Сопоставление и совершенствование методологических подходов для изыскания новых противовоспалительных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Конг, Хонг Хань

• Конг, Хонг Хань
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Конг, Хонг Хань

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Понятие о воспалении и механизм развития воспаления

1.1.1. Понятие о воспалении

1.1.2. Механизм развития воспаления

1.2. Фармакологическая регуляция воспаления

1.2.1. Глюкокортикоиды

1.2.2. Нестероидные противовоспалительные средства

1.3. Методы изучения новых потенциальных противовоспалительных

средств

1.4. Некоторые лекарственные средства, обладающие противовоспалительным

действием

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы

2.2. Объекты исследования

2.2.1. Производные гетероциклических соединений ряда 2(5Я)-фуранона

2.2.2. Четвертичная соль фосфония — н-гексадецилтрифенилфосфония бромид

2.3. Объём исследования

2.4. Методы

2.4.1. Изучение мембранотропной активности новых потенциальных противовоспалительных молекул

2.4.1.1. Влияние новых потенциальных противовоспалительных молекул на осмотический гемолиз

2.4.1.2. Влияние новых потенциальных противовоспалительных молекул на свободнорадикальный гемолиз

2.4.2. Влияние новых потенциальных противовоспалительных молекул на агрегацию тромбоцитов, индуцированную 1 мМ арахидоновой кислотой

2.4.3. Каррагениновый отёк лап мышей (крыс)

2.4.4. Формалиновый отёк лап мышей

2.4.5. Метод поиска литературы

2.4.6. Статистическая обработка

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ РАЗВИТИЯ ВО ВРЕМЕНИ КАРРАГЕНИНОВОГО И ФОРМАЛИНОВОГО ОТЁКОВ ЛАП МЫШЕЙ

3.1. Систематический обзор по изучению развития во времени каррагенинового и формалинового отёков лап грызунов

3.2. Экспериментальное сравнительное изучение развития во времени каррагенинового и формалинового отёков лап мышей при длительном наблюдении

3.2.1. Каррагениновый отёк лап мышей

3.2.2. Формалиновый отёк лапы мышей

Глава 4. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ ТРАДИЦИОННЫХ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ НАБЛЮДЕНИИ

4.1. Противовоспалительная активность некоторых традиционных нестероидных противовоспалительных средств на модели формалинового отёка лап мышей при длительном наблюдении

4.2. Противовоспалительная активность напроксена на модели каррагенинового

отёка лап крыс при длительном наблюдении

Глава 5. IN VITRO ТЕСТ-СИСТЕМЫ ДЛЯ СКРИНИНГА ФЛОГОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

МОЛЕКУЛ

5.1. Оценка мембранотропной активности новых оригинальных производных

напроксена

5.1.1. Влияние новых оригинальных производных напроксена на осмотический гемолиз

5.1.2. Влияние новых оригинальных производных напроксена на свободнорадикальный гемолиз

5.1.3. Влияние новых оригинальных производных напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную 1 мМ арахидоновой кислотой

5.2. Оценка мембранотропной активности новых оригинальных производных ментола

5.2.1. Влияние новых оригинальных производных ментола на осмотический гемолиз

5.2.2. Влияние новых оригинальных производных ментола на свободнорадикальный гемолиз

5.2.3. Влияние новых оригинальных производных ментола на агрегацию тромбоцитов, индуцированную 1 мМ арахидоновой кислотой

5.3. Оценка мембранотропной активности н-гексадецилтрифенилфосфония бромида (Р1)

5.3.1. Влияние н-гексадецилтрифенилфосфония бромида на осмотический гемолиз

5.3.2. Влияние н-гексадецилтрифенилфосфония бромида на свободнорадикальный гемолиз

5.3.3. Влияние н-гексадецилтрифенилфосфония бромида на агрегацию тромбоцитов, индуцированную 1 мМ арахидоновой кислотой

5.4. Критерии отбора новых производных ментола и напроксена по результатам тестирования на клеточных ситемах in vitro для дальнейшего скрининга

флоготропной активности

Глава 6. IN VIVO ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ

6.1. In vivo изучение противовоспалительной активности нового оригинального производного напроксена L3 на модели каррагенинового отёка лап мышей

6.2. In vivo изучение противовоспалительной активности нового оригинального производного ментола Re на модели каррагенинового отёка лап мышей

6.3. In vivo изучение противовоспалительной активности мазей н-гексадецилтрифенилфосфония бромида на модели каррагенинового отёка лап крыс

Глава 7. ИЗУЧЕНИЕ ЗАВИСИМОСТИ МЕЖДУ ПОКАЗАТЕЛЯМИ IN VITRO

ТЕСТОВ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ИССЛЕДУЕМЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сопоставление и совершенствование методологических подходов для изыскания новых противовоспалительных средств»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. В настоящее время нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) широко используют для симптоматического лечения множества различных заболеваний с воспалительным компонентом [29]. Эти лекарства назначают в качестве обезболивающих средств сроком не более 3 нед по причине многочисленных побочных эффектов, которые развиваются при длительном применении и использовании высоких доз [166]. Селективные ингибиторы циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2) — коксибы — не оправдали возлагавшиеся на них надежды: так, рофекоксиб стал причиной многих смертей от инфарктов миокарда и инсультов [105, 169]. Это обусловлено механизмом их действия — селективным подавлением ЦОГ-2 [180, 221, 278]. Актуальным является поиск альтернативных подходов к фармакологической регуляции воспаления.

Степень разработанности проблемы

В настоящее время одним из наиболее часто используемых методов оценки противовоспалительной активности какого-либо соединения служит моделирование асептического экссудативного воспаления in vivo, на лабораторных животных [10], что трудоёмко и требует высоких затрат. Кроме того, существующие на сегодняшний день методы оценки противовоспалительной активности in vivo сложны в интерпретации результатов. Так, острое воспаление, вызванное инъекцией каррагенина (1%), достигающее максимума, как правило, на 2-4-м часу после индукции отёка, а иногда, по данным отдельных авторов, достигает максимума только на 24-м часу исследования [130, 218]. Высокую концентрацию (3%) Х-каррагенина использовали для моделирования хронического артрита с наблюдением в течение 28 дней [50]. Это свидетельствует о необходимости длительного наблюдения за развитием отёка на этой модели воспаления для полноценной оценки потенциальной противовоспалительной активности новых соединений. В связи с этим совершенствование методических приёмов оценки противовоспалительной

активности in vivo и разработка простых и надёжных методов скрининга in vitro, которые позволяли бы предполагать наличие потенциальной противовоспалительной активности новых соединений, — актуальная задача.

Цель исследования

Сопоставить традиционные методические приёмы для изыскания новых потенциальных противовоспалительных средств и предложить подходы к их совершенствованию в сравнительном исследовании традиционных НПВС и новых оригинальных продуктов органического синтеза.

Задачи исследования

1. Проведение систематического обзора и экспериментального анализа применимости воспалительных отёков лап грызунов (вызванных каррагенином и формалином) для изыскания и изучения новых потенциальных противовоспалительных средств на основе сравнительной комплексной оценки эффектов традиционных НПВС.

2. Изучение мембранотропной и антиагрегантной активности новых производных трифенилфосфония бромида, ментола и напроксена в модельных клеточных тест-системах.

3. Изучение противовоспалительной активности новых производных трифенилфосфония бромида, ментола и напроксена на модели каррагенинового отёка лап грызунов.

4. Оценка зависимости выраженности противовоспалительной активности новых производных трифенилфосфония бромида, ментола и напроксена на модели каррагенинового отёка от их эффектов в модельных клеточных тест-системах.

Научная новизна исследования

1. Предложен новый метод сравнения эффективности противовоспалительных средств на экспериментальных моделях воспаления при

длительном наблюдении: обоснован новый подход оценки суммарной величины воспалительного повреждения (экспериментальный эквивалент исхода заболевания) по расчётному показателю площади под кривой «интенсивность воспаления — время». Показано отсутствие влияния традиционных НПВС в стандартных дозах на суммарную величину воспалительного повреждения при моделировании формалинового и каррагенинового отёков лап мышей и крыс.

2. На основе впервые проведённого прямого экспериментального сравнения развития во времени каррагенинового и формалинового отёков лап мышей с описанием различий этих моделей воспаления и на основе впервые проведённого систематического обзора исследований по изучению параметров развития во времени отёков лап мышей и крыс, вызванных каррагенином и формалином, сформулировано представление о целесообразности их использования в качестве взаимодополняющих, но не взаимозаменяющих моделей для изыскания новых противовоспалительных средств.

3. Разработан новый подход к применению клеточных модельных тест-систем в качестве первого этапа скрининга новых потенциальных противовоспалительных средств, позволивший отобрать соединения-лидеры для дальнейшего углублённого изучения среди 2(5Н)-фураноновых производных (Ь)-ментола и (5)-напроксена.

Теоретическая и практическая значимость полученных результатов

Обоснована целесообразность дифференцированного использования каррагениновой и формалиновой моделей воспалительного отёка лап лабораторных животных в экспериментальной практике. Показана возможность использования простых клеточных модельных экспериментов (гемолиз эритроцитов и агрегация тромбоцитов) для скрининга новых потенциальных противовоспалительных молекул. На основе этого скрининга выявлены соединения с противовоспалительной активностью среди новых производных 2(5Н)-фуранона, содержащих (Ь)-ментол, и новых производных 2(5Н)--фуранона,

содержащих (5^-напроксен, перспективные для дальнейшего доклинического изучения в качестве противовоспалительных средств.

Методология и методы исследования

Использована классическая методология и in vitro тесты по изучению мембранотропной активности и ингибирующего действия агрегации тромбоцитов исследуемых соединений. Применены классические модели воспаления на лабораторных животных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Субплантарные инъекции каррагенина и формалина вызывают разные по длительности и обратимости действия отёки лап грызунов: формалин вызывает необратимые повреждения конечности, тогда как каррагенин — преходящий отёк, который к 7-10-м суткам не оставляет видимых повреждений конечности. Суммарная величина воспалительного повреждения при моделировании каррагенинового отёка составляет 52% величины формалинового. Обоснована целесообразность использования каррагенинового и формалинового отёков лап грызунов как взаимодополняющих, но не взаимозаменяющих.

2. Предложен новый метод оценки суммарной величины воспалительного повреждения при моделировании воспалительных отёков лап грызунов. При наблюдении более 5 дней традиционные НПВС в средних эффективных дозах (напроксен — 15 мг/кг, диклофенак — 10 мг/кг, индометацин — 10 мг/кг) не оказывают влияния на суммарную величину воспалительного повреждения.

3. Среди новых производных 2(5Н)-фуранона, содержащих (Ь)-ментол, и новых производных 2(5Н)--фуранона, содержащих (5)-напроксен, отобраны соединения, оказывающие мембраностабилизирующее действие (при повреждении гипотоничностью среды) и ингибирующие агрегацию тромбоцитов, стимулированную арахидоновой кислотой (соединения L1, L2 и L3 и Rg).

4. Простые модельные клеточные тест-системы — осмотический и свободнорадикальный гемолиз эритроцитов, а также агрегацию тромбоцитов

человека, стимулированную арахидоновой кислотой, можно эффективно использовать для первичного скрининга новых соединений с целью выявления потенциальных противовоспалительных веществ.

5. Разработанный новый подход к применению клеточных модельных тест-систем на этапе скрининга позволил выявить соединение L3, противовоспалительная активность которого на каррагениновой модели сопоставима с таковой у напроксена, а также соединение противовоспалительная активность которого на каррагениновой модели превышала таковую у ментола и напроксена и заключалась в уменьшении суммарной величины воспалительного повреждения во времени.

Личное участие в исследовании

Автором совместно с научным руководителем определены цель и задачи, этапы и методы исследования, составлена программа изучения. Автором самостоятельно проведены поиск и анализ отечественных и зарубежных литературных источников. Автор непосредственно проводил все эксперименты, обработку, анализ и обобщение полученных результатов, сформулировал положения и выводы работы.

При активном участии автора подготовлены публикации по основным результатам диссертационной работы, сформулированы положения и выводы работы.

Апробация работы

Все исследования были одобрены локальным этическим комитетом Казанского (Приволжского) федерального университета [К(П)ФУ], в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики. Апробация результатов работы проведена на кафедре фундаментальной и клинической фармакологии ИФМиБ, К(П)ФУ.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на итоговой конференции К(П)ФУ за 2014 г. (Казань, Россия, 5 декабря 2014 г.), научно-

образовательной конференции «День науки» (Казань, Россия, 16 апреля 2015 г.), Международной научно-практической конференции Кокрейновского сотрудничества и К(П)ФУ «Доказательная медицина: достижения и барьеры (QiQUM 2015)» (Казань, Россия, 7-8 декабря 2015 г.), итоговой конференции К(П)ФУ за 2015 г. (Казань, Россия, 3 февраля 2016 г.), на заседаниях кафедры фундаментальной и клинической фармакологии ИФМиБ, К(П)ФУ.

Степень достоверности

Достоверность результатов основывается на достаточном объёме исследований; эксперименты выполнены с использованием достаточного числа животных в группах сравнения и применением адекватных методов; статистическая обработка полученных данных проведена с использованием современных методов математической статистики.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 работ: 6 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки РФ, в базе данных Scopus и Web of science; 1 тезисы в материалах конференций.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 рисунками и 23 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы, включающего 50 отечественных и 241 иностранный источник.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Понятие о воспалении и механизм развития воспаления

1.1.1. Понятие о воспалении

Воспаление относится к числу наиболее распространённых типовых патологических процессов. Одновременно оно представляет собой важную защитно-приспособительную реакцию, эволюционно сформировавшуюся как способ сохранения целого организма и его составных частей от повреждений [77, 78, 126], так как при этом удаляются факторы-нарушители и восстанавливаются структура тканей и физиологические функции [12, 39, 44]. Воспаление служит универсальным ответом иммунной системы на инфекцию, травмы и действие любых повреждающих факторов, участвует в патогенезе многих патологических состояний, например артритов, новообразований, инсультов, нейродегенеративных, сердечно-сосудистых заболеваний и др. [36, 63, 221, 288].

В воспалительном процессе различают три фазы: альтерация, экссудация и пролиферация. По продолжительности воспаление делят на острое и хроническое. Острое воспаление служит непосредственным и ранним ответом защиты организма на повреждающие факторы [1, 28, 34, 47]. Оно обычно проявляется до развития иммунной реакции, и при этом высвобождаются аутокоиды. Лейкотриены и простагландины (ПГ), а также их метаболиты, — основные медиаторы острого воспаления, повышающие проницаемость сосудов, вызывающие сокращение гладкомышечных клеток. Лейкотриен В4 активирует хемотаксис полиморфноядерных фагоцитов; тромбоксан А2 индуцирует агрегацию тромбоцитов, а ПГ, действуя на гипоталамус, вызывают повышение температуры тела. Кроме того, ПГ воздействуют на нервные окончания волокон типа С — именно поэтому стимулы, в норме не вызывающие болевой реакции, при воспалении провоцируют приступ боли.

Острая фаза воспаления характеризуется быстрым притоком нейтрофилов, моноцитов и макрофагов в повреждённое место. Этот процесс вызывает

кардинальные признаки острого воспаления: покраснение, повышение местной температуры, отёк, боль и нарушение функций [28, 47]. Затем чужеродные агенты удаляются с помощью фагоцитоза, в результате чего воспалительная реакция уменьшается и исчезает. В течение разрешения воспаления гранулоциты устраняются, а макрофаги и лимфоциты возвращаются к исходному (до воспаления) количеству и фенотипу.

Обычный исход острого воспалительного процесса — успешное разрешение и восстановление повреждённых тканей, в то время как недостаточная устойчивость или выраженность и дисфункция воспалительной реакции способна вызвать образование рубцов и потерю функций органа. Неудачное разрешение острого воспаления может привести к аутоиммунной реакции, хронической дисплазии, хроническому воспалению и чрезмерным повреждениям тканей [183]. При хроническом воспалении высвобождаются специфические медиаторы, которые не являются ведущими в развитии острого воспалении, такие как интерлейкины (ИЛ) — ИЛ-1, -2 и -3; фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов-макрофагов; фактор некроза опухоли (TNF); интерфероны; фактор роста, продуцируемый тромбоцитами [32, 44, 46].

1.1.2. Механизм развития воспаления

При возникновении воспалительного процесса, повышается активность фосфолипазы А2 из-за стимулирующего действия биологически активных веществ, появляющихся в процессе воспаления. Фосфолипаза А2 способствует расщеплению мембранных фосфолипидов, продуктом фосфолипазной реакции является арахидоновая кислота. Метаболизм арахидоновой кислоты происходит двумя путями: под действием ЦОГ образуются ПГ, а под действием липоксигеназы — лейкотриены.

Существуют, как минимум, две изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 — постоянная, или конституциональная, изоформа. Под её действием в организме постоянно синтезируются ПГ, которые в нормальных условиях участвуют в регуляции физиологических функций организма. Действие ЦОГ-2 значительно

усиливается при развитии воспалительного процесса. Избыточное количество ПГ сенсибилизирует ноцицепторы к медиаторам воспаления (гистамину, брадикинину). При этом понижается порог болевой чувствительности, повышается чувствительность сосудистой стенки к медиаторам воспаления, что приводит к локальному расширению сосудов, увеличению сосудистой проницаемости. Избыточное образование ПГ также повышает чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию вторичных пирогенных веществ, синтезированных под влиянием микроорганизмов и их токсинов [21].

ПГ играют ключевую роль в генерации воспалительной реакции. Их биосинтез значительно увеличивается в воспалённой ткани, и они способствуют развитию кардинальных симптомов острого воспаления. В то время как провоспалительные свойства отдельных ПГ во время острой воспалительной реакции хорошо известны, их роль в разрешении воспаления более спорна.

Оксид азота II (N0) синтезируется в клетках под влиянием синтазы N0. Образующийся N0 оказывает выраженное провоспалительное действие: увеличивается тканевой кровоток и экссудацию плазмы, усиливается пролиферация Т-хелперов 2-го типа, увеличивается хемотаксис эозинофилов.

Одним из наиболее важных растворимых медиаторов воспаления служит ИЛ-1В. Это одна из молекулярных форм ИЛ-1 — мощного провоспалительного цитокина. Он синтезируется в основном моноцитами крови и опосредует широкий диапазон реакций, участвующих в ответной реакции острой фазы. Минимальные уровни ИЛ-1В вызывают лихорадку, артериальную гипотензию, увеличение секреции адренокортикотропного гормона и продукции цитокинов, таких как ИЛ-6, который в свою очередь индуцирует синтез печёночных белков острой фазы, таких как А- и С-реактивный белок, и стимулирует адгезию молекул в эндотелиальных клетках и лейкоцитах, приводящую к развитию лейкоцитоза и тромбоцитоза. ИЛ-1В также синтезируют макрофаги, дендритные клетки и многие другие клетки в организме [104].

Воспаление имеет специфические характеристики. Врождённая иммунная система играет ключевую роль, так как она непосредственно бывает первым

ответом организма. Проникновение клеток врождённой иммунной системы (нейтрофилов и макрофагов) характеризует острое воспаление, а инфильтрация Т-лимфоцитов и плазматических клеток — хроническое воспаление. Моноциты/макрофаги играют центральную роль в обоих процессах, способствуя развитию хронического воспаления, которое вызывает потери функций ткани за счёт фиброза [104].

1.2. Фармакологическая регуляция воспаления

Воспаление — сформировавшаяся в процессе эволюции защитно-приспособительная реакция организма [208]. Однако при этом существует предел, при выходе за который польза воспаления превышает вред для организма. Исходя из этого, фармакологическая регуляция воспалительного процесса обязательна как в изоляции очага воспаления, так и в лечении какой-либо болезни, в основе которой лежит воспалительный процесс. В клинической практике воспаление рассматривают как патологический процесс, и необходимо фармакологически регулировать развитие этого патологического процесса.

Разрешение воспалительной реакции строго регулируется своевременным биосинтезом ряда эндогенных липидных медиаторов. Среди них липоксины и их 15-эпимеры, аспирин-срабатывающие липоксины, которые являются эйкозаноидами, полученными при метаболизме арахидоновой кислоты с участием липоксигеназы [209]. В частности, они формируются и высвобождаются из клеток, экспрессирующих 5-, 12- и 15-липоксигеназы, таких как лейкоциты, тромбоциты, клетки эндотелия сосудов и эпителия, отдельно или в трансцеллюлярном взаимодействии. Для биосинтеза аспирин-срабатывающих липоксинов необходимо ацетилирование ЦОГ-2 аспирином [34]. Липоксины и аспирин-срабатывающие липоксины оказывают различное

противовоспалительное и пробиоактивное действие, включающее ингибирование лейкоцитарно-опосредованной травмы, стимуляцию очистки макрофагами апоптотических нейтрофилов, репрессию выделения провоспалительных цитокинов, модуляцию стимулированной цитокинами металлопротеиназы и

ингибирование клеточной пролиферации и миграции [171]. Для управления воспалительным процессом применяют стероидные противовоспалительные средства и НПВС, а также могут быть использованы представители других фармакологических групп [1, 6, 27, 41, 43, 45].

1.2.1. Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды (ГК) представляют собой класс стероидных гормонов, которые синтезируются корой надпочечников и связываются с глюкокортикоидным рецептором [197], который присутствует почти во всех клетках позвоночных животных. Они служат одними из самых эффективных противовоспалительных лекарств [72]. Противовоспалительное действие ГК обусловлено многими факторами, ведущий из которых — подавление активности фосфолипазы А2. При этом ГК увеличивают экспрессию генов, кодирующих синтез липокортинов (аннексинов), индуцируют продукцию этих белков (например, липомодулин ингибирует активность фосфолипазы А2). Угнетение данного фермента приводит к подавлению либерации арахидоновой кислоты и торможению образования ряда медиаторов воспаления — ПГ, лейкотриенов, тромбоксана, фактора активации тромбоцитов и др. Кроме того, ГК уменьшают экспрессию гена, кодирующего синтез ЦОГ-2, дополнительно блокируя образование провоспалительных ПГ.

Геномные механизмы ГК опосредованы в первую очередь глюкокортикоидным рецепторным путём активации или репрессии специфических генов-мишеней, которым, как правило, необходимо несколько часов, чтобы они вступили в силу [62]. ГК пассивно проникают через клеточную мембрану и связываются с глюкокортикоидным рецептором, который находится в цитоплазме клетки. В настоящее время открыт только один класс глюкокортикоидных рецепторов, встречающийся в клетках различных тканей. Показано, что наибольшее количество глюкокортикоидных рецепторов присутствует в эпителиальных клетках дыхательных путей и эндотелиальных клетках бронхиальных сосудов.

Структурно глюкокортикоидный рецептор состоит из нескольких частей (доменов), каждая из которых выполняет свою функцию. Та часть молекулы глюкокортикоидного рецептора, которая связывается с гормоном, находится в С-концевом участке. В средней части глюкокортикоидного рецептора расположено два пальцевидных отростка, роль которых состоит в связывании с ядерной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) клетки-мишени. Каждый из этих отростков сформирован молекулой цинка, связанной с четырьмя цистеиновыми остатками, получившими образное название «цинковые пальцы». Функция N концевой части молекулы глюкокортикоидного рецептора сводится к связыванию с факторами транскрипции и активации генов после встраивания комплекса «рецептор-гормон» в ядерную ДНК. Активация генов приводит к реализации клеткой специфических глюкокортикоидных эффектов.

Терапевтические эффекты ГК часто сопровождаются тяжёлыми и иногда необратимыми побочными эффектами. Цель разработки нового ГК — поддержание противовоспалительных и иммуносупрессивных свойств классических ГК и уменьшение профиля побочных эффектов.

В настоящее время необходимо глубже понять молекулярные механизмы действия ГК для поиска новых ГК, у которых менее выражены побочные эффекты. ГК могут ингибировать иммунную и воспалительную деятельность нейтрофилов и макрофагов с помощью негеномного механизма. Эти клетки играют важную роль в воспалительной реакции [73, 88, 288]. Нейтрофилы человека содержат три основных типа лизосомальных гранул: азурофильные специфические гранулы, желатиназные гранулы и секреторные пузырьки. Под действием протеолитических и пищеварительных ферментов разрушается внеклеточный матрикс чужеродных агентов, например бактерий, и бактериальные «осколки» хранятся внутри этих гранул, которые, таким образом, участвуют в иммунных и воспалительных процессах, а также в развитии различных заболеваний и повреждения тканей [71]. Показано, что 6а-метилпреднизолон и гидрокортизон проявляют значительное ингибирующее действие на дегрануляцию нейтрофилов в течение 5 мин после введения ^формил-метионил-

лейцил-фенилаланина. Ни конкурентоспособный антагонист глюкокортикоидных рецепторов Яи486 (мифепристон, который значительно подавляет связывание ГК с их рецепторами), ни ингибитор трансляции актидион не изменяют ингибирующие эффекты ГК. Кроме того, высокие дозы ГК оказывают быстрое тормозящее действие на дегрануляцию нейтрофилов человека на клеточном уровне за счёт негеномного механизма, который не зависит от оккупации (занятия) глюкокортикоидных рецепторов или синтеза белка [159].

Макрофаги — многофункциональные клетки, которые играют важную роль в воспалении и иммунном ответе. Их самая важная функция — фагоцитоз, который сопровождается генерацией активных форм кислорода, таких как супероксид-анион. Чужеродные микроорганизмы активируют протеинкиназу С и увеличивают уровень внутриклеточного катиона Са2+, что приводит к активации НАДФН-оксидазы и последующему образованию активных форм кислорода. Было показано, что ГК ингибируют фагоцитоз макрофагами при длительном профилактическом их введении (от нескольких часов до суток) [106, 118].

Кроме того, ГК также могут быстро подавлять фагоцитоз и образование супероксидного аниона в перитонеальных макрофагах мышей путём негеномного механизма [161].

1.2.2. Нестероидные противовоспалительные средства

НПВС служат одними из наиболее часто назначаемых препаратов в Соединённых Штатах Америки (США) [87] и во всём мире, и в то же время становятся причиной приблизительно четверти всех неблагоприятных реакций на лекарственные средства [107, 250]. С октября 2011 г. по сентябрь 2012 г. количество выдаваемых на НПВС рецептов в США составило почти 86 млн для 44 млн пациентов [258]. НПВС широко назначают пациентам с ревматической болезнью. Однако длительное применение этих препаратов может привести к желудочно-кишечной токсичности, характеризующейся раздражением желудочно-кишечного тракта, язвами, диспепсией, кровотечениями, болью в животе и диареей [250].

В 1971 г. группа исследователей во главе с Вейн (Vane) установила, что противовоспалительное действие НПВС связано с их способностью ингибировать активность ферментов ЦОГ, участвующих в биосинтезе ПГН2. Известно, что ЦОГ существует в двух изоформах: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Как правило, ЦОГ-1 присутствует в желудке в физиологическом состоянии, регулируя защиту слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, в то время как повышенный уровень ЦОГ-2 был обнаружен в воспалительных клетках [192]. Длительное применение существующих НПВС приводит к развитию таких побочных эффектов, как желудочно-кишечные язвы [250]. Способность различных НПВС вызывать гастродуоденальные повреждения хорошо коррелирует с их способностью ингибирования синтеза ПГ слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [201, 277].

Хотя большинство ПГ в здоровом желудке получено из ЦОГ-1, существуют многие доказательства того, что ЦОГ-2-производные ПГ также играют центральную роль в защите гастродуоденальных слизистых оболочек [264, 266] и восстановлении повреждений слизистой оболочки всего желудочно-кишечного тракта. Также отмечено, что ведущими ПГ, производимыми слизистой оболочкой желудка человека, являются ПГЕ2 и ПГ12 с обнаруживаемым уровнем П^2а и ПГО2 [144]. ПГ подавляют секрецию соляной кислоты через EP3- и IP-рецепторы [144, 186]. Они стимулируют секрецию слизи и бикарбоната в желудке, способствуя сопротивлению эпителиальных клеток повреждению, вызванному пепсином и кислотой в просвете желудка, а также способствуют восстановлению повреждённого эпителия [84, 111]. ПГ, полученные при участии ЦОГ-1, в основном поддерживают водородный показатель (pH) на поверхности слизистой оболочки [65]. ПГ также повышают эффективность защитного слоя поверхностно-активных фосфолипидов на поверхности слизистой оболочки [268]. С другой стороны, ПГ уменьшают проницаемость эпителиальных клеток для обратного тока кислоты [252].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Конг, Хонг Хань, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аляутдина, Р.Н. Фармакология / Р.Н. Аляутдина - 2-е изд., испр.- М.: ГЭОТАР-МЕД., 2004. - 592 с.

2. Большой справочник лекарственных средств / под ред. Л. Е. Зиганшиной, В. К. Лепахина, В. И. Петрова, Р. У. Хабриева. - М.: ГЭОТАР - медиа, 2011. - 3344с.

3. Галкина, И.В. Синтез, строение и исследование биологической активности солей фосфония / И.В. Галкина // В сб.: Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. (Выпуск 4: Материалы Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.А.Студенцовой.). - Казань: 2008.- С. 23.

4. Грацианский, Н.А. Падение рофекоксиба. Последует ли за ним падение всего класса ингибиторов циклооксигеназы-2 / Н.А. Грацианский // Консилиум. -2004. - №12(6). - С. 918-925.

5. Демидович, Б.П. Основы вычислительной математики / Б.П. Демидович, И.А. Марон // 3-е изд. - М.: Наука. - 1966. - 664 с.

6. Денисенко, Н.П. Возможности фармакологической коррекции воспалительных повреждений организма / Н.П. Денисенко// Профилактическая и клиническая медицина. - 2012. - 42(1). - Р. 129-133.

7. Денисов, Л.И. Повышает ли комбинация нестероидных противовоспалительных препаратов и ментола эффективность локальной терапии? / Л.И. Денисов, З.Л. Прозоровская, О.И. Иванова, В.Н. Сороцкая // Научно-практическая ревматология. - 2006. - № 1. - С. 34-39.

8. Европейская конвенция «О защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях». - 1986 [Электронный ресурс]. -URL: http://www.lawmix.ru/abro.php?id=11036 (дата обращения: 29.04.2014).

9. Егорова С.Н., Орлова О.В., Галкина И.В., Тудрий Е.В., Сунагатуллин Ф.А., Сороко В.В. Фармацевтическая композиция Уберит для лечения мастита коров на основе н-тетрадецилтрибутилфосфонийбромида // Патент России № 2538684.2015. Бюл. № 1. Патент РФ № 2013112041/15, 10.01.2015.

10. Ермоленко, Т.И. Экспериментальное изучение противовоспалительной активности нового комбинированного препарата уролитолитического действия / Т.И. Ермоленко // Медичш перспективи. - 2015. №2. - С.25-29.

11. Казаишвили, Ю. Г. Исследование противоспалительной активности новых производных тиадиазола при формалиновом отеке лапы у крыс / Ю. Г. Казаишвили, Н. С. Попов // Современные проблемы науки и образования [Электронный ресурс]. - 2013. - №3. Режим доступа: http://cyberleninka.ru/article/n/issledovanie-protivospalitelnoy-aktivnosti-novyh-proizvodnyh-tiadiazola-pri-formalinovom-oteke-lapy-u-krys (дата доступа: 01.06.2016).

12. Клебанов, Б.М. Фармакологическая регуляция воспаления: современные и перспективные развития / Б.М. Клебанов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1992. - Т.55, №4. - с. 4-8.

13. Ковалев, И.Е. Влияние эномеланина на гемолиз эритроцитов, вызываемый свободно-радикальными реакциями и другими факторами / И.Е. Ковалев, Н.П. Данилова, С.А. Андронати и др. // Фармакология и токсикология. - 1986. - №4. -Р. 89-91.

14. Козловский, В. И. Методы исследования и клиническое значение агрегации тромбоцитов. Фокус на спонтанную агрегацию / В. И.Козловский, О. М. Ковтун, О. П. Сероухова, И. Н. Детковская, И. В. Козловский // Вестник ВГМУ, 2013. №4. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/metody-issledovaniya-i-klinicheskoe-znachenie-agregatsii-trombotsitov-fokus-na-spontannuyu-agregatsiyu (дата обращения: 06.10.2016).

15. Конг, Х.Х. Моделирование воспалительных отеков: взаимозаменяемы ли модели? / Х.Х. Конг, В.Н. Хазиахметова, Л.Е. Зиганшина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2015. - 78(7). - C.24-31.

16. Конг, Х.Х. Моделирование воспалительных отеков каррагенином и формалином для оценки потенциальных флоготропных лекарственных средств / Итоговая научно-образовательная конференция студентов Казанского федерального университета 2015 года, сб.тезисов, т.1, 2015, с. 61.

17. Конг, Х.Х. Изучение флоготропной активности мазей н-гексадецилтрифенилфосфония бромида / Х.Х. Конг, Л.Е. Зиганшина, И.В. Галкина, О.В. Орлова, С.Н. Егорова // Современные проблемы науки и образования, 2015., № 3; URL: http://www.science-education.ru/123-20121 (дата обращения: 29.06.2015).

18. Конг, Х.Х. Новый метод сравнения эффективности НПВС на экспериментальных моделях воспаления при длительном наблюдении / Х.Х. Конг, В.Н. Хазиахметова, Л.Е. Зиганшина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2016. - 79(11). - С. 19-25.

19. Конг, Х.Х. Возможность использования клеточных тест-систем для скрининга на противовоспалительную активность новых 5(5)-ментилоксипроизводных 2(5Я)-фуранона / Х.Х. Конг, Р.Р. Сибгатуллина, А.М. Хабибрахманова, А.Р. Курбангалиева, Л.Е Зиганшина // Казанский медицинский журнал. - 2017. - 98(2). - C. 211-217.

20. Корокин, М.В. Противовоспалительная активность гомеопатических гелей на основе гамамелиса / М.В. Корокин, О.А. Корвякова, А.Е. Олейник, Е.И. Недобега, М.В. Покровский, А.Е. Королев // Кубанский научный медицинский вестник [Электронный ресурс]. - 2010. - №3-4. Режим доступа: http://cyberleninka.ru/article/n/protivovospalitelnaya-aktivnost-gomeopaticheskih-geley-na-osnove-gamamelisa (дата доступа: 01.06.2016).

21. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес - 3-изд., перераб. и доп.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 944 с.

22. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес. - М.: Изд-во ГЭОТАР-Медия, 2009. - 1056 с.

23. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения: напроксен-акри таблетки 250 мг: Государственный реестр лекарственных средств [элекстронный ресурс]. 2016. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=0905b6f2-a286-4332-8730-9d0d6bdd75e3&t= (дата обращение: 27.02.2017).

24. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения: Диклофенак Сандоз: Государственный реестр лекарственных средств [элекстронный ресурс]. 2016.иКЬ: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=f5e56e57-fd88-4d73-b267-5003cc8de214&t= (дата обращение: 27.02.2017).

25. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения: индометацин: Государственный реестр лекарственных средств [элекстронный ресурс]. 2016.иКЬ: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=df1ff75e-323a-4441-82bd-9b49e9386e4b&t= (дата обращение: 27.02.2017).

26. Маянский, Д.Н. Острое воспаление: ключевые события и новые проблемы/ Д.Н. Маянский // Патофизиология и экспериментальная терапия. - 1989. - №2. -С. 80-85.

27. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / А.Н. Миронов, Н.Д. Бунатян и др. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

28. Михайлов, В.В. Основы патологической физиологии: Руководство для врачей / В.В. Михайлов. - М.: Медицина, 2001. - 704 с.

29. Насонов, Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000. - 143 с.

30. Об утверждении Правил лабораторной практики: Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23 августа 2010 г. N 708н: зарегистр. в Минюсте Рос. Федерации 13 октября 2010 г. N 18713 // Рос.газ. - 2010. - 22 октября.

31. Ойвин, И.А. Методика количественного изучения эффективности противовоспалительных средств / И.А. Ойвин, К.Н. Монакова // Фармакология и токсикология. - 1953. - Т. 16. - № 6. - С. 50-51.

32. Пайден, Д.Г. Нестероидные противовоспалительные средства / Д.Г. Пайден, Б.Г. Катцунг // Базисная и клиническая фармакология. под ред. Катцунга Б.Г. -М.-СПб., 1998. - Гл.35. - С. 61-63.

33. Самаль, А.Б. Агрегация тромбоцитов: метод изучения и механизмы / А.Б. Самаль, С.Н. Черенкевич, Н.Ф. Хмара // Минск: «Университетское». - 1990. -104с.

34. Серов, В.В. Воспаление / В.В. Серов, В.С. Пауков. - М.: Медицина, 1995. -640 с.

35. Справочник-путеводитель практикующего врача: Лекарственные средства / под ред. Р.В. Петрова (гл.ред.), Л.Е. Зиганшиной (отв.ред.).- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 800 с. - (Серия «Доказательная медицина»).

36. Струков, А.И. Патологическая Анатомия / А.И. Струков, В.В. Серов. -5-е изд. - М.: Литтерра, 2010. - 848 с.

37. Судакова О. А., Демидова М. А. Исследование противовоспалительной активности новых производных гидрохинонсульфокислоты / Современные проблемы науки и образования [Электронный ресурс]. - 2012. - №2 (дата обращения: 06.12.2013).

38. Тринус, Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства / Ф.П. Тринус, Н.А. Мохорт, Б.М. Клебанов // Здоровье, Киев, 1975. - 240 с.

39. Тринус, Ф.П. Фармакологическая регуляция воспаления / Ф.П. Тринус, Б.М. Клебанов, И.М. Ганджа. - Киев: Здоров'я, 1987. - 141с.

40. Тянь, М. Антитромбогенные свойства новых производных индола: дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук: 14.03.06 / Тянь Миган. - Волгоград, 2014. - 180 с.

41. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев. М.: Медицина, 2005. - 832с.

42. Хазиахметова, В.Н. Противовоспалительное действие амитриптилина, диазепама и мебикара на модели острого каррагенин-индуцированного отека лап у крыс / В.Н. Хазиахметова, И.Х. Валеева, Л.Е.Зиганшина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т.74. - №12. - с. 19-22.

43. Хазиахметова, В.Н. Противовоспалительные свойства антидепрессантов (обзор результатов экспериментальных исследований) / В. Н. Хазиахметова, Л. Е.

Зиганшина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - 75 (11). -Р. 38-43.

44. Хаккер, М. Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и родственные им соединения / М. Хаккер, М.Л. Фог, П.У. Рамвелл / Базисная и клиническая фармакология; под ред. Катцунг Б.Г. - М. - СПб., 1998. - Гл.18. - С. 361-366.

45. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. - 9-е изд., перераб., доп. и испр. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 736 с.

46. Харкевич, Д.А. Роль фундаментальных исследований в создании новых лекарственных средств / Д.А. Харкевич // Клин.медицина. - 1998. -№12. - С. 4-9.

47. Черешнев, В.А., Юшков Б.Г. Патофизиология Учебник / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков - М.: Вече, 2001. - 693 с.

48. Чернух, А.М. Воспаление / А.М. Чернух. М.: Медицина. - 1979. - 448с.

49. Шварц, Г.Я. Соотношение антиэксудативного, анальгетического и жаропонижающего компонентов в действии нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев // Фармакол. и токсикол. - 1982. - С. 46-49.

50. Шекунова, Е.В. Сравнительный анализ двух экспериментальных моделей хронического артрита у крыс / Е.В. Шекунова, В.А. Кашкин, А.А. Мужикян, М.Н. Маракова, В.Г. Мараков // Экспериментальная и клиническая фармакологии. -2016. - т. 79 (10). - С. 22-29.

51. Abdala, S. Antinociceptive and anti-inflammatory activity of Sambucus palmensis link, an endemic Canary Island species / S. Abdala, S. Devora, M.H. Domingo, et al. // Journal of Ethnopharmacology. - 2014. - V. 155. - P. 626-632.

52. Ahmed, T.S. Aqueous Methanol Extracts of Cochlospermum tinctorium (A. Rich) Possess Analgesic and Anti-inflammatory Activities / T.S. Ahmed, M.G. Magaji, A. Yaro, et al. // J Young Pharm. - 2011. - V. 3(3). - P. 237-242.

53. Ajuebor, M.N. Cyclooxygenase-2-derived prostaglandin D2 is an early antiinflammatory signal in experimental colitis / M.N. Ajuebor, A. Singh, J.L. Wallace // Am JPhysiol Gastrointest Liver Physiol. - 2000. -V.279. - P. 238-244.

54. Amann, R. Histamine-induced edema in the rat paw-effect of capsaicin denervation and a CGRP receptor antagonist / R. Amann, R. Schuligoi, I. Lanz, J. Donnerer // Eur J Pharmacol. - 1995. - V. 279 (2-3). - P. 227-231.

55. Amin, K.M. Synthesis, analgesic and anti-inflammatory activities evaluation of some bi-, tri- and tetracyclic condensed pyrimidines / K.M. Amin, M.M. Hanna, H.E. Abo-Youssef, et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2009. - V. 44(11). -P. 4572-4584.

56. Ananthia, S. In vitro antioxidant and in vivo anti-inflammatory potential of crude polysaccharide from Turbinaria ornata (Marine Brown Alga) / S. Ananthia, H.R. Raghavendran, A.G. Sunil, et al. // Food and Chemical Toxicology. - 2010. - V. 48(1). - P. 187-192.

57. Anosike C.A. Membrane stabilization as a mechanism of the anti-inflammatory activity of methanol extract of garden egg (Solanum aethiopicum) / C.A Anosike, O. Obidoa, L.U.S Ezeanyika // DARU Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2012. - 20:76 doi: 10.1186/2008-2231 -20-76.

58. Araki, H. The roles of prostaglandin E receptor subtypes in the cytoprotective action of prostaglandin E2 in rat stomach / H. Araki, H. Ukawa, Y. Sugawa, K. Yagi, et al. // Aliment PharmacolTher. - 2000. - V. 14 (1). - P. 116-124.

59. Archana, S.P. Analgesic and Anti-inflammatory effect of Different Extracts of Flemingia wightiania / S.P. Archana, S.V. Girija, R. Ramu, et al. // Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. - 2013. - V. 4(3). - P. 1412-1423.

60. Arehart, E. Acceleration of cardiovascular disease by a dysfunctional prostacyclin receptor mutation: potential implications for cyclooxygenase-2 inhibition / E. Arehart, J. Stitham, F.W. Asselbergs, K. Douville, et al. // Circ. Res. - 2008. - V.102 (8). - P. 986993.

61. Badria, F. Pharmacotherapy / F. Badria. - Intech, 2012. - 204p.

62. Barnes, P.J. Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: molecular mechanisms / P.J. Barnes // Clin. Sci. (Lond). - 1998. - V.94. - P. 557-572.

63. Baschant, U. The multiple facets of glucocorticoid action in rheumatoid arthritis / U. Baschant, N.E. Lane, J. Tuckermann // Nat. Rev. Rheumatol. - 2012. - V. 8. - P. 645-655.

64. Basak, S. Crosstalk via the NF-kappaB signaling system / S. Basak, A. Hoffmann // Cytokine Growth Factor Rev. - 2008. - V. 19. - P. 187-197.

65. Baumgartner, H.K. Cyclooxygenase 1 is required for pH control at the mouse gastric surface / H.K. Baumgartner, O.T. Starodub, J.S. Joehl, L. Tackett, et al. // Gut. -2004. - V.53. - P. 1751-1757.

66. Beard, K. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and acute renal disease: a case control study / K. Beard, D.H. Lawson, G.J. MacFarlane // Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 1992. - V.1. - P. 3-9.

67. Benly, P. Role of Histamine in Acute Inflammation / P. Benly // J. Pharm. Sci. & Res. - 2015. - V. 7(6). - P. 373-376.

68. Bensen, W.G. Upper gastrointestinal tolerability of celecoxib, a COX-2 specific inhibitor, compared to naproxen and placebo / W.G. Bensen, S.Z. Zhao, T.A. Burke, R.A. Zabinski, et al. // J Rheumatol. - 2000. - V.27. - P. 1876-1883.

69. Bhatt, B. Investigation of the ex vivo and in vivo iontophoretic delivery of aceclofenac from topical gels in Albino rats / B. Bhatt, M. Koland, K. P. Shama // Int J Pharm Investig. - 2013. - V. 3(2). - P. 105-111.

70. Born, G.V.R. The aggregation of blood platelets / G.V.R. Born, M.J. Cross // J Physiol. - 1963. - 168. - P. 178-195

71. Borregaard, N. Granules of the human neutrophilic polymorphonuclear leukocyte / N. Borregaard, J.B. Cowland // Blood. - 1997. - V.89. - P. 3503-3521.

72. Bosscher, K.D. Classic glucocorticoids versus non-steroidal glucocorticoid receptor modulators: Survival of the fittest regulator of the immune system? / K.D. Bosscher, I.M. Beck, G. Haegeman // Brain, Behavior, and Immunity. - 2010. - V. 24 (7). - P. 1035-1042.

73. Boxer, L.A. Neutrophil granule constituents and their release in health and disease / L.A. Boxer, J.E. Smolen // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 1998. - V.2. -P. 101-134.

74. Brater, D.C. Effects of ibuprofen, naproxen, and sulindac on prostaglandins in men / D.C. Brater, S. Anderson, B. Baird, et al. // Kidney Int. - 1985. - V. 27. - P. 6673.

75. Brater, D.C. Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on renal function in patients with renal insufficiency and in cirrhotics / D.C. Brater, S.A. Anderson, D. Brown-Cartwright, et al. // Am J Kidney Dis. - 1986. - V.8. - P. 351-355.

76. Bresalier, R.S. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial / R.S. Bresalier, R.S. Sandler, H. Quan, J.A. Bolognese, et al. // N Engl J Med. - 2005. - V. 352. - P. 1092-1102.

77. Brewer, A.R. Update on the use of topical NSAIDs for the treatment of soft tissue and musculoskeletal pain: a review of recent data and current treatment options / A.R. Brewer, B. McCarberg, C.E. Argoff // Physician and Sportsmedicine. - 2010. - V.38 (2). - P. 62-70.

78. Brown, K.L. Complexities of targeting innate immunity to treat infection / K.L. Brown, C. Cosseau, J.L. Gardy, R.E. Hancock // Trends Immunol. - 2007. - V.28. - P. 260-266.

79. Buapool, D. Molecular mechanism of anti-inflammatory activity of Pluchea indica leaves in macrophages RAW 264.7 and its action in animal models ofinflammation / D. Buapool, N. Mongkol, J. Chantimal, et al. // Journal of Ethnopharmacology. - 2013. - V. 146 (2). - P. 495-504.Careya, M.W. Anti-inflammatory and analgesic activities of methanolic extract of Kigelia pinnata DC flower / M.W. Careya, N.V. Rao, B.R. Kumar, et al. // Journal of Ethnopharmacology. 2010. - V. 130(1). - P. 179-182.

80. Catella-Lawson, F. Effects of specific inhibition of cyclooxygenase-2 on sodium balance, hemodynamics, and vasoactive eicosanoids / F. Catella-Lawson, B. McAdam, B.W. Morrison, S. Kapoor, et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - V.289 (2). - P. 735-741.

81. Chaitanya, R. HRBC Membrane Stabilizing Property of Roor, Stem and Leaf of Glochidion velutinum / R. Chaitanya, S. Sandhya, B. David, K.R. Vinod, S. Murali // Int J Res Pharmaceut Biomed Sci. -2011. - V. 2(1). - P. 256-259.

82. Chaturvedi, A.P. Methanolic extract of leaves of Jasminum grandiflorum Linn modulates oxidative stress and inflammatory mediators / A.P. Chaturvedi, Y.B. Tripathi // Inflammopharmacol. - 2011. - V. 19. - P. 273-281.

83. Chen, Q. Synthesis of enantiomerically pure 5-(/-mentyloxy)-3,4-dibromo-2(5#)-furanone and its tandem asymmetric Michael addition-elemination reaction / Q. Chen, Z. Geng, B. Huang // Tetrahedron Asymmetry. - 1995. - V. 6. - № 2. - P 401-404.

84. Chu, S. Dynamic regulation of gastric surface pH by luminalpH / S. Chu, S. Tanaka, J.D. Kaunitz, M.H. Montrose, et al. // J Clin Invest. - 1999. V.103. - P. 605612.

85. Clive, D.M. Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs / D.M. Clive, J.S. Stoff // N Engl J Med. - 1984. - V.310. - P. 563-572.

86. Colville-Nash, P.R. Inhibition of inducible nitric oxide synthase by peroxisome proliferator-activated receptor agonists: correlation with induction of heme oxygenase 1/ P.R. Colville-Nash, S. D. Qureshi, Willis, D.A. Willoughby // J Immunol. - 1998. -V.161 (2). - P. 978-984.

87. Cong, H.H. Rat paw oedema modeling and NSAIDs: Timing of effects/ H.H. Cong, V.N. Khaziakhmetova, L.E. Zigashina // The International journal of risk & safety in medicine. - 2015. - 27(s1). - S.76-77. D0I:10.3233/JRS-150697.

88. Cong, H.H. Anti-Inflammatory Activity of Novel (S)-Naproxen Derivatives/ H.H. Cong, R. Sibgatullina, L. Latypova, A. Kurbangalieva, L. Ziganshina // BionanoScience. - 2016. - №1. - P. 1-5.

89. Curhan, G.C. Frequency of use of acetaminophen, nonsteroidal anti-inflammatory drugs and aspirin in US women / G.C. Curhan, A.J. Bullock, S.E. Hankinson, W.C. Willett, et al. // Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 2002. - V. 11. - P. 687-693.

90. Dallegri, F. Tissue injury in neutrophilic inflammation / F. Dallegri, L. Ottonello // Inflamm.Res. - 1997. - V.46. - P. 382-391.

91. Damasceno, S.R. Carvacryl acetate, a derivative of carvacrol, reduces nociceptive and inflammatory response in mice / S.R. Damasceno, F.R. Oliveira, N.S. Carvalho, et al. // Life Sciences. - 2014. - V. 94 (1). - P. 58-66.

92. Dannenberg, A.J. Targeting cyclooxygenase-2 in human neoplasia: rationale and promise / A.J. Dannenberg, K. Subbaramaiah // Cancer Cell. - 2003. - V.4. - P. 431— 436.

93. Debnath, P.C. Membrane stabilization - A possible mechanism of action for the anti-inflammatory activity of a Bangladeshi medicinal plant: Erioglossum rubiginosum (Bara Harina) / P.C. Debnath, A. Das, A. Islam, A. Islam, et al. // Pharmacognosy Journal. - 2013. - V.5. - P. 104-107.

94. Debnath, S. Inhibitory effect of Nymphaea pubescens Willd. Flower extract on carrageenan-induced inflammation and CCl4-induced hepatotoxicity in rats / S. Debnath, S. Ghosh, B. Hazra // Food and Chemical Toxicology. - 2013. - V. 59. - P. 485-491.

95. Dellai A. Evaluation of antiproliferative and anti-inflammatory activities of methanol extract and its fractions from the Mediterranean sponge / A. Dellai, M. Deghrigue, A. Laroche-Clary, et al. // Cancer Cell Int. - 2012. - 12:18. doi:10.1186/1475-2867-12-18.

96. Dey, P. Anti-inflammatory activity of Nerium indicum by inhibition of prostaglandin E2 in murine splenic lymphocytes / P. Dey, T. K. Chaudhuri // Indian J Pharmacol. - 2015. - V. 47(4). - P. 447-450. doi: 10.4103/0253-7613.161275.

97. Dhoble, S.B. Detoxification of Abrus precatorius L. seeds by Ayurvedic Shodhana process and anti-inflammatory potential of the detoxified extract / S.B. Dhoble, A.S. Majumdar // J Ayurveda Integr Med. - 2014. - V. 5(3). - P. 154-161.

98. Drutskaya, M.S. Experimental models of arthritis in which pathogenesis is dependent on TNF expression / M.S. Drutskaya, G.A. Efimov, R.V. Zvartsev, A.A. Chashchina, D.M. Chudakov, et al. // Biochemistry (Mosc). -2014. - V. 79 (12). - P. 1349-1357.

99. Dunn, M. The role of arachidonic acid metabolites in renal homeostasis: non-steroidal anti-inflammatory drugs, renal function and biochemical, histological and clinical effects and drug interactions / M. Dunn // Drugs. - 1987. - V.33 (l l). - P. 5666.

100. Dunn, M.J. Renal effects of drugs that inhibit prostaglandin synthesis / M.J. Dunn, E.J. Zambraski // Kidney Int. - 1980. - V.18. - P. 609-622.

101. Evans, J.M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and hospitalization for acute renal failure / J.M. Evans, E. McGregor, A.D. McMahon, M.M. McGilchrist, et al. // QJM. - 1995. - V.88. - P. 551-557.

102. Fan, H. In vitro and in vivo anti-inflammatory effects of 4-methoxy-5-hydroxycanthin-6-one, a natural alkaloid from Picrasma quassioides / H. Fan, D. Qi, M. Yang, et al. // Phytomedicine. - 2013. - V. 20 (3-4). - P. 319-323.

103. Fenske, D. Ein beitrag zur synthese neuer chiraler phosphanliganden / D. Fenske, K. Merzweiler // Z. Naturforsch. - 1989. - V. 44b. - P. 879-883.

104. Ferrero-Miliani, L. Chronic inflammation: importance of N0D2 and NALP3 in interleukin-1b generation / L. Ferrero-Miliani, O. H. Nielsen, P. S. Andersen, S. E. Girardin // British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology. -2006. - V.147. - P. 227-235.

105. Fitzgerald, G.A. Coxibs and cardiovascular disease / G.A. Fitzgerald // N. Engl. J. Med. - 2004. - V.351 (17). - P. 1709-1711.

106. Forman, H.J. Redox signaling in macrophages / H.J. Forman, M. Torres // Mol. Aspects Med. - 2001. - V.22. - P. 189-216.

107. Fosb0l, E.L. The pattern of use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) from 1997 to 2005: a nationwide study on 4.6 million people/ E.L. Fos b0l, G.H. Gislason, S. Jacobsen, S.Z. Abildstram, M.L. Hansen, T.K. Schramm, et al. // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. - 2008. -V.17 (8). - P. 822-833.

108. Franchin, M. Bioactive Fraction of Geopropolis from Melipona scutellaris Decreases Neutrophils Migration in the Inflammatory Process: Involvement of Nitric Oxide Pathway / M. Franchin, M.G. Cunha, C. Denny, et al. // Evid Based Complement Alternat Med. - 2013. - V. 2013. - Doi 10.1155/2013/907041.

109. Funatsu, T. Mucosal acid causes gastric mucosal microcirculatory disturbance in nonsteroidal anti-inflammatory drug-treated rats / T. Funatsu, K. Chono, T. Hirata, Y. Keto // Eur J Pharmacol. - 2007. - V.554. - P. 53-59.

110. Garcia, E.F. Antiedematogenic activity and phytochemical composition of preparations from Echinodorus grandiflorus leaves / E.F. Garcia, M.A. Oliveira, A.M. Godin, et al. // Phytomedicine. - 2010. - V. 18(1). - P. 80-86.

111. Garner, A. Gastric mucosal protective mechanisms: Roles of epithelial bicarbonate and mucus secretions / A. Garner, C. Flemstrom, A. Allen, J.R. Heylings // Scand J Gastroenterol. - 1984. - V.101. - P. 79-86.

112. George, A. Anti-inflammatory effects of Polygonum minus (Huds) extract (Lineminus™) in in-vitro enzyme assays and carrageenan induced paw edema / A. George, S. Chinnappan, M. Chintamaneni, et al. // BMC Complement Altern Med. -2014. - 14(1). - 355 doi: 10.1186/1472-6882-14-355.

113. Ghidiyal, S. Pharmacological evaluation of extracts of Hedychium spicatum (Ham-ex-Smith) rhizome / S. Ghildiyal, M.K. Gautam, V.K. Joshi, et al. // Anc Sci Life. - 2012. - V. 31(3). - P. 117-122.

114. Ghori, S.S. Evaluation of analgesic and anti-inflammatory activities of formulation containing camphor, menthol and thymol / S.S. Ghori, I. Ahmed, Arifuddin, S. Khateeb // Int J Pharm Pharm Sci . - 2015. - V. 8(1). - P. 271-274.

115. Gilroy, D.W. Differential effects of inhibitors of cyclooxygenase (cyclooxygenase 1 and cyclooxygenase 2) in acute inflammation / D.W. Gilroy, A.Tomlinson, D.A.Willoughby // Eur J Pharmacol. - 1998. - V.355 (2-3). - P. 211217.

116. Gilroy, D.W. Inducible cyclooxygenase may have anti-inflammatory properties/ D.W. Gilroy, P.R. Colville-Nash, D. Willis, J. Chivers, et al. // Nat Med. - 1999. - V.5 (6). - P. 698-701.

117. Gilroy, D.W. Inducible cyclooxygenase-derived 15-deoxy_12-14PGJ2 brings about acute inflammatory resolution in rat pleurisy by inducing neutrophil and macrophage apoptosis / D.W. Gilroy, P.R. Colville-Nash, S. McMaster, D.A. Sawatzky, et al. // FASEB J. - 2003. - V.17. - P. 2269-2271.

118. Grasso, R.J. Inhibition of yeast phagocytosis and cell spreading by glucocorticoids in cultures of resident murine peritoneal macrophages / R.J. Grasso, T.W. Klein, W.R. Benjamin // J. Immunopharmacol. - 1981. - V.3. - P. 171-192.

119. Gupta, S. Leaves extract of Murraya Koenigii Linn for anti-inflammatory and analgesic activity in animal models / S. Gupta, M. George, M. Singhal, et al. // J Adv Pharm Technol Res. - 2010. - V. 1(1). - P. 68-77.

120. Haider, S. Anti-inflammatory and anti-nociceptive activities of ethanolic extract and its various fractions from Adiantum capillus veneris Linn / S. Haider, S. Nazreen, M. M. Alam, et al. // Journal of Ethnopharmacology. - 2011. - V. 138. - P. 741-747.

121. Hanprasertpong, N. Analgesic, Anti-Inflammatory, and Chondroprotective Activities of Cryptolepis buchanani Extract: In Vitro and In Vivo Studies / N. Hanprasertpong, S. Teekachunhatean, R. Chaiwongsa, et al. // Biomed Res Int. - 2014. - V. 2014. - Doi: 10.1155/2014/978582.

122. Harirforoosh, S. Adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: an update of gastrointestinal, cardiovascular and renal complications / S. Harirforoosh, W. Asghar, F. Jamali // J Pharm Sci. - 2013. - V.16. - P. 821-847.

123. Helal, M.H. Synthesis, biological evaluation and molecular modeling of novel series of pyridine derivatives as anticancer, anti-inflammatory and analgesic agents / M.H. Helal, S.A. El-Awdan, M.A. Salem, et al. // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2015. - V. 135. - P. 764-773.

124. Hemamalini, K. Anti-inflammatory and analgesic effects of methanolic extract of Anogeissus acuminata leaf / K. Hemamalini, O. P. Naik, P. Ashok // Int J Pharm Biomed Res. - 2010. - V. 1(3). - P. 98-101.

125. Henning, A. Influence of human skin specimens consisting of different skin layers on the result of in vitro permeation experiments / A. Henning, D. Neumann, K.H. Kostka, C.M. Lehr, U.F. Schaefer // Skin Pharmacology and Physiology. - 2008. - V.21 (2). - P.81-88.

126. Herndon, C.M. Management of chronic nonmalignant pain with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Joint opinion statement of the Ambulatory Care, Cardiology, and Pain and Palliative Care Practice and Research Networks of the American College of Clinical Pharmacy / C.M. Herndon, R.W. Hutchison, H.J. Berdine, Z.A. Stacy, et al. // Pharmacotherapy. - 2008. - V.28 (6). - P. 788-805.

127. Hogaboam, C.M. Prostaglandins inhibit inflammatory mediator release from rat mast cells / C.M. Hogaboam, E.Y. Bissonnette, B.C. Chin, A.D. Befus, et al. // Gastroenterology. - 1993. - V.104. - P. 122-129.

128. Hong, Y. Behavioral effects of intraplantar injection of inflammatory mediators in the rat // Y. Hong, F.V. Abbott // Neuroscience. - 1994. - V. 63. - P. 827-836.

129. Horvath, V.J. Cardiovascular side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the light of recent recommendations. Diclofenac is not more dangerous / V.J. Horvath, G.A. Tabak, G. Szabo, Z. Putz, et al. // Orv Hetil. - 2015. - V.156 (13). P. 516-520.

130. Hossain, E. Anti-inflammatory effect of a methanolic extract of leaves of Dregea volubilis / E. Hossain, D. Sarkar, A. Maiti, et al. // Journal of Ethnopharmacology. -2010. - V. 132(2). - P. 525-528.

131. Hussein, S.Z. Gelam honey inhibits the production of proinflammatory, mediators NO, PGE2, TNF-a, and IL-6 in carrageenan-induced acute paw edema in rats / S.Z. Hussein, K.M. Yusoff, S. Makpol, et al. // Complementary and Alternative Medicine. -2012. - P. 1 - 6.

132. Inglot, A.D. Reactions of non-steroidal anti-inflammatory drugs with the erythrocyte membrane/ A.D. Inglot, E. Wolna // Biochem.Pharmacol. - 1968. - V.17. -P. 269-279.

133. Jawien, W. Searching for an optimal AUC estimation method: a never-ending task? / W. Jawien // J Pharmacokinet Pharmacodyn. - 2014. -V.41 (6). - P. 655-673.

134. Jiang, B. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 1,5-Diaryl-1,2,4-triazole Derivatives as Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors / B. Jiang, Y. Zeng, M. J. Li, et al. // Arch Pharm (Weinheim) - 2010. - V. 343(9). - P. 500-508 DOI: 10.1002/ardp.200900227.

135. Jiang, C. PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines / C. Jiang, A.T.Ting, B.Seed // Nature. - 1998. - V.391. - P. 82-86.

136. Jince, M.J. Evaluation of analgesic and anti-inflammatory potential of Hedyotis puberula (G. Don) R. Br. ex Arn. in experimental animal models / M.J. Jince, S.

Kandhasamy, M. Sellamuthu // Food and Chemical Toxicology. - 2010. - V. 48(7). - P. 1876-1880.

137. Jo, S.K. Antiinflammatory activity of an herbal preparation (HemoHIM) in rats / S.K. Jo, H.J. Lee, S.R. Kim, et al. // Phytother. Res. - 2007. - V. 21. - P. 625-628.

138. Jothi, S. Comparative evaluation of anti-inflammatory activity of extract of curcuma longa and standard drug in carrageenan induced paw edema model using Albino wistar rats / S. Jothi, S. Vetriselvan, S. Gayathiri, et al. // International Journal of Biological & Pharmaceutical Research. - 2012. - V. 3(4). - P. 538-544.

139. Juergens, U.R. The anti-inflammatory activity of L-menthol compared to mint oil in human monocytes in vitro: a novel perspective for its therapeutic use in inflammatory diseases / U.R. Juergens, M. Stöber, H. Vetter // Eur J Med Res. - 1998. - V. 3(12). -P.539-545.

140. Juhas, S. Anti-inflammatory effects of Thyme Essential oil in mice / S. Juhas, D. Bujnakova, P. Renak, et al. // ACTA VET. BRNO. - 2008. - V. 77. - P. 327- 334.

141. Jung, H.J. 19a-Hydroxyursane-Type Triterpenoids: Antinociceptive Antiinflammatory Principles of the Roots of Rosa rugosa / H.J. Jung, J.H. Nam, J. Choi, et al. / Biol. Pharm. Bull. - 2005. - V. 28(1). - P. 101—104.

142. Karasulu, H.Y. Permeation Studies of Indomethacin from Different Emulsions for Nasal Delivery and Their Possible Anti-Inflammatory Effects / H.Y. Karasulu, Z.E. §anal, S. Sözer, et al. // AAPS PharmSciTech. - 2008. - V. 9(2). - P. 342-348.

143. Kataki, M.S. Garden rue inhibits the arachidonic acid pathway, scavenges free radicals, and elevates FRAP: role in inflammation / M.S. Kataki, B.B. Kakoti, B. Bhuyan, et al. // Chinese Journal of Natural Medicines (ELSEVIER). - 2014. -V. 12(3). - P. 0172-0179.

144. Kato, S. Dual action of prostaglandin E2 on gastric acid secretionthrough different EP-receptor subtypes in the rat / S. Kato, E. Aihara, K. Yoshii, K. Takeuchi // Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol. - 2005. - V.289. - P. 64-69.

145. Khan, H. Studies on tracheorelaxant and anti-inflammatory activities of rhizomes of Polygonatum verticillatum / H. Khan, M. Saeed, M. H. Mehmood, et al. // BMC Complementary and Alternative Medicine. - 2013. - V. 13(1). - P. 1 - 8.

146. Kollias, G. The function of tumor necrosis factor and receptors in models of multi-organ inflammation, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease / G. Kollias, E. Douni, G. Kassiotis, D. Kontoyiannis // Ann. Rheum. Dis. - 1999. - V. 58 (1). - P. 132-139.

147. Kotani, T. Roles of cyclooxygenase-2 and prostacyclin/ IP receptors in mucosal defense against ischemia/reperfusion injury in mouse stomach / T. Kotani, A. Kobata, E. Nakamura, K. Amagase, et al. // JPharmacolExpTher. - 2006. - V. 316. - P. 547555.

148. Kruglov, A.A. Physiological functions of tumor necrosis factor and the consequences of its pathologic overexpression or blockade: mouse models / A.A. Kruglov, A. Kuchmiy, S.I. Grivennikov, A.V. Tumanov, D.V. Kuprash, et al. // Cytokine Growth Factor Rev . - 2008. - V. 19. - P. 231-244.

149. Kumar, S. Pharmacognostic study and anti-inflammatory activity of Callistemon lanceolatus leaf / S. Kumar, V. Kumar, O. M. Prakash // Asian Pac J Trop Biomed. -2011. - V. 1(3). - P. 177-181.

150. Lanas, A. Assessment of gastrointestinal and cardiovascular risk in patients with osteoarthritis who require NSAIDs: the LOGICA study/ A. Lanas, J. Tornero, J. L. Zamorano // Ann Rheum Dis. - 2010. - V.69 (8). - P. 1453-1458.

151. Latypova, L. Synthesis of optically pure 5-menthyloxy-2(5#)-furanone derivatives / L. Latypova, R. Sibgatullina, R. Auhadieva, A. Khabibrakhmanova, G. Chmutova, E. Trizna, A. Kayumov, A. Kurbangalieva // Abstracts of the Dombay organic conference cluster D0CC-2016 (Dombay, Russia, May 29 - June 4), 2016. - P. 201.

152. Lee, M.H. Analgesic and anti-inflammatory effects in animal models of an ethanolic extract of Taheebo, the inner bark of Tabebuia avellanedae / M.H. Lee, H.M. Choi, D.H. Hahm, et al. // Molecular Medicine Reports. - 2012. - V. 6(4). - P. 791796.

153. Lee, O. I. Halothane effect on formalin- induced paw edema and flinching in rat / O.I. Lee, G. Crosby // J Korean Med Sci. - 1999. - V. 14. - P. 34-38.

154. Lee, S.S. Anti-inflammatory effect of the sclerotium of Lignosus rhinocerotis (Cooke) Ryvarden, the Tiger Milk mushroom / S.S. Lee, N.H. Tan, S.Y. Fung, et al. // BMC Complement Altern Med. - V. 14(1). - P. 359.

155. Leonard, C.E. Proton pump inhibitors and traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of acute interstitial nephritis and acute kidney injury / C.E. Leonard, C.P. Freeman, C.W. Newcomb, P.P. Reese, et al. // Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 2012. - V.21. - P. 1155-1172.

156. Li, X. A RG-II Type Polysaccharide Purified from Aconitum coreanum Alleviates Lipopolysaccharide-Induced Inflammation by Inhibiting the NF-kB Signal Pathway / X. Li, J. Jiang, S. Shi, et al. // PLoS One. - 2014. - V. 9(6), e99697.

157. Li, Y.C. Anti-inflammatory activity of patchouli alcohol isolated from Pogostemonis Herba in animal models / Y. C. Li, Y. F. Xian, S. P. Ip, et al. // Fitoterapia. - 2011. - V. 82(8). - P. 1295-1301 (2011).

158. Lingadurai, S. Anti-Inflammatory and Anti-Nociceptive Activities of Methanolic Extract of the Leaves of Fraxinus Floribunda Wallich / S. Lingadurai, L.K. Nath, P.K. Kar, et al. // Afr J Tradit Complement Altern Med. - 2007. - V. 4(4). - P. 411-416.

159. Liu, L. Rapid non-genomic inhibitory effects of glucocorticoids on human neutrophil degranulation / L. Liu, Y.X. Wang, J. Zhou, F. Long, et al. // Inflamm. Res. -2005. - V.54. - P. 37-41.

160. Loganayakia, N. Antioxidant, anti-inflammatory and anti-nociceptive effects of Ammannia baccifera L. (Lythracceae), a folklore medicinal plant / N. Loganayakia, P. Siddhurajub, S. Maniana // Journal of Ethnopharmacology. - 2012. - V. 140(2). - P. 230-233.

161. Long, F. Rapid nongenomic inhibitory effects of glucocorticoids on phagocytosis and superoxide anion production by macrophages / F. Long, Y.X. Wang, L. Liu, J. Zhou, et al. // Steroids. - 2005. - V.70. - P. 55-61.

162. Ma, C. Animal models of pain / C. Ma, J.M. Jang // Neuromethods. - 2011. - V. 49. - P. 23-40.doi 10.1007/978-1-60761-880-5.

163. Ma, L. The role of polyamines in gastric mucus synthesis inhibited by cigarette smoke or its extract / L. Ma, W.P. Wang, J.Y. Chow, S.K. Lam, et al. // Gut. - 2000. -V.47. - P. 170-177.

164. MacGlashan, D. Histamine: A mediator of inflammation / D. MacGlashan, // J ALLERGY CLIN IMMUNOL. - 2003. - V. 112(4). - P. S53-S59. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0091 -6749(03)01877-3.

165. Mamdani, M. Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs / M. Mamdani, P.A. Rochon, D.N. Juurlink, A. Kopp, et al. // BMJ. - 2002. - V.325. - P. 624.

166. Marras, F. The role of drugs in bone pain / F. Marras, Leali P.T. // Clin Cases Miner Bone Metab. - 2016. - V. 13(2). - P. 93-96.

167. Marzouk, B. Screening of analgesic and anti-inflammatory activities of Citrullus colocynthis from southern Tunisia / B. Marzouk, Z. Marzouk, E. Haloui, et al. // Journal of Ethnopharmacology. - 2010. - V. 128(1). - P. 15-19.

168. McAdam, B.F. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2 / B.F. McAdam, F. Catella-Lawson, I.A. Mardini, S. Kapoor, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1999. -V.96. - P. 272-277.

169. McGettigan, P. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2 / P. McGettigan, D. Henry // JAMA. - 2006. - V. 296. - P. 16331644.

170. McKenna, F. Celecoxib versus diclofenac in the management of osteoarthritis of the knee / F. McKenna, D. Borenstein, H. Wendt, C. Wallemark, et al. // Scand J Rheumatol. - 2001. - V. 30. - P. 11-18.

171. McMahon, B. Lipoxins: Endogenous regulators of inflammation (Review) / B. McMahon, C. Godson // American Journal of Physiology - Renal Physiology. - 2004. -V.286 (55-2). - P. 189-201.

172. Mendoza, S. Effects of D-002 on Formaldehyde-Induced Osteoarthritis in Rats / S. Mendoza, M. Noa, M. Valle, R. Mas, et al. // Journal of Pharmacy. - 2013. - V. 3(7). - P. 09-12.

173. Mitchell, J.A. Stronger inhibition by nonsteroid anti-inflammatory drugs of cyclooxygenase-1 in endothelial cells than platelets offers an explanation for increased risk of thrombotic events / J.A. Mitchell, R. Lucas, I. Vojnovic, K. Hasan, et al. // FASEB J. - 2006. - V.20 (14). - P. 2468-2475.

174. Miura, S. Cyclooxygenase-2-regulated vascular endothelial growth factor release in gastric fibroblasts / S. Miura, A. Tatsuguchi, K. Wada, H. Takeyama, et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2004. - V.287. - P. 444-451.

175. Mizushima, Y. Stabilization of erythrocyte membrane by non-steroid antiinflammatory drugs / Y. Mizushima, S. Sakai // Journal of Pharmacy and pharmacology. - 1969. - V 21(5). - P. 327-328.

176. Mondal, P. Synthesis and Evaluation of 1, 3 Di-Substituted Schiff, Mannich Bases and Spiro Isatin Derivatives / P. Mondal, M. Banerjee, S. Jana, et al. // J Young Pharm. - 2010. - V. 2(2). - P. 169-172.

177. Morales, G. Acute oral toxicity and anti-inflammatory activity of hydroalcoholic extract from Lampaya medicinalis Phil in rats / G. Morales, A. Paredes, A. Olivares, et al. // Biol Res. - 2014. - V. 47(1). - P. 6.

178. Mogosan, C. A Comparative Analysis of the Chemical Composition, Anti-Inflammatory, and Antinociceptive Effects of the Essential Oils from Three Species of MenthaCultivated in Romania / C. Mogosan, O. Vostinaru, R. Oprean, C. Heghes, L. Filip, G. Balica, R.I. Moldovan // Molecules. - 2017. - V. 22(2). - P. 263; doi: 10.3390/molecules22020263

179. Morris, C. J. Carragenan-induced paw edema in the rat and mouse / C.J. Morris // Methods in molecular biology. - 2003. - V. 225. - P. 115-121.

180. Mounnissamy, V.N. Evaluation of anti-inflammatory and membrane stabilizing properties of ethanol extract of Canjera rehedi / V.N. Mounnissamy, S. Kavinami, V. Balu, Q.S. Drlin// Iranian J Pharmacol Therapeut. - 2008. - V. 6. - 235-237.

181. Murray, M.D. Adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on renal function / M.D. Murray, D.C. Brater // Ann Intern Med. - 1990. - V.112. - P. 559-560.

182. Nath, L.R. Anti-inflammatory activity of Mirabilis Jalapa linn. leaves / L.R. Nath, K.P. Manjunath, R.V. Savadi, et al. // Journal of Basic and Clinical Pharmacy. - 2010. -V. 1(2). - P. 93-96.

183. Nathan, C. Points of control in inflammation / C. Nathan // Nature. - 2002. -V.420. - P. 846-885.

184. Nayaka, S.S. Synergistic effect of methanol extract of Abies webbiana leaves on sleeping time induced by standard sedatives in mice and anti-inflammatory activity of extracts in rats / S.S. Nayaka, A.K. Ghosh, B. Debnath, et al. // Journal of Ethnopharmacology. - 2004. - V. 93(2-3). - P. 397-402.

185. Necas, J. Carrageenan: a review / J. Necas, L. Bartosikova // Veterinarni medicina. - 2013. - V.58 (4). - P. 187-205.

186. Nishio, H. Involvement of prostaglandin Ereceptor EP2 subtype and prostacyclin IP receptor in decreased acid response in damaged stomach / H. Nishio, S. Terashima, M. Nakashima, E. Aihara // J PhysiolPharmacol. - 2007. - V. 58. - P. 407-421.

187. Niu, X. Isofraxidin exhibited anti-inflammatory effects in vivo and inhibited TNF-a production in LPS-induced mouse peritoneal macrophages in vitro via the MAPK pathway / X. Niu , W. Xing, W. Li, et al. // International Immunopharmacology. - 2012. - V. 14(2). - P. 164-171.

188. Oates, J.A. Clinical implications of prostaglandin and thromboxane A2 formation / J.A. Oates, G.A. FitzGerald, R.A. Branch, E.K. Jackson // N Engl J Med. - 1988. -V.319. - P. 689-698.

189. Okokon, J.E. Anti-inflammatory and analgesic activities of Melanthera scandens / J.E. Okokon, A.E. Udoh, S.G. Frank, et al. // Asian Pac J Trop Biomed. - 2012. - V. 2(2). - P. 144-148.

190. Oviedo-Chavez, I. Cytotoxic activity and effect on nitric oxide production of tirucallane-type triterpenes / I. Oviedo-Chávez, T. Ramírez-Apan, M. Soto-Hernández, et al. // Phytomedicine. - 2004. - V. 11(5). - P. 436-445.

191. Oyedapo, O.O. Red blood cell membrane stabilizing potentials of extracts of Lantana camara and its fractions / O.O. Oyedapo, B.A. Akinpelu, K.F. Akinwunmi, M.O. Adeyinka, F. O. Sipeolu // International Journal of Plant Physiology and Biochemistry. - 2010. - V. 2(4). - P. 46-51.

192. Panchaxari, D.M. Design and characterization of diclofenac diethylamine transdermal patch using silicone and acrylic adhesives combination / D.M. Panchaxari, S. Pampana, T. Pal, et al. // Daru. - 2013. - V. 21(1). - P. 6.

193. Parmar, N.S. A pharmacological study on the effects of some bioflavonoids on experimentally induced inflammation, increased vascular permeability, gastric ulcer and galactosemic cataracts / N.S. Parmar // Ph.D. Thesis. - 1977. - Madras, India: University of Madras.

194. Patel, M. G. Effect of ethanol extract of an ayurvedic preparation (Pathyadya Churna) on arthritis in rats / M. G. Patel, K. Pundarikakshudu // Indian J Pharmacol. -2016. - V.48 (2). - P. 145-149. Doi: 10.4103/0253-7613.178828.

195. Patel, T. Anti-inflammatory activity of Myrica nagi Linn.Bark / T. Patel, A. Dudhpejya, N. Sheath // Anc Sci Life. - 2011. - V. 30(4). - P. 100-103.

196. Patil, S. Evaluation of Anti-Inflammatory Activity and In-vitro Antioxidant Activity of Indian Mistletoe, the Hemiparasite Dendrophthoe falcate L. F. (Loranthaceae) / S. Patil, S. Anarthe, R. Jadhav, et al. // Iran J Pharm Res. - 2011. - V. 10(2). - P. 253-259.

197. Pelt, A.C. Glucocorticoids: effects, action mechanisms, and therapeutic uses. / A.C. Pelt. -N.Y.: Nova Science, 2011. - 244 p.

198. Pereira, E.C. Determination of Teloschistes flavicans (sw) norm antiinflammatory activity / E.C. Pereira, N.H. Silva, R.A. Santos, et al. // Pharmacognosy Res. - 2010. - V. 2(4). - P. 205-210.

199. Posadas, I. Carrageenan-induced mouse paw oedema is biphasic, age-weight dependent and displays differential nitric oxide cyclooxygenase-2 expression / I. Posadas, M. Bucci, F. Roviezzo, et al. // British Journal of Pharmacology. - 2004. - V. 142. - P. 331-338.

200. Purnima, A. Antiinflammatory, Analgesic and Antipyretic Activities of Mimusops elengi Linn / A. Purnima, B.C. Koti, A.H. Thippeswamy, et al. // Indian J Pharm Sci. - 2010. - V. 72(4). - P. 480-485.

201. Rainsford, K.D. Relationship of gastric mucosal damage induced in pigs by antiinflammatory drugs to their effects on prostaglandin production / K.D. Rainsford, C.Willis // Dig Dis Sci. - 1982. - V.27. - P. 624-635.

202. Rainsford, K.D. Anti-inflammatory drugs in the 21st century/ K.D. Rainsford // Subcell Biochem. - 2007. - V.42. - P. 3-27.

203. Rathi, B. Ameliorative Effects of a Polyphenolic Fraction of Cinnamomum zeylanicum L. Bark in Animal Models of Inflammation and Arthritis/ B. Rathi, S. Bodhankar, V. Mohan, et al. // Sci Pharm. - 2013. - V. 81(2). - P. 567-589.

204. Raval, N.D. Anti-inflammatory effect of Chandrashura (Lepidium sativum Linn.) an experimental study / N.D. Raval, B. Ravishanka, B.K. Ashok // Ayu. - 2013. - V. 3(4). - P. 302-304.

205. Redasani, V.K. Synthesis and evaluation of mutual prodrugs of ibuprofen with menthol, thymol and eugenol / V.K. Redasani, S.B. Bari // Eur J Med Chem. - 2012. -V. 56. - P. 134-138. Doi: 10.1016/j.ejmech.2012.08.030.

206. Reza, H.M. Phytochemical and Pharmacological Investigation of Ethanol Extract of Cissampelos pareira / H.M. Reza, M. Shohel // Indian J Pharm Sci. - 2014. - V. 76(5). - P. 455-458.

207. Rocha A.C.C. Relevance of tumour necrosis factor-a for the inflammatory and nociceptive responses evoked by carrageenan in the mouse paw / A. C. C. Rocha, E. S. Fernandes, N. L. M. Quintao, et al. // British journal of Pharmacology. - 2006. - 148. -P. 688-695.

208. Romano, M. Lipoxin and aspirin-triggered lipoxins / M. Romano // ScientificWorldJournal. - 2010. V.10. - P. - 1048-1064.

209. Romano, M. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation (Review) / M. Romano, E. Cianci, F. Simiele, A. Recchiuti // European Journal of Pharmacology. - 2015. - V.760. - P. 49-63.

210. Rosa, M. D. Studies on the mediators of the acute inflammatory response induced in rats in different sites by carrageenan and turpentine / M. D. Rosa, J.P. Giroud, D.A. Willoughby // J Pathol. - 1971. - V.104. - P. 15-29.

211. Roslida, A.H. Anti-inflammatory and anti-hyperalgesic activities of Acanthopanax trifoliatus (L) Merr leaves / A.H. Roslida, H.K. Teoh, O. Fezah // Pharmacognosy Res. - 2013. - V. 5(2). - P. 129-133.

212. Rostom, S.A.F. Design and synthesis of some thiazolyl and thiadiazolyl derivatives of antipyrine as potential non-acidic anti-inflammatory, analgesic and antimicrobial agents / S.A.F. Rostom, I.M. El-Ashmawy, A.H.A. Razik, et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2009. - V. 17 (2). - P. 882-895.

213. Rozza, A.L. Effect of menthol in experimentally induced ulcers: Pathway of gastroprotection / A.L. Rozza, C.A. Hiruma-Lima, R.K. Takahira, C.R. Padovani, C.H. Pelizzon // Chemico-biological Interactions. - 2003. - V.206. - P. 272-278.

214. Rozza, A.L. The gastroprotective effect of menthol: involvement of anti-apoptotic, antioxidant and anti-inflammatory activities / A.L. Rozza, F.M. Faria, A.R.S. Brito, C.H. Pellizzon // PloS ONE. - 2014. - V.9 (1). - e86686. doi: 10.1371/journal.pone.0086686.

215. Sabat, R. Biology of interleukin-10 / R. Sabat, G. Grütz, K. Warszawska, S. Kirsch, E. Witte, et al. // Cytokine Growth Factor Rev. - 2010. - V. 21. - P. 331-344.

216. Sachan, S. Anti-inflammatory activity of quercetin in acute, sub-acute and chronic phases of inflammation in animal models / S. Sachan, M.P. Singh // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. - 2013. - V. 5(7). - P. 152-155.

217. Saha, S. Evaluation of Analgesic and Anti-Inflammatory Activity of Chloroform and Methanol Extracts of Centella asiatica Linn / S. Saha, T. Guria, T. Singha, et al. // ISRN Pharmacol. - 2013. - V. 2013. Doi: 789613.

218. Saini, N.K. Anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity of methanolic Tecomaria capensis leaves extract / N.K. Saini, M. Singhal // Asian Pac J Trop Biomed. - 2012. - V. 2(11). - P. 870-874.

219. Schmidt, K.L. Heat, cold and inflammation / K.L. Schmidt, V.R. Ott, G. Rocher, H. Schaller // Z Rheumatol. - 1979. - V. 38. - P. 391 - 404.

220. Scott, D.L. Rheumatoid arthritis / D.L. Scott, F. Wolfe, T.W. Huizinga // Lancet.

- 2010. - V.376 (9746). - P. 1094-1108.

221. Seibert, K. Distribution of COX-1 and COX-2 in normal and inflamed tissues / K. Seibert, Y. Zhang, K. Leahy // Adv.Exp.Med.Biol. - 1997. - V. 400(A). - P. 167-170.

222. Serhan, C.N. Resolution of inflammation: State of the art, definitions and terms / C.N. Serhan, S.D. Brain, C.D. Buckley, D.W. Gilroy, et al. // FASEB J. - 2007. - V.21.

- P. 325-332.

223. Shaaban, O.G. Synthesis of Some 4,5-Dihydrothieno[3,2-e][1,2,4]Triazolo[4,3-a] Pyrimi-dine-2-Carboxamides as Anti-Inflammatory and Analgesic Agents / O.G. Shaaban, O.H. Rizk, A.E. Bayad, et al. // Open Med Chem J. - 2013. - V. 7. - P. 49-65.

224. Shah, A.S. Anti-inflammatory, analgesic and antipyretic properties of Thespesia populnea Soland ex. Correa seed extracts and its fractions in animal models / A.S. Shah, K.R. Alagawadi // Journal of Ethnopharmacology. - 2011. - V. 137(3). - P. 1504-1509.

225. Shahbazi, S. Drug Targets for Cardiovascular-Safe Anti-Inflammatory: In Silico Rational Drug Studies / S. Shahbazi, T. R. Sahrawat, M. Ray, S. Dash, D. Kar, S. Singh // PLoS One. - 2016. - V.11 (6). - e0156156.doi: 10.1371/journal.pone.0156156.

226. Shaik Mossadeq, W.M. Anti-Inflammatory and Antinociceptive Effects of Mitragyna speciosa Korth Methanolic Extract / W. M. Shaik Mossadeq, M. R. Sulaiman, T. A. Tengku Mohamad, et al. // Med Princ Pract. - 2009. - V. 18. - P. 378384.

227. Shams-Ud-Doha, K.M. Antinociceptive, anti-inflammatory, antimicrobial and central nervous system depressant activities of ethanolic extract of leaves and roots of Gomphostemma parviflorum var. parviflorum wall / K.M. Shams-Ud-Doha, Z.A. Mahmud, S.C. Bachar, et al. // Pharmacognosy Res. - 2013. - V. 5(4). - P. 233-240.

228. Shang, X. Antinociceptive and anti-inflammatory activities of Phlomis umbrosa Turcz extract / X. Shang, J. Wang, M. Li, et al. // Fitoterapia. - 2011. - V. 82(4). - P. 716-721.

229. Shibata, M. Modified formalin test: characteristic biphasic pain response / M. Shibata, T. Ohkubo, H. Takahashi, et al. // Pain. - 1989. - V. 38. - P. 347-352.

230. Shinde, U.A. Membrane stabilizing activity - a possible mechanism of action for the anti-inflammatory activity of Cedrus deodara wood oil // U.A. Shinde, A.S. Phadke, A.M. Nair, A.A. Mungantiwar, V.J. Dikshit, M.N. Saraf // Fitoterapia. - 1999. - V.70. -P. 251-257.

231. Shreedhara, C.S. Screening of Bauhinia purpurea Linn. for analgesic and antiinflammatory activities / C.S. Shreedhara, V.P. Vaidya, H.M. Vaqdevi, et al. // Indian J Pharmacol. - 2009. - V. 41(2). - P. 75-79.

232. Sibgatullina, R. R. Optically active heterocycles based on 2(5H)-furanone possessing l-menthol and S-naproxen moieties / R. R. Sibgatullina, L. Z. Latypova, G. A. Chmutova, A. R. Kurbangalieva // Abstarcts of the International Congress on Heterocyclic Chemistry "KOST-2015", dedicated to 100 years anniversary of professor Alexei Kost (Moscow, October 18 - 23), 2015. - P. 251.

233. Silva, R.O. Phytol, a diterpene alcohol, inhibits the inflammatory response by reducing cytokine production and oxidative stress // R.O. Silva, F.B. Sousa, S.R. Damasceno, et al. // Fundamental & Clinical Pharmacology. - 2013. - V. 28 (4). - P. 455-464.

234. Silva, V.G. Anti-inflammatory and Antinociceptive Activity of Epiisopiloturine, an Imidazole Alkaloid Isolated from Pilocarpus microphyllus / V.G. Silva, R.O. Silva, S.R. Damasceno, et al. // J. Nat. Prod. - V. 76. - P. 1071-1077.

235. Singh, M. Anti-inflammatory activity of aqueous extract of Mirabilis jalapa Linn. Leaves / M. Singh, V. Kumar, I. Singh, et al. // Pharmacognosy Res. - 2010. - V. 2(6). - P. 364-367.

236. Sitonio, M.M. Anti-inflammatory and anti-arthritic activities of 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-naphthol[1,2-b]pyran-5,6-dione (b-lapachone) / M.M. Sitonio, C.H. Carvalho, A. Campos, et al. // Inflamm. Res. - 2013. - V. 62. - P. 107-113.

237. Solank, H.K. Evaluation of anti-inflammatory activity of probiotic on carrageenan-induced paw edema in Wistar rats / H.K. Solank, D.A. Shahc, P.M. Maheriyaa, et al. // International Journal of Biological Macromolecules. - 2015. - V. 72. - P. 1277-1282.

238. Souza, S.M. Antiinflammatory and Antiulcer Properties of Tannins from Myracrodruon urundeuva Allemao (Anacardiaceae) in Rodents / S.M. Souza, L.C. Aquino, A.C. Milach, et al. // Phytother. Res. - 2007. - V. 21. - P. 220-225.

239. Sowunmi, A. Use of area under the curve to evaluate the effects of the antimalarial drugs on malaria-associated anemia after treatmen / A. Sowunmi, G. O. Gbotosho, C. T. Happi, O. Folarin, et al. // Am J Ther. - 2011. - V.18 (3). - P. 190197.

240. Sripanidkulchaia, B. Anti-inflammatory effect of Streblus asper leaf extract in rats and its modulation on inflammation-associated genes expression in RAW 264.7 macrophage cells / B. Sripanidkulchaia, J. Junlatat, N. Wara-aswapati, et al. // Journal of Ethnopharmacology. - 2009. - V. 124(3). - P. 566-570 doi: 10.1016/j.jep.2009.04.061.

241. Stillman, M.T. Nonsteroidal anti-inflammatory drug nephrotoxicity: should we be concerned? / M.T. Stillman, P.A. Schlesinger // Arch Intern Med. - 1990. - V.150. - P. 268-270.

242. Su, S. Evaluation of the anti-inflammatory and analgesic properties of individual and combined extracts from Commiphora myrrha, and Boswellia carterii / S. Su, Y. Hua, Y. Wang, et al. // Journal of Ethnopharmacology. - 2012. - V. 139 (2). - P. 649656.

243. Subarnas, A. Analgesic and anti-inflammatory activity of the proanthocyanidin shellegueain A from Polypodium feei METT / A. Subarnas, H. Wagner // Phytomedicine. - 2000. - V. 7(5). - P. 401-405.

244. Sulaiman, M.R. Antinociceptive and Antiedematogenic Activities of Andrographolide Isolated From Andrographis paniculata in Animal Models / M.R. Sulaiman, Z.A. Zakaria, A. Abdul Rahman, et al. // Biological Research for Nursing. -2010. - V. 11(3). - P. 293-301.

245. Sulaiman, M.R. Antinociceptive and Anti-Inflammatory Effects of Stachytarpheta jamaicensis (L.) Vahl (Verbenaceae) in Experimental Animal Models / M.R. Sulaiman, Z.A. Zakaria, H.S. Chiong, et al. // Med Princ Pract. - 2009. - V. 18. -P. 272-279.

246. Sulaiman, M.R. Antinociceptive and anti-inflammatory activities of the aqueous extract of Kaempferia galanga leaves in animal models / M.R. Sulaiman, Z.A. Zakaria, I.A. Daud, et al. // J Nat Med. -2008. - V. 62. - P. 221-227.

247. Sulaiman, M.R. Anti-inflammatory effect of zerumbone on acute and chronic inflammation models in mice / M.R. Sulaimana, E.K. Perimala, M.N. Akhtar, et al. // Fitoterapia. - 2010. - V. 81(7). - P. 855-858.

248. Suleyman, H. Indirect role of ß2-adrenergic receptors in the mechanism of antiinflammatory action of NSAIDs / H. Suleyman, Z. Halici, E. Cadirci, et al. // J Physiol Pharmacol. - 2008. - V. 59(4). - P. 661-672.

249. Sun, Z. Chemical Composition and Anti-Inflammatory, Cytotoxic and Antioxidant Activities of Essential Oil from Leaves of Mentha piperita Grown in China / Z. Sun, H. Wang, J. Wang, L. Zhou, P. Yang // PLoS One. - 2014. - V. 9(12): e114767.doi: 10.1371/journal.pone.0114767

250. Suthar, S.K. Recent developments in chimeric NSAIDs as safer antiinflammatory agents / S.K. Suthar, M. Sharma // Med Res Rev. - 2015. - V.35 (2). - P. 341-407.

251. Takahashi, M. The possible role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in gastric ulcer healing: Effect of sofalcone on VEGF release in vitro / M. Takahashi, S. Maeda, K. Ogura, A. Terano, et al. // J Clin Gastroenterol. - 1998. - V.27(1). - P. 178182.

252. Takezono, Y. Role of prostaglandins in maintaining gastric mucus-cell permeability against acid exposure / Y. Takezono, T. Joh, T. Oshima, H. Suzuki, et al. // J Lab Clin Med. - 2004. - V.143. - P. 52-58.

253. Tapondjou, L.A. In Vivo Anti-Inflammatory Effect of a New Steroidal Saponin, Mannioside A, and Its Derivatives Isolated from Dracaena mannii / L.A. Tapondjou, K.B. Ponou, R.B. Teponno, et al. // Arch Pharm Res. - 2008. - V. 31(5). - P. 653-658.

254. Taufiq-Ur-Rahman, M. Preliminary pharmacological studies on Piper chaba stem bark / M. Taufiq-Ur-Rahman, J. A. Shilpi, M. Ahmed, et al. // Journal of Ethnopharmacology. - 2005. - V. 99(2). - P. 203-209.

255. Toffoli-Kadri, M.C. In Vivo and in Vitro Anti-Inflammatory Properties of Achyrocline alata (Kunth) DC / M.C. Toffoli-Kadri, C.A. Carollo, L.D. Louren?o, et al. // Journal of Ethnopharmacology. - 2014. - V. 153. - P. 461-468.

256. Umukoro, S. Evaluation of anti-inflammatory and membrane stabilizing property of aqueous leaf extract of Momordica charantia in rats / S. Umukoro, R.B. Ashorobi // African Journal of Biomedical Research. - 2006. - V.9. - P. 119-124.

257. Ungprasert, P. Individual non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: A systematic review and meta-analysis of observational studies / P. Ungprasert, W. Cheungpasitporn, C.S.Crowson, E.L. Matteson // European Journal of Internal Medicine. - 2015. - V.26. - P. 285-291.

258. US Food and Drug Administration. FDA briefing document on nonsteroidal antiinflammatory drugs and cardiovascular thrombotic risk. Joint Meeting of the Arthritis Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management, Advisory Committee, February 10-11, 2014. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Dru gs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM383180.pdf. Accessed February 14, 2014.

259. Uzkeser, H. Anti-Inflammatory and Antinociceptive Effects of Salbutamol on Acute and Chronic Models of Inflammation in Rats: Involvement of an Antioxidant Mechanism / H. Uzkeser, E. Cadirci, Z. Halici, et al. // Mediators Inflamm. - 2012. Doi: 10.1155/2012/438912.

260. Vashist, H. Animal models for arthritis - a review / H. Vashist, A. Gupta, A. Jindal, et al. // International Journal of Recent Advances in Pharmaceutical Research. -2012. - V. 2 (1). - P. 20-25.

261. Vasigar, P. Anti-inflammatoryactivity of calciumchannel blocker lercanidipine hydrochloride / P. Vasigar, M. Batmanabane // J Pharmacol Pharmacother. - 2013. - V. 4(4). - P. 238-242.

262. Viana, G.S. Analgesic and antiinflammatory effects of chalcones isolated from Myracrodruon urundeuva Allemao / G.S. Viana, M.A. Bandeira, F.J. Matos // Phytomedicine. - 2003. - V. 10. - P. 189-195.

263. Vogel, H.G. Analgesic, anti-inflammatory, and anti-pyretic activity / H. G. Vogel, W. H. Vogel, B. A. Scholkens // Drug Discovery and Evaluation. Editor H.G. Vogel. - Berlin.: Springer-Verlag. - 2002. -P. 670-773.

264. Wallace, J.L. Emerging roles for cyclooxygenase-2 in gastrointestinal mucosal defense / J.L. Wallace, P.R. Devchand // Br J Pharmacol. - 2005. - V.145. - P. 275282.

265. Wallace, J.L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy: The second hundred years / J.L. Wallace // Gastroenterology. - 1997. - V.112. - P. 10001016.

266. Wallace, J.L. NSAID gastropathy and enteropathy: Distinct pathogenesis likely necessitates distinct prevention strategies / J.L. Wallace // Br J Pharmacol. - 2012. -V.165. - P. 67-74.

267. Wallace, J.L. NSAID induced gastric damage in rats: Requirement for inhibition of both cyclooxygenase 1 and 2 / J.L. Wallace, W. McKnight, B.K. Reuter, N. Vergnolle // Gastroenterology. - 2000. - V.119. - P. 706-714.

268. Wallace, J.L. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: Why doesn't the stomach digest itself? / J.L. Wallace // Physiol Rev. - 2008. - V.88. -P.1547-1565.

269. Wallace, J.L. Platelets accelerate gastric ulcer healing through presentation of vascular endothelial growth factor / J.L. Wallace, M. Dicay, W. McKnight, G.K. Dudar // Br J Pharmacol. - 2006. - V.148. - P.274-278.

270. Wang, J.R. Two New Triterpene Saponins from the Anti-Inflammatory Saponin Fraction of Ilex pubescens Root / J.R. Wang, H. Zhou, Z.H. Jiang, et al. // Chemisrty & Biodiversity. - 2008. - V. 5. - P. 1369 - 1376.

271. Wang, Y. Antinociceptive and anti-inflammatory activities of extract and two isolated flavonoids of Carthamus tinctorius L / Y. Wang, P. Chen, C. Tang, et al. // Journal of Ethnopharmacology. - 2014. - V. 151(2). - P. 944-950.

272. Wang, Y. Theacrine, a purine alkaloid with anti-inflammatory and analgesic activities / Y. Wang, X. Yang, X. Zheng, et al. // Fitoterapia. - 2010. - V. 81(6). - P. 627-631.

273. Wanvisa, B. Antinociceptive and anti-inflammatory effects of rosmarinic acid isolated from Thunbergia laurifolia Lindl / B. Wanvisa, S. Suchada, T. Pasarapa // Pharmacology, Biochemistry and Behavior. - 2014. - V. 124. - P. 67-73.

274. Wertheim, W.A. Regulation of neutrophil-derived IL-8: The role of prostaglandin E2, dexamethasone, and IL-4 / W.A. Wertheim, S.L. Kunkel, T.J. Standiford, M.D. Burdick, et al. // J Immunol. - 1993. - V.151. - P. 2166-2175.

275. Whelton, A. Renal effects of ibuprofen, piroxicam, and sulindac in patients with asymptomatic renal failure: a prospective, randomized, crossover comparison / A. Whelton, R.L. Stout, P.S. Spilman, et al. // Ann Intern Med. - 1990. - V.112. - P. 568576.

276. Whelton, A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications / A. Whelton // Am J Med. - 1999. - V.106. - P. 13-24.

277. Whittle, B.J. Temporal relationship between cyclooxygenase inhibition, as measured by prostacyclinbiosynthesis, and the gastrointestinal damage induced by indomethacin in the rat / B.J. Whittle // Gastroenterology. - 1981. - V. 80. - P. 94-98.

278. Willoughby, D. A. COX-1, COX-2, and COX-3 and the future treatment of chronic inflammatory disease / D. A. Willoughby, A.R. Moore, P.R. Colville-Nash // The Lancet. - 2000. - V.355 (9204). - P. 646-648.

279. Xua, Q. Anti-inflammatory and analgesic activity of aqueous extract of Flos populi // Q. Xua, Y. Wang, S Guo, et al. // Journal of Ethnopharmacology. - 2014. - V. 152 (3). - P. 540-545.

280. Ye, Y. Anti-inflammatory and analgesic activities of the hydrolyzed sasanquasaponins from the defatted seeds of Camellia oleifera / Y. Ye, H. Xing, X. Chen // Arch. Pharm. Res. - 2013. - V. 36. - P. 941-951.

281. Yi, T. Comparison of the anti-inflammatory and anti-nociceptive effects of three medicinal plants known as "Snow Lotus" herb in traditional Uighur and Tibetan medicines / T. Yi, Z.Z. Zhao, Z.L. Yu, et al. // Journal of Ethnopharmacology. - 2010. -V. 128(2). - P. 405-411.

282. Yoganandam, G.P. Evaluation of Anti-inflammatory and Membrane Stabilizing

Properties of various extracts of Punica granatum L.(Lythraceae) / G.P. Yoganandam, K.Ilango, Sucharita De // International Journal of PharmTech Research. - 2010. - V. 2(2). - P. 1260-1263.

283. Youssef, A.M. Synthesis and biological evaluation of novel pyrazolyl-2,4-thiazolidinediones as anti-inflammatory and neuroprotective agents / A.M. Youssef, M.S. White, M.S. Villanueva, I.M. El-Ashmawy, et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2010. - V. 18. - P. 2019-2028.

284. Zaia, M.G. Anti-Inflammatory Properties of Menthol and Menthone in Schistosoma mansoni Infection/ M.G. Zaia, T.O. Cagnazzo, K.A. Feitosa, E.G. Soares, L.H. Faccioli, S.M. Allegretti, A. Afonso, F.F. Anibal // Front. Pharmacol. - 2016. https://doi.org/10.3389/fphar.2016.00170.

285. Zakaria, Z.A. Preliminary Analysis of the Anti-Inflammatory Activity of Essential Oils of Zingiber zerumbet / Z. A. Zakaria, A. S. Mohamad, M. S. Ahmad, et al. // Biological Research for Nursing. - 2011. - V. 13(4). - P. 425-432.

286. Zakaria, Z.A. Antinociceptive, Anti-Inflammatory and Antipyretic Properties of the Aqueous Extract of Bauhinia purpurea Leaves in Experimental Animals / Z.A. Zakaria, L.Y. Wen, N.I. Abdul Rahman, et al. // Med Princ Pract. - 2007. - V. 16. - P. 443-449.

287. Zakaria, Z.A. Anti-Inflammatory Activity of the Aqueous Extract of Ficus Deltoidea / Z.A. Zakaria, M.K. Hussain, A.S. Mohamad, et al. // Biological Research for Nursing. - 2012. - V. 14(1). - P. 90-97.

288. Zen, M. The kaleidoscope of glucorticoid effects on immune system / M. Zen, M. Canova, C. Campana, S. Bettio, L. Nalotto, M. Rampudda, et al. // Autoimmun. Rev. -2011. - V10. - P. 305-310.

289. Zhang, J. Effects of Space Flight on the Chemical Constituents and Anti-Inflammatory Activity of Licorice (Glycyrrhiza uralensis Fisch) / J. Zhang, W. Gao, S. Yan, et al. // Iran J Pharm Res. - 2012. - V. 11(2). - P. 601-609.

290. Zhang, Z. Comparison of the antiinflammatory activities of three medicinal plants known as "Meiduoluomi" in Tibetan Folk Medicine / Z. Zhang, P. Luo, J. Li, et al. // Yakugaku zasshi. - 2008. - V. 128(5). - P. 805-810.

291. Zhou, M. Antinociceptive and anti-inflammatory activities of Aquilaria sinensis (Lour.) Gilg. Leaves extract / M. Zhou, H. Wang, Suolangjiba, et al. // Journal of Ethnopharmacology. - 2008. - V. 117(2). - P. 345-350.