Принципы применения инструментально-лабораторных методов для оценки эффективности и безопасности фармакотерапии при хронической сердечной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор медицинских наук Андреев, Денис Анатольевич

• Андреев, Денис Анатольевич
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Андреев, Денис Анатольевич

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

Раздел 1. Современные представления о патогенезе хронической сердечной недостаточности.

Раздел 2. Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности: доказательная медицина и клиническая фармакология.

Раздел 3. Инструментально-лабораторные методы как инструмент индивидуализации фармакотерапии хронической сердечной недостаточности.

Глава 2. Материал и методы исследования

Клиническая характеристика больных.

Методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований Раздел 1. Радиоизотопные методы в оценке эффективности и безопасности фармакотерапии при хронической сердечной недостаточности.

1.1 Возможности равновесной вентрикулографии с технецием-99 для оценки изменений систолических и диастолических параметров сердца

1.1.1 Оценка глобальной систолической и диастолической функций левого желудочка.

1.1.2 Оценка локальной сократимости миокарда левого желудочка.

1.2 Оценка симпатической активности миокарда с помощью сцинтиграфии миокарда с ,231-МИБГ

1.2.1 Сопоставление результатов сцинтиграфии миокарда с 1231-МИБГ и вариабельности ритма сердца.

1.2.2 Состояние симпатической активности миокарда по результатам сцинтиграфии миокарда с 1231-МИБГу здоровых добровольцев и пациентов с ХСН.

1.2.3 Сопоставление результатов стресс-ЭХОКГ с добутамином и сцинтиграфии миокарда с ,231-МИБГ.

Раздел 2. Значение лекарственных проб для прогнозирования эффективности фармакотерапии хронической сердечной недостаточности.

2.1 Острый лекарственный тест с нитроглицерином

2.1.1 Определение клинического значения обратимого и необратимого типов рестриктивной диастолической дисфункции.

2.1.2 Динамика систолических и диастолических показателей у больных ХСН и рестриктивным типом диастолической дисфункции.

2.1.3 Сопоставление результатов теста с нитроглицерином и динамики систолических и диастолических показателей у больных хронической сердечной недостаточностью с рестриктивным типом диастолической дисфункции при длительном наблюдении.

2.2 Острая лекарственная проба с добутамином

2.2.1 Значение стресс-ЭХОКГ с добутамином для прогнозирования динамики глобальной и регионарной сократимости левого желудочка.

2.2.2 Значение стресс-ЭХОКГ с добутамином для прогнозирования клинической эффективности бета-адреноблокаторов.

2.2.3 Значение стресс-ЭХОКГ с добутамином для прогнозирования динамики миокардиальной симпатоадреналовой системы.

Раздел 3. Натрийуретические пептиды в оценке эффективности и безопасности фармакотерапии хронической сердечной недостаточности.

3.1 Изменение мозгового натрийуретического пептида при терапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

3.2 Мозговой натрийуретический пептид и другие маркеры нейрогуморальной активации при декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

3.3 Роль мозгового натрийуретического пептида в оценке эффективности эналаприлата при лечении декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

Раздел 4. Изучение фармакокинетики лекарственных средств для оптимизации режима дозирования

4.1 Особенности фармакокинетики спиронолактона при декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

4.1.1 MEGX-тест при декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

4.1.2 Фармакокинетика спиронолактона после однократного приема у больных с ХСН.

4.2 Значение расчетного уровня дигоксина в плазме для безопасности терапии сердечными гликозидами.

4.3 Особенности фармакокинетики метопролола в зависимости от метаболизма в печени.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Принципы применения инструментально-лабораторных методов для оценки эффективности и безопасности фармакотерапии при хронической сердечной недостаточности»

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных заболеваний, причем ХСН страдает почти 1% всего населения мира. В России распространенность ХСН составляет 5.5% (Мареев В.Ю, 2003). За последние 15 лет произошли значительные изменения принципов профилактики и фармакотерапии ХСН. Проведенные крупномасштабные исследования, основанные на представлениях о преимущественно нейрогуморальной природе ХСН, выдвинули в первый ряд лекарственных средств (ЛС) ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), бета-адреноблокаторы (БАБ) и прямые антагонисты альдостерона (АА). Комплексная терапия препаратами основных групп ведет к снижению риска смерти при ХСН на 25-35%.

Наличие стандартного перечня препаратов подразумевает индивидуализацию фармакотерапии, в основе которой лежит, в первую очередь, оценка эффективности и безопасности лекарственного средства у конкретного пациента. Необходимость в таком подходе диктуется как различным морфо-функциональным состоянием сердечно-сосудистой системы, так и разной активностью нейрогуморальных систем. Обследование пациента должно быть направлено на выявление частных особенностей течения основного заболевания, которые определяют индивидуальный ответ на проводимое лечение. Так, на рубеже 90-х гг. XX века выделено несколько форм хронически ишемизированого миокарда, наличие которых оказывает влияние на фармакодинамические эффекты кардиотропных препаратов (Маколкин В.И. и соавт., 2001). Рандомизированные исследования показывают, что сократительный резерв сердца заложен в жизнеспособном миокарде, поэтому практически важной задачей является разработка и верификация методов выявления данных форм для прогнозирования эффективности лекарственных средств.

Перспективы оценки функции сердца для практической медицины могут заключаться в интегральном изучении процессов сокращения и расслабления миокарда. Необходимость клинической оценки миокарда в фазе диастолы определяется наблюдениями о более точном отражении внутрижелудочкового давления наполнения диастолическими параметрами. Такой подход позволяет проводить изучение сердечной мышцы с позиции анализа двух взаимосвязанных фаз сердечного цикла - систолы и диастолы. Оценка диастолических показателей возможна с помощью эхокард и графического исследования (ЭХОКГ) и равновесной вентрикулографии (РВГ). Необходимо проведение анализа для роли возможностей каждого метода в определении стадийности изменений диастолы. Кроме того, возможность обратного развития диастолических нарушений предполагает проведение «острых» фармакологических тестов для прогнозирования эффективности медикаментозной терапии.

В последние годы в кардиологии начинают широко применять биохимические маркеры, отражающиее активность различных патологических процессов. Внедрение в клиническую практику определения мозгового натрийуретического пептида (МНП) в плазме позволило не только улучшить диагностику ХСН, но и поставить вопрос о возможностях применения этого биомаркера для контроля состояния пациента и эффективности лечения, что требует проведения соответствующих исследований.

Динамический характер развития ХСН, который проявляется сменой периодов стабильного течения и декомпенсации, влияет на состояние органов метболизма и экскреции и, тем самым, изменяет характер «поведения» препарата в организме, модулирует фармакодинамические эффекты лекарственного средства. В связи с этим очевидна необходимость разработки соотвествующих тестов, позволяющих оценить функциональное состояние органов и систем, которые участвуют в формировании фармакокинетических свойств препарата. Разработка подобных подходов позволит уточнить значение фармакокинетики для оценки фармакодинамических эффектов лекарственного средства.

Цель исследования

Изучить возможности различных лабораторно-инструментальных методов для прогнозирования, оценки эффективности и безопасности фармакотерапии ХСН.

Задачи исследования

1. Изучить возможности радионуклидных методов исследования (равновесная вентрикулография с Тс-99, сцинтиграфия миокарда с 1231-метайодобензилгуанедином) для прогнозирования и оценки эффективности фармакотерапии при ХСН.

2. Оценить роль лекарственных проб с нитроглицерином и добутамином в сочетании с эхокардиографией для прогнозирования и оценки эффективности фармакотерапии при ХСН.

3. Исследовать значение изучения уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме для определения эффективности и безопасности фармакотерапии ХСН.

4. Выявить особенности фармакокинетики прямых антагонистов альдостерона и бета-адреноблокаторов в зависимости от состояния ферментов цитохрома Р-450, а также оценить роль расчетной дозы дигоксина для подбора поддерживающей дозы последнего.

5. Определить значение генетического полиморфизма фермента цитохрома Р450 СУР206 для прогнозирования поддерживающей дозы метопролола.

Научная новизна

Работа является комплексным научным исследованием, посвященным изучению принципов применения инструментальных и лабораторных методов, используемых при ХСН.

На основании проведенных исследований показано значение РВГ для оценки изменений систолической и диастолической функций сердца. Доказана необходимость проведения нагрузочных (проба с добутамином) и разгрузочных (проба с нитроглицерином) «острых» лекарственных проб в сочетании с ЭХОКГ для прогнозирования эффективности фармакотерапии ХСН. Подробно изучено значение систолических и диастолических параметров для прогнозирования эффективности фармакотерапии.

Впервые исследовано состояние миокардиальной симпатоадреналовой системы (САС) с помощью новой радиоизотопной методики - сцинтиграфии миокарда с 1231-метайодобензилгуанедином (МИБГ). Доказана взаимосвязь между инотропным резервом миокарда и симпатической активностью сердца. Подтверждена прогностическая ценность сцинтиграфии с МИБГ при проведении фармакотерапии БАБ.

Впервые изучена динамика МНП в плазме при декомпенсации сердечной недостаточности. Продемонстрировано, что падение уровня пептида наблюдается в первые дни госпитализации. Показано самостоятельное значение уровня указанного пептида, снижение которого отмечается раньше, чем происходит улучшение общепринятых критериев оценки эффективности лечения. Впервые проведено сопоставление динамики содержания МНП, ренина и ангиотензин-превращающего фермента, альдостерона плазмы при декомпенсации ХСН.

В проведенном исследовании показана информативность определения концентрации метаболита лидокаина - моноэтилглицинэкилидида (МЕвХ) - в плазме для оценки функции печени у пациентов с декомпенсацией ХСН. На основании изучения концентрации лидокаина и МЕвХ впервые доказано, что повышение концентрации альдостерона в плазме больных ХСН обусловлено в первую очередь замедлением его метаболизма в печени. Установлена высокая обратная корреляция между уровнем альдостерона плазмы и показателем МЕвХ-теста в исходе и на фоне терапии АА. Впервые на основании изучения концентраций спиронолактона и его метаболита канренона продемонстрирован динамический характер фармакокинетических показателей этого препарата.

Исследована связь между генетическим полиморфизмом СУР206 и дозой метопролола. Доказано, что «оттитрованная» доза метопролола у больных с генотипом СУР206*4/СУР206*4 была достоверно ниже, что связано с замедлением биотрансформации препарата. Показано, что длительная фармакотерапия с включением метопролола была равноэффективна у больных с генотипами СУР206*1/СУР206*1, СУР206*1/СУР206*, СУР206Ч/СУР206Ч.

Практическая значимость

Результаты исследования позволяют выбрать оптимальный тест для прогнозирования эффективности фармакотерапии у больных ХСН. Всем пациентам целесообразно проведение стресс-ЭХОКГ с добутамином в режиме малых доз с исследованием динамики фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и ударного объема (УО). При наличии противопоказаний рекомендуется сцинтиграфия миокарда с МИБГ с оценкой показателей миокард/средостенье (М/С) или миокард/легкие (М/Л). При синусовом ритме и рестриктивном типе диастолического наполнения может быть использована допплер-ЭХОКГ в сочетании с приемом нитроглицерина сублингвально (НГ).

Для оценки изменений объемных показателей сердца предпочтительнее использование РВГ, при этом фазу диастолы рекомендуется исследовать с помощью допплер-ЭХОКГ.

При декомпенсации ХСН анализ МНП в плазме должен проводится при поступлении и с интервалом в 2-3 дня. Снижение МНП указывает на адекватность проводимой терапии даже при отсутствии клинического улучшения. При включении пациентов в исследования, связанные с изучением эффективности фармакотерапии декомпенсации ХСН следует учитывать уровень МНП в плазме.

Выявление «медленных» аллелей СУР2й6 может прогнозировать «целевые» дозы метопролола еще до назначения этого препарата. Применение этого подхода в клинической практике позволит повысить безопасность применения данного препарата у больных ХСН.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Радионуклидные методы исследования (равновесная вентрикулография с Тс-99, сцинтиграфия миокарда с 1231-метайодобензилгуанедином) в сопоставлении с анализом активности миокардиальной симпатадреналовой системы позволяют оценить влияние фармакотерапии на общую и регионарную сократимость сердца при ХСН.

2. Лекарственные пробы с добутамином и нитроглицерином в сочетании с эхокардиографией позволяют оценить инотропный резерв сердца и прогнозировать эффективность фармакотерапии при ХСН.

3. Мозговой натрийуретический пептид - биологический маркер нейрогуморальной активации, который отражает эффективность фармакотерапии при острой декомпенсации ХСН.

4. При декомпенсации ХСН метаболическая функция печени снижена, что ведет к замедлению метаболизма не только лекарственных средств, но и эндогенных гормононов, в частности альдостерона

Внедрение

Результаты работы внедрены в практическую деятельность ГКБ N923 им. «Медсантруд», клиники кардиологии ММА им. И.М.Сеченова, отделения неинвазивной аритмологии НЦССХ им. А.Н.Бакулева. Основные положения работы могут быть рекомендованы для широкого применения в других кардиологических центрах.

Полученные данные используются в лекционном курсе и проведении практических занятий со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова. '

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Второй международной конференции молодых ученых (Москва, 2001), Шестой ежегодной сессии Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2002), Первой международной конференции «Креативная кардиология» (Москва, 2002), конференции «Клинические испытания» (Москва, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003), IV, V и VI конференции «Общества специалистов по сердечной недостаточности» (Москва 2002-04), международном конгрессе САРЮЮБЛМ (Ницца, 2002).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 28 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы собственных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Общий объем работы составляет 266 страниц машинописного текста. В работе цитируется 55 отечественных и 218 зарубежных литературных источников. Диссертация иллюстрирована 47 рисунками и 62 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Андреев, Денис Анатольевич

Выводы

1. Использование равновесной радионуклидной вентрикулографии при сердечной недостаточности позволяет оценить динамику объемных и систолических показателей левого желудочка, а также локальную сократимость миокарда под влиянием фаомакотерапии. Основной диастолический показатель -максимальная скорость наполнения - связана с конечносистолическим (г= -0.37) и конечнодиастолическим (г= -0.51) объемами ЛЖ, поэтому ее изменения должны быть интерпретированы с учетом динамики объемных параметров ЛЖ.

2. Установлено, что сцинтиграфия миокарда с МИБГ позволяет оценивать активность миокардиальной САС, поэтому может быть использована для изучения эффективности препаратов, влияющих на симпатическую иннервацию сердца, в первую очередь, БАБ. Основными показателем является соотношение активности изотопа в миокарде к активности фона (средостение или легкие).

3. Между показателями двух методов оценки активности симпатической нервной системы миокарда (сцинтиграфии с МИБГ и вариабельности ритма сердца) существует достоверная связь: М/С и ЭРЫИ (г=0,38, р<0,05), М/С и РМЭЭО (г=0,85, р<0,01), М/С и рЫЫ50 (%) (г=0,78, р<0,01).

4. У пациентов с рестриктивным типом диастолической дисфункции проведение ЭХОКГ с нитроглицерином позволяет выделить пациентов с обратимой и необратимой рестрикцией. Нитроглицериновый тест имеет высокую чувствительность (87%) и специфичность (88%) для прогнозирования обратимости рестриктивной дисфункции ЛЖ. Под влиянием фармакотерапии у пациентов с обратимой рестрикцией наблюдаются выраженные положительные гемодинамические и клинические изменения.

5. При ХСН с рестриктивным типом диастолического наполения под влиянием фармакотерапии наиболее ранние изменения происходят со стороны диастолы, поэтому изучение гемодинамических изменений, должно включать в себя изучение диастолических показателей: соотношения пиковых скоростей раннего и предсердного наполнения E/A и времени замедления скорости раннего диастолического наполнения.

6. Стресс-эхокардиография с добутамином способна прогнозировать клиническую и гемодинамическую эффективность метопролола. Прирост ФВ ЛЖ на добутамине на 15% и более, с чувствительностью 83% и специфичностью 58%, прогнозирует улучшение клинического состояния на не менее чем I ФК ХСН на фоне терапии в течение 6 месяцев. Прирост ФВ ЛЖ на добутамине на 15% и более, с чувствительностью 90% и специфичностью 88%, прогнозирует увеличение ФВ ЛЖ на 15% и более на фоне терапии метопрололом в течение 6 месяцев. Корреляция между приростом ФВ ЛЖ на добутамине до лечения и приростом ФВ ЛЖ на фоне составляет 0,74 (р<0,05).

7. Установлена прямая корреляция между показателем миокард/средостение и приростом ФВ ЛЖ на добутамине (г=0,77, р<0,01), что свидетельствует о более высокой активности симпатадреналовой системы сердца при отсутствии жизнеспособного миокарда.

8. Показано, что степень повышения МНП при поступлении в стационар не отражает тяжесть декомпенсации ХСН. Отмечены недостоверные различия в уровне МНП в плазме между пациентами с III и IV ФК ХСН - 727 (268; 1284) пг/мл и 1030 (668;1350) пг/мл, р=0.42. При эффективности терапии МНП снижается в течение 2-3 дней, в дальнейшем значимой динамики этого гормона не отмечается.

9. Среднее значение МНП в плазме достоверно различается в группах больных с ФВ ЛЖ более и менее 40% (295 и 1035 пг/мл, р<0,002). При уровне МНП в плазме менее 312 пг/мл чувствительность и специфичность данного биомаркера для выявления сниженной ФВ ЛЖ составляет 98% и 57%. Предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов теста -88% и 91%.

10. Повышение уровня альдостерона плазмы связано с угнетением метаболической функции печени, определяемой по образованию метаболита лидокаина - МЕСХ. Эффективность прямого антагониста альдостерона спиронолактона не зависит от уровня альдостерона плазмы и/или метаболической активности печени.

Практические рекомендации

1. При хронической сердечной недостаточности для изучения изменений систолической функции сердца (глобальная и регионарная сократимость левого желудочка) под влиянием фармакотерапии рекомендуется проведение равновесной радионуклидной вентрикулографии с Тс-99.

2. У больных с синусовым ритмом для оценки влияния фармакотерапии на диастолическую фукнцию предпочтительнее использование эхокардиографию с определением показателей E/A и ВЗ скорости раннего диастол ического наполнения.

3. Для прогнозирования эффективности терапии хронической сердечной недостаточности с синусовым ритмом целесообразно выделение рестриктивного типа диастолической дисфункции как наиболее неблагоприятного. Рекомендуется разделение рестрикции на обратимую и необратимую по результатам пробы с нитроглицерином (сублингвальное применение). Критериями перехода рестриктивного типа диастолической дисфункции ЛЖ в нерестриктивный является удлинение ВЗ более 0,12 с и уменьшение соотношения E/A менее 2,0.

4. Тест с нитроглицерином следует проводить при достижении компенсации или субкомпенсации правожелудочковой недостаточности. Критерием этого служит появление дыхательной экскурсии нижней полой вены при ее выведении из субкостального доступа, причем экскурсия может быть минимальной.

5. У больных ИБС, осложненной ХСН, рекомендуется использовать стресс-эхокардиографию с добутамином для прогнозирования клинических и гемодинамических эффектов БАБ. На существование инотропного резерва сердца указывает рост фракции выброса левого желудочка более 15%.

6. При проведении сцинтиграфии миокарда с МИБГ следует ориентироваться на следующие нормальные значения показателей поглощения изотопа: 1.75±0.08 - для показателя миокард/средостение и 1,47±0.12 - для показателя миокард/легкие.

7. Для дифференциальной диагностики одышки у пациентов с декомпенсацией ХСН рекомендуется определение уровня МНП в плазме. При этом следует учитывать, что у 2% пациентов значение МНП находится в пределах нормальных значений.

8. При оценке эффективности комплексной терапии декомпенсации сердечной недостаточности рекомендуется учитывать уровень мозгового натрийуретического пептида в плазме. Изучение уровня пептида целесообразно проводить при поступлении и через 2-3 дня терапии.

9. При необходимости назначения дигоксина при ХСН расчет поддерживающей дозы препарата рекомендуется осуществлять при клиренсе креатинина более 50 мл/мин.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Андреев, Денис Анатольевич, 2005 год

1. Агеев Ф.Т., Арбалишвили Г.Н. Применение ингибиторов АПФ для профилактики сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертонией (теоретические предпосылки и клинические данные).// Журнал Сердце,- 2003.-Ы2.-с.105-108.

2. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М., Беленков Ю.Н. Роль различных клинических, гемодинамических и нейро-гуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности. //Кардиология. 1995. - №11. - с. 4-12.

3. Барт Б. Я., Беневская В. Ф. Дилатационная кардиомиопатия в практике терапевта и кардиолога (лекция).// Клиническая медицина.- 2004.-№112.-c.16-20.

4. Бащинский С.Е., Осипов М.А., Мазаев В.П. и др. Изучение кровенаполнения левого желудочка во время постстимуляционной ишемии: сопоставление данных допплер-эхокардиографии и катетеризации сердца. //Кардиология. -1992. -№ 2. с.14-17.

5. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. Как мы лечим больных с сердечнососудистыми заболеваниями в реальной клинической практике.//Кардиология.-2003.- №8.-с. 5-11.

6. Беленков Ю.Н. Классификация хронической сердечной недостаточности.// Сердечная недостаточность.- 2001 ,-№6.-с.249-250.

7. Беленков Ю.Н. Роль нарушений систолы и диастолы в развитии сердечной недостаточности. //Тер архив.- 1994.-N9.-c.3-7.

8. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Е. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью (Данные 20-летнего наблюдения). М. - 1997.

9. Беленков Ю.Н., Скворцов A.A., Мареев В.Ю. и др. Кпинико-гемодинамические и нейрогормональные эффекты длительной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью.// Кардиология.- 2003.-№10.-с.15-19.

10. Белоусов Ю.Б., Упницкий A.A., Ханина Н.Ю. Влияние длительной терапии современными лекарственными средствами на диастолическую функцию сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.// Кардиология.- 2005.-2.-С.26-32.

11. Беленков Ю.Н., Овчинников А.Г. Должны ли мы лечить диастолическую сердечную недостаточность так же, как и систолическую?// Сердечная недостаточность,- 2004.-N4.-c. 5-9.

12. Бушмелев A.C. Негомогенность жизнеспособного миокарда.//Клин. фармакол. и тер.-2004.-№5.-с.84-87.

13. Бушмелев A.C., Тарловская Е.И., Попцова О.М., и др. Диагностические аспекты использования триметазидина для выявления жизгнеспособного миокарда у больных с постинфарктным кардиосклерозом.// Клин, фармакол. тер.-2003.-3.-С.56-59.

14. Волуцкене Э., Ивашкявичене Л., Грабаускене В., Лауцявичюс А. Оценка жизнеспособности миокарда и определение восстановления функции левого желудочка сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда./Яерапевтический архив.- 2004.- №12. -с. 12-16.

15. Гуревич М. А., Гордиенко Б.В. Опыт применения нагрузочной добутаминовой пробы для дифференциальной диагностики дилатационной ишемической кардиомиопатии.// Российский кардиологический журнал.- 2004.- №6.-с. 5154.

16. Гуревич М.А. Хроническая сердечная недостаточность. Руководство для врачей. М: Берег, 2000, с.182.

17. Игонин A.A., Кукес В.Г., Ольрих М. Роль изучения метаболизма лидокаина в диагностике патологии печени. //Клиническая и лабораторная диагностика. //Клиническая и лабораторная диагностика.-2000.-т.7-с.8-12.

18. Канорский С.Г., Старицкий А.Г., Божко A.A. Динамика постинфарктного ремоделирования левого желудочка на фоне длительного лечения периндоприлом, амиодарономи ß-адреноблокаторами.// Кардиология.-2005.-N3.-31-35.

19. Кахновский И.М., Фомина И.Г., Остроумов E.H. и др. Гоптен (трандолаприл) при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. //Тер архив.- 1998.-N8.-C.29-33.

20. Корытников К.И. Импульсная допплер-эхокардиография в оценке диастолической функции миокарда левого желудочка при ишемической болезни сердца.//Кардиология. 1993. - № 33. - с. 28-31.

21. Кузнецов Г.Э. Клинико-морфологические параллели ремоделирования левого желудочка при хронической сердечной недостаточности.// Кардиология.- 2003.- №12.-р.19-22.

22. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004. -144 с.

23. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности: инотропная стимуляция или разгрузка сердца (сообщение 1).//Кардиология.-1993.-№12.-с.6.

24. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности: инотропная стимуляция или разгрузка сердца (сообщение 2).//Кардиология.-1994.-№12.-с.4-11.

25. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности: инотропная стимуляция или разгрузка сердца (сообщение 3).//Кардиология.-1995.-№12.-с.4-12.

26. Мареев В.Ю. Новый век эра применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в кардиологии. // Сердечная недостаточность.-2001.-N 2.-с.149-151.

27. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью.//СопзШит medicum.- 1999.-N3.-c. 109-148.

28. Меерсон Ф.З. Адаптация, дезадаптация и недостаточность сердца. -М:Медицина. 1978.

29. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. М.: Бином, 2002. 925 с.

30. МИБГ, 123-1 (М-йодбензилгуанидин, меченный йодом-123, раствор для инъекций).// Временная фармакопейная статья. Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. -2000.-N2.-с. 19-20.

31. Остроумов E.H., Шумаков В.И. Радионуклидная оценка перфузии и функции миокарда. М.: 2004.

32. Седов В.П.Алехин М.Н., Корнеев Н.В. Стресс-эхокардиография. М. 2000; 152 с.

33. ЗЭ.Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: МИА, 2004. - 303 с.

34. Сивков И.И., Кукес В.Г. Хроническая недостаточность кровообращения. М. Медицина. 1973; 256 С.

35. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Шарошина И.А. и соавт. Место сердечных гликозидов в лечении хронической сердечной недостаточности. Часть I. Клиническая фармакология.// Кардиология.- 2005.-N4.-c.85—91

36. Сироткина О.В., Улитина A.C., Тараскина А.Е., и др. Аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт

37. Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином. //Российский кардиологический журнал.- 2004. -№6.-с. 47-50.

38. Стенли В. Энергетический метаболизм миокарда при сердечной недостаточности: открытые вопросы и возможности лечения.// Сердце и метаболизм.- 2002.-№2.-с.7-13.

39. Сычев Д.А. Клиническая фармакогенетика. Клиническая фармакология. М.:ГЕОТАР-МЕД, 2004.

40. Тепляков А.Т., Дибиров М.М., Болотская Л.А., и др. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца.// Кардиология,- 2004.-N9.-с.50—57.

41. Терещенко С.Н. Как мы назначаем бета-адреноблокаторы при ХСН. // Хроническая сердечная недостаточность.- 2004. № 4. - с. 123-124.

42. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Акимова О.С., Кочетов А.Г. Хроническая сердечная недостаточность в реальной клинической практике.// Сердечная недостаточность.- 2004.-N1 -р. 9-11.

43. Турсунов Б.З., Гордеев В.Ф., Сатрапинский В.Ю., Фитилев С.Б. Радионуклидная вентрикулография в оценке функции левого желудочка у больных артериальной гипертензией.//Тер архив.- 1990.-N10.-C.49-51.

44. Флоря В.Г., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Ачилов A.A. Сердце и периферия при недостаточности кровообращения. Связь с толерантностью к нагрузке.// Кардиология.-1995.-N5.-C.37-42.

45. Цыганков А.Т., Строганова Н.П., Рябова Л.Б. Радионуклидная вентрикулография в оценке диастолической функции левого желудочка сердца.// Радиология.- 1987.-N11 .-с.3-6.

46. Чельцов В.В., Лепахин В.К., Максимова В.И., Фоминова Г.П., Петухов Е.М. Эффективность внутривенного введения эналаприла в комплексной терапии больного с застойной сердечной недостаточностью.// Тер архив. -1995.-N1.-с.25-26.

47. Шевлягин С.А., Шеффер P.O., Соболь Ю.С., и др. Сегментарная сократимость левого желудочка у больных с гипертрофической и дилатационой кардиомиопатией. // Кардиология. 1987. -т. 27.- -№11. -с.55-59.

48. Штегман О.А., Терещенко Ю.А. Систолическая и диастолическая дисфункции левого желудочка — самостоятельные типы сердечной недостаточности или две стороны одного процесса?// Кардиология.- 2004,- №2-с.82-86

49. Шумаков В.И., Остроумов Е.Н., Гуреев С.И., и др. Восстановление функции жизнеспособного миокарда в течение 1-го года после его реваскуляризации у больных с ишемической кардиомиопатией.// Кардиология.-1999.-М2.-с.17-21.

50. Ярцева Е.В., Бушуев А.В., Миронов М.В., Миронова М.В., Белокриницкий В.И. Применение препарата энап для купирования отека легких в условиях скорой медицинской помощи.// Неотложная терапия.- 2001.-N4-5.

51. Adams KFJr, Gheorghiade M, Uretsky B, Patterson J, Schwartz T, Young J. Clinical benefits of low serum digoxin concentrations in heart failure.// J Am Coll Cardiol, -2002.-v.39.-p.946-953.

52. AI-Mohammad A, Mahy I, Norton M, et al. Prevalence of hibernating myocardium in patients with severely impaired ischemic left ventricles. Heart.-1998.-v.80.-p.559-564.

53. Agostini D, Belin A, Amar Mh et al. Improvement of cardiac neuronal function after carvedilol treatment in dilated cardiomyopathy: a 1231-MIBG scintigraphic study.// J Nucl Med.- 2000.-v.41 .-p.845-851.

54. Akins C, Pohost G, DeSanctis R, Block P. Selection of angina-free patients with severe left ventricular dysfunction for myocardial revascularization.//Am J Cardiol.-1980.-V. 46.-p.695-700.

55. Anderson GH Jr, Streeten D, Dalakos T. Pressor response to 1-Sar-8-Ala-angiotensin II (saralasin) in hypertensive subjects. //Circ Res.- 1977.-v.40.-p.243-250.

56. Andersson B, Caidahl K, DiLenarda A, Warren S, et al. Changes in early and last diastolic filling patterns induced by long-term adrenergic beta-blockade in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy.//Circulation. -1996. v. 94. - p. 673-682.

57. Annane D, Bellissant E, Pussard E, et al. Placebo-controlled, randomized, doubleblind study of intravenous enalaprilat efficacy and safety in acute cardiogenic pulmonary edema.// Circulation.- 1996.-v.94.-p.1316-1324.

58. Anversa P, Beghi C, Kikkawa Y, et al. Myocardial infarction in rats: Infarct size, myocyte hypertrophy and capillary growth.//Circ Res.-1986.-N58.-p.26-37.

59. Anversa P, Loud AV, Levicky V, et al. Left ventricular failure induced by myocardial infarction: I. Myocyte hypertrophy.//Am J Physiol.-1985.-v.248.-p.H876-H882.

60. Anversa P, Olivetti G, Capasso J. Cellular basis of ventricular remodeling after myocardial infarction.//Am J Cardiol.-1991.-v 68.-p.7D-16D.

61. Appleton C, Hatle L, Popp R. Relation of transmitral flow velocity patterns to left ventricular diastolic function: new insights from a combined hemodynamic and Doppler echocardiagraphic study.// J Am Coll Cardiol . 1988. - v. 12. - p. 426440.

62. Bando M, Ishii Y, Sugiyama Y, Kitamura S. Elevated plasma brain natriuretic peptide levels in chronic respiratory failure with cor pulmonale.// Respir Med.-1999.-v.;93.-p.507-514.

63. Bay M, Kirk V, Parner J, et al. NT-proBNP: a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function.// Heart.- 2003.-v.89.-p.150-154.

64. Benotti J, McCue J, Alpert J. Comparative vasoactive therapy for heart failure.// Am J Cardiol.- 1985.-v.56.-p.19B-24B.

65. Benowitz N, Forsyth R, Melmon K. Lidocaine disposition kinetics in monkey and man. II. Effects of hemorrhage and sympathjmimetics drug administration.// Clin Pharmacol Ther.-1974.-v.16.-p.99-109.

66. Berkowitz D, Droll M, Likoff W. Malabsorbtion as a complication of congestive heart failure.//Am J Cardiol.-1963.-v.11.-p.43-47.

67. Blythe W. Captopril and renal autoregulation. //N Engl J Med.- 1983.-v.308.-p.390-391.

68. Botker H, Toft P, Klitgaard N, Simonsen E. Influence of physical exercise on serum digoxin concentration and heart rate in patients with atrial fibrillation.// Br Heart J.-1991 .-V.65.-C.337-341.

69. Boudreau R, Loken M. Functional imaging of the heart.// Sem Nucl Med.- 1987.-v.27.-p. 28-38.

70. Braundwald E. Pathophysiology of heart failure. //Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine /Ed. E. Braunwald. 5th ed. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1996. - p. 393-418.

71. Braunwald E, Kloner R. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction. //Circulation.- 1982,- v.66.-p.1146-1149.

72. Braunwald E, Ross J.Jr. The ventricular end-diastolic pressure: appraisal of its value in recognition of ventricular failure in man.//Am J Med. 1963. - v. 34. - p. 147-150.

73. Bristow M. Mechanism of action of beta-blocking agents in heart failure.// Am J Cardiol.- 1997,-v. 80.-p.26L-40L.

74. Bristow M, Anderson F, Port J, et al. Differences in beta-adrenergic neuroeffector mechanisms in ischemic versus idiopathic dilated cardiomyopathy.//Circulation. -1991 ,-v.84.-p.1024-1039.

75. Bristow M, Hershberger R, Port J, et al. Beta-adrenergic pathways in nonfailing and failing human ventricular myocardium.// Circulation.- 1990.-v.82(2 Suppl).-p.112-25.

76. Brodie M, Wilkins S, Clemens S. Influence of liver disease and environmental factors on hepatic monooxygenase activity in vitro. //Eur J Clin Pharmacol.-1981 v.20-p.39-46.

77. Brunner H, Gavras H, Laragh J, et al. Angiotensin -II blockade in man by Sar-Ala-angiotensin ll for understanding and teratment of high blood pressure.// Lancet.-1973.-v.2.-p.1045-1048.

78. Burnett J, Kao P, Hu D, et al. Atrial natriuretic peptide elevation in congestive heart failure in the human.//Science.- 1986.-v.231.-p.1145-1147.

79. Cabanes L, Richaud-Thiriez B, Fulla Y, et al. Brain natriuretic peptide blood levels in the differential diagnosis of dyspnea.// Chest.- 2001 ,-v.120.-p.2047-2050.

80. Channer K, Culling W, Wilde P, Jones J. Estimation of left ventricular end-diastolic pressure by pulsed Doppler ultrasound.//Lancet. 1986. - v. 1. - p. 1500-1507.

81. Chen H, Lainchbury J, Senni M, Bailey KR, Redfield M. Diastolic heart failure in the community: clinical profile, natural history, therapy, and impact of proposed diagnostic criteria. //J Card Fail.- 2002.-v.8.-p.279-287.

82. Cohn J, Tognoni G, for The Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure.// N Engl J Med.-2002.-v.345.-p.1582-1587.

83. Cohn J, Levine T, Olivari M, et al. Plasma noradrenaline as a guide to prognosis in patients with congestive heart failure. //New Engl J Med.-198.- v.311 .-p.819-823.

84. Cowie M, Struthers A, Wood D, et al. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care. //Lancet.- 1997.- v.350.-p. 1349-1353.

85. Creager M, Quigg R, Ren C, Roddy M, Colucci W. Limb vascular responsiveness to beta-adrenergic receptor stimulation in patients with congestive heart failure.// Circulation.-1991 .-v.83.-p.1873-1879.

86. Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, et al. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting.// J Am Coll Card.- 2001 .-V.37.- p.379-385.

87. Demakis J. The natural course of alcoholic cardiomyopathy.// Ann Intern Med.-1974.-v.80.-p.293-304.

88. Demakis J, Rahimtoola S. Peripartum cardiomyopathy.// Circulation.-1971.- v.44. p.964-978.

89. Di Lenarda A, Gregori D, Sinagra G, et al. Metoprolol in dilated cardiomyopathy: is it possible to identify factors predictive of improvement? The Heart Muscle Disease Study Group.//J Card Fail.-1996-v.2.-p.87-102.

90. Dipla K, Mattiello J, Jeevanandam V, et al. Myocyte recovery after mechanical circulatory support in humans with end-stage heart failure.// Circulation.- 1998.-v.97.-p.2316-2322.

91. Domanski M, Krause-Steinrauf H, Massie B, et al; BEST Investigators. A comparative analysis of the results from 4 trials of beta-blocker therapy for heart failure: BEST, CIBIS-II, MERIT-HF, and COPERNICUS. //J Card Fail.-2003.-p.9.p.354-363.

92. Eaton L, Weiss J, Bulkley B, Garrison J, Weisfeldt M. Regional cardiac dilatation after acute myocardial infarction: recognition by two-dimensional echocardiography.//N Engl J Med.-1979.-v.300.-p.57-62.

93. Eichhorn E, Heesch C, Risser R, et al. Predictors of systolic and dyastilic improvement in pateints with dilated cardiomyopathy treated with metoprolol.//J Am Coll Cardiol. 1995. - v. 25. - p. 154-162.

94. Eleckhout E, Kern M. The coronary no-reflow phenomenon: a review of mechanism and therapies. Eur Heart J.-2001.-v.22.-p.729-739.

95. Eichhorn E, McGhie A, Bedotto J, et al. Effects of bucindolol on neurohormonal activation in congestive heart failure. //Am J Cardiol.- 1991.-v.67.-p.67-73.

96. Espiner E, Frampton C, Yandle T. Neurohumoral prediction of benefit from carvedilol in ischemic left ventricular dysfunction. Australia-New Zealand Heart Failure Group.//Circulation.- 1999.-Feb.-v.16.-p.786-92.

97. Felker G, Benza R, Chandler A, et al; OPTIME-CHF Investigators. Heart failure etiology and response to milrinone in decompensated heart failure: results from the OPTIME-CHF study.// J Am Coll Cardiol.- 2003.-v.41 .-p.997-1003.

98. Foult J, Tavolaro O, Antony I, Nitenberg A. Direct myocardial and coronary effects of enalaprilat in patients with dilated cardiomyopathy. //Circulation. -1988.-v.77.-p.337-444.

99. Fujimura M, Yasumura Y, Ishida Y, et al. Improvement in left ventricular function in response to carvedilol is accompanied by attenuation of neurohumoral activation in patients with dilated cardiomyopathy. //J Card Fail.- 2000.-V.6.-3-10.

100. Fukuoka S, Hayashida K, Hirose Y, et al. Use of iodine-123 metaiodobenzyiguanidine myocardial imaging to predict the effectiveness of beta-blocker therapy in patients with dilated cardiomyopathy.// Eur J Nucl Med.- 1997,-v.24.-p.523-529.

101. Funck-Brentano C, Chatelier G, Alexandre J-M. Reversible renal failure after combined treatment with enalapril and frusemide in a patient with congestive heart failure.// Br Heart J.- 1986.-v.55.-p.596-598.

102. Funck-Brentano C, Lancar R, Hansen S, Hohnloser SH, Vanoli E. Predictors of medical events and of their competitive interactions in the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study 2 (CIBIS-2).//Am Heart J.- 2001.-v.142.-p.989-997.

103. Ferrari R., La Ganna., Vermati H, et al. Left ventricular dysfunction due to stunning and hibernation in patients.// Cardiovasc Drug Ther.-1994.-N8.-p.371-380.

104. Furberg C, Hawkins C, Lichstein E. and BHAT Study Group. Effect of propranolol in postinfarction patients with mechanical or electrical complications.// Circulation.-1984.-v.69.-p.761-773.

105. Gackowskia A, Isnarda R, Golmardc J-L, et al. Comparison of echocardiography and plasma B-type natriuretic peptide for monitoring the response to treatment in acute heart failure.// Eur Heart J.- 2004.-N25.-p.1788-1796.

106. Gaikovitch E, Cascorbi I, Mrozikiewicz P, et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. //Eur J Clin Pharmacol.- 2003.-v.59.-p.303-312.

107. Gaudron P, Eilles C, Kugler I, Ertl G. Progressive left ventricular dysfunction and remodelling following myocardial infarction: Potential mechanisms and early predictors.// Circulation.-1993.-N87.-p.755-763.

108. Gaudron P, Eilles C, Kugler I, Ertl G. Progressive left ventricular dysfunction and remodelling following myocardial infarction: Potential mechanisms and early predictors.// Circulation.-1993.-v.87.-p.755-763.

109. Gavras H, Brown Lever A, et al. Acute renal failure, tubular necrosis and myocardial infarction induced in the rabbit by intravenous angiotensin II.// Lancet.-1971.-v.2.-p.19-22.

110. Gersh B, Opie L. Which drug for which disease? In: Opie LH, Gersh BJ, eds. Drugs for the heart. W.B. Sauders company; 2001:351-405.

111. Globits S, Frank H, Pacher B, Huelsmann M, Ogris E, Pacher R. Atrial natriuretic peptide release is more dependent on atrial filling volume than on filling pressure in chronic congestive heart failure. //Am Heart J.-1998.-v.135.-p. 592-597.

112. Green M, Bacharach S. Functional imaging of the heart: methods, limitations, and examples from gated blood pool scintigraphy.// Prog Cardiovasc Dis.- 1986.-v.28.-p. 319-347.

113. Groenning B, Nilsson J, Sondergaard H, Kjaer A, Larsson H, Hildebrandt PR. Evaluation of impaired left ventricular ejection fraction and increased dimensions by multiple neurohumoral plasma concentrations.// Eur J Heart Fail.-2001.-N3.-p.699-708.

114. Hall C. The value of natriuretic peptides for the management of heart failure: current state of play.// Eur J Heart Fail.- 2001 ,-v.3.-p.395-397.

115. Hochman J, Bulkley B. Expansion of acute myocardial infarction: an experimental study. //Circulation.-1982.-v. 65.-p.1146-1132.

116. Idle J, Mahgoub A, Lancaster R, Smith R. Hypotensive response to debrisoquine and hydroxylation phenotype. //Life Sci.- 1978,-v. 22.-p.979-984,.

117. Inoue A, Yamazaki J, Nanjou S, Togane Y, Amano H. Prediction of effect of beta-blocker therapy in patients with dilated cardiomyopathy by using 1231-BMIPP, 1231-MIBG scintigraphy.// Kaku Igaku.- 2001.-v.38.-p.99-104.

118. Inoue S, Murakami Y, Sano K, Katoh H, Shimada T. Atrium as a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation.// J Card Fail.- 2000.-V.6.-p.92-96.

119. Jourdain P., Funck F., Fulla Y. et al. Myocardial contractile reserve under low doses dobutamine and improvement of left ventricular ejection fraction with treatment by carvedilol.// Eur J Heart Failure.-2002.-v.4.-p.269-276.

120. Jalan R. Quantative tests of liver function. //Aliment Pharmacol Ther -1995.-V.9.-p.263 270.

121. Kang PM, Izumo S. Apoptosis in heart: basic mechanisms and implications in cardiovascular diseases.//Trends Mol Med.- 2003.-v.9.-v.177-182.

122. Kaojarern S, Day B, Brater D. The time course of delivery of furosemide into urine an independent determinant of overall response.// Kidney lnt.-1982.-v.22.-p.69-74.

123. Kazanegra R, Van Cheng BS, Garcia A. et al. A rapid test for B-type natriuretic peptide correlates with filling wedge pressure in patients treated for decompensated heart failure: a pilot study.// J Car Fail.- 2001 .-v.7.-p.21-29.

124. Kerr JFR. Shrinkage necrosis: A distinct mode of cellular death.// J Pathol.-1971 .-v.105.p.13-20.

125. Kim S., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin ll-mediated cardiovascular and renal diseases.// Pharmacol Rew.- 2000.-v.52.-p.11-34.

126. Kirchheiner J, Heesch C, Bauer S, et al. Impact of the ultrarapid metabolizer genotype of cytochrome P450 2D6 on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics. //Clin Pharmacol Ther.- 2004.-v.76.-p.302-312.

127. Klein A, Hatle L, Taliercio C, et al. Prognostic significance of Doppler measures of diastolic function in cardiac amiloidosis: a Doppler echocardigraphy study.//Circulation.-1991. v. 81. - p. 808-816.

128. Klein N, Siskind S, Frishman W, Sonnenblick E, LeJemtel T. Hemodynamic comparison of intravenous amrinone and dobutamine in patients with chronic congestive heart failure. //Am J Cardiol.-1981.-v.48.-p. 170-175.

129. Koglin J, Pehlivanli S, Schwaiblmair M, et al. Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patients with congestive heart failure.// J Am Coll Cardiol.-2001.-v.38,- p.1934-1941.

130. Koytchev R, Aiken RG, Vlahov V, et al. Influence of the cytochrome P4502D6*4 allele on the pharmacokinetics of controlled-release metoprolol.// Eur J Clin Pharmacol.- 1998.-v.54.-p.469-474.

131. Kubo S, Rector T, Heifetz S, Cohn J. Alpha 2-receptor-mediated vasoconstriction in patients with congestive heart failure. //Circulation.- 1989.-v.80.-p.1660-1667.

132. Lambert C, Halpert J, Rouleau J, et al. Effect of congestive heart failure on the intrinsic metabolic capacity of the liver in the dog. //Drug Metab Disp.-1991.-v.19.-p.985-989.

133. Lavine S, Campbell C, Held A, Johnson V. Effect of nitroglycerin-induced reduction of left ventricular filling pressure on diastolic filling in acute dilated heart failure.//J Am Coll Cardiol. 1989. - v. 14. - p. 233-241.

134. Lechart P, Packer M, Chalon S. Clinical effects of beta-adrenergic blocade in chronic heart failure. //Circulation.-1998.-v. 98, p. 1184-1191.

135. Lefkowitz R, Hausdorff W, Caron M. Role of phosphorylation in desensitization of the beta-adrenoceptor. //Trends Pharmacol Sci.-1990.-v.11.-p.190-194.

136. Leier C, Heban P, Huss P, Bush C, Lewis R. Comparative systemic and regional hemodynamic effects of dopamine and dobutamine in patients with cardiomyopathic heart failure.// Circulation.- 1978.-v.58(3 Pt 1).-p.466-475.

137. Lerman A, Gibbons R, Rodeheffer R, et al. Circulatory N-terminal ANP as a marker for symptomless LV dysfunction.// Lancet.-1993.-v.341 .-p.1105-1109.

138. Lewis G. Continuum of self-destructiveness.// Lancet.- 1998.-v.351.-p.81-82.

139. Little W, Downes T. Clinical evaluation of left ventricular diastolic performance.// Prog Cardiovasc Dis.-1997.-v.32.-p.273-290.

140. Litwin SE, Litwin CM, Raya TE, et al. Contractility and stiffness of noninfarcted myocardium after coronary ligation in rats. Effects of chronic angiotensin converting enzyme inhibition.// Circulation.- 1983.-v.65.-p. 1028-1037.

141. Maddox D, Holman B, Wynne J, et al. Ejection fraction image: noninvasive index of regional left ventricular wall motion. Am J Cardiol.- 1978.- v.41 .-p.230-1238.

142. Maeda K, Tsutamoto T, Wada A, et al. Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical marker of high left ventricular end diastolic pressure in patients with symptomatic left ventricular dysfunction. //Am Heart J. 1998.-v.135.-p.825-832.

143. Maisel A, Krishnaswamy P, Nowak R, et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure.// N Engl J Med.-2002.-v.347.-p.161 -167.

144. Maisel A. B-type natriuretic peptide measurements in diagnosing of congestive heart failure in the dyspneic emergency department patient.// Rev Cardiovasc Med.- 2002.-v.3(suppl 4).-p.S10-S17.

145. Maisel A, Krishnaswamy P, Nowak R. et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure.//N Engl J Med.-2002.-v.347.-p.161-167.

146. Maisel A, Koon J, Krishnaswamy P, et al. Utility of B-natriuretic peptide as a rapid, point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. //Am Heart J.- 2001.-v.141.-p.367-374

147. Manzione N, Goldfarb J, Lejemtel T, et al. The effects of two new inotropic agents on microsomal liver function in patients with congestive heart failure.// Amer J Med Sci.-1986.-v.291.-p.88-92.

148. Marcus M. Alterations in the coronary circulation in hypertrophied ventricles.// Circulation.-1987.-v.75 (suppl I ).-p.H9-l25.

149. Marcus ML. The Coronary Circulation in Health and Disease. New York, McGraw-Hill, 1983, pp 285-306.

150. McCay R, Pfeffer M, Pasternac R, et al. Left ventricular remodelling after myocardial infarction: a corolary to infarct expansion.// Circulation.-1986.-N74.-p.693-702.

151. McCullough P, Nowak R, McCord J, et al. B-type natriuretic peptide and clinical judgment in emergency diagnosis of heart failure. //Circulation.- 2002.-v.106.-p.416-420.

152. McDonagh T, Robb S, Murdoch D, et al. Biochemical detection of left ventricular systolic dysfunction. // Lancet.- 1998.- v.351.- p.9-13.

153. McLeod H, Evans W. Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy.//Annu Rev Pharmacol Toxicol.- 2001 .-v.41 .-p.101-121.

154. Merlet P, Pouillart F, Dubois-Rande JL, et al. Sympathetic nerve alterations assessed with 1231-MIBG in the failing human heart. //J Nucl Med.- 1999.-v.40.-p.224-231.

155. Morita Sh, Kormos R, Astbury J, Shaub R, Kawai A, Griffith B. Standardized Ejection fraction as a parameter of overall ventricular pump function.//Japn Circ J.-2000,-v.64.-p. 510-515.

156. Moskowitz A, Weinberg A, Oz M, Williams D. Quality of life with an implanted left ventricular assist device.//Ann Thorac Surg.- 1997.-v.64.-p.1764-1769.

157. Motwani J, McAlpine H, Kennedy N, Struthers A. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator for angiotensin-converting-enzyme inhibition after myocardial infarction.// Lancet.-1993.-v. 341 .-p. 1109-1113.

158. Nakajo M, Shimabukuro K, Yoshimura H, et. al. lodine-131 metaiodobenzylguanidine intra- and extravesicular accumulation in the rat heart. // J Nucl Med.-1986.-v.27.-p.84-89.

159. Narula J, Haider N, Virmani R, et al: Apoptosis in myocytes in end-stage heart failure. N Engl J Med.-1996.-v.335.-p.1182-1189.

160. Nishimura R, Housmans P, Hatle L, Tajik A. Assessment of diastolic function of the heart: background and current applications of Doppler echocardiography. Part I. Physiologic and pathophysiologic features.//Mayo Clin Proc. 1989. - v. 64. - p. 71-81.

161. Oellerich M., Burdelski M., Lautz., et al. Lidocaine metabolite formation as a measure of pre-transplant liver function.// Lancet.-1989.-v.1.p.640-642.

162. Oellrich M., Burdelski M., Lautz H., et al. Lidocaine metabolite formation as a measure of liver function in patients with cirrhosis. //Ther Drug Monit.-1990.-v.12.-p.219-226.

163. Overdiek J., Hermens W., Mercus F. New insights into the pharmacokinetics of spironolactone. //Clin Pharmacol Ther.-1985.-v.38.-p.469-474.

164. Packer M, Gheorghiade M, Young J, et al. Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting-enzyme inhibitors. RADIANCE Study.// N Engl J Med.- 1993.-v.329.-p.1-7.

165. Packer M. Pathophysiology of chronic heart failure. //Lancet. 1992. - v. 340. -p. 88-92.

166. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure.//J Am Coll Cardiol. 1992. - v. 20. - p. 248254.

167. Packer M, Bristow M, et al. For the US Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity' and mortality in patients with chronic heart failure.// N Engl J Med.- 1996.-v.334.-p.1349-1355.

168. Pals D, Masucci F, Denning G Jr., et al. Role of the pressor action of angiotensin II in experimental hypertension.// Circ Res.-1971.-v.29.-p.673-681.

169. Pamboukian S, Aminbakhsh A, Thompson CR, Amin H, Mortimer S, D'yachkova Y. Carvedilol improves functional class in patients with severe left ventricular dysfunction referred for heart transplantation. //Clin Transplants 999.-v.13.-p.426-431.

170. Pathak A, Fourecade J, Castel A, et al. Approach of the autonomic nervous system in chronic heart failure: is QT dynamicity better than heart rate variability?// Eur Heart J.- 2000.-N21 (Suppl.).-p.331.

171. Pfeffer J, Pfeffer M, Mirsky I, et al. Regression of left ventricular hypertrophy and prevention of left ventricular dysfunction by captopril in the spontaneously hypertensive rat. //Proc Natl Acad Sci U S A.- 1982.-v.79.-p.3310-3314.

172. Pfeffer M, Swedberg K, Granger C, et al. for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. //Lancet.- 2003.-v.362.-p.759-766.

173. Pinamonty B, Zecchin M, Di Lenarda A. m flp. Persistence of restrictive left ventricular filling pattern in dilated cardiomyopathy: An Omnious Prognostic Sign.//J Am Coll Cardiol. 1997. - v. 29. - p. 604-612.

174. Pitt B, Poole-Wilson P, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial the losartan Heart Failure Survival Study ELITE II.// Lancet.-2000.-v.355.-p. 1582-1587.

175. Podbregar M, Voga G, Horvat M, et al. Bolus vs continuous low dose of enalaprilat in congestive heart failure with acute refractory decompensation.// Cardiology.- 1999.-v.91 .-p.41-49.

176. Pozzoli M, Capomolla S, Cobelli F, Tavazzi L. Reproducibility of Doppler indices of left ventricular systolic and diastolic function in patients with severe chronic heart failure.//Eur Heart J. 1995. - v.16. - p.194-200.

177. Pozzoli M, Traversi E, Cioffi G. m flp. Loading manipulations improve the prognostic value of doppler evaluation of mitral flow in patients with chronic heart failure.//Circulation. 1997. - v. 95. - p. 1222-1230.

178. Purcell P, Cantor G, Smith B, et al. MEGX production parallels changes in hepatic blood flow and oxygen delivery in lung injury managed with PEEP. // J Trauma. 1992.-v.33.-p.182-188.

179. Rahimtoola S. The hibernating myocardium.// Am Heart J.- 1989.-V.117.-p.211-221.

180. Rahimtoola S. Coronary bypass surgery for chronic angina -1981: a perspective.// Circulation.-1982.-v.65.-p.225-241.

181. Redfield M, Jacobsen S, Burnett J, Mahoney D, Bailey K, Rodeheffer R. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic.//JAMA.- 2003.-v.289.-p. 194-202.

182. Rich M, McSherry F, Williford W, Yusuf S. Digitalis Investigation Group. Effect of age on mortality, hospitalizations and response to digoxin in patients with heart failure: the DIG study.//J Am Coll Cardiol.- 2001.-v.38.-p.806-813.

183. Richards A, Doughty R, Nicholls M, et al. Neurohumoral prediction from carvedilol in ischemic left ventricular dysfunction. //Circulation.- 1999,-v. 99.-p.786-792.

184. Richards A, Nicholls M, Yandle et al. Neuroendocrine prediction of left ventricular function and heart failure after acute myocardial infarction. The Christchurch Cardioendocrine Research Group.// Heart.- 1999.-V. 81 .-p.114-120.

185. Richards A, Nicholls M. Aldosterone antagonism in heart failure.//Lancet.-1999.-v.354.-p.789-790.

186. Rocha R, Williams G. Rationale for the use of aldosterone antagonists in congestive heart failure.// Drugs.- 2002.-v.62.-p.723-731.

187. Rousseau MF, Gurne O, Duprez D, et al. Belgian RALES Investigators. Beneficial neurohormonal profile of spironolactone in severe congestive heartfailure: results from the RALES neurohormonal substudy. //J Am Coll Cardiol.-2002.-v.40.-p.1596-1601.

188. Satler L, Kent K, Fox L, et al. The assessment of contractile reserve after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction.//Am Heart J.- 1986.-N111 .-p. 821-825.

189. Saxena R, Shaw G, Relling M, et al. Identification of a new variant CYP2D6 allele with a single base deletion in exon 3 and its association with the poor metabolizer phenotype./l Hum Molec Genet.- 1994.-V.3.- 923-926.

190. Schad N. Nontraumatic assessment of left ventricular wall motion and regional stroke volume after myocardial infarction. J Nucl Med.- 1977.-v.18.-p. 333-341.

191. Schinkel A, Vourvouri E, Bax J, et al. Relation between left ventricular contractile reserve during low dose dobutamine echocardiography and plasma concentrations of natriuretic peptides.// Heart.- 2004.-v.90.-p.293-296.

192. Schreuder J . Left ventricular pressure-volume relationships before and after cardiomyoplasty in patients with heart failure.//Circulation.-1997.-v.96.p.2978-2986.

193. Schulz-Knappe P, Forssman K, Herbst F, Hock D, Pipkorn R, Forssmann W. Isolation and structural analysis of "urodilatin", a new peptide of the cariodilatin-(ANP)-family, extracted from human urine. //Klin Wochenschr.- 1988.- v.66.- p.752-759.

194. Seino Y, Ogawa A, Yamashita T, et al. Application of NT-pro-BNP and BNP in cardiac care: a more discerning marker for the detection and evaluation of heart failure.// Eur J Heart Fail.- 2004.-N6.p.295-300.

195. Shan K, Bick R, Poindexter BJ, et al. Altered adrenergic receptor density in myocardial hibernation in humans.// Circulation.- 2000.- v. 102.- p. 2599-2606.

196. Shiftman M, Franke N, Butler H., et al. Use of hepatic lidocain metabolism to monitor patients with chronic liver disease. //Ther Drug Monit. -1996.-v.18.-p.372-377.

197. Shionoria BNP. Quantative immonoradiometric assay kit for the determination of human brain (B-type) natriuretic peptide in plasma product insert.// Shionogi&Co., LTD., Osaka, Japan.

198. Sinagra G., Perkan A., Zeccini M., et al. Safety and tolerability of beta-blockers in severe cardiac decompensation from dilated cardiomyopathy. //G Ital Cardiol. -1995. v. 25.- №10. - c.1255-1263.

199. Smith R, Johnson J, Ziesche D, et al. Functional capacity in heart failure.// Circulation.- 1993.-v.87 (Suppl.VI).-p.88-93.

200. Soler-Soler J, Permanyer-Miralda G. Should we still prescribe digoxin in mild-to-moderate heart failure? Is quality of life the issue rather than quantity?// Eur Heart J.- 1998.-v.19 Suppl P.-p.26-31.

201. Stadius M, McAnulty JH, Culter J, et al. Specificity, sensitivity and accuracy of the nitroglycerin ventriculogram as a predictor of surgically reversible wall motion abnormalities. //Am J Cardiol.- 1980,-v. 45:399-405.

202. Stanek B, Frey B, Hulsman M, et al. Prognostic evaluation of neurohormoral plasma levels before and during beta-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction.// J Am Coll Cardiol.- 2001.-v.38.-p.436-442.

203. Stier C Jr, Chander P, Rocha R. Aldosterone as a mediator in cardiovascular injury.// Cardiol Rev.-2002.-v.10.-p.97-107.

204. Suwa M, Otake Y, Moriguchi A, et al. lodine-123 metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy for prediction of response to beta-blocker therapy in patients with dilated cardiomyopathy. //Am Heart J.- 1997.-v.133.-p.353-358.

205. Swedberg K, Kjekshus J. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). //Am J Cardiol.- 1988.-v.62.-p.60A-66A.

206. The CIBIS II Scientific Committee. Design of the cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS II).// Fundam Clin Pharmacol.-1997.-v.11.-p.138-142.

207. Thomas N, Soumi T, Richter H, et al. The clinical implications of aldosterone escape in congestive heart failure.//Eur J Heart Fail. -2004.-v.6.-p.539-545.

208. The international steering committee on behalf of the MERIT-HF study group, Rationale, design, and organisation of the metoprolol CR/XL randomised intervention trial in heart failure (MERIT-HF).// Am J Cardiol.- 1997.-v.80.-p.54J-58 J.

209. Thomas J, Weyman A, Echocardiography Doppfer evaluation of left ventricular diastolic function: physics and physiology .//Circulation. 1991. - v. 84. - p. 987990.

210. Thomson P, Rowland M, Melmon K. The influence of heart failure, liver disease, and renal failure on the disposition of lidocaine in man.// Am Heart J.-1971.-V.82.-p.417-421.

211. Timmermans P, Wong P, Chiu A, et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists.// Pharmacol Rev.-1993.-v.45.-p.205-251.

212. Tohmo H, Karanko M, Korpilahti K, Scheinin M, Viinamaki O, Neuvonen P. Enalaprilat in acute intractable heart failure after myocardial infarction: a prospective, consecutive sample, before-after-trial.// Crit Care Med.-1994.-v.22.-p.965-973.

213. Tohmo H, Karanko M, Korpilahti K. Hemodynamic effects of enalaprilat and preload in acute severe heart failure complicating myocardial infarction.// Eur Heart J.- 1994.-v. 15.-p.523-527.

214. Tokola O, Pelkonen O, Karki N, Luoma P. Hepatic drug oxidizing enzyme systems and urinary D-glucaric acid excretion in patients with congestive heart failure.// Br J Clin Pharm.-1973.-v.2.- p.429-436.

215. Triage® BNP Test product insert.// San Diego, CA; Biosite Diagnostics, Inc; 2000.

216. Troughton R, Frampton C, Yandle T, Espiner E, Nicholls M, Richards A. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations.// Lancet.- 2000,- v.355.- p.1126-1130.

217. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al. Attenuation of compensationof endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure.// Circulation 1997.-v.96.- p.509-516.

218. Van Royen N, Jaffe C, Krumholz H,et al. Comparison and reproducibility of visual echocardio-graphic and quantitative radionuclide left ventricular ejection fractions. //Am J Cardiol.- 1996.-v.77.-p. 843-850.

219. Varon J, Marik P. The diagnosis and management of hypertensive crisis.// Chest.- 2000.-V.118.-p.214-227.

220. Varriale F, David W, Chryssos BE. Hemodynamic response to intravenous enalaprilat in patients with severe congestive heart failure and mitral regurgitation.//Clin Cardiol.- 1993.-v.16.-p.235-238.

221. Vigna C, Fusilli S, Natali R, et al. Neuroadrenergic activation and response to dobutamine in congestive heart failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy.//Am J Cardiol.- 2000,-v. 86(4).-p.422-426.

222. Waagstein F, Bristow M, Swedberg K. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group.//Lancet 1993.-v.342.-p.1441-1446.

223. Wang J, Evans J, Benjamin E, Levy D, LeRoy E, Vasan R. Natural history of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction in the community.//Circulation.2003.-V.108.-p.977-982.

224. Weber K, Janicki J, Shroff S, et al. Collagen compartment remodeling in the pressure overload left ventricle.//J Appl Cardiol.-1988.-N3.-p.37-46.

225. Weber K. Cardiac interstitium in health and disease: the fibrillar collagen network.//J Am Cardiol.-1989.-v.13.-p.1637-1652.

226. Wieczoreka S, Hagerb D, Barryb M-B, Kearneyb L, Ferrierb A, Wua AHB. Correlation of B-type natriuretic peptide level to 6-min walk test performance inpatients with left ventricular systolic dysfunction.//Clin Chim Acta.- 2003.-V. 328.-p.87-90.

227. Wiklund I, Waagstein F, Swedberg K, Hjalmarsson. Quality of life on treatment with metoprolol in dilated cardiomyopathy: results from the MDC trial. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy trial. //Cardiovasc Drugs Ther.- 1996.-v.10.-p.361~368.

228. Wilkins M, Redondo J, Brown L. The natriuretic-peptide family.// Lancet.- 1997.-v.349.-p. 1307-1310.

229. Winne D. The influence of villous counter current exchange on intestinal absorbtion.// J Theor Biol. -1975,-v. 53.-p. 145-176

230. Wuttke H, Rau T, Heide R, et al. Increased frequency of cytochrome P450 2D6 poor metabolizers among patients with metoprolol-associated adverse effects.// Clin Pharmacol Ther. -2002.-v.72.-p.429-437.

231. Yamada T, Fukunami M, Ohmori M, et al. Which subgroup of patients with dilated cardiomyopathy would benefit from long-term beta-blocker therapy? A histologic viewpoint.// J Am Coll Cardiol.- 1993.-v.21.-p.628-633.

232. Yamada T, Fukunami M, Shimonagata T, et al. Prediction of the effectiveness of long-term beta blocker treatment for dilated cardiomyopathy by signal averaged electrocardiography.// Heart ,-1998.-v.79.p.256-261.

233. Yoshinaga K, Tahara M, Torii H, Kihara K. Predicting the effects on patients with dilated cardiomyopathy of beta-blocker therapy, by using iodine-123 15-(ppatients with left ventricular systolic dysfunction.//Clin Chim Acta.- 2003.-v. 328,-p.87-90.

234. Wiklund I, Waagstein F, Swedberg K, Hjalmarsson. Quality of life on treatment with metoprolol in dilated cardiomyopathy: results from the MDC trial. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy trial. //Cardiovasc Drugs Ther.- 1996.~v.10.-p.361-368.

235. Wilkins M, Redondo J, Brown L. The natriuretic-peptide family.// Lancet.- 1997,-v.349.-p. 1307-1310.

236. Winne D. The influence of villous counter current exchange on intestinal absorbtion.//J Theor Biol. -1975.-V. 53.-p. 145-176

237. Wuttke H, Rau T, Heide R, et al. Increased frequency of cytochrome P450 2D6 poor metabolizers among patients with metoprolol-associated adverse effects.// Clin Pharmacol Ther. -2002.-v.72.-p.429-437.

238. Yamada T, Fukunami M, Ohmori M, et al. Which subgroup of patients with dilated cardiomyopathy would benefit from long-term beta-blocker therapy? A histologic viewpoint.//J Am Coll Cardiol.- 1993.-v.21.-p.628-633.

239. Yamada T, Fukunami M, Shimonagata T, et al. Prediction of the effectiveness of long-term beta blocker treatment for dilated cardiomyopathy by signal averaged electrocardiography.// Heart ,-1998.-v.79.p.256-261.