Поиск веществ с противовоспалительной и обезболивающей активностью среди новых производных тиадиазола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Казаишвили, Юрий Георгиевич

• Казаишвили, Юрий Георгиевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Казаишвили, Юрий Георгиевич

СОДЕРЖАНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ 2

ВВЕДЕНИЕ 4

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10

1.1 Современные представления о боли и нестероидных противовоспалительных препаратах 10

1.2 Современные представления о производных тиадиазола 23

1.2.1 Особенности химической структуры производных тиадиазола 23

1.2.2 Ингибиторы карбоангидразы из группы производных тиадиазола 27

1.2.3 Противомикробные и противогрибковые средства из группы производных тиадиазола 33

1.2.4 Противовоспалительные и обезболивающие средства из группы производных тиадиазола 37 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 43

2.1 Материалы исследования 43

2.2 Методы исследования 47 2.2.1. Оценка острой токсичности новых производных тиадиазола 47

2.2.2 Оценка ульцерогенности новых производных тиадиазола 49

2.2.3 Оценка обезболивающей активности новых производных тиадиазола в тесте горячей пластины у мышей 49

2.2.4 Оценка обезболивающей активности новых производных тиадиазола на модели химического раздражения брюшины у крыс 50

2.2.5 Оценка противовоспалительной активности новых производных тиадиазола на модели острого экссудативного воспаления у крыс 52

2.2.6 Оценка противоаллергической активности на модели активной кожной анафилаксии у мышей 53

2.2.7 Оценка жаропонижающей активности новых производных тиадиазола 54

2.2.8 Статистические методы анализа 55 ГЛАВА 3 ОЦЕНКА ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ И УЛЬЦЕРОГЕННОСТИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАДИАЗОЛА 56

3.1 Оценка острой токсичности новых производных тиадиазола 56

3.2 Оценка ульцерогенной активности производных тиадиазола 62 ГЛАВА 4 ОЦЕНКА ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕЙ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ. ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ И ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАДИАЗОЛА 71

4.1 Оценка обезболивающей активности новых производных тиадиазола в тесте горячей

пластины у мышей 71

4.2 Исследование обезболивающей активности новых производных тиадиазола на модели химического раздражения брюшины. 74

4.3 Исследование противовоспалительной активности новых производных тиадиазола. 75

4.4 Исследование противоаллергической активности производных тиадиазола на модели активной кожной анафилаксии у мышей. 77

4.5 Оценка жаропонижающей активности новых производных тиадиазола 81 ГЛАВА 5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 84 ВЫВОДЫ 98 НАУЧНО - ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 99 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ 99 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 100

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск веществ с противовоспалительной и обезболивающей активностью среди новых производных тиадиазола»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Воспалительный процесс является ведущим патогенетическим звеном многих заболеваний, которые составляют около 80% всей патологии в практике врача любой специальности. Статистические данные свидетельствуют о том, что во всем мире хроническим болевым синдромом страдают миллионы людей. Так, например, по данным ВОЗ известно, что болевые синдромы составляют одну из ведущих причин (от 11,3 до 40 %) обращений к врачу в системе первичной медицинской помощи, а в структуре неврологического приема такие пациенты составляют более половины всех обращений [9]. Хронический болевой синдром изменяет физическое и эмоциональное состояние пациентов, снижает их качество жизни, уменьшает трудоспособность.

В настоящее время в комплексной терапии острых и хронических

V

заболеваний для купирования боли и уменьшения выраженности воспалительной реакции применяют большое число лекарственных препаратов преимущественно из группы нестероидных противовоспалительных средств и глюкокортикостероидов. Современные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) имеют различную химическую структуру. Среди препаратов этой группы имеются производные различных кислот (индолуксусной, фенилуксусной, пропионовой, салициловой), оксикамов, коксибов, сульфоанилидов. Все эти препараты отличаются выраженностью и продолжительностью основного фармакологического эффекта и сложным профилем безопасности. Известно, что наряду с противовоспалительным и обезболивающим эффектами, большая часть нестероидных противовоспалительных средств вызывают ряд нежелательных побочных реакций, в том числе эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, выраженные изменения функции печени, почек и другие нарушения. В связи с этим в настоящее время поиск новых лекарственных веществ, обладающих выраженным

противовоспалительным и анальгезирующим действием, направлен на создание препаратов сочетающих высокую эффективность с улучшенной переносимостью [85, 86].

Одной из перспективных групп для поиска новых обезболивающих средств являются производные тиадиазола. Производные тиадиазола по химической структуре имеют сходство с пиримидином и оксадиазолом. Атом серы тиадиазола придает этим соединениям липофильные свойства, что обеспечивает их проницаемость через биологические мембраны [133]. Вместе с тем известно, что вещества, имеющие в своей структуре пятичленные гетероциклы, в том числе цикл тиадиазола, обладают широким спектром биологической активности [89]. Среди производных тиадиазола известны соединения с бронхолитической, противовоспалительной, обезболивающей, антиоксидантной, противовирусной, антибактериальной, гепатопротекторной, антипролиферативной, нейропротекторной и другими видами активности. Преимуществом известных производных тиадиазола является большая широта терапевтического действия [133].

Вышесказанное стимулирует поиск новых химических соединений с высокой противовоспалительной, анальгезирующей активностями и относительной безопасностью применения среди новых производных тиадиазола.

Цель работы - поиск среди новых производных тиадиазола соединений, имеющих невысокий индекс ульцерогенности и обладающих обезболивающей, противовоспалительной, противоаллергической и жаропонижающей активностями.

Для достижения указанной цели предстояло решить следующие задачи:

• Определить значение ЬБ50 новых производных тиадиазола при внутрибрюшинном введении мышам.

• Определить значение индекса ульцерогенности новых производных тиадиазола при внутрижелудочном введении крысам.

• Оценить обезболивающую активность новых производных тиадиазола на моделях химического (при внутрибрюшинном введении уксусной кислоты) и термического (в тесте горячей пластины) болевого раздражения.

• Исследовать влияние новых производных тиадиазола на течение острого экссудативного воспаления у крыс.

• Оценить влияние новых производных тиадиазола на выраженность реакции активной кожной анафилаксии у мышей.

• Оценить жаропонижающую активность производных тиадиазола на модели гипертермической реакции у крыс, вызванной введением пирогенала.

Научная новизна

Впервые в экспериментах на животных в ряду новых оригинальных производных тиадиазола выявлены соединения с обезболивающей, жаропонижающей, противоаллергической и противовоспалительной активностью. Наиболее перспективными были соединения ЛХТ3.ю (новое производное амида тиадиазола) и ЛХТ ю-ю (новое производное тиадиазола в виде комплексной соли). Было показано, что новые производные тиадиазола относятся к малотоксичным веществам (3 класс токсичности). Установлено, что ЛХТз.ю и ЛХТю-ю при внутрижелудочном введении в дозе 10% ЬБ50 имеют меньший индекс ульцерогенности, чем при использовании индометацина. Обезболивающая активность новых производных тиадиазола при термическом и химическом болевом раздражении была сопоставима с эффектами диклофенака натрия. Впервые было показано наличие у новых производных тиадиазола ЛХТ3.ю и ЛХТю-ю жаропонижающей и умеренной противоаллергической активности.

Научно-практическая значимость

Результаты работы имеют как теоретическое, так и практическое значение. Показана перспективность поиска обезболивающих и противовоспалительных средств, отличающихся низкой ульцерогенностью, среди производных тиадиазола.

Результаты данного исследования являются основанием для дальнейшего расширенного экспериментального изучения

противовоспалительного, анальгезирующего и жаропонижающего действия производных тиадиазола (ЛХТ3.ю, ЛХТю-ю) с целью создания эффективных лекарственных препаратов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наличие анальгезирующей активности у новых производных тиадиазола ЛХТ3.ю и ЛХТю-ю-

2. Наличие противовоспалительной активности у новых производных тиадиазола ЛХТ3.ю и ЛХТю-ю-

3. Наличие противоаллергической активности у новых производных тиадиазола ЛХТ3_ю и ЛХТю-ю-

4. Наличие жаропонижающей активности у новых производных тиадиазола ЛХТ3_ю и ЛХТ10-ю-

5. Менее выраженные ульцерогенные свойства новых производных тиадиазола ЛХТ 3_юи ЛХТю-ю по сравнению с индометацином.

Внедрение в практику

Результаты, полученные при исследовании фармакологической активности новых производных тиадиазола, были внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры управления и экономики фармации с курсами ботаники, фармакогнозии, фармацевтической технологии, фармацевтической и токсикологической химии ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Связь темы диссертационного исследования с планом научных работ

учреждения

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Минздрава России. Номер государственной регистрации 01201374523.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертации были доложены и обсуждены на I Российской конференции по медицинской химии (9-12 сентября 2013 г., Москва), на международной научно-практической конференции «Наука и образование в XXI веке» (30 сентября 2013 г., Тамбов), на Международной научно-практической конференции «Наука, образование, общество: проблемы и перспективы развития» (28 февраля 2014 г., Тамбов), на расширенном заседании кафедры управления и экономики фармации с курсами ботаники, фармакогнозии, фармацевтической технологии, фармацевтической и токсикологической химии ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Минздрава России (26 декабря 2013 г., Тверь).

Личное участие автора в получении результатов

Личный вклад автора состоит в анализе отечественных и зарубежных источников по теме диссертационного исследования и в непосредственном выполнении всех экспериментальных исследований по оценке безопасности, фармакологической активности новых производных тиадиазола.

Автор лично участвовал в анализе полученных данных, их статистической обработке и интерпретации, формулировке выводов. Публикации по результатам работы подготовлены при активном участии автора (авторский вклад составляет 85%).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 4 - в центральных рецензируемых изданиях и журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2-х глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего 134 источников, в том числе 54 иностранных. Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц и 31 рисунок.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О БОЛИ И НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТАХ

Актуальной проблемой современной медицины является повышение эффективности лечения пациентов с болевым синдромом.

Боль представляет собой неприятное ощущение и эмоциональное переживание, формирующееся в центральной нервной системе и связанное с действительным или возможным повреждением тканей или описываемое в терминах такого (IASP). Боль всегда носит субъективный характер, причем выраженность неприятных ощущений не имеет прямой причинно-следственной связи с объемом повреждения тканей, то есть только по выраженности боли не всегда можно судить о серьезности состояния больного [50, 60].

Общеизвестно, что боль является наиболее частым симптомом, сигнализирующим о повреждении тканей, внутренних органов и его устранение обычно сопровождается исчезновением боли. Вместе с тем в практике нередко отмечаются ситуации, при которых идентификация и устранение причины повреждения тканей не приводит к исчезновению боли. Боль из симптома, выполняющего физиологическую сигнальную функцию, трансформируется в патогенный фактор, не только вызывающий неприятные ощущения и эмоциональные переживания, но и нарушающий функцию многих органов и систем. В этих случаях речь идет о хронической боли.

В основе формирования боли лежат различные патогенетические механизмы, определяющие тип боли: ноцицептивная, невропатическая, психогенная, смешанная.

Острая боль часто носит защитный характер, предупреждая об опасности для организма человека. Как правило, острая боль имеет ноцицептивный характер, связана с активацией болевых рецепторов, соответствует степени тканевого повреждения и длительности действия

повреждающих факторов. Ноцицептивные болевые синдромы возникают в результате активации ноцицепторов при травме, воспалении, ишемии, чрезмерном растяжении тканей.

Хроническая боль нередко носит невропатический характер. Согласно определению экспертов Международной ассоциации по изучению боли (IASP) к невропатической боли относят боль, возникающую вследствие первичного повреждения или дисфункции нервной системы (IASP Press, Seattle, 1994). Клинически невропатическая боль характеризуется комбинацией так называемых негативных и позитивных симптомов. Согласно современным представлениям под невропатической болью понимают боль, возникающую вследствие прямого повреждения или болезни соматосенсорной системы (NeuPSIG of IASP - Eur. J. Pain, 2007). Клинически это проявляется частичной или полной потерей чувствительности (в том числе и болевой) с одновременным возникновением в зоне иннервации поврежденного участка периферической или центральной нервной системы неприятных, зачастую ярко выраженных болевых ощущений.

В основе развития первичной гипералгезии лежит феномен сенситизации ноцицепторов (повышение чувствительности ноцицепторов к действию повреждающих стимулов) [80]. Симптомы первичной гипералгезии могут быть обнаружены не только в коже, но и в мышцах, суставах, костях и внутренних органах [50].

Вторичная гипералгезия возникает в результате повышения возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах ЦНС (центральная сенситизация). Патофизиологической основой сенситизации ноцицептивных нейронов дорсальных рогов спинного мозга является длительное деполяризующее влияние глутамата и нейрокининов, выделяющихся из центральных терминалей ноцицептивных афферентов вследствие интенсивной постоянной импульсации, идущей из зоны поврежденных тканей [43].

Причинами повреждения периферической нервной системы могут быть нарушение углеводного обмена при сахарном диабете, авитаминозы, травмы нервов, интоксикации, инфекции (герпес зостер) и онкологические заболевания. Наиболее частыми причинами повреждения структур ЦНС являются травмы спинного и головного мозга, инсульты, демиелинизирующие заболевания (рассеянный склероз) и сирингомиелия.

Психогенная боль возникает вне зависимости от соматических, висцеральных или нейрональных повреждений и в большей степени определяется психологическими и социальными факторами. «В чистом виде» встречается редко, крайне трудна для диагностики, поскольку у пациента возможно одновременное наличие психических, скелетно-мышечных и других неврологических расстройств.

Хроническая боль наиболее часто носит смешанный характер, имея в своем патогенезе ноцицептивный, невропатический и психогенный компоненты.

По данным Европейского эпидемиологического исследования, частота хронических неонкологических болевых синдромов в странах Западной Европы составляет 20%, т. е. каждый 5-й взрослый европеец страдает хроническим болевым синдромом [43]. Проблема хронической неонкологической боли из-за большой распространенности и многообразия форм стала настолько важной, что во многих странах для лечения пациентов с острыми и хроническими болевыми синдромами были созданы специализированные противоболевые центры и клиники. Среди хронических болевых синдромов наибольшее распространение получили боль при заболевании суставов, боль в спине, головная боль, невропатическая боль [5, 69, 80].

В условиях хронического болевого синдрома, как правило, не прослеживается прямая связь с органической патологией либо эта связь имеет неясный, неопределенный характер. Согласно определению экспертов Международной ассоциации по изучению боли, к хронической боли относят

боль длительностью более 3 месяцев и продолжающуюся сверх нормального периода заживления тканей [43]. Хроническую боль стали рассматривать не как симптом какого-либо заболевания, а как самостоятельную болезнь, требующую особого внимания и комплексного этиопатогенетического лечения.

По современным представлениям, хроническая боль - не просто неприятный симптом, а самостоятельная угроза жизни больного. Стойкие болевые ощущения сопровождаются серьезными изменениями гомеостаза, опосредованными реакцией симпатоадреналовой системы: повышением артериального давления, частоты сердечных сокращений и активацией тромбоцитов. В целом это приводит к существенному нарастанию частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, способных привести к гибели пациента. Так, при остеоартрозе и хронической боли в нижней части спины - нозологических формах, не сопровождающихся висцеральной патологией, но характеризующихся выраженной, хронической болью, значительно повышается риск развития кардиоваскулярных катастроф [50, 60, 80].

Походы к терапии болевого синдрома с развитием медицины эволюционно изменяются, совершенствуются и лекарственные препараты, применяемые для лечения боли [2, 13- 15, 33, 46, 76].

Согласно современным представлениям существует несколько направлений патогенетической терапии болевого синдрома. Прежде всего, это подавление в зоне повреждения синтеза медиаторов воспаления, являющихся альгогенными факторами и способствующих сенситизации ноцицепторов. Для уменьшения выработки медиаторов воспаления в зоне повреждения используют ненаркотические анальгетики, в том числе нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Вторым направлением патогенетического воздействия при болевом синдроме является ограничение ноцицептивной импульсации из зоны повреждения в ЦНС, приводящее к уменьшению зон гипералгезии и снижающее

выраженность центральной сенситизации. С этой целью применяют местные анестетики. В том числе в виде региональных блокад. При выраженном болевом синдроме (тяжелые травмы, инфаркт миокарда, послеоперационные и онкологические боли и т.д.) оправданным является прямое подавление возбудимости ноцицептивных нейронов. В этих случаях используют анальгетики центрального действия, в том числе наркотические средства. В последние годы в лечении болевого синдрома с преобладанием невропатического компонента используют антиконвульсанты, уменьшающие болезненное напряжение мышц и угнетающие рефлекторные мышечные синдромы [47, 50, 55, 75]. Значимым направлением в лечении пациентов с болевым синдромом является использование психотропных препаратов, в том числе антидепрессантов (трициклических или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина), седативных средств и транквилизаторов.

Выбор препаратов во многом зависит от типа и тяжести болевого синдрома [13, 50].

В лечении невропатической боли наиболее эффективными считаются антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоидные анальгетики и местные анестетики.

Так, например, в соответствии с рекомендациями Международной ассоциации по изучению боли (ЬАБР) препаратами первого ряда при невропатической боли являются лиганды кальциевых а2-5 каналов (антиконвульсанты прегабалин, габапентин), трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, местные анестетики. Препаратами второго ряда являются опиоидные анальгетики или трамадол изолированно или в комбинации с одним из препаратов выбора. К препаратам третьего ряда относятся антиконвульсанты (карбамазепин, ламотриджин, окскарбазепин, топирамат, вальпроевая кислота и др.), антагонисты КМБА-рецепторов и капсаицин (местно) [5, 69, 80].

Согласно результатам исследования, проведенного в 2003 году и включившего анализ 143 миллионов назначений лекарственных препаратов при невропатической боли, 41% пациентов принимают НПВП, 21% -ненаркотические анальгетики, 13% - антиконвульсанты, 4% -антидепрессанты, 9% - транквилизаторы, 6% - местные анестетики, 4% -наркотические анальгетики [80].

При ноцицептивной боли препаратами выбора являются анальгетики преимущественно из группы нестероидных противовоспалительных средств, при неэффективности которых используют препараты центрального действия.

Нестероидные противовоспалительные препараты являются одной из наиболее востребованных в современной медицине групп лекарственных препаратов. Во всем мире ежедневно препараты этой группы применяют около 30 миллионов человек, а ежедневный мировой объем продаж препаратов составляет 6-10 миллиардов долларов.

Широкое использование НПВП для устранения боли и воспаления при различных патологиях связано с наличием у них противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей активности [22-25, 42].

Современные нестероидные противовоспалительные средства имеют различную химическую структуру:

• Производные салициловой кислоты - ацетилсалициловая кислота, салициламид

• Производные фенилуксусной кислоты - ацеклофенак, диклофенак натрия

• Производные индолуксусной кислоты - индометацин (метиндол)

• Производные пропионовой кислоты - флурбипрофен (флугалин), ибупрофен, кетопрофен, декскетопрофен, напроксен

• Оксикамы - лорноксикам (ксефокам), пироксикам, мелоксикам

• Коксибы - целекоксиб, эторикоксиб

• Сульфонанилиды - нимесулид

Основное противовоспалительное действие НПВП заключается в преимущественном подавлении фазы экссудации. Наиболее мощные препараты (индометацин, диклофенак, фенилбутазон) действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВП практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВП уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А2, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов (ПГ), так и лейкотриенов (ЛТ), также являющихся важнейшими медиаторами воспаления [54, 55].

Основными показаниями к применению НПВП являются:

• Ревматоидный артрит

• Остеоартрит

« Спондилоартропатии

• Миозиты

• Бурситы,тендиниты, теносиновиты

• Альгодисменорея

• Зубная боль

• Головные боли

• Послеоперационные боли

• Боли у онкологических больных

• Радикулопатии

Анальгезирующий эффект в большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые характерны для мышц, суставов, сухожилий, нервных стволов, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВП менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия наркотическим анальгетикам (препаратам группы морфина) [2, 57].

В то же время в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгезирующая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВП при почечной колике, возникающей у пациентов с мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции простагландинов Е2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анальгезирующий эффект [56, 80].

Преимуществом НПВП перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием. Представители НПВП действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела НПВП не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие) [13, 14].

Главным и общим элементом механизма действия НПВП является нарушение метаболизма арахидоновой кислоты посредством неспецифического ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ) 1 и 2 типа (простагландин-синтетазы) и угнетения синтеза простагландинов. Кроме того, противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора [24, 25].

Механизмы терапевтических и токсических эффектов НПВП долгое время оставались неизвестными. Только в 1971 году J.Vane, J Smith и А. Willis установили, что важным механизмом действия НПВП является

подавление синтеза циклооксигеназы, обеспечивающей метаболизм арахидоновой кислоты, которая является предшественником простагландинов. В том же году J Vane выдвинул гипотезу о том, что механизм действия «аспириноподобных» препаратов связан с ингибицией синтеза простагландинов, относящихся к числу важнейших медиаторов воспаления, боли и лихорадки [130].

Через 20 лет было сделано еще одно чрезвычайно важное открытие -существование, по крайней мере, 2-х изоформ ЦОГ. ЦОГ-1 - структурный фермент, обеспечивающий синтез простагландинов, которые регулируют физиологическую активность клеток и изоформа ЦОГ-2, базальный уровень которой в большинстве тканей очень низкий, но резко (более чем в 50 раз) увеличивается при воспалении [98, 131]. Например, при адъювантном артрите у лабораторных животных выявляют увеличение экспрессии мРНК ЦОГ-2 (но не ЦОГ-1), коррелирующее с выраженностью отека сустава, увеличением концентрации противоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-6) [76]. В пораженном суставе больных РА отмечено увеличение экспрессии ЦОГ-2 в микрососудах синовиальной оболочки, синовиальных клетках, хондроцитах и инфильтрирующих лейкоцитах. В недавних исследованиях было показано, что воспалительная гиперальгезия является ЦОГ-2 зависимым ферментом. У лабораторных животных при лихорадке, индуцируемой интерлейкином-1 и липополисахаридом, синтез простагландина Е2, коррелирует с гиперэкспрессией ЦОГ-2 в эндотелиальных выстилающих клетках сосудов гипоталамуса, а специфический ингибитор ЦОГ-2 (NS-398) обладает выраженной жаропонижающей активностью [91, 133].

В настоящее время идентифицировано три основные изоформы ЦОГ, которые обозначаются как ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей, относится к категории структурных ферментов, регулирующих физиологические эффекты ПГ. Через ЦОГ-1 опосредуется синтез тромбоксана А2 тромбоцитами, индуктора адгезии и

агрегации тромбоцитов. Напротив ЦОГ-2 в норме в большинстве тканей не обнаруживается, но ее уровень существенно увеличивается на фоне воспаления [50].

Подобно другим изоферментам ЦОГ, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и имеет определенное значение в патогенезе боли и лихорадки. Однако в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Стоит заметить, что в настоящее время ЦОГ-3 обнаружен в тканях экспериментальных животных, а существование данной изоформы ЦОГ в организме человека требует доказательства. С этим фактом связана и необходимость дальнейшего изучения механизма обезболивающего действия парацетамола, в том числе связанного с ингибированием ЦОГ-3 [73].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Казаишвили, Юрий Георгиевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулганиева, Д.И. Связь клинических проявлений НПВП-гастропатии у больных ревматоидным артритом с моторными нарушениями верхних отделов желудочно-кишечного тракта / Д.И. Абдулганиева, Н.Э. Белянская, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2011. - №3. -С. 25-28.

2. Ананьева, Л.П. Лечение аналгетиками центрального действия хронического болевого синдрома при заболеваниях костно-мышечной системы / Л. П. Ананьева, Р. М. Балабанова// Consilium medicum. - 2001. - Т. 3. - № 9. - С. 428-432.

3. Астахова, А.В. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), спектр побочных реакций // Безопасность лекарств. - 2000. - № 1. -С. 26-30.

4. Буи, К.Ч. Структурные и термодинамические исследования нейропротекторных лекарственных соединений на основе 1,2,4-тиадиазола. /К.Ч. Буи, Т.В. Волкова, А.Н. Прошин , Г.Л. Перлович // докл. VI Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации». - 2010.- С. 336.

5. Баринов, А.Н. Невропатическая боль: клинические рекомендации и алгоритмы//Врач. - 2012. - №9. - С.17-23.

6. Березовская, И.В. Система оценки безопасности фармакологических веществ / И.В. Березовская // Химико-фармацевтический журнал.-2003. - Том 37. - №3. - С.32-34.

7. Вознесенский, А.Г. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств / А. Г. Вознесенский // Волгоград. - 1999. -186 с.

8. Варфоломеев, С. Д. Простагландины — новый тип биологических регуляторов / С. Д. Варфоломеев // Соросовский Образовательный Журнал. - 1996. - № 1. - С. 40—47.

9. Верлан, H.B. К вопросу о безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов/ Н.В. Верлан // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - N 4. - С. 96-98.

10. Годзенко, A.A. Нестероидные противовоспалительные препараты: основа лечения анкилозирующего спондилита // Современная ревматология. - 2011. - №4. - С. 66-68.

11. Демидова, М.А., Шатохина H.A., Шнеур С.Я., Ковтун A.A. Антигипоксическая активность реамберина, мексидола и дихолина сукцината при экспериментальной анафилаксии / М.А. Демидова, H.A. Шатохина, С.Я. Шнеур, A.A. Ковтун // Вестник Санкт- Петербургской Медицинской Академии им. Мечникова. - 2006. - №2. - С. 183- 184.

12. Зарубина, И.А. Антиоксидантная активность антигипоксантов, производных тиомочевины, тиадиазола и пиперазина в модельных системах. / И.В. Зарубина, О.П. Миронова, Б.И. Криворучко, A.B. Смирнов // Вопр. биол. мед. и фармац. химии. - 2001. - № 1. - С. 51- 53. Зырянов, С.К. Современные представления о безопасности лечения боли: нестероидные противовоспалительные препараты / С.К. Зырянов, Ю.Б. Белоусов // Лечебное дело. - 2008. - №.3 - С. 14-16.

13. Имаметдинова, Г.Р. Подходы к лечению боли с учетом механизмов ее развития / Г.Р. Имаметдинова, Н.В. Чичасова, Е.В. Иголкина // Современная ревматология - 2013. — №1. - С. 59-65.

14. Имаметдинова, Г.Р. Симтоматическая терапия хронических заболеваний суставов / Г.Р. Имаметдинова, Н.В. Чичасова, Е.Л. Насонов, Е.В. Иголкина // Современная ревматология. - 2010. - №4. - С. 66-70.

15. Исаков, В. А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов патогенез, лечение, профилактика / В.А. Исаков// Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - №14 (2). - С. 3438.

16. Каратеев, А.Е. Ацеклофенак в ревматологии: «золотая середина» / А.Е. Каратеев // Современная ревматология. - 2013. - №2. - С. 88-94.

17. Каратеев, А.Е. Возможность применения нимесулида при неспецифической боли в нижней части спины / А.Е. Каратеев // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика - 2010. - №1. - С. 61-66.

18. Каратеев, А.Е. К вопросу о «гастропротективных» свойствах тизанидина / А.Е. Каратеев // Современная ревматология. - 2011. - №4. - С. 69-71.

19. Каратеев, А.Е. Комбинация напроксена и эзомепразола: обезболивающая терапия при соблюдении баланса кардиоваскулярного и желудочно-кишечного риска / А.Е. Каратеев, Л.И. Алексеева, С.Г. Аникин // Современная ревматология. - 2013. - №1. - С. 82-93.

20. Каратеев, А.Е. Краткий курс истории НПВП / А.Е. Каратеев, Ю.П. Успенский, И.Г. Пахомова, Е.Л.Насонов // Научно-практическая ревматология. -2012,- №3 (52).- С. 101-116.

21. Каратеев, А.Е. Локальное применение НПВП /Каратеев А.Е.// РМЖ. - 2009. - Т. 17.- №(21).- С. 1466-1472.

22. Каратеев, А.Е. Нестероидные противовоспалительные препараты в современной клинической практике: «за» больше, чем «против» / А.Е. Каратеев//Современная ревматология. - 2008. -№1,- С. 70-78.

23. Каратеев, А.Е. Нестероидные противовоспалительные препараты при лечении мышечно-скелетной боли: время «золотой середины» / А.Е. Каратеев //СТПН. - 2013. - №1. - С. 37-45.

24. Каратеев, А.Е. НПВП-ассоциированная гепатопатия: проблема нимесулида / А.Е. Каратеев, В.А. Насонова // Научно-практическая ревматология.-2003. -№4. -С. 87-91.

25. Каратеев, А.Е. Обладают ли нестероидные противовоспалительные препараты патогенетическим действием? // Современная ревматология. - 2012. - №4.-С. 13-22.

26. Каратеев, А.Е. Целекоксиб, эторикоксиб, мелоксикам и нимесулид: сравнение достоинств и недостатков // Современная ревматология.-2011. -№2. -С. 9-19.

27. Каратеев, А.Е. Эторикоксиб - новый селектавный ингибитор циклооксигеназы-2 // Современная ревматология. - 2009. - №2. - С. 64-72.

28. Каратеев, А.Е. Эффективность и безопасность длительного применения нимесулида у больных остеоартрозом: результаты 12-и месячного открытого контролируемого исследования динамо (длительное использование нимесулида при артрозе многофакторная оценка). / А.Е. Каратеев, Л.И. Алексеева, Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.П. Шарапова, Е.П. Маркелова // Научно-практическая ревматология. - 2009. - №4. - С. 64-72.

29. Кастрикин, Ю.В. Изменение поведенческих реакций крыс в тесте «открытое поле» при введении НПВС /Ю.В. Кастрикин, Е.А. Сабитова // Здоровье и образование в XXI веке. - 2012. - №2. - С. 55-56.

30. Катунина, Н.П. Изучение влияния фенилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина на продолжительность жизни мышей при острой гипоксии с гиперкапнией и острой гипобарической гипоксии /Н.П. Катунина, М.П. Катунин // Саратовский научно-медицинский журнал - 2007. - №1.- С. 4-7.

31. Кашеварова, Н.Г. Локальная терапия остеоартроза / Н.Г. Кашеварова, Л.И. Алексеева // Научно-практическая ревматология. - 2006. -№2. - С. 22-30.

32. Комаров, А.Л. Гастроэнтеропатии, связанные с приемом ацетилсалициловой кислоты: как повысить безопасность лечения / А.Л. Комаров // РФК. - 2009. - №4 - С. 20.

33. Комаров, А.Л. Гастроэнтеропатии, связанные с приемом ацетилсалициловой кислоты: как повысить безопасность лечения / А.Л. Комаров // РФК. - 2009. - №4. - С. 20.

34. Комелягина, Е.Г. НПВП-индуцированные гастропатии у детей с ювенильными артритами / Е.Г. Комелягина, С.Г. Раденска-Лоповок, И.П. Никишина, А.Е. Каратеев // Научно-практическая ревматология. - 2007. -№1,- С. 78-83.

35. Ковалева, В. Л. Противовоспалительные и анальгетические свойства новых производных 2-аминотиазолов / В.Л. Ковалева, И.А.Крылов, З.У. Садикова, А. Героникаки, В. П. Галенко-Ярошевский, Л.Д. Смирнов. //Экология. - 2006. - № 12. - С. 154 - 157.

36. Корсакова, Ю.Л. Перспективы применения целекоксиба у пациентов с анкилозирующим спондилитом: влияние на замедление прогрессирования заболевания / Ю.Л. Корсакова // Современная ревматология.-2012. - №3. - С. 74-77.

37. Кропачева, Е.С. Практические основы терапии ацетилсалициловой кислотой / Е.С. Кропачева // Атмосфера. Новости кардиологии.-2011. - №2. - С. 28-32.

38. Кудаева, Ф.М. Место нимесулида (найза) в ревматологии / Ф.М. Кудаева // Современная ревматология. - 2011. - №1. - С. 63-66.

39. Кудаева, Ф.М. Эторикоксиб (аркоксиа) в ревматологии / Ф.М. Кудаева, В.Г. Барскова//Современная ревматология. - 2011. - №2. - С. 6164.

40. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес. - М.: Гоэтар, 2004. - 991 с.

41. Кукушкин, М.Л. Хроническая боль / М.Л. Кукушкин // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2010. -№3. - С. 80-86.

42. Ковалева, В. Л. Исследование бронхорелаксирующих свойств 2-аминотиазолов и 1,3,4-тиадиазолов./ В.Л.Ковалева, А. Героникаки, И.А.Крылов, С.Я.Скачилова, Е.В.Шилова, Ш.М.Капланов, В.П. Галенко-Ярошевский// бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2007 -С. 79

43. Лебедева, Е.А. К механизму реализации антиоксидантных эффектов некоторых нейропротекторов / Е.А. Лебедева, А. Д. Беляевский, П.А. Житин и др. // Нервные болезни. - 2012. - №1. - С. 29-33.

44. Марцо, А. Фармакокинетика калиевой соли диклофенака после перорального приема саше и таблеток / А. Марцо, Л.Д Бо, Ф. Верга, Н.Ц. Монти и др. // Современная ревматология. - 2008. - №3. - С. 59-63.

45. Миронов. А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарствегнных средств / А.Н. Миронов и др. // Москва. -2012.-Ч. 1. - С. 177-194.

46. Морозова, Е.А. Новые перспективные анальгетики / Е.А. Морозова, A.B. Болкунов, М.П. Долгих и др. // Биомедицина. - 2006. - №4. -С. 98-99.

47. Муравьев, Ю.В. Гепатотоксичны ли нестероидные противовоспалительные препараты?/ Ю.В. Муравьев // Науч.-практ. ревматол. - 2002. - №4. - С. 36 - 41.

48. Муравьев, Ю. В. Проницаемость защитного барьера кишечника у больных ревматоидными заболеваниями, длительно получающих НПВП / Ю. В Муравьев, В. В.Лебедева, В. К. Мазо, И. В. Гмошинский// Клиническая фармакология и терапия. -2003. - №12(1). - С. 23-26.

49. Мухин, H.A. Профессиональные болезни / H.A. Мухин, В.В. Косарев, С.А. Бабанов, В.В. Фомин // М.: ГЭОТАР-МЕДИА. - 201.3 - 496 с.

50. Насонов, Е. Л. Болевой синдром при патологии опорно-двигательного аппарата / Насонов Е.Л. // Врач. - 2002. - №4. - С. 15-19.

51. Насонов, Е.Л. Клинико-патогенетические особенности гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами при ревматоидном артрите: можно ли констатировать фенотип? / Е.Л.Насонов, И.Г. Салихов, Д.И. Абдулганиева // Казанский мед.ж. - 2011. -№5. - С. 684-689.

52. Насонов, Е.Л. Отчет о проведении VI съезда ревматологов россии с международным участием (14—17 мая 2013г., Москва) / Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2013. - №4. - С. 466-468.

53. Насонов, E.JI. Применение тоцилизумаба при ревматоидном артрите: новые данные // Научно-практическая ревматология. - 2011. - №6. -С. 46-56.

54. Насонов, Е.Л. Ритуксимаб в лечении ревматических болезней / Е.Л. Насонов//Научно-практическая ревматология. - 2008. - №1S. - С. 310.

55. Насонова, В. А. Вольтарен (диклофенак натрия) в ревматологии в начале XXI века / В. А. Насонова // РМЖ. - 2004. - Том 12. - №6. - С. 4-14.

56. Насыбуллина, H. М. Разработка и исследование мази и геля пироксикама: автореф. дис. канд. фармац. наук./ H. М. Насыбуллина М., 1994,- 25с.

57. Никишина, И.П. НПВП-индуцированные гастропатии у детей с ревматическими заболеваниями: диагностика и лечение / И.П. Никишина, H.H. Кузьмина, А.Е. Каратеев // Научно-практическая ревматология. - 2000. - №1,- С. 42-48.

58. Орлова, Т. В. Сравнительное изучение аналитического действия нестероидных противовоспалительных средств в форме ректальных суппозиториев /Т.В. Орлова, Т.А. Панкрушева, М.В. Покровский, М.В. Корокин, С.В.Жуков // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация.-2012. - №4-1. - С. 198-202.

59. Основина, И.П., Междисциплинарный подход к внедрению методики магнитофореза найз-геля. / И.П. Основина, Е.Л. Владимирцева, Н.В. Алексеева, О.В.Марьянова// Вестник Ивановской медицинской академии. - 2009. - Т. 14. - С. 57.

60. Пирогова, O.A. Боль — основной компонент качества жизни больных анкилозирующим спондилитом и возможности ее купирования / О.А Пирогова, Т.А. Раскина, М.В. Летаева// Современная ревматология. -2013.-№3,-С. 53-57.

61. Прозоровский, В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В. Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. М. Демченко // Фармакология и токсикология 1987. Т. 41, № 4 с. 497-501.

62. Раскина, Т.А. Профиль побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов при ревматических заболеваниях / Т.А. Раскина, М.В. Летаева, М.В. Королева // Современная ревматология. - 2011. -№4.-С. 53-57.

63. Родина, О.П. Влияние витамина Е на морфофункциональное состояние желудка на модели стрессового ульцерогенеза / О.П. Родина, И.Я. Моисеева // Известия ВУЗов. Поволжский регион. Медицинские науки. -2007-№1,-С. 70-75.

64. Садикова, З.У. Влияние оригинальных производных азометинового ряда, пиридина и тиазола на острое и хроническое воспаление / З.У Садикова, В. П. Галенко-Ярошевский, Н.С. Мосесова,

B.Л.Ковалева // Третий Международный конгресс «Экология и дети». - 2006. - С. 160-161.

65.. Садикова, З.У. Сравнительное изучение противовоспалительной и анальгетической активности новых производных 2-аминотиазолов / Садикова З.У., Галенко-Ярошевский В. П., Ковалева В.Л., Скачилова С.Я, Смирнов Л.Д. // III Международный конгресс «Экология и дети». - 2006. -

C. 164- 165.

66. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии. / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура// М. - 2000. - 351с.

67. Садикова, З.У. Противовоспалительная активность новых производных 2-аминотиазолов и 2-амино-1,3,4- тиадиазолов//Автореферат диссертации соискание ученой степени кандидата медицинских наук. -Старая Купавна. - 2006. - С. 24.

68. Табеева, Г.Р. Невропатическая боль: от патогенеза и клиники к дифференцированной терапии /Г.Р. Табеева, Ю.Э. Азимова//Фарматека. -2010.-№12.-С. 32-38.

69. Топчий, H.B. Применение ингибиторов протонной помпы при симптоматических язвах /Топчий Н.В.//Гастроэнтерология. -2011. - №12. -С. 730-736.

70. Хайбуллин, Т.Н. Влияние этилметилгидроксипиридина сукцината на окислительную модификацию белков сыворотки крови у больных ишемическим инсультом / Хайбуллин Т.Н., Кравцова Е.Ю., Мартынова Г.А. // РФК. - 2012. - №3. - С. 420-423.

71. Хитров, H.A. Остеоартроз или остеоартрит? название болезни глазами практикующего врача // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2010. - №4. - С. 85-90.

72. Хуцишвили, М.Ш. Фармакоэпидемиологическое исследование потребления нестероидных противовоспалительных средств в стационаре до и после внедрения формулярной системы / М.Ш. Хуцишвили, В.А. Батурин // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2008. - №1. - С. 130-134.

73. Чибыева, Л.Г. Эффективность современных схем терапии при повреждениях слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, в условиях Якутии / Л.Г. Чибыева, А.П. Федотова // Вестник Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова. - 2011. -№3,-С. 36-41.

74. Чичасова, Н.В. Возможность применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных с заболеваниями суставов и артериальной гипертензией / Н.В. Чичасова, Г.Р. Имаметдинова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2004. - №2. - С. 8.

75. Чичасова, Н.В. Лечение хронических заболеваний суставов / Н.В. Чичасова, Г.Р. Импметдинова // Современная ревматология. - 2012. - №2. -С. 89-98.

76. Чичасова, Н.В. Препарат найз (нимесулид) в лечении заболеваний суставов / Н.В. Чичасова, Г.Р. Импметдинова // Научно-практическая ревматология. - 2004. - №3. - С.34-36.

77. Чичасова, Н.В. Место вольтарена в клинической практике: акцент на переносимость препарата / Н.В. Чичасова, Г.Р. Имаметдинова // Современная ревматология. - 2009. - №1. - С. 78-85.

78. Шнеур, С.Я. Влияние ноопепта и мексидола на течение экспериментальных аллергических реакций / С.Я. Шнеур, М.А. Демидова, А.А. Ковтун, Е.В. Галимская // Фармация. - 2007. - № 3. - С.33-34.

79. Яхно, Н.Н. Невропатическая боль: особенности клиники, диагностики и лечения/ Н.Н.Яхно, А.Н.Баринов //Врач. - 2007. - №3. - С.16-22.

80. Abbate, F. Carbonic anhydrase inhibitors: X-ray crystallographic structure of the adduct of human isozyme II with a topically acting antiglaucoma sulfonamide. / F. Abbate, A. Casini, A. Scozzafava // Bioorg Med Chem Lett. -2004. - Vol. 14. - №9. - P.61.

81. Abdel-Hamid, M.K. Design, synthesis, and docking studies of new l,3,4-thiadiazole-2-thione derivatives with carbonic anhydrase inhibitory activity. / M.K. Abdel-Hamid, A.A. Abdel-Hafez, N.A. El-Koussi // Bioorg Med Chem. -2007. - Vol.15. - № 22. - P. 84.

82. Ahmad, S. R. Renal failure associated with the use of celecoxib and rofecocib / S. R. Ahmad, C. Kortepeter, A. Brinker // Drug Saf. - 2002. - Vol. 25. -P. 537-544.

83. Almajan, G.L. Synthesis and antimicrobial evaluation of some fused heterocyclic [l,2,4]triazolo[3,4-b][l,3,4]thiadiazole derivatives. / G.L. Almajan, S.F. Barbuceanu, G. Bancescu // Eur J Med Chem. - 2010. - Vol.45. - №12. - P. 46.

84. Almajan, G.L. Carbonic anhydrase inhibitors. Inhibition of the cytosolic and tumor-associated carbonic anhydrase isozymes I, II, and IX with a series of 1,3,4-thiadiazole- and 1,2,4-triazole-thiols. / G.L. Almajan, A. Innocenti, L. Puccetti// Bioorg Med Chem Lett. - 2005. - Vol. 15. - №9. - P.52.

85. Amir, M. Non-carboxylic analogues of naproxen: design, synthesis, and pharmacological evaluation of some 1,3,4-oxadiazole/thiadiazole and 1,2,4-

triazole derivatives. / M. Amir, H. Kumar, S.A. Javed // Arch Pharm (Weinheim). - 2007. - Vol. 340. - № 11. - P. 85.

86. Amir, M. Anti-inflammatory and gastro sparing activity of some new indomethacin derivatives / M. Amir, S. Kumar // Arch Pharm (Weinheim). - 2005. -Vol. 338. - №1. - P.24-31.

87. Avvaru, B.S. Carbonic anhydrase inhibitors. The X-ray crystal structure of human isoform II in adduct with an adamantyl analogue of acetazolamide resides in a less utilized binding pocket than most hydrophobic inhibitors / B.S. Avvaru, J.M. Wagner, A. Maresca // Bioorg Med Chem Lett. -2010.-Vol. 20. - №15. - P.81.

88. Bayrak, H. Cyclization of some carbothioamide derivatives containing antipyrine and triazole moieties and investigation of their antimicrobial activities / H. Bayrak, A. Demirbas, N. Demirbas, S.A. Karaoglu // Eur J Med Chem. - 2010. -Vol.45.-№11.-P. 32.

89. Bombardier, C. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. / C. Bombardier, L. Laine, A. Reicin, D. Shapiro, R. Burgos-Vargas, B. Davis. // N Engl J Med. -2000.-Vol. 21 - P. 8.

90. Bonde, C.G. Synthesis and antimycobacterial activity of azetidine-, quinazoline-, and triazolo-thiadiazole-containing pyrazines / C.G. Bonde, A. Peepliwal, N.J. Gaikwad // Arch Pharm (Weinheim). - 2010. - Vol. 343. - №4. -P. 228-36.

91. Brooks, P. M. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relief to potential cure / P. M. Brooks // Br. J. Rheumatol. - 1998. - № 37. - P. 1265-1271

92. Bult, H. Prostaglandin endoperoxides, serotonin and super bused rabbit aorta: possible pitfalls is the bio-assay of rabbit aorta contracting substance (ROS) / H. Bult, I. L. Bonta // Agents Actions. - 1976. - Vol. 6. - № 6. - P. 712720.

Ill

93. Camoutsis, C. Sulfonamide-1,2,4-thiadiazole derivatives as antifungal and antibacterial agents: synthesis, biological evaluation, lipophilicity, and conformational studies. / C. Camoutsis, A. Geronikaki, A. Ciric // Chem Pharm Bull (Tokyo). - 2010. - Vol.58. - №2. - P. 160-167.

94. Casey, J.R. Carbonic anhydrase inhibitors. Design of selective, membrane-impermeant inhibitors targeting the human tumor-associated isozyme IX. / J.R. Casey, P.E. Morgan, D. Vullo// J Med Chem. - 2004. - Vol.47. -№9. -P. 47.

95. Casini, A. Carbonic anhydrase inhibitors: topically acting antiglaucoma sulfonamides incorporating esters and amides of 3- and 4-carboxybenzolamide. / A. Casini, A. Scozzafava, F. Mincione. // Bioorg Med Chem Lett. - 2003. - Vol. 13. - №17. - P. 73.

96. Chen, C.J. Synthesis and antifungal activities of 5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-sulfonyl-1,3,4-thiadiazole and 5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-sulfonyl-l,3,4-oxadiazole derivatives./ C.J. Chen , B.A. Song, S. Yang.// Bioorg Med Chem. - 2007. - Vol.15. - №12. - P. 9.

97. DeMaria, A. N. Coxibs beyond the GI tract: renal and cardiovascular issues / A. N. DeMaria, M. R. Weir // J. Pain Symptom Manage. - 2003. - № 25. -P. 41-49.

98. Ergun, H. Efficacy and safety of topical nimesulide in the treatment of knee osteoarthritis. / H. Ergun, D. Kulcu, S. Kutlay// J Clin Rheumatol. - 2007. -Vol. 13,-№5.-P. 251-255.

99. Foroumadi, A Synthesis and anti-Helicobacter pylori activity of 5-(nitroaryl)-l,3,4-thiadiazoles with certain sulfur containing alkyl side chain. / A. Foroumadi, A. Rineh, S. Emami, et al. // Bioorg Med Chem Lett. - 2008. - Vol. 18.-№11.-P. -20.

100. Foroumadi, A Synthesis and in vitro antibacterial evaluation of N-[5-(5-nitro-2-thienyl)-l,3,4-thiadiazole-2-yl] piperazinyl quinolones. / Foroumadi A, Mansouri S, Kiani Z, et al. // Eur J Med Chem. - 2003. - Vol. 38. - №9. - P. 4.

101. Goldstein, J.L. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX-2 inhibitor / J. L. Goldstein, F. E. Sileverstein // Amer. J. Gastroenterology. - 2000. - Vol. 95. - № 7. - P. 16821690.

102. Giizel, O. Carbonic anhydrase inhibitors. Aromatic/heterocyclic sulfonamides incorporating phenacetyl, pyridylacetyl and thienylacetyl tails act as potent inhibitors of human mitochondrial isoforms VA and VB. / O. Giizel, A. Innocenti, A. Scozzafava, et al. // Bioorg Med Chem. - 2009- Vol. 17. - №14. -P. 9.

103. Ilies, MA Carbonic anhydrase inhibitors. Inhibition of tumor-associated isozyme IX by halogenosulfanilamide and halogenophenylaminobenzolamide derivatives. / M.A. Ilies, D. Vullo, J. Pastorek, A. Scozzafava // J Med Chem. - 2003. - Vol.46. - №11. - P. 96.

104. Kadi, A.A. Synthesis, antimicrobial, and anti-inflammatory activities of novel 2-(l-adamantyl)-5-substituted-l,3,4-oxadiazoles and 2-(l-adamantylamino)-5-substituted-l,3,4-thiadiazoles. / A.A. Kadi, N.R.E1-Brollosy, O.A. Al-Deeb // Eur J Med Chem. - 2007. - Vol. 42. - № 2. - P.235-242.

105. Karki, S.S. Synthesis and biological evaluation of novel 2-aralkyl-5-substituted-6-(4'-fluorophenyl)-imidazo[2,l-b][l ,3,4]thiadiazole derivatives as potent anticancer agents. / S.S. Karki, K. Panjamurthy, S. Kumar // Eur J Med Chem.-2011.-Vol. 46,-№6.-P. 16.

106. Kiifiikguzel, S.G. Synthesis of some novel heterocyclic compounds derived from diflunisal hydrazide as potential anti-infective and anti-inflammatory agents / S.G. Ku9ukgiizel, I. Ku9ukgiizel, E. Tatar // Eur J Med Chem. - 2007. -Vol. 42. - №7. - P.893-901.

107. Kumar, D. Synthesis and anticancer activity of 5-(3-indolyl)-l, 3, 4-thiadiazoles / D. Kumar, N. Maruthi Kumar, K.H. Chang, K. Shah // Eur J Med Chem. - 2010. - Vol. 45. - №10. - P. 8.

108. Mason, L., Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain: systematic review and meta-analysis/ L. Mason, R. Moore, J.Edwards // BMC Musculoskelet Disord. - 2004. - N5. - P. 28.

109. Menchise, V. Carbonic anhydrase inhibitors: X-ray crystallographic studies for the binding of 5-amino-l, 3, 4-thiadiazole-2-sulfonamide and 5-(4-amino-3-chloro-5-fluorophenylsulfonamido)-l, 3, 4-thiadiazole-2-sulfonamide to human isoform II. / V. Menchise, G. De Simone, A. Di Fiore // Bioorg Med Chem Lett. - 2006. - Vol.16. - №24. - P. 8.

110. Mirzaei, J. Synthesis and in vitro anti-Helicobacter pylori activity of N-[5-(5-nitro-2-heteroaryl)-l, 3, 4-thiadiazol-2-yl]thiomorpholines and related compounds. / J. Mirzaei, F. Siavoshi, S. Emami// Eur J Med Chem. - 2008. - Vol. 43,-№8.-P. 80.

111. Moise, M. Synthesis and biological activity of some new 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole compounds containing a phenylalanine moiety. / Moise M, Sunel V, Profire L et al.// Molecules. - 2009. - Vol. 14. - №7. - P. 31.

112. Moshafi, M.H. 5-Nitroimidazole-based 1,3,4-thiadiazoles: heterocyclic analogs of metronidazole as anti-Helicobacter pylori agents. / M.H. Moshafi , M. Sorkhi, S. Emami // Arch Pharm (Weinheim). - 2011. - Vol.344. -№ 3. - P. 83.

113. Oru?, E.E. Synthesis of some novel azo derivatives of 3,5-dimethyl-1-(2-hydroxyethyl)pyrazole as potent analgesic agents / E. Oru?, B. Ko?yigit, .E Kaymak9ioglu, B. Oral// Arch Pharm (Weinheim). - 2006. - Vol.339. - №5 -P.72.

114. Ozadali, K. Synthesis and biological evaluation of isoxazolo[4,5-d]pyridazin-4-(5H)-one analogues as potent anti-inflammatory agents. / K. Ozadali, F. Ozkanli, S .Jain, P.P. Rao, C.A. Velazquez-Martinez // Bioorg Med Chem. - 2012. - Vol.20. - №9. - P.-22.

115. Ozensoy, O, Carbonic anhydrase inhibitors: inhibition of the tumor-associated isozymes IX and XII with a library of aromatic and heteroaromatic

sulfonamides. / O. Ozensoy, L. Puccetti, G. Fasolis.// Bioorg Med Chem Lett. -2005.-Vol. 15.-№21.-P. 6.

116. Pelletier, J.P. Effects of nimesulide and naproxen on the degranulation and metalloprotease synthesis of human osteoarthritie cartillage / J.P. Pelletier, J. Martel Petlctier /Effects // Drugs. - 1993. - Vol. 46. - P 34-39.

N

117. Pluta, K. Recent progress in biological activities of synthesized phenothiazines / K. Pluta, B. Morak-Mlodawska, M. Jeleh // Eur J Med Chem. -2011.-Vol. 46,-№8.-P. 89.

118. Radwan, M.A. Synthesis and biological evaluation of new 3-substituted indole derivatives as potential anti-inflammatory and analgesic agents/ M.A. Radwan, E.A. Ragab, N.M. Sabry.// Bioorg Med Chem. - 2007. - Vol. 15. -№ 11.-P. 41.

119. Rami, M. Carbonic anhydrase inhibitors: copper(II) complexes of polyamino-polycarboxylamido aromatic/heterocyclic sulfonamides are very potent inhibitors of the tumor-associated isoforms IX and XII / M. Rami, J.Y. Winum, A. Innocenti et al. // Bioorg Med Chem Lett. - 2008. - Vol. 18. - №2. - P. 41.

120. Rostom, S.A. Design and synthesis of some thiazolyl and thiadiazolyl derivatives of antipyrine as potential non-acidic anti-inflammatory, analgesic and antimicrobial agents. / S.A. Rostom, I.M. el-Ashmawy, H.A. Abd el Razik, . // Bioorg Med Chem. - 2009. - Vol.17. - №2. - P. 95.

121. Salgin-Gok§en, U. 1-Acylthiosemicarbazides, l,2,4-triazole-5(4H)-thiones, 1,3,4-thiadiazoles and hydrazones containing 5-methyl-2-benzoxazolinones: synthesis, analgesic-anti-inflammatory and antimicrobial activities / U. Salgin-Gok§en, Gokhan-Kelek9i, O. Gokta§ et al.// Bioorg Med Chem.-2007.-Vol. 15.-№17.-P. 51.

122. Schenone, S. New 1, 3, 4-thiadiazole derivatives endowed with analgesic and anti-inflammatory activities. / S. Schenone, C. Brullo, O. Bruno et al. // Bioorg Med Chem. - 2006. - Vol.14. - №6 - P. 705.

123. Senff-Ribeiro, A. Cytotoxic effect of a new 1,3,4-thiadiazolium mesoionic compound (MI-D) on cell lines of human melanoma / A. Senff-

Ribeiro, A. Echevarría, E.F. Silva, C.R. Franco et al. // Br J Cancer. - 2004 -Vol.91.-№2.-P. 297-304.

124. Sharma, R. 2-Amino-5-sulfanyl-l,3,4-thiadiazoles: a new series of selective cyclooxygenase-2 inhibitors / R. Sharma, J. Sainy, S.C. Chaturvedi// Acta Pharm. - 2008. - Vol. 58. - №3. - P. 26.

125. Smaine, F.Z. Carbonic anhydrase inhibitors: 2-substituted-1,3,4-thiadiazole-5-sulfamides act as powerful and selective inhibitors of the mitochondrial isozymes VA and VB over the cytosolic and membrane-associated carbonic anhydrases I, II and IV. / F.Z. Smaine, F. Pacchiano, M. Rami et al. // Bioorg Med Chem Lett. - 2008. - Vol.18. - №24. - P. 5.

126. Teng, X, Structure-activity relationship study of [l,2,3]thiadiazole necroptosis inhibitors / X. Teng, H. Keys, A. Jeevanandam// Bioorg Med Chem Lett. - 2007. - Vol 17. - №24. - P. 40.

127. Tripathy, R. 1,2,3-Thiadiazole substituted pyrazolones as potent KDR/VEGFR-2 kinase inhibitors./ R. Tripathy, A. Ghose, J. Singh et al.// J. Bioorg Med Chem Lett. - 2007. - Vol.17. - №6. - P. 1793-1798.

128. Tugwell, P. Equivalence study of a topical diclofenac solution (pennsaid) compared with oral diclofenac in symptomatic treatment of osteoarthritis of the knee: a randomized controlled trial. / P. Tugwell, G.Wells, J. Shainhouse // J Rheumatol. - 2004. - Vol. 3.1- №10. - P. 2002-2012.

129. Turkmen, H. Carbonic anhydrase inhibitors. Novel sulfanilamide/acetazolamide derivatives obtained by the tail approach and their interaction with the cytosolic isozymes I and II, and the tumor-associated isozyme IX. / H .Turkmen, M. Durgun, S. Yilmaztekin, // Bioorg Med Chem Lett. - 2005. -Vol. 15,-№2.-p. 72.

130. Vane, J. R. Introduction: Mechanism of action of NS AIDS/ J. R. Vane // British Journal of Rheumatology. - 1996. - Vol. 35. - P. 1-3.

131. Vane, J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs / J.R. Vane // Nat New Biol. - 1971. - Vol. 231. -№25.-P. 232-235.

132. Vullo, D. Carbonic anhydrase inhibitors. Inhibition of mitochondrial isozyme V with aromatic and heterocyclic sulfonamides. / D. Vullo, M. Franchi, E. Gallon, et al. // J Med Chem. - 2004. - Vol.47. - №5. - P. 9.

133. Yijing, Li. Thiadiazole — a Promising Structure in Medicinal Chemistry / Yijing Li, Jingkun Geng, Yang Liu, Shenghui Yu, and Guisen Zhao // ChemMedChem. - 2013. -Vol. 8. - №1 - P. 27-41.

134. Yonetoku, Y. Novel potent and selective Ca2+ release-activated Ca2+ (CRAC) channel inhibitors. Part 3: synthesis and CRAC channel inhibitory activity of 4'-[(trifluoromethyl)pyrazol-l-yl]carboxanilides. / Y.Yonetoku, H. Kubota, Y. Miyazaki// Bioorg Med Chem. - 2008. - Vol. 16. - №21. - P. 66.