Эффективность и безопасность анальгетического средства на основе производного гексаазаизовюрцитана (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Лопатина Ксения Александровна

• Лопатина Ксения Александровна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Лопатина Ксения Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Боль. Актуальность поиска новых анальгетиков

1.2 Современные представления о молекулярных механизмах боли

1.2.1 Блокаторы ионных каналов

1.2.2 Опиоидные рецепторы

1.2.3 Пуриновые рецепторы

1.2.4 Л81С3-каналы

1.2.5 TRP- каналы

1.2.6 Агонисты серотониновых рецепторов

1.2.7 Каннабиноидные рецепторы

1.2.8 Ингибиторы NGF рецепторов нейронов

1.3 Драг-дизайн: подходы к поиску и разработке анальгетиков

1.3.2 Виртуальный скрининг

1.3.3 Доклинические испытания новых анальгетических средств

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Исследуемые вещества, препараты сравнения, реактивы для моделирования патологических процессов

2.3 Методы изучения анальгетического действия тиовюрцина

2.3.1 Тест горячей пластины (Hot plate)

2.3.2 Тест механического раздражения основания хвоста по Гаффнеру (Haffners tail clip test)

2.3.3 Тест механической компрессии лапы (Randall-Selitto test)

2.3.4 Методы оценки боли, вызванной альгогенами

2.3.4.1 Формалиновый тест

2.3.4.2 Капсаициновый тест

2.3.4.3 Хроническое иммунное воспаление

2.3.4.4 Тест уксусных корчей

2.3.4.5 Тест ацетилхолиновых корчей

2.4 Оценка сопутствующих и нежелательных эффектов, характерных для анальгетиков

2.4.1 Метод оценки влияния на частоту дыхания ненаркотизированных мышей

2.4.2 Метод оценки влияния на моторику желудочно-кишечного тракта

2.4.3 Оценка ульцерогенного действия

2.4.4 Изучение гиперальгезии после отмены тиовюрцина

2.4.5 Метод оценки развития синдрома отмены без провокации налоксоном

2.4.6 Метод оценки развития синдрома отмены с провокацией налоксоном

2.5 Исследование нейропсихотропных свойств тиовюрцина

2.5.1 Изучение влияния на потенцирование сна, вызванного введением этанола

2.5.2 Судороги, вызванные коразолом при его подкожном введении

2.5.3 Тест максимального электрошока

2.5.4 Судороги, вызванные тиосемикарбазидом

2.5.5 Влияние на двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность в методике открытого поля

2.5.6 Оценка эмоциональной активности по методу J. Brady, W. Nauta

2.5.7 Исследование миорелаксантного действия

2.5.8 Оценка антидепрессантного действия

2.5.9 Изучение поведения мышей в методике светлой/темной камеры

2.6 Исследование механизмов действия тиовюрцина

2.6.1 Оценка способности антагонистов опиоидных рецепторов блокировать анальгетическое действие тиовюрцина

2.6.1.1 Изучение анальгетической активности тиовюрцина в сочетании с налоксоном в условиях теста уксусных корчей

2.6.1.2 Исследование анальгетической активности тиовюрцина в сочетании с налоксоном в условиях теста горячей пластины

2.6.1.3 Изучение анальгетической активности тиовюрцина в сочетании с налоксона метиодидом в условиях теста уксусных корчей

2.6.1.4 Исследование анальгетической активности тиовюрцина на модели уксусных корчей в сочетании с налоксоназином

2.6.1.5 Изучение анальгетической активности тиовюрцина в тесте горячей пластины в сочетании с налоксоназином

2.6.1.6 Исследование анальгетической активности тиовюрцина в сочетании с нор-биналторфимином на модели уксусных корчей

2.6.1.7 Изучение анальгетической активности тиовюрцина в тесте горячей пластины в сочетании с нор-биналторфимином

2.6.2 Изучение анальгетической активности тиовюрцина в тесте горячей пластины с антагонистом каннабиноидных СВ1- рецепторов - АМ-251

2.6.3 Оценка взаимодействия тиовюрцина с анализаторами различных нейромедиаторных систем

2.6.3.1 Тест встряхивания головой, вызванного внутрибрюшинным введением 5-окситриптофана

2.6.3.2 Тест тремора, вызванного введением ареколина

2.6.4 Исследование потенциальных мишеней тиовюрцина с использованием вычислительных методов

2.7 Изучение противовоспалительной активности тиовюрцина на моделях острого и хронического воспаления

2.7.1 Каррагениновый отек лапы у крыс

2.7.2 Гистаминовый отек лапы у мышей

2.7.3 Брадикининовый отек лапы у мышей

2.7.4 Отек лапы у мышей, вызванный введением простагландина Е2

2.7.5 Отек лапы у мышей, вызванный введением арахидоновой кислоты

2.7.6 Серотониновый отек лапы у мышей

2.7.7 Хроническое пролиферативное воспаление

2.8. Исследование общей токсичности на грызунах

2.8.1 Изучение острой токсичности фармацевтической субстанции (ФС) и опытного образца готовой лекарственной формы (ГЛФ) тиовюрцина на мышах и крысах

2.8.2 Изучение хронической токсичности опытного образца готовой лекарственной формы (ГЛФ) тиовюрцина

2.8.2.1 Исследование хронической токсичности ГЛФ тиовюрцина на крысах

2.8.2.2 Изучение хронической токсичности ГЛФ тиовюрцина на кроликах

2.8.3 Исследование иммунотоксичности ГЛФ тиовюрцина

2.8.3.1 Предварительная оценка иммунотоксичности тиовюрцина при однократном введении

2.8.3.2 Изучение влияния тиовюрцина на массу и клеточность

центральных и периферических органов иммунитета

2.8.3.3 Оценка фагоцитарной активности макрофагов перитонеального экссудата

2.8.3.4 Исследование влияния препарата при курсовом введении на фагоцитарную активность нейтрофилов

2.8.3.5 Оценка уровня гемагглютининов в сыворотке крови к эритроцитам барана

2.8.3.6 Оценка влияния препарата на реакцию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), индуцированную тринитробензолсульфоновой кислотой (ТНБС)

2.8.4 Изучение аллергенности ГЛФ тиовюрцина

2.8.4.1 Конъюнктивальная проба на морских свинках

2.8.4.2 Метод накожных аппликаций на морских свинках

2.8.4.3 Реакция гиперчувствительности «замедленного» типа на мышах

2.8.4.5 Оценка аллергизирующего действия ГЛФ в реакция воспаления на конканавалин А (Кон А) у мышей

2.9. Влияние тиовюрцина на развитие карциномы легких Льюис

2.10 Методы изучения фармакокинетики тиовюрцина

2.11 Методы биостатистики

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Изучение анальгетического действия тиовюрцина на различных уровнях организации ноцицепции: периферической и центральной

3.1.1 Влияние тиовюрцина на термическую соматическую боль - тест горячей пластины (hot plate). Определение диапазона эффективных доз

3.1.2 Влияние тиовюрцина на механическую соматическую боль

3.1.2.1 Тест механического раздражения основания хвоста крыс по Гаффнеру (Haffner's tail clip test)

3.1.2.2 Тест механического раздражения лапы мышей (Randall-Selitto test)

3.1.3 Влияние тиовюрцина на боль, вызванную альгогенами

3.1.3.1 Влияние тиовюрцина на развитие соматической боли, вызванной альгогенами

3.1.3.1.1 Влияние тиовюрцина на развитие соматической боли, вызванной субплантарным введением формалина мышам

3.1.3.1.2 Влияние тиовюрцина на развитие болевой реакции у мышей при субплантарном введении капсаицина

3.1.3.1.3 Влияние тиовюрцина на механическую и формалин-индуцированную гиперальгезию

3.1.3.1.4 Изучение анальгетического и противовоспалительного действия тиовюрцина на модели хронического иммунного воспаления

3.1.3.2 Оценка висцеральной боли, вызванной альгогенами

3.1.3.2.1 Влияние тиовюрцина на развитие перивисцеральной боли - тест уксусных корчей

3.1.3.2.2 Влияние тиовюрцина на развитие «корчей», вызванных внутрибрюшинным введением ацетилхолина

3.2 Изучение сопутствующих и нежелательных эффектов тиовюрцина, характерных для анальгетиков

3.2.1 Оценка влияния тиовюрцина на частоту дыхания ненаркотизированных мышей

3.2.2 Оценка влияния тиовюрцина на моторику желудочно-кишечного тракта

3.2.3 Оценка ульцерогенного действия тиовюрцина

3.2.4 Изучение гиперальгезии после отмены 28 суточного введения тиовюрцина

3.2.5 Исследование влияния тиовюрцина на развитие синдрома отмены без провокации налоксоном

3.2.6 Изучение влияния тиовюрцина на развитие синдрома отмены с провокацией налоксоном

3.3 Исследование нейропсихотропных свойств тиовюрцина

3.3.1 Изучение влияния тиовюрцина на потенцирование сна, вызванного внутрибрюшинным введением этанола

3.3.2 Оценка противосудорожной активности тиовюрцина в тесте судорог, вызванных коразолом

3.3.3 Изучение антиконвульсивной активности тиовюрцина в тесте максимального электрошока

3.3.4 Исследование противосудорожной активности тиовюрцина в тесте судорог, вызванных введением тиосемикарбазида

3.3.5 Оценка влияния тиовюрцина на ориентировочно-исследовательское поведение и двигательную активность животных в тесте открытого поля

3.3.6 Изучение влияния тиовюрцина на эмоциональную активность мышей по методу J. Brady, W. Nauta

3.3.7 Исследование миорелаксантного действия тиовюрцина

3.3.8 Оценка антидепрессантного действия тиовюрцина в тесте «поведенческого отчаяния»

3.3.9 Изучение поведения мышей в методике светлой/темной камеры после курсового введения тиовюрцина

3.4 Исследование механизмов действия тиовюрцина

3.4.1 Оценка способности антагонистов опиоидных рецепторов блокировать анальгетическое действие тиовюрцина

3.4.1.1 Изучение анальгетической активности тиовюрцина в сочетании с налоксоном в условиях теста уксусных корчей

3.4.1.2 Исследование анальгетической активности тиовюрцина в сочетании с налоксоном в условиях теста горячей пластины

3.4.1.3 Изучение анальгетической активности тиовюрцина в сочетании с налоксона метиодидом в условиях теста уксусных корчей

3.4.1.4 Исследование анальгетической активности тиовюрцина на модели уксусных корчей в сочетании с налоксоназином

3.4.1.5 Изучение анальгетической активности тиовюрцина в тесте горячей пластины в сочетании с налоксоназином

3.4.1.6 Исследование анальгетической активности тиовюрцина в сочетании с нор-биналторфимином на модели уксусных корчей

3.4.1.7 Исследование анальгетической активности тиовюрцина в тесте горячей пластины в сочетании с нор-биналторфимином

3.4.2 Изучение анальгетической активности тиовюрцина в тесте горячей пластины с антагонистом каннабиноидных CB1- рецепторов - АМ-251

3.4.3 Оценка взаимодействия тиовюрцина с анализаторами различных нейромедиаторных систем

3.4.3.1 Исследование влияния тиовюрцина на серотонинергическую систему в тесте встряхивания головой, вызванного внутрибрюшинным введением 5-окситриптофана

3.4.3.2 Изучение влияния тиовюрцина на М-холинергическую систему в условиях модели тремора, вызванного введением ареколина

3.4.4 Определение потенциальных мишеней тиовюрцина с использованием компьютерного моделирования

3.5 Исследование противовоспалительной активности тиовюрцина на моделях острого и хронического воспаления

3.5.1 Изучение противовоспалительного действия тиовюрцина на модели каррагенинового воспаления лапы у крыс

3.5.2 Влияние тиовюрцина на эффекты медиатора воспаления - гистамина

3.5.3 Влияние тиовюрцина на эффекты медиатора воспаления - брадикинина

3.5.4 Влияние тиовюрцина на эффекты медиатора воспаления - простагландина Е2

3.5.5 Влияние тиовюрцина на эффекты медиатора воспаления - арахидоновой кислоты

3.5.6 Влияние тиовюрцина на эффекты медиатора воспаления - серотонина

3.5.7 Исследование антипролиферативного и антиэкссудативного компонентов противовоспалительной активности тиовюрцина в условиях модели хронического пролиферативного воспаления

3.6 Исследование общей токсичности и специфических видов токсичности тиовюрцина

3.6.1 ...............Изучение острой токсичности фармацевтической субстанции (ФС)

тиовюрцина на мышах и крысах

3.6.2 Исследование острой токсичности опытного образца готовой лекарственной формы (ГЛФ) тиовюрцина на мышах и крысах

3.6.3 Исследование хронической токсичности ГЛФ тиовюрцина

3.6.3.1 Изучение хронической токсичности ГЛФ тиовюрцина на крысах

3.6.3.2 Исследование хронической токсичности опытного образца готовой лекарственной формы тиовюрцина (ГЛФ) на кроликах

3.6.4 Изучение иммунотоксичности ГЛФ тиовюрцина

3.6.4.1 Предварительная оценка иммунотоксичности ГЛФ тиовюрцина при однократном введении

3.6.4.2 Изучение влияния ГЛФ тиовюрцина на массу и клеточность центральных и периферических органов иммунитета

3.6.4.3 Оценка фагоцитарной активности макрофагов перитонеального экссудата после курсового введения ГЛФ тиовюрцина

3.6.4.4 Исследование влияния ГЛФ тиовюрцина при курсовом введении на фагоцитарную активность нейтрофилов

3.6.4.5 Оценка уровня гемагглютининов в сыворотке крови к эритроцитам барана после курсового введения ГЛФ тиовюрцина

3.6.4.6 Оценка влияния ГЛФ тиовюрцина на реакцию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), индуцированную тринитробензолсульфоновой кислотой (ТНБС)

3.6.5 Изучение аллергенности ГЛФ тиовюрцина

3.6.5.1 Исследование чувствительности к ГЛФ тиовюрцина методом конъюнктивальной пробы

3.6.5.2 Изучение сенсибилизирующего действия ГЛФ тиовюрцина методом накожных аппликаций

3.6.5.3 Влияние ГЛФ тиовюрцина на развитие реакции гиперчувствительности «замедленного» типа на мышах

3.6.5.4 Влияние ГЛФ тиовюрцина на активную кожную анафилаксию у мышей

3.6.5.5 Влияние ГЛФ тиовюрцина на реакцию воспаления на конканавалин А у мышей

3.7 Влияние тиовюрцина на развитие карциномы легких Льюиса у мышей

3.8 Исследование отдельных фармакокинетических параметров ГЛФ тиовюрцина

3.8.1 Оценка концентрации тиовюрцина в плазме крови крыс после однократного внутрижелудочного введения в дозе 100 мг/кг

3.8.2 Оценка концентрации тиовюрцина в моче и кале крыс после однократного внутрижелудочного введения в дозе 100 мг/кг

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность анальгетического средства на основе производного гексаазаизовюрцитана (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Многие острые и хронические заболевания, травмы и медицинские вмешательства сопряжены с болью, значительно снижающей качество жизни и социальную адаптацию, требующей применения анальгетических средств [Кукушкин М.Л. и др., 2014; Осипова Н.А. и др., 2019; Hooten M. et al., 2017; Hsu J.R. et al., 2019]. Более 90% заболеваний сопровождаются болью, именно болевой синдром является одной из причин обращения людей за врачебной помощью. По данным экспертов Международной ассоциации по изучению боли, около 20% человечества страдает от хронического болевого синдрома в результате низкой эффективности симптоматической терапии этой патологии [Fillingim R.B. et al., 2014; Dahlhamer J. et al., 2018; Mills S.E.E. et al., 2019]. Ежедневно свыше 30 млн людей в мире принимают какой-либо анальгетик [Мамчур В.И., Коваленко Е.Ю., 2016; Kasciuskevicmte S. et al., 2018]. Номенклатура используемых в РФ анальгетиков в несколько раз меньше по сравнению с США и странами Европейского союза. Потребность пациентов РФ в разрешенных для использования сильнодействующих анальгетиках обеспечивается менее чем на 20%. Это резко снижает возможность оказания необходимой помощи больным в целом, а также делает невозможным подбор рациональной схемы терапии для конкретного пациента [Соснов А.В. и др., 2016]. Более того, данная ситуация исключает развитие персонализированной анальгезии для пациентов с хроническим заболеванием в РФ. В этом аспекте анальгетики для лечения сильной и очень сильной боли различной этиологии (включая хроническую) становятся стратегически важными лекарственными средствами.

Терапия сильной боли различной этиологии требует рационального подхода к выбору анальгетических средств в зависимости от характера боли и локализации, степени выраженности, наличия сопутствующего воспалительного процесса. При выборе схем обезболивания учитываются характеристика боли по интенсивности (слабая, умеренная, сильная, нестерпимая), характер ее течения

(острая кратковременная или хроническая, сохраняющаяся более 6 месяцев), происхождение боли (соматическая, висцеральная, нейропатическая, психогенная) [Абушахманова А.Х. и др., 2016]. В последнее время назрела необходимость не только пересмотреть устоявшие традиционные взгляды на лечение болевого синдрома, но и определить наиболее оптимальную последовательность и путь введения имеющихся в арсенале врача лекарственных средств в целях повышения качества анальгезии, снижения частоты применения, а ряде случаев, отказа от назначения опиатных анальгетиков [Gilron I. et al., 2013; Sommer C., 2015].

Обезболивающие средства, применяемые в клинической практике, воздействуют на ноцицептивную систему на разных уровнях. К ним относятся экзогенные опиоиды, агонисты а2-адренорецепторов, блокаторы обратного захвата се-ротонина, модуляторы активности капсаициновых рецепторов, отдельные про-тивосудорожные средства и регуляторы функций ГАМК-ергических синапсов и некоторые другие [Kirkpatrick D.R. et al., 2016; Obata H., 2017; Alles S.R.A., Smith P.A., 2018; Corder G. et al., 2018; Tomic M. et al., 2018; Bahari Z., Hossein G., 2019; Yorley D. et al., 2020]. Традиционно ведущим средством защиты периферических болевых рецепторов являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Однако с приемом НПВС ассоциируется целый спектр различных осложнений [Викторова И.А. и др., 2020; Sostres C. et al., 2013; Bindu S. et al., 2020]. Общие побочные эффекты от приема опиоидов включают седативный эффект, головокружение, выраженную дисфункцию желудочно-кишечного тракта, физическую зависимость, толерантность и угнетение дыхания [Benyamin R. et al., 2008; Machelska H., Celik M.O., 2018; Fuggle N. et al., 2019; Sanger N. et al., 2019]. Несмотря на широкий выбор современных средств медикаментозной терапии и методов лечения боли, поиск и внедрение эффективных и безопасных анальгетических средств с широким спектром действия является одной из наиболее актуальных проблем современной фармакологии.

Производные 2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03 11,059]додекана (гексаазаизовюрцитана) представляют собой полиазотистые полициклические соединения каркасного строения, обусловливающего их уникальные свойства.

Соединения этого ряда впервые были синтезированы в 1980-х годах, и с тех пор проблема получения различных производных гексаазаизовюрцитана вызывает повышенный интерес во всем мире. До недавнего времени многочисленные исследования, связанные с синтезом производных гексаазаизовюрцитана, перспективного компонента твердых ракетных топлив и композиционных взрывчатых веществ, носили преимущественно оборонный характер [Sysolyatin S.V. et al., 2005; Menke K., 2007]. Лишь в последние годы соединения гексаазаизовюрци -танового строения начали рассматриваться с точки зрения их применения в медицине. Имеющиеся в настоящее время отечественные публикации свидетельствуют о возможности получения оригинальных соединений, химические структуры которых обосновывают перспективность разработки новых лекарственных средств, в том числе, анальгетиков.

Степень разработанности. В 1980 годах активно начала развиваться химия гексаазаизовюрцитанов - каркасных гетероциклических аминов. Известным представителем этого ряда является 2,4,6,8Д0Д2-гексанитро2,4,6,8Д0,12-гекса-азаизовюрцитан (гексанитрогексаазаизовюрцитан, CL-20) - самое высокоэнергетическое взрывчатое вещество. Исследования экологов показывают, что C L-20 обладает высокой биологической активностью и способностью к биотрансформации в организме животных [Bhushan B. et al., 2004; Gong P. et al., 2010]. Можно было предположить, что исходные вещества для получения CL-20 также будут биологически активны, подтверждение чего нашло отражение в работах российских и зарубежных исследователей. Например, тетраацетилгексаазаизовюрцитан проявляет высокую противосудорожную активность, полностью предотвращая вызванную коразолом блокаду ГАМК-рецепторов. Дибензилтетраацетил-дифор-милтетраацетил- и гексаацетилгексаазаизовюрцитаны также проявляют проти-восудорожную активность, хотя и менее выраженную [Толстикова Т.Г. и др., 2010].

Компьютерный прогноз спектра биологической активности, выполненный с помощью программы PASS Refined, позволил прогнозировать со средней ошибкой 5,308% большое число вероятных видов биологической активности

производных гексаазаизовюрцитана на основе его структурной формулы с использованием единого описания химической структуры и универсального математического алгоритма установления зависимостей «структура-активность». Согласно компьютерному моделированию, производные гексаазаизовюрцитана могут представлять собой новый класс биологически активных соединений, обладающих разнообразной специфической активностью, в том числе, анксиоли -тической, ноотропной, цитопротекторной, иммуномодулирующей, вазопротек-торной. Следует отметить наличие достаточно высоких вероятностей влияния на механизмы опиоидной и алкогольной зависимости у ряда исследованных соединений, большое количество соединений теоретически могут являться основой для разработки препаратов для лечения болезни Альцгеймера.

В 2014 г в Институте проблем химико-энергетических технологий СО РАН (ИПХЭТ СО РАН) начали разрабатывать инновационные молекулы - пер-спек-тивные кандидаты в лекарственные средства на основе производных 2,4,6,8Д0Д2гексаазатетрацикло[5,5,0,03 11,05'9]додекана (гексаазаизовюрцитана). Результаты виртуального целенаправленного скрининга новых молекул позво -лили выбрать для синтеза и дальнейшего исследования в эксперименте соедине -ние 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексааза-тетрацикло[5,5,0,03'п,05'9]додекан (далее - тиовюрцин), которое проявило выраженную анальгетическую активность in vivo и оказалось эффективнее диклофе-нака натрия. Данное соединение стало первой молекулой в классе гексаазаи -зовюрцитанов с выявленной обезболивающей активностью, что явилось предпосылкой для последующей разработки инновационного анальгетического средства.

Цель исследования.

Изучить эффективность, безопасность и механизмы действия производного гексаазаизовюрцитана как анальгетического средства для лечения болевых состояний различной этиологии.

Задачи исследования.

1. Изучить анальгетическое действие тиовюрцина на экспериментальных моделях болевой реакции у животных на различных уровнях организации периферической и центральной ноцицепции.

2. Оценить побочные эффекты тиовюрцина (угнетение дыхания, моторики желудочно-кишечного тракта, ульцерогенное действие, синдром отмены, влияние на рост и метастазирование экспериментальной опухоли).

3. Исследовать спектр фармакологических эффектов тиовюрцина, включая противосудорожное, миорелаксантное, анксиолитическое действие, его влияние на эмоциональность, двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность экспериментальных животных.

4. Изучить механизм действия тиовюрцина методами in vivo (с применением антагонистов опиоидных рецепторов и специфических фармакологических зондов) и методами in silico (докинг, моделирование молекулярной динамики).

5. Исследовать противовоспалительную активность тиовюрцина на моделях острого и хронического (пролиферативного и иммунного) воспаления.

6. Изучить острую, хроническую токсичность тиовюрцина, аллергизиру-ющие свойства на мышах и морских свинках, иммунную токсичность на крысах и кроликах.

7. Изучить некоторые фармакокинетические характеристики тиовюрцина.

Научная новизна. Изучение специфической фармакологической активности на различных экспериментальных моделях болевых состояний (при гипе-ральгезии, термической, тонической, висцеральной боли, при адъювантном артрите) выявило выраженную анальгетическую активность тиовюрцина, сравнимую и/или превышающую эффекты диклофенака натрия, кеторолака, трамадола, мелоксикама. Показано, что впервые синтезированное вещество - тиовюрцин эффективно блокирует ноцицептивные реакции на супраспинальном и периферическом уровнях организации болевой чувствительности.

Было установлено, что в результате продолжительного курсового введения тиовюрцина не развивается физическая зависимость и не формируется синдром отмены, отсутствует реактивная гиперальгезии. В отличие от большинства анальгетиков, тиовюрцин при длительном применении не оказывает влияния на массу животных, не вызывает респираторных и сердечно-сосудистых нарушений, ульцерогенных эффектов, не угнетает моторно -эвакуаторную активность желудочно-кишечного тракта.

При оценке нейропсихотропных свойств тиовюрцина впервые было продемонстрировано отсутствие седативного или психостимулирующего действия при его продолжительном использовании.

Впервые установлено, что тиовюрцин не влияет на продукцию основных медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, простагландинов) и не обладает гастротоксическим действием, что свидетельствует об отсутствии ЦОГ -зависимого механизма действия. Выявлена возможность участия ацетилхолина, бради-кинина, арахидоновой кислоты в механизме антиноцицептивного действия тио-вюрцина.

В результате оценки взаимодействия тиовюрцина со специфическими фармакологическими зондами нейромедиаторных систем в тесте «коразоловые судороги», ареколинового тремора и тесте встряхивания головой, вызванного инъекцией 5-окситриптофана, впервые было установлено, что исследуемое лекарственное средство повышает ГАМК-ергическую нейротрансмиссию, снижает активацию серотонинергической системы и не обладает м -холиноблокирующим действием, что свидетельствует в пользу мультитаргетного механизма действия тиовюрцина. Совокупность проведенных исследований в системах in vivo и in silico механизма действия тиовюрцина объясняет отсутствие его морфиноподоб-ного действия и побочных эффектов НПВС тем, что основными мишенями анальгетика являются TRPA- и TRPVl-рецепторы, потенциалзависимые кальциевые каналы.

На моделях острого экссудативного воспаления, вызванного введением каррагенина, формалина, и хронического иммунного воспаления впервые выявлено умеренное противовоспалительное действие тиовюрцина.

В результате исследования острой и хронической токсичности фармацевтической субстанции (ФС) и опытной партии готовой лекарственной формы (ГЛФ) установлено, что введение тиовюрцина через зонд в желудок не вызывает гибель и не оказывает существенного влияния на общее состояние экспериментальных животных, не оказывает местнораздражающего действия. Тио-вюрцин можно отнести к 3 классу опасности (доза ЛД50 составляет более 2000 мг/кг ввиду невозможности введения более высоких доз из-за химико-физических свойств вещества и отсутствия летальности), ГОСТ 12.1.007-76.

Тиовюрцин не оказывает негативного влияния на иммунную систему экспериментальных животных. Выявлены потенциальные аллергизирующие свойства при курсовом применении и десятикратном превышении терапевтической дозы. Продемонстрировано, что тиовюрцин усиливает действие циклофосфана в отношении торможения диссеминации экспериментальной опухоли и оказывает прямое противоопухолевое действие у мышей с перевитой карциномой легких Льюиса, что может свидетельствовать о безопасности применения изучаемого анальгетика у онкологических больных. Впервые установлены отдельные фар-макокинетические показатели при введении тиовюрцина через зонд в желудок. Максимальные значения концентрации тиовюрцина в плазме крови крыс достигаются через 1,8 ч после внутрижелудочного введения вещества в терапевтической дозе, время элиминации составляет 16,3 ч, это свидетельствует о медленном выведении тиовюрцина из организма. Через желудочно-кишечный тракт элиминируется в неизменном виде не более 3,5 % от введенной дозы. Предполагается наличие активных метаболитов тиовюрцина.

Теоретическая и практическая значимость. В результате выполнения диссертационной работы была впервые показана возможность создания анальге-тического лекарственного средства на основе производного гексаазаизовюрци-тана. С использованием современных методологических подходов была изучена

анальгетическая активность нового уникального соединения - тиовюрцина, исследованы механизмы его действия, риски развития основных побочных эффектов, характерных для различных групп анальгетиков. Был оценен комплексный профиль безопасности тиовюрцина. Полученные в диссертационной работе данные фундаментального характера позволили обосновать перспективность использования гексаазаизовюрцитана в качестве нового фармакофора для получения на его основе инновационных молекул-кандидатов для разработки эффективных анальгетиков, в том числе модуляторов и антагонистов активности рецепторов TRP-ионных каналов. В соответствии с запатентованным способом получения тиовюрцин является прекурсором для дальнейшего синтеза новых соединений, что открывает возможности для разработки новых фармакологически активных молекул.

Совокупность результатов проведенных исследований позволяет предложить новое высокоэффективное, безопасное анальгетическое средство тио-вюрцин со сложным сочетанным механизмом фармакологической активности, затрагивающим как периферические, так и центральные звенья ноцицепции, которое может быть отнесено к фармакотерапевтической группе неопиоидных анальгетиков (по АТХ классификации N02BG07).

Результаты диссертационной работы могут быть использованы в дальнейшем для вывода на фармацевтический рынок инновационного конкурентоспособного лекарственного средства на основе отечественной субстанции, как альтернативу опиоидным анальгетикам, вызывающим широкий спектр побочных и нежелательных эффектов, формирующих лекарственную зависимость. Выявленное ингибирующее влияние на опухолевый рост, усиление действие циклофос-фана в отношении торможения диссеминации экспериментальной опухоли в эксперименте на животных, отсутствие гастротоксичности при хроническом назначении тиовюрцина позволяют рекомендовать его для клинического изучения в качестве средства выбора для анальгезии у онкологических больных.

Работа была выполнена при поддержке грантом Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 и дальнейшую перспективу» № 14.N08.11.0179 «Доклинические исследования нового лекарственного средства на основе гексаазаизовюрцитана для терапии болевого синдрома различной этиологии». Полученные результаты могут явиться основой для регистрационного досье на новое лекарственное средство тиовюрцин.

По результатам диссертационной работы были получены 2 патента (RU) на изобретение: №2565766 «4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетрааце-тил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03 11,05'9]додекан в качестве анальге-тического средства и способ его получения» от 20.10.2015; №2684107 «4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетра-цикло[5,5,0,03 11,059]додекан в качестве противосудорожного средства» от 04.04.2019.

Методология и методы исследования. Объектом исследования являлись впервые синтезированное соединение на основе производного гексаазаизовюр-цитана (тиовюрцин) и разработанный опытный образец готовой лекарственной формы «Тиовюрцин, капсула 120 мг» в Институте проблем химико-энергетических технологий СО РАН (ИПХЭТ СО РАН).

В качестве тест-систем при изучении специфической фармакологической активности, всех видов токсичности и отдельных аспектов фармакокинетики использованы лабораторные животные: аутбредные мыши CD1, мыши линии CBA, мыши линии Balb/c, мыши-гибриды F1(CBA*C57B1/6), мыши линии C57B1/6, аутбредные крысы SD, аутбредные крысы Wistar, морские свинки, кролики.

Согласно поставленным задачам выбраны современные высокоинформативные методологические подходы для исследования анальгетической, психофармакологической и противовоспалительной активности тиовюрцина, механизмов его действия (in vivo и in silico) и определения профиля безопасности.

Изучение специфической активности проводили в соответствии с «Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств»

(под ред. Миронова А.Н., 2013). Исследовали анальгетическую активность (оценка боли, вызванной инъекцией алгогенов, термическим и механическим воздействием); сопутствующие и нежелательные эффекты, характерные для основных групп анальгетиков (оценка влияния на дыхание, моторику желудочно-кишечного тракта, ульцерогенного действия, риски формирования синдрома отмены с провокацией налоксоном и без него, развития гипералгезии); нейропси-хотропные свойства (оценка противосудорожной активности, ориентировочно-исследовательской активности, эмоциональности, потенцирования этанолового сна, анксиолитического, миорелаксантного действия); механизм действия (оценка специфичности опиоидного механизма действия in vivo, способности антагонистов опиоидных, каннабиоидных рецепторов блокировать анальгетиче-ское действие, нейрохимического профиля in vivo, механизма действия in silico); противовоспалительную активность (оценка воспалительной реакции на моделях каррагенинового отека, острых экссудативных отеков, вызванных медиаторами воспаления, на модели хронического пролиферативного и иммунного воспаления); профиль безопасности (исследование острой и хронической токсичности, иммунотоксичности и аллергенности, влияние на рост и метастазирование экспериментальной опухоли); отдельные фармакокинетические параметры (методы аналитической химии, хроматографии и масс-спектрометрии).

Положения, выносимые на защиту.

1. Анальгетическое действие тиовюрцина реализуется на различных уровнях проведения и модуляции ноцицептивной реакции с вовлечением системы супрасегментарных и периферических нейрофизиологических механизмов. Антиноцицептивные эффекты тиовюрцина могут быть обусловлены блокадой TRPV1 и TRPA ионных каналов и потенциалзависимых кальциевых каналов.

2. При длительном курсовом приеме тиовюрцин не вызывает развития физической зависимости, эйфории, седации, респираторной депрессии, изменений в деятельности желудочно-кишечного тракта и образование язв, не обладает нефро- и гепатоксичностью, не влияет на параметры дыхательной и сердечно -сосудистой систем, характерных для большинства применяемых анальгетиков.

3. Тиовюрцин проявляет центральный налоксонобратимый анальгетиче-ский эффект при отсутствии тропности к периферическим опиоидным рецепторам, опиоидным ^i-рецепторам и CBi-рецепторам каннабиоидной системы, демонстрирует активность частичного агониста опиоидных к-рецепторов. В тестах оценки взаимодействия с фармакологическими анализаторами нейромедиатор-ных систем тиовюрцин снижает активацию серотонинергической системы, усиливает ГАМК-ергическую нейротрансмиссию, дозозависимо влияет на м-хо-линергическую систему экспериментальных животных.

3. Тиовюрцин не обладает противовоспалительным эффектом на экспериментальных моделях, вызванных введением основных медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, простагландина E2), при хроническом пролиферативном воспалении, в то же время ослабляет воспалительные реакции, вызванные применением каррагенина, формалина, арахидоновой кислоты и брадикинина, полного адъюванта Фрейнда.

4. Тиовюрцин обладает высоким уровнем безопасности: не проявляет существенного негативного влияния на функционирование основных органов и систем экспериментальных животных.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности полученных данных подтверждается объемом выборки в экспериментах, использованием современного оборудования и реактивов, применением методологических подходов, соответствующих поставленным задачам. Выводы, сформулированные в диссертации, подтверждены лабраторными данными, анализом литературы, точностью статистической обработки полученных результатов.

Материалы диссертации докладывались, обсуждались и представлялись на XII Международной конференции «HEMs-2016» «Высокоэнергетические материалы: Демилитаризация, антитерроризм и гражданское применение» (Томск, 2016); «Th 6th International Symposium on Energetic Materials and their Applications» (Sendai, Japan, 2017); Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, фармакологии и экологии: IT+ M&Ec»

(Гурзуф, 2018); XIV Международной конференции «HEMs-2018» «Высокоэнергетические и специальные материалы: демилитаризация, антитерроризм и гражданское применение» (Томск, 2018); Съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018); Российской научно-практической конференции, посвященной 40-летию НИИ онкологии Томского НИМЦ «Фундаментальная и клиническая онкология: достижения и перспективы развития» (Томск, 2019); XV Международном Воркшопе «High Energetic Materials (HEMs-2019): Demilitarization, Antiterrorism and Civil Applications» (Монако, 2019); Международной научно-практической конференции «Разработка лекарственных средств - традиции и перспективы» (Томск, 2021).

Автор имеет 103 печатные работы, по теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 10 статей в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных научных результатов кандидатских и докторских диссертаций, в том числе 7 - в изданиях, входящих в международные реферативные базы данных и системы цитирования Scopus, Web of Science. Получено 2 патента (RU) на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 316 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований и главы их обсуждения, выводов, списка сокращений и списка литературы, включающего 360 источников, из них 95 отечественных и 265 зарубежных. Работа иллюстрирована 11 рисунками и содержит 89 таблиц.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Боль. Актуальность поиска новых анальгетиков

В соответствии с формулировками международной ассоциации по изучению боли (IASP), боль представляет собой неприятное сенсорное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с истинным или потенциальным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения [Treede R.D., 2018; Raja S.N. et al., 2020]. Современные концепции боли стали формироваться в середине прошлого века. По своему биологическому происхождению боль является одним из важнейших сигналов, который информирует организм о повреждении тканей и запускает целый комплекс защитных реакций, направленных на минимизацию и устранение повреждения. Формирование сложного, многокомпонентного болевого ощущения, включающего не только сенсорные и моти-вационно-аффективные компоненты, но и вегетативные, двигательные реакции, опосредуется ноцицептивной системой, состоящей из чувствительных нейронов, которые имеют сложную иерархическую организацию и обеспечивают восприятие, кодирование, проведение и анализ повреждающих стимулов [Садовников И.И., 2015; Yang S., Chang M.C., 2019]. В зависимости от ведущего патогенетического фактора развития все болевые синдромы были разделены на три основные группы: ноцицептивные, неврогенные и психогенные [Голуб И.Е. и др., 2009; Кукушкин М.Л., 2010; Михайлова А.С., 2018; Merskey H., Bogduk N., 2002].

Ноцицептивной болью принято называть ощущения, возникающие в ответ на раздражение болевых рецепторов тепловыми, холодовыми, механическими и химическими стимулами или обусловленные воспалением. Термин «ноцицеп-ция» был предложен C.S. Sherrington (год) для того, чтобы различать физиологические процессы, происходящие в нервной системе, и субъективный опыт ощущения боли. Физиология ноцицепции включает в себя сложное взаимодействие

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Лопатина Ксения Александровна, 2022 год

- 64 с.

50. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. - Учеб. пособие для биол. спец. вузов. 4-изд., перераб. и доп. Москва: Высшая школа, 1990. - 352 с.

51. Лемешко, Б.Ю. Об устойчивости и мощности критериев проверки однородности средних / Б.Ю. Лемешко, С.Б. Лемешко // Измерительная техника. - 2008.

- № 9. - С. 23-28.

52. Лопатина, К.А. Изучение механизма действия нового анальгетика производного гексаазоизовюрцитана: эффекты медиаторов воспаления / К.А. Лопатина, С.Г. Крылова, Е.П. Зуева и др. // Российский журнал боли. - 2018. - Т. 4. - № 58.

- С. 68-72.

53. Макарьянц, М.Л. Принципы клинической оценки эффективности и безопасности анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, у пациентов с высоким риском осложнений: автореферат дисс. докт. мед. наук. - Иваново, 2007.

54. Максимов, М.Л. Лорноксикам: современный анальгетик в лечении хронического болевого синдрома / М.Л. Максимов // Русский Медицинский Журнал. -2015. - Т. 23. - № 7. - С. 399-403.

55. Малахов, В.А. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства в форме ректальных суппозиториев в арсенале невролога / В.А. Малахов, Е.С. Ромелашвили // Новости медицины и фармации. - 2011. -№ 1 (360). - С. 46-47.

56. Мамчур, В.И. Вопросы эффективности и безопасности при оказании помощи пациенту с болевым синдромом / В.И. Мамчур, Е.Ю. Коваленко // Здоровье Украины. — 2016. — № 24 (397). — С. 18-19.

57. Мартин, М. Руководство по электрокардиографии мелких домашних животных / М. Мартин. - М.: ООО «Аквариум принт», 2012. - 144 с.

58. Матюшкин, А.И., Иванова, Е.А., Алексеева, С.В., Качалов, К.С., Воронина Т.А. Сравнение выраженности воспаления у крыс с первичной реакцией и вторичной иммунологической реакцией на инъекцию полного адъюванта фрейнда. //БИОМЕДИЦИНА. - 2019. -№ 2. - с. 75-87.

59. Меркулов, Г.А. Курс патогистологической техники / Г.А. Меркулов. - Медицина, Ленинградское отделение, 1969. - 422 с.

60. Михайлова, А.С. Анальгетический арсенал клинициста / А.С. Михайлова // Фарматека. - 2018. -№ S3. - С. 50-56.

61. Молчанова, А.Ю. Эндоканнабиноидная система: физиология, патофизиология, терапевтический потенциал / А.Ю. Молчанова; под ред. В. С. Улащика. -Минск : Беларуская навука, 2015. - 211 с.

62. Науменко, В.С. 5-НТ1А рецептор: роль в регуляции различных видов поведения / В.С. Науменко, Е.Г. Понимаскин, Н.К. Попова // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2016. - Т. 20. - № 2. - С. 180-190.

63. Наумовская, Н.А. Дифференциальная диагностика хронической нейропати-ческой и психогенной боли в ходе отбора пациентов для хирургического лечения / Н.А. Наумовская, С.А. Лихачев, В.В. Алексеевец // Российский журнал боли. -2016. - № 2 (50). - С. 112-113.

64. Нечипуренко, Н.И. Механизмы нейропатической боли / Н.И. Нечипуренко // Медицинские новости. - 2012. - № 3. - С. 6-10.

65. Никогосян, Л.Р. Изучение взаимодействия ц-опиоидного рецептора с производными морфинового ряда методом молекулярного докинга / Л.Р. Никогосян // Вестник Российско-Армянского (Славянского) университета: физико-математические и естественные науки. - 2014. - № 2. - С. 52-58.

66. Новикова, Д.С. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов у больных ревматоидным артритом с точки зрения сердечно-сосудистой безопасности / Д.С. Новикова, Е.В. Удачкина, Т.В. Попкова,

A.М. Лила // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2019. - № 11(H). - С. 64-70.

67. Овечкин, А.М. Клиническая патофизиология и анатомия острой боли / А.М. Овечкин // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2012. - Т. 6. - №1. -С. 32-40.

68. Овсянников, В.Г. Инициальные механизмы формирования боли / В.Г. Овсянников, А.Е. Бойченко, В.В. Алексеев, Н.С. Алексеева // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2015. - № 3. - с. 4-12.

69. Осипова, В.В. Мигрень: эффективная диагностика и лечение приступов /

B.В. Осипова // Медицинский совет. - 2015. - № 5. - С. 19-23.

70. Осипова, Н.А. Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли (клинические рекомендации) / Н.А. Осипова, Г.Р. Абуза-рова, В.В. Петрова // Врач скорой помощи. - 2019. - №7. - С. 7.

71. Палехов, А.В. Тактика выбора и применения опиоидных анальгетиков для купирования хронической боли / А.В. Палехов, Е.С. Введенская // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2018. - № 3. - С. 18-24.

72. Паравина, Е.В. Обезболивающие препараты в онкологии / Е.В. Паравина // Справочник поликлинического врача. - 2014. - № 10. - С. 53-56.

73. Погожева, Е.Ю. Хронический болевой синдром при ревматоидном артрите. Особенности применения нестероидных противовоспалительных препаратов / Е.Ю. Погожева, В.Н. Амирджанова // Consilium Medicum. Неврология и Ревматология (Прил.). - 2016. - № 2. - С. 67-70.

74. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронова [и др.] - Москва: Гриф и К, 2013. - 944 с.

75. Садовникова, И.И. Разновидности болевого синдрома в практике врачей терапевтического профиля / И.И. Садовникова // Русский Медицинский Журнал. -2015. - № 17. - С. 1014-1018.

76. Семченко, Ф.М. Сильнодействующие ненаркотические анальгетики как направление развития фармацевтики / Ф.М. Семченко, К.А. Руфанов, В.Н. Тох-махчи и др. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2016. - № 1(14). - С. 196-206.

77. Симурзина, О.Н. Обезболивающие средства: помощь или вред / О.Н. Си-мурзина // Russian Agricultural Science Review. - 2015. - Т. 7. - № 7-1. - С. 91103.

78. Соснов, А.В. Сильнодействующие ненаркотические анальгетики как направление развития фармацевтики / А.В. Соснов, С.В. Садовников, Ф.М. Сем-ченко и др. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2016. - № 1. -С.196-206.

79. Сочнев, В.С. Молекулярное моделирование и синтез новых нпвс в ряду производных 1^пиримидин-4-она / В.С. Сочнев // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 2-25. - С. 5610-5613.

80. Справочник по применению бактерийных и вирусных препаратов / Под ред. С.Г. Дзагурова и Ф.Ф. Резепова. - М.:Медицина, 1975. - С.50-56.

81. Судаков, С.К. Влияние периферических m-, d и k-опиоидных лигандов на формирование толерантности к анальгетическому действию этанола / С.К. Судаков, Е.В. Алексеева, Г.А. Назарова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017. - Т. 163. - № 2. - С. 136-139.

82. Суслов, Н.И. Патогенетическое обоснование психофармакологических эффектов препаратов природного происхождения: дис....д-ра мед. наук: 14.00.16; 14.00.25 / Суслов Николай Иннокентьевич. - Томск, 1995. - 406 с.

83. Табеева, Г.Р. Лечение приступа мигрени: пути оптимизации терапевтических подходов / Г.Р. Табеева // Нервные болезни. - 2015. - № 3. - С. 2-8.

84. Табеева, Г.Р. Непростые простые анальгетики, или о чем надо помнить при выборе анальгетика / Г.Р. Табеева // Русский Медицинский Журнал. - 2013. - Т. 21. - № 10. - С. 470-475.

85. Таскина, Е.А. Боль при остеоартрозе: взаимосвязь между структурными изменениями и центральными механизмами боли / Е.А. Таскина, Л.И. Алексеева // Эффективная фармакотерапия. - 2016. - № 36. - С.14-19.

86. Тимербаев, В.Х. Профилактика и лечение болевых синдромов - важное направление современной медицины / В.Х. Тимербаев // Журнал им. Н.В. Скли-фосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2015. - № 3. - С. 6-10.

87. Толстикова, Т.Г. Синтез и биологическая активность производных 2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9] додекана / Т.Г. Толстикова, Е.А. Морозова, С.В. Сысолятин, А.И. Калашников и др. // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010. - № 18. - С. 511-516.

88. Филатова, Е.С. Анализ патогенетических механизмов хронической суставной боли у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом коленных суставов / Е.С. Филатова, Е.Ф. Туровская, Л.И. Алексеева и др. // Научно-практическая ревматология. - 2014. - Т. 52. - № 6. - С. 631-635.

89. Чайка, А.В. Методы экспериментального доклинического тестирования анальгетического действия различных факторов на лабораторных крысах и мышах / А.В. Чайка, И.В. Черетаев, Д.Р. Хусаинов // Ученые записки Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского. Биология. Химия. - 2015. - Т. 1. - № 1 (67). - С. 161-173.

90. Черноусов, А.Д. Гигиена труда и профессиональные заболевания / А.Д. Черноусов // 1987. - № 6. - С. 45-48.

91. Черняков, А.В. Проблема боли и обезболивания в амбулаторной хирургии А.В. Черняков // Русский Медицинский Журнал. - 2016. - Т. 24. - № 14. - С. 927931.

92. Чичасова, Н.В. Терапия заболеваний опорно-двигательного аппарата: эффективность и безопасность // Современная ревматология. - 2015. - Том 9. - № 2. - С. 83-90.

93. Шварц, Г.Я. Методические рекомендации по доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных средств / Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. / Под ред. А.Н. Миронова - М.: Гриф и К, 2012. -С.746- 758.

94. Шостак, Н.А. Болевой синдром: некоторые диагностические аспекты / Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк // Клиницист. - 2016. - Т. 10. - № 1. - С. 10-11.

95. Abdulqawi, R. P2X3 receptor antagonist (AF-219) in refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study / R. Abdulqawi, R. Dockry, K. Holt et al. // The Lancet. - 2015. - Vol. 385. - № 9974. - P. 1198-1205.

96. Aguero, S. Discovery of a Novel Non-Narcotic Analgesic Derived from the CL-20 Explosive: Synthesis, Pharmacology, and Target Identification of Thiowurtzine, a Potent Inhibitor of the Opioid Receptors and the Ion Channels / S. Aguero, S. Megy, V.V. Eremina et al. // ACS Omega. - 2021. - Vol. 6. - № 23. - P. 15400-15411.

97. Alles, S.R.A. Etiology and Pharmacology of Neuropathic Pain / S.R.A. Alles, P.A. Smith // Pharmacological Reviews. - 2018. - Vol. 70. - № 2. - P. 315-347.

98. Alper, K. Seizure Incidence in Psychopharmacological Clinical Trials: An Analysis of Food and Drug Administration (FDA) Summary Basis of Approval Reports / K. Alper, K.A. Schwartz, R.L. Kolts, A. Khan // Biological Psychiatry. - 2007. - Vol. 62. - Iss. 4. - P. 345-354.

99. Amantini, C. Capsaicin induced apoptosis of glioma cells is mediated by TRPV1 vanilloid receptor and requires p38 MAPK activation / C. Amantini, M. Mosca , M. Nabissi, R. Lucciarini et al. // Journal of neurochemistry. - 2007. - Vol. 102. - Iss. 2007. - P. 977-990.

100. Amanuma, F. The analgesic effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on acetylcholine-induced writhing in mice / F. Amanuma, C. Wakaumi, M. Tanaka et al. // Folia Pharmacologica Japonica. - 1984. - Vol. 84. - Iss. 6. - P. 543-551.

101. Amaya, F. Tissue Injury and Related Mediators of Pain Exacerbation / F. Amaya, Y. Izumi, M. Matsuda, M. Sasaki // Curr. Neuropharmacol. - 2013. - Vol. 11. - № 6. - P. 592-597.

102. An, D. Targeting Cannabinoid Receptors: Current Status and Prospects of Natural Products / D. An, S. Peigneur, L.A. Hendrickx, J. Tytgat // Int. J. Mol. Sci. - 2020. -Vol. 21. - № 14. - P. 5064.

103. Anekar, A.A. WHO Analgesic Ladder / A.A. Anekar, M. Cascella. - In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554435/.

104. Bahari, Z. Meftahi Spinal a2-adrenoceptors and neuropathic pain modulation; therapeutic target / Z. Bahari, G. Hossein // Br. J. Pharmacol. - 2019. - Vol. 176. - Iss. 14. - P. 2366-2381.

105. Bakhtadze, M. Central sensitization inventory: linguistic adaptation of the Russian version / M. Bakhtadze, M. Churyukanov, M.L. Kukushkin et al. // Russian Journal of Pain. - 2020. - Vol. 18. - № 4. - P. 40.

106. Baldo, B.A. The anaesthetist, opioid analgesic drugs, and serotonin toxicity: a mechanistic and clinical review / B.A. Baldo, M.A. Rose // Br. J. Anaesth. - 2020. -Vol. 124. - № 1. - P. 44-62.

107. Bannister, K. Central Nervous System Targets: Supraspinal Mechanisms of Analgesia / K. Bannister, A.H. Dickenson // Neurotherapeutics. - 2020. - Vol. 17. - P. 839-845.

108. Barbour, K.E. Prevalence of severe joint pain among adults with doctor-diagnosed arthritis - United States, 2002-2014 / K.E. Barbour, M. Boring, C.G. Helmick et al. // Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 2016. - Vol. 65. - № 39. - P. 1052-1056.

109. Barker, P.A. Nerve Growth Factor Signaling and Its Contribution to Pain P.A. Barker, P. Mantyh, L. Arendt-Nielsen et al. // J. Pain Res. - 2020. - Vol. 13. - P. 12231241.

110. Barrot, M. Tests and models of nociception and pain in rodents / M. Barrot // Neuroscie. -2012. - Vol. 211. - P. 39-50.

111. Baxter, C.A. Flexible Docking Using Tabu Search and an Empirical Estimate of Binding Affinity / C.A. Baxter, C.W. Murray, D.E. Clark et al. // Proteins. - 1998. -Vol. 33. - P. 367-382.

112. Benemei, S. Triptans and CGRP blockade - impact on the cranial vasculature / S. Benemei, F. Córtese, A. Labastida-Ramírez et al. // J. Headache Pain. - 2017. - Vol. 18. - P. 103.

113. Benyamin, R. Opioid complications and side effects / R. Benyamin, A.M. Trescot, S. Datta et al. // Pain Physician. - 2008. - Vol. 11(2 Suppl). - S105-120.

114. Berge, O.-G. Predictive validity of behavioural animal models for chronic pain O.-G. Berge // Br. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 164. - № 4. - P. 1195-1206.

115. Berger, M. The Expanded Biology of Serotonin / M. Berger, J.A. Gray, B.L. Roth // Annu. Rev. Med. - 2009. - Vol. 60. - P. 355-366.

116. Bhushan, B. Nitroreductase catalyzed biotransformation of CL-20 / B. Bhushan, A. Halazs, J. Hawari // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol. 322. - P. 271-276.

117. Bindu, S. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: A current perspective / S. Bindu, S. Mazumder, U. Bandyopadhya // Biochem. Pharmacol. - 2020. - Vol. 180. - P. 114147.

118. Boadas-Vaello, P. Neuroplasticity of ascending and descending pathways after somatosensory system injury: reviewing knowledge to identify neuropathic pain therapeutic targets / P. Boadas-Vaello, S. Castany, J. Homs et al. // Spinal. Cord. - 2016. - Vol. 54. - P. 330-340.

119. Bohn, L.M. Seeking (and Finding) Biased Ligands of the Kappa Opioid Receptor / L.M. Bohn, J. Aubé // ACS Med. Chem. Lett. - 2017. - Vol. 8. - № 7. - P. 694-700.

120. Bonin, M. Effect and Safety of Morphine Use in Acute Anterior ST-Segment Elevation Myocardial Infarction / M. Bonin, N. Mewton, F. Roubille et al. // J. Am. Heart Assoc. - 2018. - Vol. 7. - № 4. - e006833.

121. Brady, J.V. Subcortical mechanisms in emotional behavior: affective changes following septal forebrain lesions in the albino rat / J.V. Brady, W.J.H. Nauta // J. Comp. Physiol. Psychol. - 1953. - Vol. 46. - № 5. - P. 339-346.

122. Bravo-Hernández, M. The a5 subunit containing GABAA receptors contribute to chronic pain / M. Bravo-Hernández, J.A. Corleto, P. Barragán-Iglesias et al. // Pain. -2016. - Vol. 157. - № 3. - P. 613-626.

123. Breivik, H. Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and treatment / H. Breivik, B. Collett, V. Ventafridda et al. // Eur. J. Pain. - 2006. -№ 10. - P. 287-333.

124. Bridgeman, M.B. Medicinal Cannabis: History, Pharmacology, And Implications for the Acute Care Setting / M.B. Bridgeman, D.T. Abazia // PT. - 2017. - Vol. 42. -№ 3. - P. 180-188.

125. Bruijnzeel, A.W. Kappa-opioid receptor signaling and brain reward function A.W. Bruijnzeel // Brain Res. Rev. - 2009. - Vol. 62. - P. 127-146.

126. Bullock, J. Rheumatoid Arthritis: A Brief Overview of the Treatment / J. Bullock, S.A.A. Rizvi, A.M. Saleh et al. // Med. Princ. Pract. - 2019. - Vol. 6. - P. 501-507.

127. Burgess, G. The discovery and development of analgesics: new mechanisms, new modalities / G. Burgess, D. Williams // J. Clin. Invest. - 2010. - Vol. 120. - № 11. -P. 3753-3759.

128. Burnstock, G. Purinergic mechanisms and pain - An update / G. Burnstock // Eu-rop. J. Pharmacol. - 2013. - V. 716. - № 1-3. - P. 24-40.

129. Camilleri, M. Opioids in Gastroenterology: Treating Adverse Effects and Creating Therapeutic Benefits / M. Camilleri, A. Lembo, D.A. Katzka // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - Vol. 15. - Iss. 9. - P. 1338-1349.

130. Caraceni, A. Cancer Pain Assessment and Classification / A. Caraceni, M. Shkodra // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11. - № 4. - P. 510.

131. Carhart-Harris, R.L. Serotonin and brain function: a tale of two receptors / R.L. Carhart-Harris, D.J. Nutt // J. Psychopharmacol. - 2017. - Vol. 31. - № 9. - P. 10911120.

132. Carleton, L.A. Generation of rationally-designed nerve growth factor (NGF) variants with receptor specificity / L.A. Carleton, R. Chakravarthy, A. Sloot et al. // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. - 2018. - Vol. 495. - Iss. 1. - P. 700-705.

133. Castillo, P.E. Endocannabinoid signaling and synaptic function / P.E. Castillo, T.J. Younts, A.E. Chavez, Y. Hashimotodani // Neuron. - 2012. - Vol. 76. - № 1. -P. 70-81.

134. Cavalli, E. The neuropathic pain: An overview of the current treatment and future therapeutic approaches / E. Cavalli, S. Mammana, F. Nicoletti // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2019. - Vol. 33. - P. 2058738419838383.

135. Cawich, S.O. Chapter 46 - Cannabis and Postoperative Analgesia / S.O. Cawich, U. Deonarine, H.E. Harding et al. // Handbook of Cannabis and Related Pathologies. Biology, Pharmacology, Diagnosis, and Treatment. - 2017. - P. 450-458.

136. Chapman, C.R. The Transition of Acute Postoperative Pain to Chronic Pain: An Integrative Overview of Research on Mechanisms / C.R. Chapman, C.J. Vierck // J. Pain. - 2017. - Vol. 18. - Iss. 4. - P. 359.e1-359.e38.

137. Chen J., Hackos D.H. TRPA1 as a drug target - promise and challenges // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. - 2015. - Vol. 388. - P. 451-463.

138. Chen, L. Update on Neuropathic Pain Treatment: Ion Channel Blockers and Gabapentinoids / L. Chen, J. Mao // Curr. Pain Headache Rep. - 2013. - Vol. 17. - P. 359.

139. Classey, J.D. Distribution of 5-HT(1B), 5-HT(1D) and 5-HT(1F) receptor expression in rat trigeminal and dorsal root ganglia neurons: relevance to the selective antimigraine effect of triptans / J.D. Classey, T. Bartsch, P.J. Goadsby // Brain Res. - 2010. - Vol. 18. - № 1361. - P. 76-85.

140. Clement, C. Pharmacologic Management of Cancer-Related Pain / C. Clement // US Pharm. - 2021. - Vol. 46. - № 3. - HS1-HS10.

141. Clemow, D.B. Lasmiditan mechanism of action - review of a selective 5-HT1F agonist / D.B. Clemow, K.W. Johnson, H.M. Hochstetler et al. // J. Headache Pain. -2020. - Vol. 21. - № 1. - P. 71.

142. Cohen, M.V. Adenosine: trigger and mediator of cardioprotection / M.V. Cohen, J.M. Downey // Basic Res. Cardiol. - 2008. - Vol. 103. - P. 203-215.

143. Colloca, L. Neuropathic pain / L. Colloca, T. Ludman, D. Bouhassira et al. // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2017. - Vol. 3. - P. 17002.

144. Corder, G. Endogenous and Exogenous Opioids in Pain / G. Corder, D.C. Castro, M.R. Bruchas, G. Scherrer // Annu. Rev. Neurosci. - 2018. - Vol. 41. - P. 453-473.

145. Correll. D. Chronic postoperative pain: recent findings in understanding and management / D. Correll // F1000Res. - 2017. - Vol. 6. - P. 1054.

146. Crerar, H. Regulation of NGF Signaling by an Axonal Untranslated mRNA / H. Crerar, E. Scott-Solomon, C. Bodkin-Clarke et al. // Neuron. - 2019. - Vol. 102. - № 3. - P. 553-563.e8.

147. Cunningham, A.I. A method of increased sensitivity for detecting single antibody-forming cells / A.I. Cunningham // Nature. - 1965. - Vol. 207. - № 5001. - P. 11061107.

148. Cunningham, C.W. Bifunctional opioid receptor ligands as novel analgesics / C.W. Cunningham, W.M. Elballa, S.U. Vold et al. // Neuropharmacology. - 2019. -Vol. 151. - P. 195-207.

149. Custodio, L. Spinal kappa opioid receptor activity inhibits adenylyl cyclase-1 dependent mechanisms of chronic postoperative pain / L. Custodio. - 2019. Theses and Dissertations. Physiology. 42.

150. Dahlhamer, J. Prevalence of Chronic Pain and High-Impact Chronic Pain Among Adults - United States 2016 / J. Dahlhamer, J. Lucas, C. Zelaya et al. // MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 2018. - Vol. 67. P. 1001-1006.

151. de Araujo, D.S.M. TRPA1 as a therapeutic target for nociceptive pain / D.S.M. de Araujo, R. Nassini, P. Geppetti, F. De Logu // Expert Opin. Ther. Targets. - 2020. - Vol. 24. - № 10. - P. 997-1008.

152. Delaney, A. Presynaptic GABAB receptors reduce transmission at parabrachial synapses in the lateral central amygdala by inhibiting N-type calcium channels / A. Delaney, J. Crane // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 19255.

153. Donaldson, R. The multiple PDZ domain protein Mpdz/MUPP1 regulates opioid tolerance and opioid-induced hyperalgesia / R. Donaldson, Y. Sun, D.-Y. Liang et al. // BMC Genomics. - 2016. - Vol. 17. - P. 313.

154. Donvito, G. The Endogenous Cannabinoid System: A Budding Source of Targets for Treating Inflammatory and Neuropathic Pain / G. Donvito, S.R. Nass, J.L. Wilker-son et al. // Neuropsychopharmacol. - 2018. - Vol. 43. - P. 52-79.

155. Dripps, I.J. Role of signalling molecules in behaviours mediated by the 5 opioid receptor agonist SNC80 / I.J. Dripps, B.T. Boyer, R.R. Neubig et al. // Br. J. Pharmacol.

- 2018. - Vol. 175. - P. 891-901.

156. Dulai, J.S. Acid-sensing ion channel 3: An analgesic target / J.S. Dulai, E.St.J. Smith, T. Rahman // Channels (Austin). - 2021. - Vol. 15. - № 1. - P. 94-127.

157. Edwards, R.R. Ethnic similarities and differences in the chronic pain experience: a comparison of African American, Hispanic, and white patients / R.R. Edwards, M. Moric, B. Husfeldt et al. // Pain Med. - 2005. - Vol. 6. - P. 88-98.

158. Eldridge, M.D. Empirical Scoring Functions: I. The Development of a Fast Empirical Scoring Function to Estimate the Binding Affinity of Ligands in Receptor Complexes / M.D. Eldridge, C.W. Murray, T.R. Auton et al. // J. Comput.-Aided Mol. Des.

- 1997. - № 11. - P. 425-445.

159. Elphick, M.R. The neurobiology and evolution of cannabinoid signaling / M.R. Elphick, M. Egertova // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 2001. - Vol. 356.

- № 1407. - P. 381-408.

160. Espejo, E.F. Structure of the rat's behaviour in the hot plate test / E.F. Espejo, D. Mir // Behavioural brain research. - 1993. - Vol. 56 - № 2. - P. 171-176.

161. Fahnestock, M. ProNGF and Neurodegeneration in Alzheimer's Disease / M. Fahnestock, A. Shekari // Frontiers in Neuroscience. - 2019. - Vol. 13. - P. 129.

162. Feliks, K.B. Voltage-Gated Calcium Channel Antagonists: Potential Analgesics for Jejunal Pains in book Pain Relief: From Analgesics to Alternative Therapies / K.B. Feliks, D. Wronska. - Books on Demand, 2017. - 362 p.

163. Feng, Y. Current Research on Opioid Receptor Function / Y. Feng, X. He, Y. Yang et al. // Curr. Drug. Targets. - 2012. - Vol. 13. - № 2. - P. 230-246.

164. Ferreira, G.E. Efficacy and safety antidepressants for the treatment of back pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis / G.E. Ferreira, A.J. McLach-lan, C.C. Lin et al. // BMJ. - 2021. - Vol. 372. - Am4825.

165. Fernandes, E.S. The functions of TRPA1 and TRPV1: moving away from sensory nerves / E.S. Fernandes, M.A. Fernandes, J.E. Keeble // Br. J. Pharmacol. - 2012. -Vol. 166. - № 2. - P. 510-521.

166. Fillingim, R.B. The ACTTION-American Pain Society Pain Taxonomy (AAPT): an evidence-based and multidimensional approach to classifying chronic pain conditions / R.B. Fillingim, S. Bruehl, R.H. Dworkin, S.F. Dworkin // J. Pain. - 2014. -Vol. 15. - P. 241-249.

167. Fokunang, C.N. Overview of non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) in resource limited countries / C.N. Fokunang, E.T. Fokunang, K. Frederick et al. // MOJ Toxicol. - 2018. - Vol. 4. - № 1. - P. 5-13.

168. Frias, B. Capsaicin, Nociception and Pain / B. Frias, A. Merighi // Molecules. -2016. - Vol. 21. - P. 797.

169. Fuggle, N. Safety of Opioids in Osteoarthritis: Outcomes of a Systematic Review and Meta-Analysis / N. Fuggle, E. Curtis, S. Shaw et al. // Drugs Aging. - 2019. -Vol. 36 (Suppl 1). - P. 129-143.

170. Galindo, T. Evidence for Transient Receptor Potential (TRP) Channel Contribution to Arthritis Pain and Pathogenesis / T. Galindo, J. Reyna, A. Weyer // Pharmaceuticals (Basel). - 2018. - Vol. 11. - № 4. - P. 105.

171. Gani O.A.B.S.M. Signposts of docking and scoring in drug design // Chem. Biol. Drug Des. 2007. 70. 360-365.

172. Gao, Y. Blocking of TRPV-1 in the parodontium relieves orthodontic pain by inhibiting the expression of TRPV-1 in the trigeminal ganglion during experimental tooth movement in rats / Y. Gao, Y. Liu, K. Zhu et al. // Neuroscience Letters. - 2016. - Vol. 628. - P. 67-72.

173. Gendron, L. Molecular pharmacology of ö-opioid receptors / L. Gendron, C.M. Cahill, M. von Zastrow et al. // Pharmacol. Rev. - 2016. - Vol. 68. - P. 631-700.

174. Gerhard, H. Journal of Pharmacy Research. 3rd Edition / H. Gerhard. - New York: Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 2008. Vogel. Analgesic, Anti-Inflammatory, and Anti-Pyretic Activity. Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays; P. 983-1113.

175. Ghelardini, C. The pharmacological basis of opioids / C. Ghelardini, L.D.C. Man-nelli, E. Bianchi // Clin. Cases Miner. Bone Metab. - 2015. - Vol. 12. - № 3. - P. 219-221.

176. Ghorbanzadeh, B. Involvement of opioid receptors in the systemic and peripheral antinociceptive actions of montelukast in the animal models of pain / B. Ghorbanzadeh, M.T. Mansouri, H. Sahraei, S. Alboghobeish // Europ. J. Pharmacol. - 2016. - Vol. 779. - P. 38-45.

177. Gilron, I. Combination pharmacotherapy for management of chronic pain: from bench to bedside / I. Gilron, T.S. Jensen, A.H. Dickenson // Lancet Neurol. - 2013. -Vol. 12. - № 11. - P. 1084-1095.

178. Giorgi, S. Is TRPA1 Burning Down TRPV1 as Draggable Target for the Treatment of Chronic Pain? / S. Giorgi, M. Koleva, A.D. Alarcon et al. // Int. J. Mol. Sci. -2019. - Vol. 20. - № 12. - P. 2906.

179. Givler, A. The Importance Of Cultural Competence in Pain and Palliative Care / A. Givler, H. Bhatt, P.A. Maani-Fogelman. - In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493154/.

180. Gold, M.S. Nociceptor sensitization in pain pathogenesis /M.S. Gold, G.F. Gebhart // Nat. Med. - 2010. - Vol. 16. - № 11. - P. 1248-1257.

181. GOLD-Protein Ligand Docking Software-The Cambridge Crystallographic Data Centre (CCDC). https://www.ccdc.cam.ac.uk/solutions/csd-discovery/Compo-nents/Gold/ (accessed Feb 9, 2021).

182. Gomtsyan, A. TRP Channels as Therapeutic Targets / A. Gomtsyan, J.D. Breder-son. - Chapter 8: Clinical and Preclinical Experience with TRPV1 Antagonists as Potential Analgesic Agents. - 2015. - P. 129-144.

183. Gong, P. Neurochemical and electrophysiological diagnosis of reversible neuro-toxicity in earthworms exposed to sublethal concentrations of CL-20 / P. Gong, L. Basu, A.M. Scheuhammer, E.J. Perkins // Environ. Sci. Pollut. Res. - 2010. -Vol. 17. - P. 181-186.

184. Gorczyca, P. NSAIDs: Balancing the Risks and Benefits / P. Gorczyca, M. Man-niello // US Pharm. - 2016. - Vol. 41. - № 3. - P. 24-26.

185. Gou, K.-J. Anti-inflammatory and Analgesic Effects of Polygonum orientale L. Extracts / K.-J. Gou, R. Zeng, Y. Dong et al. // Frontiers in Pharmacology. - 2017. -Vol. 8. - P. 562.

186. Gouin, O. TRPV1 and TRPA1 in cutaneous neurogenic and chronic inflammation: pro-inflammatory response induced by their activation and their sensitization O. Gouin, K. L'Herondelle, N. Lebonvallet et al. // Protein Cell. - 2017. - Vol. 8. - P. 644-661.

187. Gravielle, M.C. Regulation of GABAA Receptors Induced by the Activation of L-Type Voltage-Gated Calcium Channels / M.C. Gravielle // Membranes. - 2021. -Vol. 11. - P. 486.

188. Gregory, N.S. An Overview of Animal Models of Pain: Disease Models and Outcome Measures / N.S. Gregory, A.L. Harris, C.R. Robinson et al. // J. Pain. - 2013. -Vol. 14. - Iss. 11. - P. 1255-1269.

189. Gu, Z.-H. Endomorphins: Promising Endogenous Opioid Peptides for the Development of Novel Analgesics / Z.-H. Gu, B. Wang, Z.-Z. Kou et al. // Neurosignals. -2017. - Vol. 25. - P. 98-116.

190. Gupta, A. Sex-based differences in brain alterations across chronic pain conditions / A. Gupta, E.A. Mayer, C. Fling et al. // J. Neurosci. Res. - 2017. - Vol. 95. - P. 604-616.

191. Gunaydin, C. Effects of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs at the Molecular Level / C. Gunaydin, S.S. Bilge // Eurasian J. Med. - 2018. - Vol. 50. - № 2. - P. 116121.

192. Gunn, A. The Influence of Non-Nociceptive Factors on Hot Plate Latency in Rats / A. Gunn, E.N. Bobeck, C. Weber, M.M. Morgan // J. Pain. - 2011. - Vol. 12. - № 2. - P.222-227.

193. Guy, G. Positive data in sativex® phase IIb trial: Support advancing into phase III development in cancer pain / G. Guy, J. Gover, M. Rogerson et al. // Revista de la Sociedad Española del Dolor. - 2010. - Vol. 17. - № 4. - P. 219-221.

194. Gyires, K. The use of the writhing test in mice for screening different types of analgesics / K. Gyires, Z. Torma // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. - 1984. - Vol. 267.

- № 1. - P. 131-140.

195. Hagen, K. The epidemiology of headache disorders: a face-to-face interview of participants in HUNT4 / K. Hagen, A.N. Asberg, B.L. Uhlig et al. // J. Headache. Pain.

- 2018. - Vol. 19. - P. 25.

196. Halberstadt, A.L. Characterization of the head-twitch response induced by hallucinogens in mice: detection of the behavior based on the dynamics of head movement / A.L. Halberstadt, M.A. Geyer // Psychopharmacol. (Berl). - 2013. - Vol. 227. - № 4. - P. 727-739.

197. Hansen, R.R. Chronic administration of the selective P2X3, P2X2/3 receptor antagonist, A-317491, transiently attenuates cancer-induced bone pain in mice / R.R. Hansen, A. Nasser, S. Falk // Europ. J. Pharmacol. -2012. - Vol. 688. - № 1-3. - P. 27-34.

198. Harte, S.H. The neurobiology of central sensitization / S.H. Harte, R.E. Harris, D.J. Clauw // J. Appl. Biobeh. Res. - 2018. - Vol. 23. - Iss. 2. - e12137.

199. Hartvigsen, J. Low Back Pain Series: What Low Back Pain Is and Why We Need to Pay Attention / J. Hartvigsen, M.J. Hancock, A. Kongsted et al. // Lancet. - 2018. -Vol. 391. - Iss. 10137. - P. 2356-2367.

200. Heber S., Gold-Binder M., Ciotu C.I. et al. A Human TRPA1-Specific Pain Model // Journal of Neuroscience. - 2019. - Vol. 39. - № 20. - P. 3845-3855.

201. Herzberg, D.E. Animal models of chronic pain. Are naturally occurring diseases a potential model for translational research? / D.E. Herzberg, H.A. Bustamante // Austral. J. Vet. Sci. - 2021. - Vol. 53. - P. 47-54.

202. Hider-Mlynarz, K. Trends in analgesic consumption in France over the last 10 years and comparison of patterns across Europe / K. Hider-Mlynarz, P. Cavalié, P. Maison // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2018. - Vol. 84. - № 6. - P. 1324-1334.

203. Hooten, M. Institute for Clinical Systems Improvement / M. Hooten, D. Thorson, J. Bianco et al. - Pain: Assessment, Non-Opioid Treatment Approaches and Opioid Management. Updated August 2017.

204. Hsu, J.R. Clinical Practice Guidelines for Pain Management in Acute Musculoskeletal Injury / J.R. Hsu, H. Mir, M.K. Wally, R.B. Seymour // J. Orthop. Trauma. -2019. - Vol. 33. - № 5. - e158-e182.

205. Hunskaar, S. Modified hot-plate test sensitivie to mild analgesics / S. Hunskaar, O.G. Berge, K.A. Hole // Behavioural brain research. - 1986. - Vol. 21. -№ 2. - P. 101-108.

206. Isholaa, A.O. Allena GABAA receptor plasticity in neuropathic pain: pain and memory effects in adult female rats / A.O. Isholaa, A.T. Ademolaa, K. Rosemary // Egypt. Pharmaceut. J. - 2019. - Vol. 18. - P. 8-15.

207. Jang, Y. Molecular mechanisms underlying the actions of arachidonic acid-derived prostaglandins on peripheral nociception / Y. Jang, M. Kim, S.W. Hwang // J. Neuroinflammat. - 2020. - Vol. 17. - Article number: 30.

208. Jankovic, S. Experimental GABA A Receptor Agonists and Allosteric Modulators for the Treatment of Focal Epilepsy / S. Jankovic, M. Djesevic, S. Jankovic // J. Experiment. Pharmacol. - 2021. - Vol. 13. - P. 235-244.

209. Jensen, K.P. The Cholinergic System as a Treatment Target for Opioid Use Disorder / K.P. Jensen, E.E. DeVito, S. Yip et al. // CNS Drugs. - 2018. - Vol. 32. - № 11. - P. 981-996.

210. Ji, R.-R. Neuroinflammation and Central Sensitization in Chronic and Widespread Pain / R.-R. Ji, A. Nackley, Y. Huh et al. // Anesthesiology. - 2018. - Vol. 129.

- P. 343-366.

211. Jones, G. Development and Validation of a Genetic Algorithm for Flexible Docking / G. Jones, P. Willett, R.C. Glen et al. // J. Mol. Biol. - 1997. - Vol. 267. - P. 727748.

212. Jorgensen, W.L. Comparison of Simple Potential Functions for Simulating Liquid Water / W.L. Jorgensen, J. Chandrasekhar, J.D. Madura et al. // J. Chem. Phys. - 1983.

- Vol. 79. - P. 926-935.

213. Kaliyaperumal, S. Animal Models of Peripheral Pain: Biology Review and Application for Drug Discovery / S. Kaliyaperumal, K. Wilson, F. Aeffner, C.Jr. Dean // Toxicol. Pathol. - 2020. - Vol. 48. - № 1. - P. 202-219.

214. Kaneko, Y. Transient receptor potential (TRP) channels: a clinical perspective / Y. Kaneko, A. Szallasi // Br. J. Pharmacol. - 2014. - Vol. 171. - № 10. - P. 24742507.

215. Kascmskeviciüte, S. Impact of the World Health Organization Pain Treatment Guidelines and the European Medicines Agency Safety Recommendations on Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Use in Lithuania: An Observational Study / S. Kasciuskeviciüte, G. Gumbrevicius, A. Vendzelyte et al. // Medicina (Kaunas). - 2018.

- Vol. 54. - № 2. - P. 30.

216. Katzung, B.G. Basic & clinical pharmacology, 14th Edition / B.G. Katzung, S.B. Masters, A.J. Trevor (Eds.). McGraw-Hill Education, 2018. P. 409-438.

217. Kaye, A.D. New opioid receptor modulators and agonists / A.D. Kaye, E.M. Cor-nett, S.S. Patil et al. // Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. - 2018. - Vol. 32. - № 2. -P. 125-136.

218. Kaye, A.D. Prescription Opioid Abuse in Chronic Pain: An Updated Review of Opioid Abuse Predictors and Strategies to Curb Opioid Abuse: Part 1 / A.D. Kaye, M.R. Jones, A.M. Kaye // Pain Physician. - 2017. - Vol. 20. - S93-S109.

219. Kendroud, S. Physiology, Nociceptive Pathways / S. Kendroud, L.A. Fitzgerald, I. Murray et al. - In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470255/.

220. Kim, K.-H. All about pain pharmacology: what pain physicians should know / K.-H. Kim, H.-J. Seo, S. Abdi, B. Huh // Korean J. Pain. - 2020. - Vol. 33. - № 2. -P. 108-120.

221. Kirkpatrick, D.R. Transmission Pathways and Mediators as the Basis for Clinical Pharmacology of Pain / D.R. Kirkpatrick, D.M. McEntire, T.A. Smith et al. // Expert Rev. Clin. Pharmacol. - 2016. - Vol. 9. - № 10. - P. 1363-138.

222. Klebe G. Virtual ligand screening: strategies, perspectives and limitations // Drug Discovery Today. 2006. 11. 580- 594

223. Komai, H. Local anesthetic inhibition of voltage -activated potassium currents in rat dorsal root ganglion neurons / H. Komai, T.S. McDowell // Anesthesiology. - 2001.

- Vol. 94. - P. 1089-1095.

224. Koob, G.F. Neurobiology of Opioid Addiction: Opponent Process, Hyperkatifeia, and Negative Reinforcement / G.F. Koob // Biol. Psychiatry. - 2020. - Vol. 87. - № 1.

- P. 44-53.

225. Korobkov, D. Noceceptive system: features of physiological bases of functioning / D. Korobkov, N. Vechkanova, V. Selkin et al. // Bull. Sci. Pract. - 2019. - Vol. 5. -№ 1. - P. 138-144.

226. Kristensen, D.M. Analgesic use - prevalence, biomonitoring and endocrine and reproductive effects / D.M. Kristensen, S. Mazaud-Guittot, P. Gaudriault et al. // Nat. Rev. Endocrinol. - 2016. - Vol. 12. - P. 381-393.

227. Kumar, V. Acute and chronic inflammation / V. Kumar, A.K. Abbas, N. Fausto.

- In: Kumar V., editor. Robbins and Cotron Pathological Basis of Diseases. 8th ed. New Delhi: Elsevier; 2008. - P. 48-55.

228. Lambe, E.K. Serotonin Induces EPSCs Preferentially in Layer V Pyramidal Neurons of the Frontal Cortex in the Rat / E.K. Lambe, P.S. GoldmanRakic, G.K. Aghajanian // Cerebral Cortex. - 2000. - Vol. 10. - № 10. - P. 974-980.

229. Lambertucci, C. Evaluation of adenine as scaffold for the development of novel P2X3 receptor antagonists / C. Lambertucci, M. Sundukova, D.D. Kachare et al. // Europ. J. Medic. Chem. - 2013. - Vol. 65. - P. 41-50.

230. Larson, C.M. Defining and Managing Pain in Stroke and Traumatic Brain Injury Research / C.M. Larson, G.L. Wilcox, C.A. Fairbanks // Comp. Med. - 2019. - Vol. 69. - № 6. - P. 510-519.

231. Lee, C.-H. Roles of ASICs in Nociception and Proprioception / C.-H. Lee, C.-C. Chen // Adv. Exp. Med. Biol. - 2018. - Vol. 1099. - P. 37-47.

232. Lee, L.Y. Interaction between TRPA1 and TRPV1: Synergy on pulmonary sensory nerves / L.Y. Lee, C.C. Hsu, Y.J. Lin et al. // Pulm. Pharmacol. Therapeut. -2015. - Vol. 35. - P. 87-93.

233. Lee, M. A comprehensive review of opioid-induced hyperalgesia / M. Lee, S.M. Silverman, H. Hansen et al. // Pain Physician. - 2011. - Vol. 14. - P. 145-161.

234. Lefeuvre, B. Effects of topical corticosteroids and lidocaine on Borrelia burgdorferi sensu lato in mouse skin: potential impact to human clinical trials / B. Lefeuvre, P. Cantero, L. Ehret-Sabatier et al. // Sci. Rep. - 2020. - Vol. 10. - P. 10552.

235. Leitzela, B.N. Exercise and Neuropathic Pain: A General Overview of Preclinical and Clinical Research / B.N. Leitzela, K.F. Koltyn // Sports Med. - Open 7. - 2021. -Article number 21.

236. Leresche, N. GABA receptors and T-type Ca2+ channels crosstalk in thalamic networks / N. Leresche, R.C. Lambert // Neuropharmacol. - 2017. - Vol. 136 (Part A). - P. 37-45.

237. Levine, J.D. TRP channels: targets for the relief of pain / J.D. Levine, N. Ales-sandri-Haber // Biochim. Biophys. Acta. - 2007. - Vol. 1772. - P. 989-1003.

238. Li, Y. Mu-opioid receptor-mediated depression of the hypothalamic hypocretin/orexin arousal system / Y. Li, A.N. van den Pol // J. Neurosci. - 2008. -Vol. 28. - P. 2814-2819.

239. Li, W. Peripheral and Central Pathological Mechanisms of Chronic Low Back Pain: A Narrative Review / W. Li, Y. Gong, J. Liu et al. // J. Pain Res. - 2021. - Vol. 14. - P. 1483-1494.

240. Liang, X. Opioid System Modulates the Immune Function: A Review / X. Liang, R. Liu, C. Chen et al. // Transl. Perioper. Pain Med. - 2016. - Vol. 1. - № 1. - P. 513.

241. Lim, A.Y.N. What of guidelines for osteoarthritis? / A.Y.N. Lim, M. Doherty // Internat. J. Rheumat. Dis. - 2011. - № 14. - P. 136-144.

242. Lionta, E. Structure-Based Virtual Screening for Drug Discovery: Principles, Applications and Recent Advances / E. Lionta, G. Spyrou, D.K. Vassilatis, Z. Cournia // Curr. Top. Med. Chem. - 2014. - Vol. 14. - Iss. 16. - P. 1923-1938.

243. Listos, J. The Mechanisms Involved in Morphine Addiction: An Overview / J. Listos, M. Lupina, S. Talarek et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20. - № 17. - P. 4302.

244. Lu, L. PND53 - Cost effectiveness of Sativex for spasticity in multiple sclerosis / L. Lu, K. Stein, J. Shearer et al. // Value in Health. - 2013. - Vol. 16. - № 3. - P. A110.

245. Lu, Y. The Role of TRPV1 in Different Subtypes of Dorsal Root Ganglion Neurons in Rat Chronic Inflammatory Nociception Induced by Complete Freund's Adjuvant / Y. Lu, Y. Fei, L. Hao et al. // Molecular Pain. - 2008. - № 4. - P. 61.

246. Machelska, H. Advances in Achieving Opioid Analgesia Without Side Effects / H. Machelska, M.O. Celik // Frontiers in Pharmacology. - 2018. - Vol. 9. - P. 1388.

247. Malcangio M. GABAB receptors and pain / M. Malcangio // Neuropharmacology.

- 2018. - Vol. 136. - P. 102-105.

248. Martínez J.M., Martínez L. Packing Optimization for Automated Generation of Complex System's Initial Configurations for Molecular Dynamics and Docking / J.M. Martínez, L. Martínez // J. Comput. Chem. - 2003. - Vol. 24. - P. 819-825.

249. Martínez, L. PACKMOL: A Package for Building Initial Configurations for Molecular Dynamics Simulations / L. Martínez, R. Andrade, E.G. Birgin, J.M. Martínez // J. Comput. Chem. - 2009. - Vol. 30. - P. 2157-2164.

250. Mauler, F. BAY 38-7271: a novel highly selective and highly potent cannabinoid receptor agonist for the treatment of traumatic brain injury / F. Mauler, E. Horváth, J.D. Vry et al. // CNS Drug Rev. - 2003. - Vol. 9. - № 4. - P. 343-358.

251. McGivern, J.G. Ion Channels and Relevant Drug Screening Approaches / J.G. McGivern, M. Ding // SLAS Discov. - 2020. - Vol. 25. - № 5. - P. 413-419.

252. McNamara, C.R. TRPA1 mediates formalin-induced pain / C.R. McNamara, J. Mandel-Brehm, D.M. Bautista et al. // PNAS USA. - 2007. - Vol. 104. - № 33. - P. 13525-13530.

253. Meints, S.M. Evaluating psychosocial contributions to chronic pain outcomes / S.M. Meints, R.R. Edwards // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2018.

- Vol. 87. - P. 168-182.

254. Menke, K. Organic Chemistry of Explosives / J.P. Agrawal, R.D. Hodgson // Pro-pellants, Explosives, Pyrotechnics. - 2007. - Vol. 32. - № 2. - P. 182.

255. Merskey, H. Classification of chronic pain: Descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms / H. Merskey, N. Bogduk. - Second Edition. Seattle: IASP Press; 1994 reprint 2002. - P. 212.

256. Michael, S. Robotic Platform for Quantitative High-Throughput Screening / S. Michael, D. Auld, C. Klumpp et al. // Assay Drug Dev. Technol. - 2008. - Vol. 6. - № 5. - P. 637-657.

257. Mills, D.J. The Aging GABAergic System and Its Nutritional Support / D.J. Mills // J. Nutr. Metab. - 2021. - Vol. 2021. - P. 6655064.

258. Mills, S.E.E. Chronic pain: a review of its epidemiology and associated factors in population-based studies / S.E.E. Mills, K.P. Nicolson, B.H. Smith // Br. J. Anaesth. -2019. - Vol. 123. - № 2. - e273-e283.

259. Mooij, W.T.M. General and Targeted Statistical Potentials for Protein-Ligand Interactions / W.T.M. Mooij, M.L. Verdonk / Proteins. - 2005. - Vol. 61. - P. 272-287.

260. Moon, H.C. Reduced GABAergic neuronal activity in zona incerta causes neuropathic pain in a rat sciatic nerve chronic constriction injury model / H.C. Moon, Y.S. Park // J. Pain Res. - 2017. - Vol. 10. - P. 1125-1134.

261. Moore, N. Adverse drug reactions and drug-drug interactions with over-the-counter NSAIDs / N. Moore, C. Pollack, P. Butkerait // Ther. Clin. Risk. Manag. - 2015. -Vol. 11. - P. 1061-1075.

262. Montell, C. The history of TRP channels, a commentary and reflection / C. Mon-tell // Pflugers Arch. - 2011. - Vol. 461. - № 5. - P. 499-506.

263. Moran, M.M. Targeting nociceptive transient receptor potential channels to treat chronic pain: current state of the field / M.M. Moran, A. Szallasi // Br. J. Pharmacol. -2018. - Vol. 175. - № 12. - P. 2185-2203.

264. Morgan, M. The efficacy of Dynorphin fragments at the k, ^ and 5 opioid receptor in transfected HEK cells and in an animal model of unilateral peripheral inflammation / M. Morgan, A. Heffernan, F. Benhabib et al. // Peptides. - 2017. - Vol. 89. - P. 916.

265. Mouraux, A. Challenges and opportunities in translational pain research - An opinion paper of the working group on translational pain research of the European pain

federation (EFIC) / A. Mouraux, K. Bannister, S. Becker et al. // EJP. - 2021. - Vol. 25. - Iss. 4. - P. 731-756.

266. Moye, L.S. Delta opioid receptor agonists are effective for multiple types of headache disorders / L.S. Moye, A.F. Tipton, I. Dripps et al. // Neuropharmacol. - 2019. -Vol. 148. - P. 77-86.

267. Mulcahy, J.V. Challenges and Opportunities for Therapeutics Targeting the Voltage-Gated Sodium Channel Isoform NaV1.7 / J.V. Mulcahy, H. Pajouhesh, J.T. Beck-ley et al. // J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 62. - № 19. - P. 8695-8710.

268. Murenzi, E. Evaluation of microtransplantation of rat brain neurolemma into Xenopus laevis oocytes as a technique to study the effect of neurotoxicants on endogenous voltage-sensitive ion channels / E. Murenzi, A.C. Toltin, S.B. Symington et al. // NeuroToxicol. - 2017. - Vol. 60. - P. 260-273.

269. Nakamura, M. Indomethacin inhibits tetrodotoxin-resistant Na+ channels at acidic pH in rat nociceptive neurons / M. Nakamura, I. Jang // Neuropharmacol. - 2016. - Vol. 105. - P. 454-462.

270. Nakhaee, S. The effects of opium on the cardiovascular system: a review of side effects, uses, and potential mechanisms / S. Nakhaee, S. Ghasemi, K. Karimzadeh et al. // Subst. Abuse Treat. Prev. Policy. - 2020. - Vol. 15. - P. 30.

271. Nasera, P.V. Molecular, Cellular and Circuit Basis of Cholinergic Modulation of Pain / P.V. Nasera, R. Kuner // Neuroscience. - 2018. - Vol. 387. - P. 135-148.

272. Neria, E. Simulation of Activation Free Energies in Molecular Systems / E. Neria, S. Fischer, M. Karplus // J. Chem. Phys. - 1996. - Vol. 105. - P. 1902-1921.

273. Nijs, J. Central sensitisation in chronic pain conditions: latest discoveries and their potential for precision medicine / J. Nijs, S.Z. George, D.J. Clauw et al. // Lancet Rheumatol. - 2021. - Vol. 3. - Iss. 5. - P. e383-e392.

274. Obata, H. Analgesic Mechanisms of Antidepressants for Neuropathic Pain / H. Obata // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18. - № 11. - P. 2483.

275. Okada, T. Pain induces stable, active microcircuits in the somatosensory cortex that provide a therapeutic target / T. Okada, D. Kato, Y. Nomura et al. // Science Advances. - 2021. - Vol. 7. - № 12. - eabd8261.

276. Olsen R.W. The GABA postsynaptic membrane receptor-ionophore complex / R.W. Olsen // The Biological Effects of Glutamic Acid and Its Derivatives. - Springer, Dordrecht, 1981. - P. 261-279.

277. Ossipov, M.H. Central modulation of pain / M.H. Ossipov, G.O. Dussor, F. Por-reca // J. Clin. Invest. - 2010. - Vol. 120. - № 11. - P. 3779-3787.

278. Osthues, T. Oxidized Lipids in Persistent Pain States / T. Osthues, M. Sisignano // Frontiers in Pharmacology. - 2019. - Vol. 10. - P. 1147.

279. Page, R.L. 2015 ACC/AHA/HRS Guideline for the Management of Adult Patients With Supraventricular Tachycardia: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society / R.L. Page, J.A. Joglar, M.A. Caldwell et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2016. - Vol. 67. - № 13. - e27-e115.

280. Paredes, S. An Association of Serotonin with Pain Disorders and Its Modulation by Estrogens / S. Paredes, S. Cantillo, K.D. Candido, N.N. Knezevic // Int. J. Mol. Sci.

- 2019. - Vol. 20. - № 22. - P. 5729.

281. Patel, R. Calcium channel modulation as a target in chronic pain control / R. Patel, C. Montagut-Bordas, A.H. Dickenson // Br. J. Pharmacol. - 2018. - Vol. 175. - № 12.

- P. 2173-2184.

282. Phillips, J.K. Pain Management and the Opioid Epidemic: Balancing Societal and Individual Benefits and Risks of Prescription Opioid Use / J.K. Phillips, M.A. Ford, R.J. Bonnie, editors. - Washington (DC): National Academies Press (US); 2017. Evidence on Strategies for Addressing the Opioid Epidemic. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK458653/.

283. Pinho-Ribeiro, F.A. Nociceptor Sensory Neuron-Immune Interactions in Pain and Inflammation / F.A. Pinho-Ribeiro, W.A. Verri, I.M. Chiu // Trends Immunol. - 2017.

- Vol. 38. - № 1. - P. 5-19.

284. Potvin, S. Human evidence of a supra-spinal modulating role of dopamine on pain perception / S. Potvin, S. Grignon, S. Marchand // Synapse. - 2009. - Vol. 63. - № 5.

- P.390-402.

285. Premkumar, L.S. TRPV1: a target for next generation analgesics / L.S. Premku-mar, P. Sikand // Curr. Pharmacol. - 2008. - Vol. 6. - P. 151-163.

286. Radu, B.M. Chapter Four - Acid-Sensing Ion Channels as Potential Pharmacological Targets in Peripheral and Central Nervous System Diseases / B.M. Radu, A. Banciu, D.D. Banciu, M. Radu // Adv. Protein Chem. Struct. Biol. - 2016. - Vol. 103.

- P. 137-167.

287. Raja, S.N. The revised International Association for the Study of Pain definition of pain: concepts, challenges, and compromises / S.N. Raja, D.B. Carr, M. Cohen et al. // Pain. - 2020. - Vol. 161. - № 9. - P. 1976-1982.

288. Ray, B. L-Type Calcium Channel Blockers, Morphine and Pain: Newer Insights / B. Ray, R. Kumar, R. Mehra // Indian J. Anaesth. - 2010. - Vol. 54. - P. 127-131.

289. Reggio, P.H. Endocannabinoid Binding to the Cannabinoid Receptors: What Is Known and What Remains Unknown / P.H. Reggio // Curr. Med. Chem. - 2010. - Vol. 17. - № 14. - P. 1468-1486.

290. Rehni, A.K. Opioid withdrawal syndrome: emerging concepts and novel therapeutic targets / A.K. Rehni, A.S. Jaggi, N. Singh // CNS Neurol. Disord. Drug Targets.

- 2013. - Vol. 12. - № 1. - P. 112-125.

291. Richebe, P. Persistent Postsurgical Pain: Pathophysiology and Preventative Pharmacologic Considerations / P. Richebe, X. Capdevila, C. Rivat et al. // Anesthesiology.

- 2018. - Vol. 129. - P. 590-607.

292. Rogawski, M.A. Mechanisms of Action of Antiseizure Drugs and the Ketogenic Diet / M.A. Rogawski, W. Löscher, J.M. Rho // Cold Spring Harb. Perspect. Med. -2016. - Vol. 6. - № 5. - a022780.

293. Rosenberger, D.C. Challenges of neuropathic pain: focus on diabetic neuropathy / D.C. Rosenberger, V. Blechschmidt, H. Timmerman et al. // J. Neural. Transm. 2020.

- Vol. 127. - P. 589-624.

294. Rubio-Beltran, E. Is selective 5-HT1F receptor agonism an entity apart from that of the triptans in antimigraine therapy? / E. Rubio-Beltran, A. Labastida-Ramirez, C.M. Villalon, A. Maassen-VanDenBrink // Pharmacol. Ther. - 2018. - Vol. 186. - P. 88-97.

295. Ruigrok, H.J. Full-Spectral Multiplexing of Bioluminescence Resonance Energy Transfer in Three TRPV Channels / H.J. Ruigrok, G. Shahid, B. Goudeau et al. // Biophysical Journal. - 2017. - V. 112. - P. 87-98.

296. Ruiz, M.L.Voltage-Gated Sodium Channels: Structure, Function, Pharmacology, and Clinical Indications / M.L. Ruiz, R.L. Kraus // J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 58. - № 18. - P. 7093-7118.

297. Samanta, A. Transient Receptor Potential (TRP) Channels Subcell / A. Samanta, T.E.T. Hughes, V.Y. Moiseenkova-Bell // Biochem. - 2018. - Vol. 87. - P. 141-165.

298. Santos-Nogueira E, Redondo Castro E, Mancuso R, Navarro X. Randall-Selitto test: a new approach for the detection of neuropathic pain after spinal cord injury. J Neurotrauma. 2012;29(5):898-904. doi:10.1089/neu.2010.1700

299. Sanger, N. Adverse Outcomes Associated with Prescription Opioids for Acute Low Back Pain: A Systematic Review and Meta-Analysis / N. Sanger, M. Bhatt, N. Singhal et al. // Pain Physician. - 2019. - Vol. 22. - № 2. - P. 119-138.

300. Schaefer, C.P. The opioid epidemic: a central role for the blood brain barrier in opioid analgesia and abuse / C.P. Schaefer, M.E. Tome, T.P. Davis // Fluids Barriers CNS. - 2017. - Vol. 14. - P. 32.

301. Schott-Verdugo, S. PACKMOL-Memgen: A Simple-To-Use, Generalized Workflow for Membrane-Protein-Lipid-Bilayer System Building / S. Schott-Verdugo, H. Gohlke // J. Chem. Inf. Model. - 2019. - Vol. 59. - P. 2522-2528.

302. Scott, D.J. Variations in the human pain stress experience mediated by ventral and dorsal basal ganglia dopamine activity / D.J. Scott, M.M. Heitzeg, R.A. Koeppe et al. // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26. - № 42. - P. 10789-10795.

303. Seo, D. Role of Serotonin and Dopamine System Interactions in the Neurobiology of Impulsive Aggression and its Comorbidity with other Clinical Disorders / D. Seo, C.J. Patrick // Aggress. Violent. Behav. - 2008. - Vol. 13. - № 5. - P. 383-395.

304. Shenoy, S.S. Biochemistry, Endogenous Opioids / S.S. Shenoy, F. Lui. - In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532899/.

305. Shiels, M.S. Trends in premature mortality in the USA by sex, race, and ethnicity from 1999 to 2014: an analysis of death certificate data / M.S. Shiels, P. Chernyavskiy, W.F. Anderson et al. // The Lancet. - 2017. - Vol. 389. - № 10073. - P. 1043-1054.

306. Shuba, Y.M. Beyond Neuronal Heat Sensing: Diversity of TRPV1 Heat-Capsai-cin Receptor-Channel Functions / Y.M. Shuba // Front. Cell. Neurosci. - 2021. - Vol. 14. - P. 485.

307. Singh, S. Adenosine / S. Singh, R. McKintosh. - In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519049/.

308. Skerratt, S.E. Ion channel therapeutics for pain / S.E. Skerratt, C.W. West // Channels (Austin). - 2015. - Vol. 9. - № 6. - P. 344-351.

309. Sluka, K.A. Acid-sensing ion channels: A new target for pain and CNS diseases / K.A. Sluka, O.C. Winter, J.A. Wemmie // Curr. Opin. Drug Discov. Devel. - 2009. -Vol. 12. - № 5. - P. 693-704.

310. Sommer, C. New recommendations for neuropathic pain pharmacotherapy / C. Sommer // Nat. Rev. Neurol. - 2015. - Vol. 11. - P. 250-252.

311. Son, W.S. Structural hybridization of pyrrolidine-based T-type calcium channel inhibitors and exploration of their analgesic effects in a neuropathic pain model / W.S. Son, K. Jeong, S.M. Lim et al. // Bioorg. Medic. Chem. Lett. - 2019. - Vol. 29. - № 10. - P. 1168-1172.

312. Sostres, C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper and lower gastrointestinal mucosal damage / C. Sostres, C.J. Gargallo, A. Lanas // Arthritis Res. Ther. -2013. - Vol. 15. - Suppl 3. - S3.

313. Stoleru, B. Tropomyosin-Receptor-Kinases Signaling in the Nervous System / B. Stoleru, A.M. Popescu, D.E. Tache et al. // Maedica (Bucur). - 2013. - Vol. 8. - № 1. - P. 43-48.

314. Stucky, C.L. Roles of transient receptor potential channels in pain / C.L. Stucky, A.E. Dubin, N.A. Jeske et al. // Brain Res. Rev. - 2009. - Vol. 60. - P. 2-23.

315. Sysolyatin, S.V. Methods of Synthesis and Properties of Hexanitrohex-aazaisowurtzitane / S.V. Sysolyatin, A.A. Lobanova, Y.T. Chernikova et al. // Russ. Chem. Rev. - 2005. - Vol. 74. - № 8. - P. 757-764.

316. Tao, Z.-Y. The Role of Descending Pain Modulation in Chronic Primary Pain: Potential Application of Drugs Targeting Serotonergic System / Z.-Y. Tao, P.-X. Wang, S.-Q. Wei et al. // Neural. Plasticity. - 2019. - Vol. 2019. - Article ID 1389296, 16 pages.

317. Teixeira, M.J. Concept of acute neuropathic pain. The role of nervi nervorum in the distinction between acute nociceptive and neuropathic pain / M.J. Teixeira, D.B. Almeida, L.T. Yeng // Rev. Dor. Sâo Paulo. - 2016. - Vol. 17.- Suppl. 1. - P. 5-10.

318. Tepper, S.J. Mechanisms of action of the 5-HT1B/1D receptor agonists / S.J. Tepper, A.M. Rapoport, F.D. Sheftell // Arch. Neurol. - 2002. - Vol. 59. - № 7. - P. 1084-1088.

319. Thapa, P. Chronic postsurgical pain: current evidence for prevention and management / P. Thapa, P. Euasobhon // Korean J. Pain. - 2018. - Vol. 31. - № 3. - P. 155173.

320. Thomson Reuters Integrity. URL: http://ip-science. thomsonreuters.com/ pharma/ integrity_whatsnew/

321. Tj0lsen, A. The formalin test: an evaluation of the method / A. Tj0lsen, O.G. Berge, S. Hunskaar et al. // Pain. - 1992. - Vol. 51. - № 1. - P. 5-17.

322. Tomic, M. Antiepileptic drugs as analgesics/adjuvants in inflammatory pain: current preclinical evidence / M. Tomic, U. Pecikoza, A. Micov et al. // Pharmacol. Therapeut. - 2018. - Vol. 192. - P. 42-64.

323. Toyoda, H. CB1 cannabinoid receptor-mediated plasticity of GABAergic synapses in the mouse insular cortex / H. Toyoda // Sci. Rep. - 2020. - № 10. - P. 7187.

324. Treede, R.D. The International Association for the Study of Pain definition of pain: as valid in 2018 as in 1979, but in need of regularly updated footnotes / R.D. Treede // Pain Rep. - 2018. - Vol. 3. - № 2. - e643.

325. Trevisani, M. Targeting TRPV1 : Challenges and Issues in Pain Management / M. Trevisani, A. Szallasi // Open Drug Discov. J. - 2010. - Vol. 2. - P. 37-49.

326. Tsantoulas, C. Opening paths to novel analgesics: the role of potassium channels in chronic pain / C. Tsantoulas, S.B. McMahon // Trends in Neurosciences. - 2014. -Vol. 37. - Iss. 3. - P. 146-158.

327. Turk, D.C. The role of psychological factors in chronic pain / D.C. Turk // Acta Anaesthesiol. Scand. - 1999. - Vol. 43. - P. 885-888.

328. Turner, P.V. A Review of Pain Assessment Methods in Laboratory Rodents / P.V. Turner, D.S. Pang, J.L. Lofgren // Comp. Med. - 2019. - Vol. 69. - № 6. - P. 451467.

329. Uddin, M.S. Exploring the Promise of Flavonoids to Combat Neuropathic Pain: From Molecular Mechanisms to Therapeutic Implications / M.S. Uddin, A. A. Mamun, M.A. Rahman et al. // Front. Neurosci. - 2020. - Vol. 14. - P. 478.

330. Varrassi, G. Severe chronic pain - the reality of treatment in Europe / G. Varrassi // Curr. Med. Res. Opin. - 2011. - Vol. 27. - № 10. - P. 2063-2064.

331. Varrassi, G. Towards an Effective and Safe Treatment of Inflammatory Pain: A Delphi-Guided Expert Consensus / G. Varrassi, E. Alon, M. Bagnasco et al. // Adv. Ther. - 2019. - Vol. 36. - P. 2618-2637.

332. Vijayan, R. Tramadol: a valuable treatment for pain in Southeast Asian countries / R. Vijayan, G. Afshan, K. Bashir et al. // J. Pain Res. - 2018. - Vol. 11. - P. 25672575.

333. Voon, P. Chronic pain and opioid misuse: a review of reviews / P. Voon, M. Kar-amouzian, T. Kerr // Subst. Abuse. Treat. Prev. Policy. - 2017. - Vol. 12. - P. 36.

334. Vuckovic, S. Cannabinoids and Pain: New Insights From Old Molecules / S. Vuckovic, D. Srebro, K.S. Vujovic et al. // Front. Pharmacol. - 2018. - Vol. 9. - P. 1259.

335. Vullo, S. Kinetic analysis of ASIC1a delineates conformational signaling from proton-sensing domains to the channel gate / S. Vullo, N. Ambrosio, J.P. Kucera et al. // Elife. - 2021. - Vol. 10. - e66488.

336. Waller, D.G. Migraine and other headaches / D.G.Waller, A.P. Sampson. - Medical Pharmacology and Therapeutics (Fifth Edition). 2018. - P. 341-347.

337. Walsh, R.N. The open-field test: a critical review / R.N. Walsh, R.A. Cummins // Psychol. Bull. - 1976. - Vol. 83. - P. 482-504.

338. Wang, B. Metabolism pathways of arachidonic acids: mechanisms and potential therapeutic targets / B. Wang, L. Wu, J. Chen et al. // Signal Transduct. Target. Ther. - 2021. - Vol. 6. - Article number: 94.

339. Wanga, J. Design, synthesis and biological evaluation of aminobenzyloxyaryla-mide derivatives as selective k opioid receptor antagonists / J. Wanga, Q. Songa, A. Xua et al. // Europ. J. Medic. Chem. - 2017. - Vol. 130. - P. 15-25.

340. Welch, K. Chronic daily headache: nosology and pathophysiology / K. Welch, P. Goadsby // Curr. Opin. Neurol. - 2002. - Vol. 15. - P. 287-295.

341. Wenjiang Y., Shaozhong Y., Liang C. et al. Analgesia in acute ischemic chest pain // Coronary Artery Disease. - 2020. - Vol. 31. - Iss. 6. - P. 556-564.

342. Weyer-Menkhoff, I. Human pharmacological approaches to TRP-ion-channel-based analgesic drug development / I. Weyer-Menkhoff, J. Lötsch // Drug Discovery Today. - 2018. - Vol. 23. - Iss. 12. - P. 2003-2012.

343. Wolff, M. Amitriptyline and carbamazepine utilize voltage-gated ion channel suppression to impair excitability of sensory dorsal horn neurons in thin tissue slice: An in vitro study / M. Wolff, P. Czorlichb, C. Nagaraj et al. // Neurosci. Research. -2016. - Vol. 109. - P. 16-27.

344. Wood, P.B. Role of central dopamine in pain and analgesia / P.B. Wood // Expert Rev. Neurother. - 2008. - Vol. 8. - № 5. - P. 781-797.

345. Wongrakpanich, S. Comprehensive Review of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Use in The Elderly / S. Wongrakpanich, A. Wongrakpanich, K. Melhado, J. Rangaswami // Aging Dis. - 2018. - Vol. 9. - № 1. - P. 143-150.

346. Yam, M.F. Overview of Neurological Mechanism of Pain Profile Used for Animal «Pain-Like» Behavioral Study with Proposed Analgesic Pathways / M.F. Yam, Y.C. Loh, C.W. Oo, R. Basir // Int. J. Mol. Sciv. - 2020. - Vol. 21. - № 12. - P. 4355.

347. Yam, M.F. General Pathways of Pain Sensation and the Major Neurotransmitters Involved in Pain Regulation / M.F. Yam, Y.C. Loh, C.S. Tan et al. // Int. J. Mol. Sci. -2018. - Vol. 19. - № 8. - P. 2164.

348. Yang, F. Understand spiciness: mechanism of TRPV1 channel activation by capsaicin / F. Yang, J. Zheng // Protein Cell. - 2017. - Vol. 8. - № 3. - P. 169-177.

349. Yang, S. Chronic Pain: Structural and Functional Changes in Brain Structures and Associated Negative Affective States / S. Yang, M.C. Chang // Int. J. Mol. Sci. - 2019.

- Vol. 20. - № 13. - P. 3130.

350. Yang, X. A review of the mechanism of the central analgesic effect of lidocaine / X. Yang, X. Wei, Y. Mu et al. // Medicine (Baltimore). - 2020. - Vol. 99. - № 17. -e19898.

351. Yehya, A.H.S. Molecular Basis of Cancer Pain Management: An Updated Review / A.H.S. Yehya, C.E. Oon // Medicina. - 2019. - Vol. 55. - P. 584.

352. Yi, Z. A317491 relieved HIV gp120-associated neuropathic pain involved in P2X3 receptor in dorsal root ganglia / Z. Yi, S. Rao, S. Ouyang et al. // Brain Research Bulletin. - 2017. - Vol. 130. - P. 81-89.

353. Yoon, S.Y. Neuropathic cancer pain: prevalence, pathophysiology, and management / S.Y. Yoon, J. Oh // Korean J. Intern. Med. - 2018. - Vol. 33. - № 6. - P. 10581069.

354. Yorley, D. Novel TRPV1 Channel Agonists With Faster and More Potent Analgesic Properties Than Capsaicin / D. Yorley, J. Cáceres, R.V. Sepúlveda et al. // Front. Pharmacol. - 2020. - Vol. 11. - P. 1040.

355. Zhang, L. The research of the possible mechanism and the treatment for capsaicin-induced cough / L. Zhang, T. Sun, L. Liu, L. Wang // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2018.

- Vol. 49. - P. 1-9.

356. Zhang, W.-J. The role of P2X4 receptors in chronic pain: A potential pharmacological target / W.-J. Zhang, H.-L. Luo, Z.-M. Zhu // Biomed. Pharmacother. - 2020.

- Vol. 129. - P. 110447.

357. Zhao, H. The role of microglia in the pathobiology of neuropathic pain development: what do we know? / H. Zhao, A. Alam, Q. Chen et al. // Br. J. Anaest. - 2017.

- Vol. 118. - № 4. - P. 504-516.

358. Zhao, R. Neuropathic Pain Causes Pyramidal Neuronal Hyperactivity in the Anterior Cingulate Cortex / R. Zhao, H. Zhou, L. Huang et al. // Front. Cell. Neurosci. -2018. - Vol. 12. - P. 107.

359. Zieglgânsberger, W. Substance P and pain chronicity / W. Zieglgânsberger // Cell and Tissue Research. - 2019. - Vol. 375. - P. 227-241.

360. Zuena, A.R. Multimodal antidepressant vortioxetine causes analgesia in a mouse model of chronic neuropathic pain / A.R. Zuena, D. Maftei, G.S. Alemà et al. // Mol. Pain. - 2018. - Vol. 14. - P. 1744806918808987.