001. - Vol. 49, № 2. - P. 281287.

175. Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001; 345: 1014-21.

176. Levine В., Kalman J., Mayer I., et al. Elevated circulating level of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. New Engl.J.Med. 1990;223:236-241.

177. Liem A., van Boven A.J., Withagen A.P., et al. Fruvastatin in acute myocardial infarction: effects on early and late ischaemia events: the FLORIDA trail Circulation 2000 102 p. 2672-8.

178. Linderer T, Schroder R, Arntz R, I leineking ML, Wunderlich W, Kohl K, et al. Prehospital thrombolysis: beneficial effects of very early treatment on infarct size and left ventricular function. // J Am Coll Cardiol. 1993. -Vol.22.-p. 1304-10.

179. Lloyd-Jones DM, Larson MG, Beiser A, Levy D. Lifetime risk for developing coronary heart disease. Lancet. 1999;353:89-92.

180. Loeb H.S., Saudye A., Croke R.P. Effect of pharmacologically indused hypertension on myocardial ischemia and coronary hemodynamics in patients with fixed coronary obstraction.// Circulation.-1978.-Vol. 57.-P.41-46.

181. Lopaschuk GD, Kozak R. Trimetazidine inhibits fatty acid oxidation in the heart. // J. Mol. Cell Cardiol. 1998. - Vol.30. - p. Al 12.

182. Lown B. Management of patients at high risk of sudden death.// Am. Heart J. 1982.-Vol. 103.-p. 681 -689.

183. Lu C, Dabrowski P, Fragasso G, Cherchia SL. Effect of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. //Am J Cardiol. 1998.-Vol.82.-p. 898-901.

184. Ludwig E, Corneli PS, Anderson JL, et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with myocardial infarction but not with development of coronary stenosis // Circulation. 1995; 91: 2120-2124.

185. Madsen E.B., Gilpin E., Henning H. Short-term prognosis in acute myocardial infarction: evaluation of different prediction methods. Am Heart J 1984;107:1241-51.

186. Maeda K, Takayoshi T, Wada A, et al. Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical marker of high left ventricular end-diastolic pressure in patients with symptomatic left ventricular dysfunction. //Am Heart J. 1998. - № 135. -p. 825-832.

187. Maisel A., Koon J., Krishnaswamy P. et al. Utility of B- natriuretic peptide as a rapid, point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. Am Heart J 2001; 141: 367-374.

188. Makino N, Sugano M, Ohtsuka S, et al. Chronic antisense therapy for angiotensinogen on cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats // Cardiovasc Res. 1999; 44: 543-548.

189. Malik F.S., Lavie C.J., Mehra M.R., Milani R.V. Renin-angiotensin system: genes to bedside// Am. Heart J. 1997.- Sep.; 134 (3): 514-526.

190. Marian AJ. Pathogenesis of diverse clinical and pathological phenotypes in hypertrophic cardiomyopathy. Lancet. 2000; 355 (9197): 58-60.

191. Matsumoto N, Nomura S, et al. Association of pi atelet-derived microparticles with C-C chemokines on vascular complication in patients with acute myocardial infarction. J Clin Appl Thromb Hemost. 2002 jul 8(3):279-86.

192. Mattila K.J., Valtonen V.V., Nieminen M.S. et al. Role of infection as a risk factor for atherosclerosis, myocardial infarction, and stroke. Clin Infect Dis 1998;26:719-734.

193. Mehta J. L., Saldeen T.G. P., Rand K. Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease//J. Amer. Coll. Cardiology. 1998. - Vol. 31, № 6.-P. 1217-1225.

194. Mendall MA, Patel P, Asante M et al. Relation of serum cytokine concentrations to cardiovascular risk factors and coronary heart disease. Heart 1997;78:273-7.

195. Mendall MA, Strachan DP, Butland BK, Ballam L, Morris J, Sweetnam PM, Elwood PC. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in men. Eur Heart J 2000; 21:15841590.

196. Mendall MA, Wilhelmsen L, Ballam L, et al. C-reactive pritein and its relation to cardiovascular risk factors: a population based cross sectional study. Br Med J 1996;312:1049-51.

197. Mestroni L., Milasin J., Vatta M., Pinamonti В., Sinagra G., Rocco C., Matulic M., Falaschi A., Giacca M., Camerini F. Genetic factors in dilated cardiomyopathy. // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1996. - Vol.89. - p. 15 - 20.

198. Michaelides A, Vyssoulis G, Bonoris P. Beneficial effects of trimetazidine in men with stable angina under beta-blocker treatment. // Cur. Therapeut Res. -1989.-Vol.46.-p. 1179-1190.

199. Milano C.A., Allen L.F., Rockman II.A. et al. Enhanced myocardial function in transgenic mice overexpressing the betha-2-adrenergic receptor. // Science. 1994. - Vol. 264. - p. 562 - 566.

200. Millar A.B., Singer M., Meager A., et al. Tumor necrosis factor in bronhopulmonary secretions of patients with adult respiratory distress syndrome. Lancet 1989;2:712-713.

201. Miller G.I., Bauer K. A., Cooper J.A., et al Activation of the coagulant pathway in cigarette smokers. Thromb Hae-most 1998;79:549-553.

202. Miyao Y, Yasue H, Misumi I, et al. Elevated plasma interleukin-6in patients with acute myocardial infarction. Am. Heart J 1993;147:51-63.

203. Mooss AN, Hilleman DE, Mohiuddin SM. et al. Safety of esmolol in patients with acute myocardial infarction treated wit trombolityc therapy who had relative contradications to beta-blocker therapy. //Ann Pharmacother.- 1994.-№ 28.-C. 701-3.

204. Morris R.M., Barnaby P.F., Brandt P.W., Geary G.G., Whitlock R.M., Wild C.J., et al. Prognosis after recovery from first acute myocardial infarction: determinants of reinfarction and sudden death. Am J Cardiol 1984;53:408— 13.

205. Motwani JG, McAlfine H, Kennedy N, Struthers AD. Plasma BNP as an indicator for angiotensin-converting enzyme inhibition after myocardial infartion. //Lancet. 1993. - №341. - p. 1109-13.

206. Muders F, Kromer EP, Griese DP, et al. Evaluation of plasma natriuretic peptides as markers for left ventricular dysfunction. //Am Heart J. 1997. - № 134.-p. 442-449.

207. Mukharji J., Rude R.E., Poole W.K., Gustafson N., Thomas L.J. Jr., Strauss H.W., et al. Risk factors for sudden death after acute myocardial infarction: two-year follow-up. Am J Cardiol 1984;54:31—6.

208. Mukoyama M, Nakao K, Obata K. Augmented secretion of brain natriuretic peptide in acute myocardial infarction.// Biochem Biophys Res Commun. -1991.-№180.-p. 431-6.

209. Mulcahy R, Daly L, Graham I. Unstable angina: natural history and determinants of prognosis. Am J Cardiol 1981;48:525-8.

210. Murthy VK, Shipp JC. Accumulation of myocardial triacylglycerols in ketotic diabetes. // Diabetes. 1977. - Vol.26. - p. 222-229.

211. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Study Group. JAMA 2001; 285:1711-1718.

212. Nakai K, Itoh C, Miura Y, et al. Deletion polymorphism of the angiotensin-I-converting enzyme gene is associated with serum ACE concentration and increased risk for CAD in the Japanese // Circulation. 1994; 90: 2199-2202.

213. Naughton J., Haider R. Methods of exercing./ In: Naughton J.P., Hellerstein H.K., MoHler I.C. et al. Exercise Training in Coronary Heart Desease. New York: Academic.- 1973.-p. 89-91.

214. Neurmann FJ, Ott I, Gawaz M, et al. Cardiac release of cytokines and inflammatory responses in acute myocardial infarction. Circulation 1995; 92:748.

215. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, et al. Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure. Eur Heart J 2005 26(4):384-416.

216. Nissen SE et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295.

217. Norris R.M., Brandt P.W., Caughey D.E., Lee A.J., Scott P.J. A new coronary prognostic index. Lancet 1969; 1:274—8.

218. Norris RM, White HD, Cross DB, Woo KS, Elliott JM, Twigden D, Williams В and Johnson RN Non-invasive diagnosis of arterial patency after thrombolytic treatment and its relation to prognosis. // British Heart Journal. -1993.-Vol 69.-p. 485-491.

219. Olson T.M., Michels V.V., Thibodeau S.N., Tai Y.S., Keating M.T. Actin mutations in dilated cardiomyopathy, a heritable form of heart failure. // Science. 1998. - Vol. 280. - p. 750 - 752.

220. Olsson G, Rehnqvist N, Sjogren A, Erhardt L, Lundman T. Long-term treatment with metoprolol after myocardial infarction: effect on 3 year mortality and morbidity. // J Am Coll Cardiol. 1985 Jun. - № 5(6). - p. 1428-37.

221. Omland T. Heart failure in the emergency department: Is B-type natriuretic peptide a better prognostic indicator than clinical assessment? //Journal of the American College of Cardiology. September 2004. - Volume 44. - Issue 6, 15.-p. 1334-1336.

222. Pasceri V, Willer.wnJT, Yeh ETH. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000;102:2165-8.

223. Peter L. Thompson, MD, et al. Effect of Pravastatin Compared With Placebo Initiated Within 24 Hours of Onset of Acute Myocardial Infarction or Unstable Angina: The Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) Trial.Posted 07/08/2004.

224. Pfeffer MA. The Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) study: rationale and perspective.//Herz. 1993; 18(suppl l):430-435.

225. Protter AA, Wallace AM, Ferraris VA, Weishaar RE. Relaxant effect of human brain natriuretic peptide on human artery and vein tissue.// Am J Hypertens. 1996. - №9. - p. 432-6.

226. Pudil R, Pidrman V, Krejsek J, et al.The effect of reperfusion on plasma tumor necrosis factor alpha and С reactive protein levels in the course of acute myocardial infarction. Acta Medica 1996; 39(4): 149-53.

227. Pye M, Rae AP, Cobbe SM. Study of serum C-reactive protein concentration in cardiac failure. Br Heart J 1990; 63:228-230.

228. Ray KK, Cannon CP, McCabe CI I. et al. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes. Results from the

229. PROVE IT-TIMI 22 Trial. J AM Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.

230. Raynolds MV, Bristow MR, Bush EW. et al. Angiotensin-converting enzyme DD genotype in patients with ischaemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342:1073-1075.

231. Rector TS, Kubo SH, Cohn JN. Patients self-assessment of their congestive heart failure. Part 2: content, reliability and validity of a new measure, the Minnesota living with heart failure questionnaire // Heart failure. 1987;10:198-209.

232. Remppis A., Scheffold Т., Karrer 0., Zehelein J., Hamm C., Grunig E., et al. Assessment of reperfusion of the infarct zone after acute myocardial infarction by serial cardiac troponin T measurements in serum. Br Heart J 1994;71:242-8.

233. Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, et al. Plasma N-terminal probrain natriuretic peptide and adrenomedullin. New neurohormonal predictors of left ventricular function and prognosis after myocardial infarction.// Circulation. -1998.-№97.-p. 1921-9.

234. Ridker P., Rifai N, Clearfield M. et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001; 344:1959-65.

235. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels // Circulation. 1998. - Vol. 98, № 9. - P. 839-844.

236. Ridker PM, Cushman V, Stampfer MJ et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336: 973-9.

237. Rigat В., Hubert С., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-1-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 86. -P. 1343- 1346.

238. Roberts R, Henry PD, Sobel BE. An improved basis for enzymatic estimation of infarct size. //Circulation. 1975. - Vol.52. - p. 743-54.

239. Roberts R, Ishikawa Y. Enzymatic estimation of infarct size during reperfusion. // Circulation. 1983. - Vol.68 suppl I. - p. 183-9.

240. Roberts R. Enzymatic estimation of infarct size: thrombolysis induced its demise. Will it now rekindle its renaissance? // Circulation. 1990. - Vol.81, -p. 707-10.

241. Roger VL. Epidemiology of Myocardial Infarction. // Medical Clinics of North America. 2007. Vol. 91. P. 537-552.

242. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999 Jan 14;340(2):115-126.

243. Rousseau MF, Cocco G, Bouvy T, et al. Effects of a novel metabolic modulator, ranolazine on exercise tolerance and left ventricular filling dynamics in patients with angina pectoris. // Circulation. 1992. -Vol.86(suppll). - p. 1-174.

244. Sacks FN, Pfeffer MA, Moye LA et al. N Engl J Med 1996; 335:1001-1009.

245. Sakai K., Fukushi Y., Abiko Y. Inhibitory effect of trimetazidine onutilization of myocardial glycogen during coronary ligation in dogs. // Pharmacology. 1986. - Vol.32 (2). - p. 72-9.

246. Samani N.J., Thompson J.R., O'Toole L., Channer K., Woods K.L. A metaanalysis of the association of the deletion allele of the angiotensin-converting enzyme gene with myocardial infarction. // Circulation. 1996. - Vol. 94. - p. 708-712.

247. Santarelli P., Lanza G.A., Biscione F., et al. Effects of thrombolysis and atenolol or metoprolol on the signal-averaged electrocardiogram after acute myocardial infarction. Late Potentials Italian Study (LAPIS). // Am J Cardiol. 1993.-№72.-p. 525-31.

248. Satoh M., Nakamura M., Tamura G., et al. Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-alpha in myocardium in human dilated cardiomyopathy. J.Am.Coll.Cardiol. 1997;29:716-724.

249. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-1389.

250. Schiele R., Gitt A.K., Heer T. et al. Early statin use in acute myocardial infarction is associated with reduced hospital mortality: results of the Mitra-2 Circulation 2000, 102, suppl. 2,11-435.

251. Schrier RW, Abraham WT. Hormones and hemodynamics in heart failure.// N Engl J Med. 1999. - № 341. - p. 577-585.

252. Schunkert H., Hense H., Muscholl M., Luchner A., Riegger G. Association of angiotensin converting enzyme activity and arterial blood pressure in a population-based sample//J. ofHypert. 1996. . 14:571-575.

253. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACLstudy: a randomized controlled trail. JAMA. 2001; 285: 1711-1718.

254. Selker H.P., Griffith J.L., D'Agostino R.B. A time-insensitive predictive instrument for acute myocardial infarction mortality: a multicenter study. Med Care 1991;29:1196-211.

255. Sellier P, Audouin P, Payen В et al. Acute effects of trimetazidine evaluated by exercize testing. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1987. - Vol.33. - p. 205-207.

256. Sentex E, SergielJP Lucien A, Grynberg A. Trimetazidine increases phospholipids turnover in ventricular myocytes. // Mol. Cell Biochem. 1997. -Vol.175.- p.153-161.

257. Serrano C.V., Yoshida V.M., Venturinelli M.L. et al. Effect of simvastatin on monocyte adhesion molecule expression in patients with hypercholesterolemia // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 157, № 2. - P. 505-512.

258. Seta Y., Shan K., Bozkurt В., et al. Basic mechanisms in heart failure: the cytokine hypothesis. J.Cardiac Failure. 1996;2:243-249.

259. Shell WE, Kjekshus JK, Sobel BE. Quantitative assessment of the extent of myocardial infarction in the conscious dog by means of analysis of serial creatine phosphokinase activity. // J Clin Invest. 1971. - Vol.50. - p. 261425.

260. Sheth Т., Parker Т., Block A. et al. Comparison of the effects of omapatrilat and lisinopril on circulating neurohormones and cytokines in patients with chronic heart fealure. Am J Cardiol 2002; 90: 5.

261. Shirahase H, Suzuki Y, Osumi S. and al. Inhibitory effects of trimetazidine dihidrochloride on aggregation, serotonin release and malondialdehyde production in rabbit platelets. // Japan J Pharmacol.-1988.- vol.47.-p. 29-34.

262. Shunkert H, Hense HW, Holmer SR, et al. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy//N Engl J Med. 1994; 330: 1634-1638.

263. Sigurdsson A, Sweldberg K. The role of neurohormonal activation in chronic heart failure and postmyocardial infarction.// Am. Heart. J. 1996. - Vol. 132.-p. 229-234.

264. Skilbeck C., Westwood S.M., Walker P.G. et al. Population of the vessels wall by leukocytes binding to P-selectin in a model of disturbed arterial flow // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2001. Vol. 21. - P. 1294-1300.

265. Solang L, Malmberg K, Ryden L. Diabetes mellitus and congestive heart failure: further knowledge needed. // Eur Heart J. 1998. - Vol.20. - p.789-795.

266. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with rediced left ventricular ejection fractions and congestive heart gfailure. N Engl J Med 1991; 325:293-302.

267. Sparrow C.P., Burton C.A., Hernandez M. et al. Simvastatin has antiinflammatory and antiatherosclerotic activities independent of plasma cholesterol lowering // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol. 21, № l.-P. 115-121.

268. Spedding M., Tillemcnt J.P., Morin D. et al. Mudicaments interagissant avec les mitochondries: effets anti-ischumiques de la trimutazidine. // Therapie. -1999.-Vol.54 (5).-p. 627-35.

269. Stanek В., Frey В., Hulsman M. et al. Prognostic evaluation of neurohormoral plasma levels before and during beta-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2001;38:436-442.

270. Stanley WC, Lopaschuk GD, McCormack JG. Regulation of energy substrate metabolism in the diabetic heart. // Cardiovasc. Res. 1997. - Vol.34. - p. 2533.

271. Stein EA, Strutt K, Southworth H, Diggle PJ. Comparison of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. The American Journal of Cardiology 2003; 92: 1287-1293(7).

272. Stenestrand U, Lindback J, Wallentin L. A Prospective Cohort Study From the Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Admissions (RIKS-HIA). Circulation 2005; 112:3225-3231.

273. Stevenson LW. The limited availability of physical signs for estimating hemodynamics in chronic heart failure. // JAMA. 1989. - № 261. - p. 884888.

274. Strandberg Т.Е., Vanhanen H., Tikkanen M.J. Effect of statins on C-reactive protein in patients with coronary artery disease // Lancet. 1999. - Vol. 353. -P. 118-119.

275. Sufferidini A.F., Fromm R.E., Parker M.M., et al. The cardiovascular responce of normal humans to the administration of endotoxin. N.Engl.J.Med. 1989;321:280-287.

276. Suzuki M, Hamada M, Yamamoto К, Kazatani Y, Hiwada K. Brain natriuretic peptide as a risk marker for incident hypertensive cardiovascular events. Hypertens Res 2002;25:669-76.

277. Szvved H., Sadowski Z., Elikowski W. TRIMPOL-II // Europ. Heart J. 2000. -Vol.21 (Suppl.).-P. 363.

278. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL-1. // J Cardiovasc Drugs Ther. 1999. - Vol.13. - p. 217-22.

279. Tamura N, Ogawa Y, Yasoda A, et al. Two Cardiac Natriuretic Peptide Genes (Atrial Natriuretic Peptide and Brain Natriuretic Peptide) are Organized in Tandem in the Mouse and Human Genomes. J Molec Cell Cardiol 1996; 28: 1811-1815.

280. Terkeltaub R., Solan J., Barry M.Jr. et al. Role of the mevalonate pathway of isoprenoid synthesis in IL-8 generation by activated monocytic cells // J. Leukocyte Biol. 1994. - Vol. 55. - P. 749-755.

281. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence heart failure. Lancet 1993; 342:8875:821-828.

282. The EMIP-FR GROUP. Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short-and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thtombolytic therapy. // Eur. Heart. J. 2000. - Vol.21. - p. 1537-1546.

283. Thom Т., Haase N., Rosamond W., et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2006 Update. A Report From the AmericanHeart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommitte. Circulation, February 14,2006. P. 2-30.

284. Tiret L., Kee F., Poirier O. et al. Deletion polymorphism in angiotensin-converting enzyme gene associated with parental history of myocardial infarction//Lancet 1994; 341: 991-993.

285. Tiret L., Ricard S., Poirier O. Genetic variation at the angiotensinogen locus in relation to high blood pressure and myocardial infarction: the ECTIM study // J. Hypertens. 1995. V. 13. p. 311 -317.

286. Tofler G.H., Stone P.H., Muller J.E, Willich S.N., Davis V.G., Poole W.K., et al. Effects of gender and race on prognosis after myocardial infarction: adverse prognosis for women, particularly black women. J Am Coll Cardiol 1987;9:473-82.

287. Tracey K.J., Beutler В., Lowry S.G., et al. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Sciency 1986;234:470-474.

288. Tracey K.J., Cerami A. Tumot necrosis factor: a pleiotropic cytokine and therapeutic agent. Ann.Rev.Immunol. 1994;45:491-503.

289. Troughton R., Frampton C., Yandle Т., Espiner E., Nicholls M., Richards" A. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP)// .Lancet. 2000. -№ 355. - p. 1126-1130.

290. Tsutsui H, Ishihara K, Cooper G. Cytoskeletal role in the contractile dysfunction of hypertrophied myocardium // Science. 1993; 260: 682-87.

291. Ungerer M, Bohm M, Elce FS, et al. Altered expression of |3-adrenergic receptor kinase and ^-adrenergic receptors in the failing human heart // Circulation. 1993; 87: 454-63.

292. Vaccarino V., Krumholz H.M., Berkman L.F., Horwitz R.I. Sex differences in mortality after myocardial infarction. Is there evidence for an increased risk for women? Circulation 1995;91: 1861—71.

293. Vanderheyden M, Bartunec J. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspects. Eur J of Heart Fail 2004; 3: 261-7.

294. Vatner SF, Baig H, Manders WT, Maroko PR. Effects of coronary artery reperfusion on myocardial infarct size calculated from creatine kinase. // J Clin Invest. 1978. - Vol.61. - p. 1048-56.

295. Wagner I., Mair J., Fridrich L., Artner-Dworzak E., Lechleitner P., Morass В., et al. Cardiac troponin T release in acute myocardial infarction is associated with scintigraphic estimates of myocardial scar. Coron Artery Dis 1993;4:537-44.

296. Wallen T, Landahi S, Hedner T. et al. Brain natriuretic peptide in an elderly population. J Intern Med 1997;242:307-11.

297. Wallis D.E., Pope C., Littman W.J., et al. Safety and efficacy of esmolol for unstable angina pectoris. // Am J Cardiol. 1998. - № 62. - p. 1033-1037.

298. Wang T, Larson M, Levy D et al. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death. N Engl J Med 2004; 350: 655-63.

299. Watkins H., Rosenzweig A., Hwang D-S., et al. Characteristics and prognostic implications of myosin missense mutations in familial hypertrophic cardiomyopathy. // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 326. - p. 1108 - 1114.

300. Wei C.M., Lerman A., Rodeheffer R.J., et al. Endothelin in human congestive heart failure. Circulation 1994;89:1580-1586.

301. Wiklund O, Hulthe J, Wikstrand. Effect of controlled release/extended release metoprolol on carotid intima-media thickness in patients with hypercholesterolemia: a 3-year randomized study. // Stroke. 2002. - № 33. -p. 572-577. '

302. Wikstrand J, Berglund G, Hedblad B, Hulthe J. Antiatherosclerotic effects of beta-blockers. // Am J Cardiol. 2003. - № 91 (suppl). - p. 25-29.

303. Wilkins M., Redondo J., Brown L. The natriuretic-peptide family. // Lancet. -1997.-№349.-p. 1307-1310.

304. Williams F, Tanda M, Kus M et al. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischemia and reperfusion in rabbits. // J. Cardiovasc. Pharm. 1993. - Vol.22.- p. 828-833.

305. Wilson PW, Nam BH, Pencina M, D'Agostino RB Sr, Benjamin EJ, O'Donnell CJ. C-reactive protein and risk of cardiovascular disease in men and women from the Framingham Heart Study. Arch Intern Med 2005; 165:2473-2478.

306. Wilson S.H., Simari R.D., Best P.G.M. et al. Simvastatin preserves coronary endothelial function in hypercholesterolemia in the absence of lipid lowering //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol. 21, № 1. - P. 122-128.

307. Wisenbaungh T, Katz I, Daws J et al. Long-term (3 month) efects of a new beta-blacker (nebidol) on cardiac performance in dilated cardionlyopathy. // J Am Coil Cardiol. 1993. - № 21. - p. 1094.

308. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA. et al. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low. Low-density lipoprotein with intensive statin therapy. A PROVE IT-TIMI 22 Substudy. J AM Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.

309. Yamauchi-Takihara К., Ihara Y., Ogata A., et al. Hypoxic stress induces cardiac myocyte-derived interleukin-6. Circulation 1995;91:1520-1524.

310. Yokoyama Т., Nakano M., Bednerczyk J.L., et al. Tumor necrosis factor-alfa provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes. Circulation 1997;95:1247-1252.

311. Yoshimura M, Yasue H, Morita E, Sakaino N, Jougasaki, M, Kurose M, et al. Hemodynamic, renal, and hormonal responses to brain natriuretic peptide infusion in patients with congestive heart failure. Circulation 1991;84:1581-8.

312. Yusuf S., Peto R., Lewis J. et al. Beta- blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials.// Prog. Cardiovasc. Dis. -1985.-№ 25.-p 335-371.

313. Zerjal T, Vatta M, Gregori D, etal. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system in familial dilated cardiomyopathy // J Am Coll Cardiol. 1998; 31 (suppl A): 350A.