Противовоспалительное действие и фармакокинетика ингибитора индуцируемой синтазы оксида азота (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мотов Валерий Сергеевич

• Мотов Валерий Сергеевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Мотов Валерий Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль оксида азота в патологии

1.2 Ингибиторы индуцируемой синтазы оксида азота как противовоспалительные

средства

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.1.1 Экспериментальные животные

2.1.2 Оборудование

2.1.3 Исследуемое вещество, препараты сравнения, реативы для моделирования патологических состояний, химические реагенты

2.2 Методы исследования

2.2.1 Модели воспалительного отека

2.2.2 Модель хронического пролиферативного воспаления, вызванного у крыс имплантацией ватных тампонов

2.2.3 Модель висцеральной боли, вызванной уксусной кислотой у мышей

2.2.4 Адъювантный артрит у крыс

2.2.5 Оценка ульцерогенного действия

2.2.6 Модель язвенного колита у крыс

2.2.7 Изучение фармакокинетики

2.2.7.1 Изучение линейности фармакокинетики

2.2.7.2 Исследование фармакокинетики при многократном введении

2.2.7.3 Условия пробоподготовки и анализа образцов

2.2.7.4 Расчет фармакокинетических параметров

2.2.8 Методы статистической обработки

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Противовоспалительное и анальгетическое действие ЫБ-М

3.1.1 Острое экссудативное воспаление

3.1.2 Модель хронического пролиферативного воспаления, вызванного у крыс

имплантацией ватных тампонов

3.1.3 Модель «корчей», вызванных уксусной кислотой у мышей

3.2 Модель адъювантного артрита у крыс

3.3 Оценка ульцерогенного действия

3.4 Модель язвенного колита у крыс, вызванного уксусной кислотой

3.5 Фармакокинетика соединения ЫБ-М

3.5.1 Линейность фармакокинетики соединения ЫБ-М

3.5.2 Фармакокинетика соединения ЫБ-М при многократном введении

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противовоспалительное действие и фармакокинетика ингибитора индуцируемой синтазы оксида азота (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Оксид азота (NO) участвует во многих физиологических и патологических процессах. Он образуется в эндотелии сосудов в реакциях, катализируемых конституциональным и индуцируемым изоферментами синтазы NO [140]. Конституциональный NO расширяет сосуды, улучшает кровоснабжение органов, тормозит агрегацию тромбоцитов, оказывает противоатеросклеротическое и гастропротективное действие, участвует в синаптической передаче [8]. В очаге воспаления NO синтезируется в большом количестве при участии индуцируемого кальцийнезависимого изофермента синтазы NO (iNOS). Его активаторами служат интерферон у, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли а, липополисахариды бактерий. При воспалении NO повышает синтез провоспалительных цитокинов, оказывает цитотоксическое действие, усиливает экссудацию, миграцию лейкоцитов и пролиферацию соединительной ткани [119, 125].

Для лечения воспалительных заболеваний перспективно создание нестероидного противовоспалительного средства (НПВС), способного уменьшать активность iNOS без ингибирования ее конституциональной формы. Такое средство может подавлять воспалительную реакцию и не оказывать нежелательного влияния на сердечно-сосудистую систему и слизистую оболочку желудка. Большинство современных НПВС не изменяют продукцию NO, механизм их противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего эффектов обусловлен ингибированием изофермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ) в очаге воспаления. Неселективные НПВС уменьшают также активность конституционального изофермента ЦОГ-1, что может сопровождаться образованием язв в желудке и кишечнике, спазмом бронхов, повреждением почек [91]. У многих больных побочные эффекты ограничивают применение НПВС даже с высокой терапевтической эффективностью [27].

Предполагается, что ингибиторы iNOS будут оказывать лечебное действие при таких заболеваниях как ревматоидный артрит и язвенный колит. Распространенность ревматоидного артрита в мире достигает 500-2000 случаев на

100 тыс. населения [6]. При ревматоидном артрите в хондроцитах и макрофагах суставов активируется iNOS, повышается синтез NO. Это вызывает продукцию провоспалительных цитокинов, повреждение суставных тканей и формирование внутрисуставного паннуса [61].

Язвенным колитом болеют 50-230 людей из 100 тыс. населения с ежегодным приростом 5-20 случаев, смертность от воспалительных заболеваний кишечника в России составляет 17 случаев на 1 млн населения [19]. При язвенном колите в слизистой оболочке и подслизистом слое толстого кишечника возрастает синтез NO в реакции, катализируемой iNOS. NO повышает проницаемость слизистой оболочки тонкого кишечника для бактерий и токсинов, стимулирует образование провоспалительных цитокинов [148].

В ООО «Ифар» (Россия, Томск) синтезировано производное аминогуанидина ({[3-(4-нитрофениламино)индол-2-ил]метилен}амино)гуанидина метансульфонат (шифр — Ы1Б-М) со свойствами селективного ингибитора iNOS [25]. Представляет интерес исследовать в эксперименте противовоспалительное и анальгетическое действие соединения Ы1Б-М на моделях острого, хронического, иммунного воспаления и язвенного колита, его потенциальное ульцерогенное влияние и фармакокинетику при введении в мышцы.

Степень разработанности. Для лечения воспалительных заболеваний суставов применяют препараты глюкокортикоидов, НПВС, иммунодепрессанты [31]. В арсенал средств терапии язвенного колита включены препараты глюкокортикоидов и азосоединение сульфапиридина с 5-аминосалициловой кислотой сульфасалазин [32]. Иммунное воспаление подавляют препараты моноклональных антител [69].

Производные аминогуанидина оказывают противошоковое, анальгетическое, противовоспалительное и гастропротективное действие [231]. Поиск потенциальных лекарственных средств этой химической группы ведется начиная с 1980-х гг., но по результатам регистрационных доклинических исследований ни одно из них не было допущено до клинических испытаний [190]. Разрабатываются производные аминогуанидина, способные селективно

ингибировать iNOS [192]. В эксперименте эти соединения оказывают сахароснижающее [138], противовоспалительное [175, 214], антибактериальное [206], противошоковое и противоопухолевое действие [86, 105, 135]. В ООО «Ифар» синтезировано 19 производных аминогуанидина. В тесте стимулированной липополисахаридом продукции NO макрофагами in vitro производные аминогуанидина селективно ингибировали iNOS и не влияли на активность конституциональной изоформы фермента. Из них 9 соединений оказывали противовоспалительное и анальгетическое влияние на моделях острого воспаления, вызванного у крыс каррагенином. В группе производных аминогуанидина наиболее эффективным оказалось соединение LIS-M. Оно отличается низкой острой и хронической токсичностью, не оказывает мутагенного, иммунотоксического, эмбриотоксического, фетотоксического и тератогенного действия. LD50 соединения LIS-M при внутримышечном введении составляет 353,5 мг/кг для крыс самцов и 382,6 мг/кг для крыс самок, 200 мг/кг для мышей самцов и 312 мг/кг для мышей самок; при введении в желудок крысам и мышам LD50 соединения LIS-M превышает 5000 мг/кг.

Цель исследования. Изучить противовоспалительное действие ингибитора iNOS производного аминогуанидина, обозначенного шифром LIS-M, на моделях острого экссудативного, хронического пролиферативного, иммунного воспаления и язвенного колита, анальгетический эффект при экспериментальной висцеральной боли, потенциальное ульцерогенное влияние и фармакокинетику у интактных животных.

Задачи исследования.

1. Изучить противовоспалительное действие производного аминогуанидина LIS-M при экспериментальном экссудативном воспалении, вызванном субплантарной инъекцией каррагенина, гистамина или серотонина крысам, вычислить полуэффективную дозу вещества (ЭД50).

2. Оценить антипролиферативное влияние соединения Ы1Б-М при хроническом воспалении, вызванном у крыс имплантацией под кожу ватных тампонов.

3. Установить анальгетическое действие соединения Ы1Б-М на модели висцеральной боли у мышей, вызванной внутрибрюшинной инъекцией раствора уксусной кислоты.

4. Изучить противовоспалительный и анальгетический эффекты соединения Ы1Б-М при иммунном воспалении — адъювантном артрите у крыс.

5. Сравнить на моделях воспаления и боли противовоспалительный и анальгетический эффекты соединения Ы1Б-М с действием диклофенака.

6. Выявить в эксперименте возможное ульцерогенное влияние соединения

ЫБ-М.

7. Изучить в сравнении с эффектами сульфасалазина протективное действие соединения Ы1Б-М при экспериментальном язвенном колите, вызванном у крыс ректальным введением раствора уксусной кислоты

8. Изучить фармакокинетику соединения Ы1Б-М при внутримышечном введении интактным крысам.

Научная новизна. Впервые получены экспериментальные данные о фармакологическом действии оригинального производного аминогуанидина М. При внутримышечном введении в дозах 10 и 20 мг/кг это соединение оказывает противовоспалительный эффект на моделях острого экссудативного воспаления, вызванного инъекцией каррагенина, гистамина и серотонина под плантарный апоневроз крыс. При каррагениновом воспалении соединение Ы1Б-М в дозе 20 мг/кг уменьшает экссудацию сильнее диклофенака в дозе 10 мг/кг, при введении гистамина и серотонина — в такой же степени как диклофенак. При хроническом пролиферативном воспалении, развившемся у крыс вокруг имплантированных ватных тампонов, соединение Ы1Б-М в дозе 20 мг/кг аналогично диклофенаку в дозе 10 мг/кг препятствует пролиферации гранулематозной ткани и экссудации. Оно ослабляет болевую реакцию при

висцеральной боли, вызванной внутрибрюшинным введением мышам раствора уксусной кислоты. При адъювантном артрите у крыс соединение Ь^-М в дозе 10 мг/кг превосходит диклофенак в дозе 4 мг/кг по способности оказывать антиэкссудативное и анальгетическое действие, предотвращать прогрессирование пролиферативного синовита, формирование внутрисуставного паннуса, дистрофических и некротических изменений в хрящевой ткани сустава, эффективнее диклофенака уменьшает содержание в крови интерлейкинов-1, -6 и фактора некроза опухоли а, не повреждает слизистую оболочку желудка.

При язвенном колите, моделированном у крыс ректальным введением раствора уксусной кислоты, соединение LIS-M при введении в желудок в дозе 50 мг/кг эффективнее сульфасалазина в дозе 200 мг/кг уменьшает в прямой кишке образование язв и кровоизлияний, снижает активность iNOS, тормозит продукцию N0, интерлейкинов-1, -6 и фактора некроза опухоли а, препятствует развитию анемии и лейкоцитоза.

Соединение Ы1Б-М при четырехкратном введении в желудок в дозе 100 мг/кг и внутримышечной инъекции в дозе 20 мг/кг не повреждает слизистую оболочку желудка интактных крыс.

Для производного аминогуанидина Ы1Б-М при однократной внутримышечной инъекции в дозах 5-20 мг/кг характерны линейная фармакокинетика, медленное поступление в системный кровоток и продолжительное удаление из него, при повторных введениях с интервалом, равным периоду полуэлиминации, соединение Ы1Б-М подвергается кумуляции.

Теоретическая и практическая значимость. В эксперименте выявлена противовоспалительная и анальгетическая активность производного аминогуанидина Ы1Б-М. Установлены его эффективные терапевтические дозы и механизмы протективного действия при экспериментальном остром, хроническом, иммунном воспалении и на модели висцеральной боли. При экспериментальном язвенном колите доказана связь противовоспалительного действия соединения Ы1Б-М с ингибированием iNOS и уменьшением продукции

провоспалительных факторов в прямой кишке. Соединение LIS-M не оказывает ульцерогенного влияния при однократном и многократном введении, характеризуется линейной фармакокинетикой. Ингибитор индуцируемой iNOS производное аминогуанидина LIS-M перспективно в качестве НПВС пролонгированного действия для лечения воспалительных заболеваний суставов и кишечника. Подготовлен отчет о доклиническом исследовании противовоспалительной активности и фармакокинетике нового производного аминогуанидина.

Методология и методы исследования. В диссертации использованы современные высокоинформативные методологические подходы. Эксперименты проводили на свободных от патогенной флоры 465 аутбредных крысах Sprague Dawley и 30 мышах стока CD-1. На моделях острого, хронического, иммунного воспаления и боли эффекты производного аминогуанидина LIS-M сравнивали с действием диклофенака [62], при экспериментальном язвенном колите — с влиянием сульфасалазина [85]. Противовоспалительную и анальгетическую активность изучаемых соединений оценивали согласно методам, рекомендованным «Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств» [33]. Активность iNOS и содержание провоспалительных веществ в гомогенате прямой кишки исследовали современными биохимическими методами. Концентрацию соединения LIS-M определяли в плазме и стенке кишечника валидированным аналитическим методом — высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым спектрофотометрическим детектором. Результаты обрабатывали статистически с помощью программного обеспечения «Statistica 8.0».

Личный вклад автора. Автор лично провел экспериментальные исследования, получил, статистически обработал и проанализировал результаты, сформулировал выводы. При непосредственном участии автора подготовлены публикации по результатам исследований.

Положения, выносимые на защиту.

1. Производное аминогуанидина Ы^-М при внутримышечном введении в дозах 10 и 20 мг/кг не слабее диклофенака в дозе 10 мг/кг уменьшает воспалительный отек, вызванный у крыс субплантарной инъекцией гистамина и серотонина, при каррагениновом отеке по антиэкссудативной активности превосходит диклофенак. ЭД50 соединения ЫЗ-М составляют 7,5-9,4 мг/кг.

2. Соединение ЫЗ-М в дозе 20 мг/кг на модели хронического пролиферативного воспаления, вызванного у крыс имплантацией под кожу ватных тампонов, в равной степени с диклофенаком в дозе 10 мг/кг препятствует развитию экссудативной реакции и пролиферации гранулематозной ткани.

3. Соединение Ы^-М в дозе 20 мг/кг сильнее диклофенака в дозе 10 мг/кг оказывает анальгетическое действие при экспериментальной висцеральной боли у мышей, вызванной внутрибрюшинной инъекцией раствора уксусной кислоты. ЭД50 соединения ЫЗ-М на этой модели составляет 7,4 ± 2,8 мг/кг.

4. При адъювантном артрите крыс как модели иммунного воспаления соединение ЫЗ-М в дозе 10 мг/кг эффективнее диклофенака в дозе 4 мг/кг ослабляет воспаление в суставах, уменьшает боль, не повреждает слизистую оболочку желудка.

5. Соединение ЫЗ-М при четырехкратном введении в желудок в дозе 100 мг/кг и внутримышечной инъекции в дозе 20 мг/кг не оказывает ульцерогенного действия у интактных крыс.

6. При экспериментальном язвенном колите у крыс, вызванном ректальным введением раствора уксусной кислоты, соединение ЫЗ-М в дозе 50 мг/кг оказывает на толстый кишечник протективное действие, более выраженное, чем влияние сульфасалазина в дозе 200 мг/кг, уменьшает в прямой кишке содержание iNOS, N0^ интерлейкинов-1, -6 и фактора некроза опухоли а, препятствует развитию анемии и лейкоцитоза.

7. Для производного аминогуанидина ЫЗ-М, введенного крысам внутримышечно в дозах 5-20 мг/кг, характерна линейная фармакокинетика, при

повторных инъекциях с интервалом, равным периоду полуэлиминации, вещество подвергается кумуляции.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала, использованием современных методов исследования, высокотехнологичного оборудования и адекватных критериев для статистической обработки результатов.

Материалы исследования докладывались и обсуждались на международной конференции молодых ученых «Фармакология: новые шаги в развитии инновационных лекарственных средств» (Томск, 2019), XVII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2020), заседаниях кафедры фармакологии Сибирского государственного медицинского университета.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных научных результатов кандидатских и докторских диссертаций, 4 публикации представлены в сборниках материалов конференций.

Структура и объем работы Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц, иллюстрирована 27 рисунками. Работа состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение), заключения, выводов, списков сокращений и литературы. Библиографический указатель содержит 235 источников литературы, из них 40 отечественных и 195 зарубежных публикаций.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Роль оксида азота в патологии

Воспаление — это реакция врожденного иммунного ответа в ответ на повреждение [38]. Оно направленно на локализацию, уничтожение и удаление повреждающего агента, а также восстановление или замещение поврежденных тканей. Основные компоненты воспаления — альтерация, расстройство микроциркуляции (экссудация и миграция лейкоцитов) и пролиферация. Воспаление является неспецифической реакцией, его патогенез не зависит от вида раздражителя и индивидуальных особенностей организма [22].

Воспаление возникает в ответ на повреждающее воздействие липополисахаридов и маннозы клеточной стенки бактерий, антигенов вирусов, веществ поврежденных клеток. Эти факторы связываются с рецепторами. Бактериальные липополисахариды, липопептиды, гликопептиды, бактериальные и вирусные ДНК взаимодействуют с мембранными Толл-подобными рецепторами и системой комплемента. Бактериальные пептидогликаны, мурамилдипептид, флагеллин, вирусные РНК активируют цитоплазматические Коё-подобные и КЮ-1-подобные рецепторы [38]. После связывания рецептора с лигандом повышается синтез провоспалительных цитокинов. Цитокины, активируя продукцию ядерного фактора кВ, привлекают иммунокомпетентные клетки в зону воспаления. Наиболее активными эндогенными индукторами ядерного фактора кВ являются интерлейкин-1р, фактор некроза опухоли а и интерферон у, среди активных экзогенных индукторов — липополисахариды бактерий и фрагменты вирусной РНК [113, 119, 125]. Ядерный фактор кВ контролирует экспрессию генов, кодирующих синтез многих провоспалительных факторов, включая индуцируемую синтазу N0 ^N08) [44, 175].

Металлофермент синтаза N0 катализирует в эндотелии сосудов образование N0 из L-аргинина. Эта аминокислота поступает в эндотелий с помощью специального транспортного механизма. Под влиянием синтазы N0 аминогруппа в гуанидиновом остатке аргинина окисляется с выделением N0, при

этом аргинин преобразуется в L-цитруллин [8]. Различают конституциональный изофермент синтазы N0 и iN0S. Конституциональный фермент участвует в образовании N0 в пикомолярных концентрациях, iN0S — в наномолярных [140]. N0 — это высокореактивная короткоживущая (в течение нескольких секунд) молекула с высокой растворимостью в воде и липидах, поэтому простой диффузией легко проникает во все структуры клеток [57].

N0 образует динитрокомплекс с двухвалентным железом ферментов, активирует гемсодержащую лигазу — цитозольную растворимую гуанилатциклазу (рГЦ), катализирующую продукцию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В гладких мышцах сосудов под влиянием цГМФ активируется кальцийзависимая АТФаза саркоплазматического ретикулума с последующим депонированием ионов кальция. цГМФ также повышает проницаемость каналов клеточной мембраны для выхода ионов калия, что сопровождается гиперполяризацией и уменьшением входа Са2+ по потенциалзависимым каналам L-типа [39]. Связь N0 с Бе2+ белков создает депо. Это предотвращает образование свободного N0 в излишне высоких концентрациях [10].

Под влиянием N0 ослабляется агрегация тромбоцитов, расширяются артерии и вены, снижаются артериальное давление, преднагрузка и постнагрузка на сердце [8]. N0 участвует в синаптической передаче [212], расслабляет гладкие мышцы пищеварительного тракта и устраняет бронхоспазм [9].

iN0S — это цитозольный и частично связанный с клеточной мембраной и митохондриями фермент, катализирует синтез N0 в зоне воспаления [12, 34, 172]. Активность iN0S повышается как в иммунокомпетентных клетках (макрофагах и нейтрофилах), так и в неиммунных клетках (синовиоцитах, хондроцитах, гепатоцитах, фибробластах) [44, 90].

В отличие от конституциональной синтазы N0 iN0S функционирует независимо от ионов кальция [140]. Ее активность регулируется количеством субстрата — аргинина [54, 93]. iN0S конкурирует с аргиназой за связь с этой

аминокислотой [34]. Сохраняет каталитическую функцию в течение 5 сут, затем подвергается протеолизу [118].

Строение конституциональной синтазы N0 и iN0S различно. Все изоферменты синтазы N0 представляют собой тетрамер, состоят из двух мономеров, связанных с двумя мономерами кальмодулина. Содержат восстановленное железо (Бе2+) протопорфирин IX и относительно прочно связанные кофакторы — тетрагидробиоптерин, флавинадениндинуклеотид, флавинмононуклеотид. iN0S отличается сжатой структурой, прочной связью между мономерами кальмодулина и узкими карманами для входа Ь-аргинина и выхода продуктов реакции — N0 и Ь-цитруллина [8]. Это затрудняет повторное проникновение N0 к активному центру iN0S и препятствует аутоингибированию фермента конечным продуктом реакции. Большое количество N0, продуцируемое iN0S, уменьшает по принципу отрицательной обратной связи активность конституциональных форм фермента. Во внеклеточной жидкости накапливаются ионы кальция, усиливающие фагоцитарную функцию макрофагов [30].

Влияние N0 на течение воспаления зависит от его концентрации. В низких (пикомолярных) концентрациях N0, образуемый под влиянием конституциональной синтазы, может оказывать противовоспалительное действие. Он снижает активность каспаз, участвующих в апоптозе [63], экспрессию цГМФ-зависимого Р-селектина — фактора, повышающего адгезию и миграцию лейкоцитов в воспаленную ткань [89]. N0 в малой концентрации активирует синтез ингибитора ядерного фактора кВ и выключает этот агент из реакций иммунитета и воспаления [129].

При воспалении N0, синтезированный в большом количестве при участии iN0S, значительно повышает продукцию цГМФ — активатора протеинкиназ А и О [103, 128]. Под влиянием этих ферментов уменьшается концентрация ионов кальция в цитоплазме гладких мышц сосудов. При низком содержании Са2+ нарушается функция киназы легких цепей миозина, тормозится образование актомиозина, расширяются сосуды и увеличивается их проницаемость [180, 196]. Развиваются экссудация и миграция лейкоцитов и макрофагов. N0 как активатор

протеинкиназы О вызывает экспрессию рецептора СЭ8 тучных клеток и повышает выделение гистамина, протеаз, лейкотриенов В4, С4, простагландинов Э4, Е4 и фактора, активирующего тромбоциты [182]. N0 увеличивает экспрессию Толл-подобных рецепторов на иммунокомпетентных клетках [225].

N0 при участии сигнального пути, активированного ядерным факторов кВ, повышает синтез и активность провоспалительных цитокинов, играющих ключевую роль в воспалении: гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, интерлейкинов-1, -6, -8, фактора некроза опухоли а [142, 165, 180], тормозит продукцию противовоспалительного трансформирующего фактора роста в [153, 229].

N0 усиливает протеолиз рецептора к интерлейкину-6. Отщепленный домен рецептора связывает интерлейкин-6, но не инактивирует его (как это происходит при связывании интерлейкина-1 или фактора некроза опухоли а с отщепленными доменами их рецепторов). Комплекс «растворимый рецептор-интерлейкин-6» обладает такой же провоспалительной активностью, как комплекс интерлейкина-6 с мембраносвязанным рецептором [197].

В активации эозинофилов, макрофагов и других иммунокомпетентных клеток зоны воспаления участвуют зависимые от N0 сигнальные пути, регулируемые митоген-активируемыми протеинкиназами [146, 155] и фосфатидилинозитол-3-киназой [97, 147, 149]. N0, увеличивая образование ГМФ и функцию митоген-активируемых протеинкиназ, стимулирует продукцию ЦОГ-2 и вызывает накопление простагландинов Е1, Е2 и F2а [87, 155, 170]. В больших концентрациях N0 активирует протеинкиназы, фосфорилирующие транскрипционный фактор р53, что способствует апоптозу клеток [63, 116, 133].

N0 ингибирует оксидазу цитохрома С митохондрий и нарушает клеточное дыхание [168]. Это сопровождается гибелью клеток и альтерацией тканей при воспалении [37, 99, 227]. N0 также препятствует ингибированию матриксных металлопротеиназ, в результате усиливает катаболизм белков [2, 40].

Комплекс с N0 двухвалентным железом гемоглобина нарушает связывание гема с кислородом. Оксигенация тканей ухудшается вплоть до развития гипоксии [103, 140, 180]. В итоге N0 вызывает гибель клеток в очаге воспаления.

В высокой концентрации N0 обладает бактерицидными и цитотоксическими свойствами: оказывает губительное действие на внеклеточные микроорганизмы [159] и клетки, пораженные бактериями и вирусами [82, 222, 223]. N0 обладает антигельминтной активностью в отношении нематод и трематод [162], участвует в противоопухолевой защите организма [190].

Помимо прямого прововоспалительного и цитотоксического действия N0 повреждает ткани в форме в свободных радикалов — пероксинитрита, пероксинитритной кислоты, нитроксила, S-нитрозотиола,

нитрозопероксикарбоната, нитрита [137]. Свободные радикалы N0 вызывают перекисное и азотнокислое окисление липидов и других молекул с нарушением их функций и структуры [178, 232]. В клеточной мембране и мембранах митохондрий образуются полярные поры, что становится стимулом для нерецепторного синтеза инфламмасом [169, 111]. Эти белковые комплексы необходимы для образования и секреции интерлейкинов-1а и -1р. Инфламмасомы усиливают пироптоз. При этом варианте программируемой гибели клеток каспаза 1 нарушает целостность клеточной мембраны с последующим высвобождением белков цитоплазмы в окружающую среду [165]. В кишечнике при гиперпродукции свободных радикалов N0 развивается воспаление [112].

N0 и пероксинитрит вызывают нитрирование аминокислот, пептидов и нуклеотидов. Нитрированный тирозин утрачивает способность к фосфорилированию, в результате ослабляется тирозинкиназный путь передачи внутриклеточных сигналов, нарушается функционирование цитохрома С, глутатион-S-трансферазы, повреждается молекула фибриногена [56, 123].

N0 и пероксинитрит связывают восстановленный глутатион [17] и другие эндогенные антиоксиданты [54, 103, 180]. В зоне воспаления длительно

истощается антиоксидантная защита клеток и усиливается окислительный стресс [120, 158].

Свободные радикалы N0 функционируют около 1 с, поэтому их провоспалительное и цитотоксическое действие является локальным, системные повреждающие эффекты не проявляются [13].

N0 нарушает дифференцировку, пролиферацию и активность В- и Т-лимфоцитов в иммунокомпетентных органах [80, 211, 235]. При этом системный иммунодепрессивный эффект не возникает вследствие быстрой инактивации N0 [235].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мотов Валерий Сергеевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балабанова, Р.М. Новый подход к лечению остеоартроза как хронического воспалительного заболевания / Р.М. Балабанова // Современная ревматология. -2013. - Т. 7, № 2. - C. 95-98.

2. Бондарь, И.А. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы в развитии фиброза почек при сахарном диабете / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов // Проблемы эндокринологии. - 2012. - Т. 58, № 1. - С. 39-44.

3. Бурлев, В.А. Нейрогенное воспаление: нейропептиды и синтазы оксида азота у больных с эндометриозом и тазовой болью / В.А. Бурлев, Н.А. Ильясова // Проблемы репродукции. - 2019. - T. 25, № 6. - C. 67-77.

4. Венгеровский, А.И. Фармакология: учебник / А.И. Венгеровский - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 848 с.

5. Галушко, Е.А. Распространенность ревматических заболеваний в России / Е.А. Галушко, Е.Л. Насонов // Альманах клинической медицины. - 2018. - T. 46, № 1.

- C. 32-39.

6. Главнов, П.В. Язвенный колит и болезнь Крона. Современное состояние проблемы этиологии, ранней диагностики и лечения / П.В. Главнов, Н.Н. Лебедева, В.А. Кащенко, С.А. Варзин // Вестник СПБГУ - 2015. - Т. 11, № 4.

- C. 48-72.

7. ГОСТ 4517— 2016 Реактивы. Методы приготовления вспомогательных реактивов и растворов, применяемых при анализе - Москва: Стандартинформ, 2019. - 45 с.

8. Граник, В.Г. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств / В.Г. Граник, Н.Б. Григорьев // Москва: Вузовская книга, 2004. - 360 с.

9. Гриднев, А.Е. Оксид азота при изолированной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и при ее сочетании с гипертонической болезнью / А.Е. Гриднев // Вюник украшсько! медично! стоматолопчно! академн. - 2015. -Т. 15, № 2-3. - C.104-110.

10. Депонированные формы оксида азота: биомедицинские аспекты / А.К. Мартусевич, С.П. Ашихмин, С.П. Перетягин, и др. // Вятский медицинский вестник. - 2014. - T. 3, № 4. - C. 18-24.

11. Деркач, Н.В. Изучение влияния феносина на течение экспериментального язвенного колита у крыс / Н.В. Деркач, Ф. Анас, Л.Н. Малоштан // J. Siberian Med. Sci. - 2015. - Т. 2015, № 3. - P. 1-10.

12. Едранов, С.С. Клеточно-молекулярные аспекты посттравматической регенерации слизистой оболочки околоносовых пазух / С.С. Едранов // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2016. - Т. 64, № 2. - C. 67-71.

13. Карева, Е.Н. Энтеропатия, ассоциированная с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП-энтеропатия) / Е.Н. Карева // Терапевтический архив. - 2020. - Т. 92, № 2. - С. 85-92.

14. Козина, О.В. Образование и биологическая роль NO при аллергическом воспалении / О.В. Козина, Л.М. Огородова // Бюллетень сибирской медицины. -2009. - Т. 8, № 3. - C. 95-105.

15. Комплексная оценка степени развития патологии при моделировании адъювант-индуцированного артрита у крыс / В.А. Кашкин, Е.В. Шекунова, А.А. Мужикян, и др. // Международный вестник ветеринарии. - 2015. - № 1. - C. 92-102.

16. Конович, Е.А. Цитокины толстой кишки при тяжелой форме язвенного колита / Е.А. Конович, К.Е. Широких, И.Л. Халиф, М.В. Шапина // Новости колопроктологии. - 2016. - Т. 26, № 1. - C. 93-98.

17. Коркоташвили, Л.В. Оксид азота, его метаболиты и система глутатиона у детей с хроническим вирусным гепатитом В и С / Л.В. Коркоташвили, С.В. Романова, С.А. Колесов // Вестник РАМН. - 2013. - Т. 68, № 10. - C. 26-30.

18. Косенкова, Ю.С. Ингибиторы NO-синтаз: химический аспект проблемы / Ю.С. Косенкова, М.П. Половинка, Н.Ф. Салахутдинов // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010. - Т. 18, № 6. - С. 669-690.

19. Макарчук, П.А. Некоторые аспекты лечения левостороннего язвенного колита / П.А. Макарчук, О.М. Цодикова, Ю.М. Бузунова, Е.А. Белоусова // Альманах клинической медицины - 2015. - Т. 40. - C. 82-88.

20. Манухина, Е.Б. Роль оксида азота в развитии и предупреждении дисфункции эндотелия / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев // Вестник ВГМУ. - 2003. - Т. 2, № 2. - C. 5-17.

21. Насонов, Е.Л. Роль интерлейкина-1 в развитии заболеваний человека / Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2018. - № 56. - С. 19-27.

22. Новицкий, В.В. Патофизиология: учебник: в 2 т. / под ред. В.В. Новицкого, Е.Д. Гольдберга, О.И. Уразовой. — 4-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т. 1. - 848 с.

23. Оценка проявлений окислительно-нитрозильного стресса при системных заболеваниях соединительной ткани / Л.А. Александрова, Н.А. Филиппова, Т.Ф. Субботина, и др. // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. -2016. - Т. 23, № 1. - C. 26-28.

24. Патент RU 2699550С1 Российская Федерация, A61K 31/00 (2006.01) G01N 33/487 (2006.01). Способ количественного определения N-[3-(4-нитрофениламино)-индол-2-илметилен] аминогуанидина метансульфоната в плазме крови № 2018124486, заявлен 04.07.2018, опубликован 06.09.2019 / Е.И. Резван; заявитель и патентообладатель ООО «Ифар». - 9 с.

25. Патент RU2478618C2 Российская Федерация, C07D 209/14 (2006.01), A61P 29/00 (2006.01). Новое биологически активное соединение n-[3-(4-нитрофениламино)-индол-2-илметилен] аминогуанидина гидрохлорид с противовоспалительной активностью № 2010109357/04, заявлен 15.03.2010, опубликован 10.04.2013 / В.Г. Граник, С.Ю. Рябова, В.А. Паршин, М.А. Калинкина, Н.Б. Григорьев, В.И. Левина, Е. К. Панишева, С. А. Зайцев; заявитель и патентообладатель ЗАО «Инфарма». - 10 с.

26. Прохорович, Е.А. Нестероидные противовоспалительные препараты — собрание клонов или содружество ярких индивидуальностей? Взгляд

клинического фармаколога / Русский медицинский журнал. - 2020. - Т. 28, № 6. - С. 2-9.

27. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации / А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов, В.Т. Трофимович // Научно-практическая ревматология. - 2018. - №. 56. - С. 1-29.

28. Регистр лекарственных средств России: официальный сайт. - Москва. - 2022.

- URL: https://www.rlsnet.ru/active-substance/sulfasalazin-961.

29. Ремизова, М.И. Регуляция кровообращения селективными ингибиторами синтеза оксида азота при гемморагическом шоке в эксперименте / М.И. Ремизова, К.А. Гербут, Г.В. Гришина, Н.И. Кочетыгов // Медицинский академический журнал. - 2010. - T. 10, № 1. - C. 57-63.

30. Роль оксида азота в патофизиологии и лечении хронической обструктивной болезни легких / О.Ю. Кытикова, Т.А. Гвозденко, М.В. Антонюк, и др. // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2019. - Т. 71, № 1. - С. 105-111.

31. Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России: официальный сайт. Ревматоидный артрит. - Москва, 2021. - URL: http: //cr.ro sminzdrav. ru/recomend/250_2

32. Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России: официальный сайт. Язвенный колит. - Москва, 2021. - URL: http://cr.rosminzdrav.ru /recomend/193_1

33. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова. - Москва: Гриф & К, 2013. - Ч. 1. - 944 с.

34. Сергиевич, А.В. Сравнительный анализ сывороточного уровня аргиназы I у пациентов с псориазом и псориатическим артритом / А.В. Сергиевич, А.М. Литвяков // Вестник ВГМУ. - 2013. - Т. 12, № 3. - C. 55-63.

35. Сомова, Л.М. Оксид азота как медиатор воспаления / Л.М. Сомова, Н.Г. Плехова // Вестник Дальневосточного отделения Российской академии наук.

- 2006. - Т. 126, № 2. - C. 77-80.

36. Убиквитин и регуляция апоптоза опухолевых клеток линии Jurkat / О.Л. Носарева, Е.А. Степовая, Н.В. Рязанцева, и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2018. - Т. 17, № 3. - C. 96-104.

37. Фотоактивация цитохром с-оксидазной активности митохондрий печени японского перепела терапевтическими дозами синего и красного светодиодного облучения / А.Е. Донцов, Н.Б. Сережникова, Л.С. Погодина, и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2018. - Т. 62, № 3. -С. 25-30.

38. Хаитов, P.M. Иммунология: Учебник / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. - Москва: Медицина, 2000. - 432 с.

39. Яковлев, А.В. Аденилатциклазная и гуанилатциклазная системы внутриклеточных вторичных посредников / А.В. Яковлев, О.В. Яковлева, Г.Ф. Ситдикова // Казань: Изд-во КГУ, 2009. - 48 с.

40. Ярмолинская, М.И. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы: классификация, механизм действия / М.И. Ярмолинская, А.С. Молотков,

B.М. Денисова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. 61, № 1. -

C. 113-125.

41. 1,2-Dihydro-4-quinazolinamines: potent, highly selective inhibitors of inducible nitric oxide synthase which show antiinflammatory activity in vivo / A.C. Tinker, H.G. Beaton, N. Boughton-Smith, et al / J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 46, N 6. -P. 913-916.

42. 1400W Is a Slow, Tight Binding, and highly selective inhibitor of inducible nitric-oxide synthase in vitro and in vivo / E.P. Garvey, J.A. Oplinger, E.S. Furfine, et al // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272, N 8. - P. 4959-4963.

43. A selective inhibitor of inducible nitric oxide synthase inhibits exhaled breath nitric oxide in healthy volunteers and asthmatics / T.T. Hansel, S.A. Kharitonov, L. E. Donnelly, et al // FASEB J. - 2003. - Vol. 17, N 10. - P. 1298-1300.

44. Activated M1 macrophages suppress c-kit expression via TNF-a-mediated upregulation of miR-222 in neonatal necrotizing enterocolitis / X. Xia, D. Wang, L. Yu, et al // Inflamm. Res. - 2021. - Vol. 70, N 3. - P. 343-358.

45. Administration of the nitric oxide synthase inhibitor NG-methyl-L-arginine hydrochloride (546C88) by intravenous infusion for up to 72 hours can promote the resolution of shock in patients with severe sepsis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter study (study no. 144-002) / J. Bakker, R. Grover, A. McLuckie, et al // Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 32, N 1. - P. 1-12.

46. Ahsan, H. 3-Nitrotyrosine: a biomarker of nitrogen free radical species modified proteins in systemic autoimmunogenic conditions / H. Ahsan // Hum. Immunol. - 2013.

- Vol. 74, N 10. - P. 1392-1399.

47. Aminoguanidine exhibits an inhibitory effect on p-amyloid-induced damage in F98 glioma cells / T. Chen, X. Sun, X. Yang, et al // Mol. Med. Rep. - 2017. - Vol. 16, N 5.

- P. 6116-6121.

48. Aminoguanidine inhibits IL-ip-induced protein expression of iNOS and COX-2 by blocking the NF-kB signaling pathway in rat articular chondrocytes / Y. Ma, X. Song, T. Ma, et al // Exp. Ther. Med. - 2020. - Vol. 20, N 3. - P. 2623-2630.

49. An open-label dose escalation study of the nitric oxide synthase inhibitor, N(G)-methyl-L-arginine hydrochloride (546C88), in patients with septic shock / R. Grover, D. Zaccardelli, G. Colice, et al // Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 27, N 5. - P. 913-922.

50. Anti-inflammatory and anti-oxidative effects of herbal preparation EM 1201 in adjuvant arthritic rats / L. Akramas, L. Leonaviciene, A. Vasiliauskas, et al // Medicina.

- 2015. - Vol. 51, N 6. - P. 368-377.

51. Anti-inflammatory effects of ethanolic extract of Antrodia salmonea in the lipopolysaccharide-stimulated RAW246.7 macrophages and the X-carrageenan-induced paw edema model / G.J. Huang, C.H. Pan, F.C. Liu, et al // Food Chem. Toxicol. -2012. - Vol. 50, N 5. - P. 1485-1493.

52. Antinociceptive activity of the selective iNOS inhibitor AR-C102222 in rodent models of inflammatory, neuropathic and post-operative pain / C.J. LaBuda, M. Koblish, P. Tuthill, et al // Eur. J. Pain. - 2006. - Vol. 10, N 6. - P. 505-512.

53. Anti-nociceptive and anti-inflammatory effects of Angelicae dahuricae radix through inhibition of the expression of inducible nitric oxide synthase and NO

production / O.H. Kang, H.S. Chae, Y.Ch. Oh, et al // Am. J. Chin. Med. - 2008. -Vol. 36, N 05. - P. 913-928.

54. Arginase-1 deficiency regulates arginine concentrations and NOS2-mediated NO production during endotoxemia / K.A.P. Wijnands, M.A. Hoeksema, D.M. Meesters, et al // PLOS ONE. - 2014. - Vol. 9, N 1. - PMC3897658.

55. ASP9853, an inhibitor of inducible nitric oxide synthase dimerization, in combination with docetaxel: preclinical investigation and a phase I study in advanced solid tumors / J.J. Luke, P. LoRusso, G.I. Shapiro, et al // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2016. - Vol. 77, N 3. - P. 549-558.

56. Association of increased immunostaining for inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine with fibroblast growth factor transformation in pancreatic cancer / S.M. Vickers, L.A. MacMillan-Crow, M. Green, et al // Arch. Surg. - 1999. - Vol. 134, N 3. - P. 245-251.

57. Atakisi, E. Nitric oxide synthase and nitric oxide involvement in different toxicities (chapter 11) / E. Atakisi, O. Merhan // Nitric oxide synthase - simple enzyme-complex roles. - London: IntechOpen, 2017. - 248 p.

58. Avontuur, J.A.M. Distribution and metabolism of N(G)-nitro-L-arginine methyl ester in patients with septic shock / J A M. Avontuur, S.L.C.E. Buijk, H.A. Bruining // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1998. - Vol. 54, N 8. - P. 627-631.

59. Bartesaghi, S. Fundamentals on the biochemistry of peroxynitrite and protein tyrosine nitration / S. Bartesaghi, R. Radi // Redox. Biol. - 2018. - Vol. 14 N 2. -P. 618-625.

60. Beneficial effects of GW274150 treatment on the development of experimental colitis induced by dinitrobenzene sulfonic acid / R.Di Paola, E. Mazzon, N.S.A. Patel, et al // Eur. J. Pharmacol. - 2005. - Vol. 507, N 1-3. - P. 281-289.

61. Beneficial effects of GW274150, a novel, potent and selective inhibitor of iNOS activity, in a rodent model of collagen-induced arthritis / S. Cuzzocrea, P. K. Chatterjee, E. Mazzon et al // Eur. J. Pharmacol. - 2002. - Vol. 453, N 1. - P. 119-129.

62. Bone, K. Principles and practice of phytotherapy / K. Bone, S. Mills // Modern herbal medicine. Second edition // Elsevier Health Sciences, 2013. - 1056 p.

63. Brüne, B. Nitric oxide: NO apoptosis or turning it on? / B Brüne // Cell Death Differ. - 2003. - Vol. 10, N 8. - P. 864-869.

64. Cardiovascular effects of the nitric oxide synthase inhibitor N G-methyl-L-arginine hydrochloride (546C88) in patients with septic shock: results of a randomized, doubleblind, placebo-controlled multicenter study (study no. 144-002) / D. Watson, R. Grover, A. Anzueto, et al // Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 32, N 1. - P. 13-20.

65. Comparative inhibitory efficacy on the iNOS/NO system of curcumin and tetrahydrocurcumin-self-microemulsifying liquid formulation in chronic gastric ulcer model / S. Mahattanadul, S. Kongpuckdee, R. Wiwattanapatapee, et al // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2021. - Vol. 22, N 7. - P. 1005-1012.

66. Cutting edge: MHC class II-restricted peptides containing the inflammation-associated marker 3-nitrotyrosine evade central tolerance and elicit a robust cellmediated immune response / H.C. Birnboim, A.M. Lemay, D.K. Lam, et al // J. Immunol. - 2003. - Vol. 171, N 2. - P. 528-532.

67. Design, synthesis, and molecular docking of novel 3,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazole derivatives as iNOS inhibitors / M. Koksal, A. Dedeoglu-Erdogan, M. Bader, et al // Arch. Pharm. - 2021. - Vol. 354, N 8. - PMID: 33969533.

68. Development of a novel methotrexate-loaded nanoemulsion for rheumatoid arthritis treatment with site-specific targeting subcutaneous delivery / P. Suresh, M.M. Salem-Bekhit, H.P. Veedu, et al // Nanomaterials. - 2022. - Vol. 12, N 8. -PMC9027573.

69. Di Paolo, A. Personalized Medicine of Monoclonal antibodies in inflammatory bowel disease: pharmacogenetics, therapeutic drug monitoring, and beyond / A. Di Paolo, G. Luci // Front. Pharmacol. - 2021. - Vol. 11, N 1. - PMC7898166.

70. Discovery of a novel inhibitor of nitric oxide production with potential therapeutic effect on acute inflammation / L.Q. Zhu, X.H. Fan, J.F. Li, et al // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2021. - Vol. 44. - PMID: 33991630.

71. Distribution of free methylarginines in rat tissues and in the bovine brain / S.I. Ueno, A. Sano, K. Kotani, et al // J. Neurochem. - 1992. - Vol. 59, N 6. -P. 2012-2016.

72. Dixit, K. Peroxynitrite-induced modification of H2A histone presents epitopes which are strongly bound by human anti-DNA autoantibodies: role of peroxynitrite-modified-H2A in SLE induction and progression / K. Dixit, M.A. Khan, Y.D. Sharma, K. Moinuddin // Hum. Immunol. - 2011. - Vol. 72, N 3. - P. 219-225.

73. Dual action of nitric oxide in pathogenesis of indomethacin-induced small intestinal ulceration in rats / A. Tanaka, T. Kunikata, H. Mizoguchi, et al // J. Physiol. Pharmacol.

- 1999. - Vol. 50, N 3. - P. 405-417.

74. Effect of cyclooxygenase inhibitors etoricoxib and diclofenac sodium and their combinations with mexidol on blood pressure and hematological indices in rats / A.G. Vasilchuk, E.A. Ivanova, A.I. Matyushkin, et al // Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. -2022. - Vol. 77, N 1. - P. 18-24.

75. Effect of inhibition of nitric oxide synthase on chronic tension-type headache: a randomised crossover trial / M. Ashina, L.H. Lassen, L. Bendtsen, et al // Lancet. -1999. - Vol. 353, N 9149. - P. 287-289.

76. Effect of nitric oxide synthase inhibition on haemodynamics and outcome of patients with persistent cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction: a phase II dose-ranging study / V. Dzavik, G. Cotter, H.R. Reynolds, et al // Eur. Heart. J.

- 2007. - Vol. 28, N 9. - P. 1109-1116.

77. Effect of tilarginine acetate in patients with acute myocardial infarction and cardiogenic shock: the TRIUMPH randomized controlled trial / J.H. Alexander, H.R. Reynolds, A.L. Stebbins, et al // JAMA. - 2007. - Vol. 297, N 15. -P. 1657-1666.

78. Effects of different doses of complete Freund's adjuvant on nociceptive behaviour and inflammatory parameters in polyarthritic rat model mimicking rheumatoid arthritis / A.S.M. Noh, T.D. Chuan, N.A.M. Khir, et al // PLOS ONE. - 2021. - Vol. 16, N 12. -PMC8654228.

79. Effects of GW274150, a novel and selective inhibitor of iNOS activity, in acute lung inflammation / L. Dugo, S. Marzocco, E. Mazzon, et al // Brit. J. Pharmacol. - 2004. -Vol. 141, N 6. - P. 979-987.

80. Effects of nitric oxide on cell proliferation / C. Napoli, G. Paolisso,

A. Casamassimi, et al // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 62, N 2. - P. 89-95.

81. Efficient extraction of carrageenans from Chondrus crispus for the green synthesis of gold nanoparticles and formulation of printable hydrogels / M. Álvarez-Viñas, N. González-Ballesteros, M.D. Torres, et al // Int. J. Biol. Macromol. - 2022. - Vol. 206, N 2. - P. 553-566.

82. Eriksson, S. Nitric oxide produced by murine dendritic cells is cytotoxic for intracellular Salmonella enterica sv. typhi murium / S. Eriksson, B.J. Chambers, M. Rhen // Scand. J. Immunol. - 2003. - Vol. 58, N 5. - P. 493-502.

83. Ethyl nitrite is produced in the human stomach from dietary nitrate and ethanol, releasing nitric oxide at physiological pH: potential impact on gastric motility /

B.S. Rocha, B. Gago, R.M. Barbosa, et al // Free Radic. Biol. Med. - 2015. - Vol. 82. -P. 160-166.

84. Evaluation of the inhibitory effects of pyridylpyrazole derivatives on LPS-induced PGE2 productions and nitric oxide in murine RAW 264.7 macrophages / M.M. Gamal El-Din, M.I. El-Gamal, Y.D. Kwon, et al // Molecules. - 2021. - Vol. 26, N 21. - PMC8587869.

85. Evaluation of the protective effect of Pterocarpus marsupium on acetic acid-induced ulcerative colitis in rats / M.M. Mathew, N.V. Han, A. Murugesan, et al // Inflammopharmacol. - 2015. - Vol. 23, N 4. - P. 195-201.

86. Evidence for the involvement of TNF-a, IL-1ß and IL-10 in the antinociceptive and anti-inflammatory effects of indole-3-guanylhydrazone hydrochloride, an aromatic aminoguanidine, in rodents / S.M.S. Sandes, L. Heimfarth, R.G. Brito, et al // Chem. Bio. Interact. - 2018. - Vol. 286, N 1. - P. 1-10.

87. Fang, L. Nitric oxide and cGMP induce COX-2 expression and PGE2 production in human granulosa cells through CREB signaling pathway / L. Fang, H.M. Chang, J.C. Cheng // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol. 100, N 2. - P. 262-269.

88. Ferreira, E.I. Nitric oxide synthase inhibitors (chapter 12) / E.I. Ferreira, R.A.M. Serafim // Nitric oxide synthase - simple enzyme-complex roles. - London: IntechOpen, 2017. - 248 p.

89. Florentino, I.F. Potential anti-inflammatory effect of LQFM-021 in carrageenan-induced inflammation: the role of nitric oxide / I.F. Florentino, D.P.B. Silva, D.M. Silva, et al // Nitric Oxide. - 2017. - Vol. 69, N 1. - P. 35-44.

90. FTY720 modulates microglia toward anti-inflammatory phenotype by suppressing autophagy via STAT1 pathway / Z.W. Hu, L.Q. Zhou, S. Yang, et al // Cell. Mol. Neurobiol. - 2021. - Vol. 41, N 2. - P. 353-364.

91. Ghlichloo, I. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) [electronic resource] / Ghlichloo I., Gerriets V. // StatPearls. - Tresure Island: StatPearls Publishing, 2022. -PMID: 31613522.

92. Golden, T.N. Cell origin and iNOS function are critical to macrophage activation following acute lung injury / T.N. Golden, A. Venosa, A.J. Gow // Front. Pharmacol. -2022. - Vol. 12, N 10. - PMC8822172.

93. Gordon, S. Alternative activation of macrophages: mechanism and functions / S. Gordon, F.O. Martinez // Immunity. - 2010. - Vol. 32, N 5. - P. 593-604.

94. Griffith, O.W. Nitric oxide synthase inhibitors: amino acids / O.W. Gri ffith, R.G. Kilbourn // Methods Enzymol. - 1996. - Vol. 268, N 1. - P. 375-392.

95. Griffiths, M.J. Aminoguanidine selectively inhibits inducible nitric oxide synthase / M.J.D. Griffiths, M. Messent, R.J. MacAllister, T.W. Evans // Br. J. Pharmacol. - 1993. - Vol. 110, N 3. - P. 963-968.

96. Gunaydin, C. Effects of nonsteroidal nnti-Inflammatory drugs at the molecular level / C. Gunaydin, S.S. Bilge // Eurasian J. Med. - 2018. - Vol. 50, N 2. - P. 116-121.

97. Guo, C.G. Potential strategies in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drugs-associated adverse effects in the lower gastrointestinal tract / C.G. Guo, W.K. Leung // Gut Liver. - 2020. - Vol. 14, N 2. - P. 179-189.

98. GW274150, a novel and highly selective inhibitor of the inducible isoform of nitric oxide synthase (iNOS), shows analgesic effects in rat models of inflammatory and neuropathic pain / J. De Alba, N.M. Clayton, S.D. Collins, et al // Pain. - 2006. -Vol. 120, N 1-2. - P. 170-181.

99. Habib, S. An Overview on nitric oxide and energy metabolism / S. Habib, A.S. Moinuddin, A.A. Ali // Sustained energy for enhanced human functions and activity. 1st Edition. - London: Academic Press, 2017. - 542 p.

100. Hardy, L.L. Conversion of tyrosine to the inflammation-associated analog 3'-nitrotyrosine at either TCR- or MHC-contact positions can profoundly affect recognition of the MHC class I-restricted epitope of lymphocytic choriomeningitis virus glycoprotein 33 by CD8 T cells / L.L. Hardy, D.A. Wick, J.R. Webb // J. Immunol. -2008. - Vol. 180, N 9. - P. 5956-5962.

101. Histamine upregulates the expression of inducible nitric oxide synthase in human intimal smooth muscle cells via histamine H1 receptor and NF-kappaB signaling pathway / A. Tanimoto, K.Y. Wang, Y. Murata, et al // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27, N 7. - P. 1556-1561.

102. Holsapple, M.P. Pharmacological modulation of edema mediated by prostaglandin, serotonin and histamine / M.P. Holsapple, M. Schnur, G.K.W. Yim // Agents and Actions. - 1980. - Vol. 10, N 4. - P. 368-373.

103. Immunobiology of nitric oxide and regulation of inducible nitric oxide synthase / M. Lee, K. Rey, K. Besler, et al // Results Probl. Cell Differ. - 2017. - Vol. 62/ N 2. -P. 181-207.

104. Immunogenicity of autologous IgG bearing the inflammation-associated marker 3-nitrotyrosine / H. Ohmori, M. Oka, Y. Nishikawa, et al // Immunol. Lett. - 2005. - Vol. 96, N 1. - P. 47-54.

105. Indole-3-guanylhydrazone hydrochloride mitigates long-term cognitive impairment in a neonatal sepsis model with involvement of MAPK and NFkB pathways / L. Heimfarth, A.M. Santos Carvalho, J. de S.S. Quintans, et al // Neurochem. Int. - 2020. -Vol. 134, N 3. - PMID: 31877349.

106. Inducible nitric oxide inhibitor aminoguanidine, ameliorates deleterious effects of lipopolysaccharide on memory and long term potentiation in rat / A. Anaeigoudari, M. Soukhtanloo, P. Reisi, et al // Life Sciences. - 2016. - Vol. 158, N 1. - P. 22-30.

107. Inducible nitric oxide synthase: Regulation, structure, and inhibition / M.A. Cinelli, H.T. Do, G.P. Miley, R.B. Silverman // Med. Res. Rev. - 2020. - Vol. 40, N 1. - P. 158-189.

108. Inhibition of inducible nitric oxide synthase (iNOS) by andrographolide and in vitro evaluation of its antiproliferative and proapoptotic effects on cervical cancer / A. Pasha, D.V. Kumbhakar, R. Doneti, et al // Oxid. Med. Cell Longev. - 2021. -Vol. 2021, N 6. - PMC8010528.

109. Inhibition of nitric oxide production reverses diabetes-induced Kupffer cell activation and Klebsiella pneumonia liver translocation / S.H. Lin, P.H. Chung, Y.Y. Wu, et al // PLOS ONE. - 2017. - Vol. 12, N 5. - PMC5426676.

110. Inhibitors of human nitric oxide synthase isoforms with the carbamidine moiety as a common structural element / W.M. Moore, R.K. Webber, K.F. Fok, et al // Bioorg. Med. Chem. - 1996. - Vol. 4, N 9. - P. 1559-1564.

111. iNOS regulates activation of the NLRP3 inflammasome through the sGC/cGMP/PKG/TACE/TNF-a axis in response to cigarette smoke resulting in aortic endothelial pyroptosis and vascular dysfunction / K. Liao, D.Y. Lv, H.L. Yu, et al // Int. Immunopharmacol. - 2021. - Vol. 101 (Pt. B). - PMID: 34768128.

112. Interferon-gamma (IFN-gamma)- and tumour necrosis factor (TNF)-induced nitric oxide as toxic effector molecule in chronic dextran sulphate sodium (DSS)-induced colitis in mice / F. Obermeier, G. Kojouharoff, W. Hans, et al // Clin. Exp. Immunol. -1999. - Vol. 116, N 2. - P. 238-245.

113. Interleukin 1ß markedly stimulates nitric oxide formation in the absence of other cytokines or lipopolysaccharide in primary cultured rat hepatocytes but not in Kupffer cells / H. Kitade, K. Sakitani, K. Inoue, et al // Hepatology. - 1996. - Vol. 23, N 4. -P. 797-802.

114. Ivanova, E.A. Effect of diclofenac sodium on the level of histamine and serotonin in rats with acute exudative inflammation / E.A. Ivanova, T.A. Voronina // Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. - 2018. - Vol. 2018, N 2. - P. 12-15.

115. Khan, F. Prevalence of anti-3-nitrotyrosine antibodies in the joint synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis and systemic lupus erythematosus / F. Khan, A.A. Siddiqui // Clin. Chim. Acta. - 2006. - Vol. 370, N 1-2. - P. 100-107.

116. Kim, Y.M. Nitric oxide as a bifunctional regulator of apoptosis / Y.M. Kim, C.A. Bombeck, T.R. Billiar // Circ. Res. - 1999. - Vol. 84, N 3. - P. 253-256.

117. Kleemann, A. Pharmaceutical substances; synthesis, patents and applications, 3rd ed / A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert // Stutgart: Thieme Groupe, 1999. - 2286 p.

118. Kolios, G. Nitric oxide in inflammatory bowel disease: a universal messenger in an unsolved puzzle / G. Kolios, V. Valatas, S.G. Ward // Immunology. - 2004. -Vol. 113, N 4. - P. 427-437.

119. Kopincova, J. Biochemical aspects of nitric oxide synthase feedback regulation by nitric oxide / J. Kopincova, A. Puzserova, I. Bernatova // Interdiscip. Toxicol. - 2011. -Vol. 4, N 2. - P. 63-68.

120. Kumar J. Melatonin ameliorates LPS-induced testicular nitro-oxidative stress (iNOS/TNFa) and inflammation (NF-kB/COX-2) via modulation of SIRT-1 / J. Kumar, C. Haldar, R. Verma // Reprod. Sci. - 2021. - Vol. 28, N 12. - P. 3417-3430.

121. Lack of efficacy of the selective iNOS inhibitor GW274150 in prophylaxis of migraine headache / H.O. Hwivik, B.E. Laurijssens, L.O. Harnisch, et al // Cephalalgia. - 2010. - Vol. 30, N 12. - P. 1458-1467.

122. Lassen, L.H. The effect of i.v. L-NG methylarginine hydrochloride (L-NMMA: 546C88) on basal and acetazolamide (Diamox) induced changes of blood velocity in cerebral arteries and regional cerebral blood flow in man / L.H. Lassen, B. Sperling, A.R. Andersen, J. Olesen // Cephalalgia. - 2005. - Vol. 25, N 5. - P. 344-352.

123. Li, H. Protein tyrosine nitration: Chemistry and role in diseases / H. Li, Z. Yang, Z. Gao // Advances in molecular toxicology. - 2019. - Vol. 13, N 2. - P. 109-128.

124. Liaudet, L. Selective inhibition of inducible nitric oxide synthase: a promising strategy in the therapy of septic shock? // L. Liaudet, M.D. Schaller // Intensivmed. -2000. - Vol. 37, N 2. - P. 166-175.

125. Local pro-inflammatory cytokine and nitric oxide responses are elevated in patients with pterygium / S. Zidi, F. Bediar-Boulaneb, H. Belguendouz, et al // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2017. - Vol. 30, N 4. - P. 395-405.

126. Maccallini, C. Amidine-based bioactive compounds for the regulation of arginine metabolism / C. Maccallini, M. Fantacuzzi, R. Amoroso // Mini. Rev. Med. Chem. -2013. - Vol. 13, N 9. - P. 1305-1310.

127. Manning, P.T. New drugs for asthma, allergy and COPD (Vol. 31) / P.T. Manning, J.M. Thompson, M.G. Currie // Progress in Respiratory Research. -London: Karger Medical and Scientific Publishers, 2001. - 390 p.

128. Matsumoto, Y. Stimulation of the cAMP system by the nitric oxide-cGMP system underlying the formation of long-term memory in an insect / Y. Matsumoto, A. Hatano, S. Unoki, M. Mizunami // Neurosci. Lett. - 2009. - Vol. 467, N 2. -P. 81-85.

129. Matthews, J.R. Inhibition of NF-kB DNA binding by nitric oxide / J.R. Matthews, C.H. Botting, M. Panico, et al // Nucleic Acids Res. - 1996. - Vol. 24, N 12. -P. 2236-2242.

130. Maurer, T.S. Nonlinear pharmacokinetics of L-N-G-methyl-arginine in rats: characterization by an improved HPLC assay / T.S. Maurer, Y Mishra, H.L. Fung // Biopharm. Drug Dispos. - 1999. - Vol. 20, N 8. - P. 397-400.

131. McCafferty, D.M. Inducible nitric oxide synthase plays a critical role in resolving intestinal inflammation / D.M. McCafferty, J.S. Mudgett, M.G. Swain, P. Kubes // Gastroenterology. - 1997. - Vol. 112, N 3. - P. 1022-1027.

132. Measurement of nitric oxide production in biological systems by using Griess reaction assay / J. Sun, X. Zhang, M. Broderick, H. Fein // Sensors. - 2003. - Vol. 3, N 8. - P. 276-284.

133. Mechanisms of cyclic AMP/protein kinase A- and glucocorticoid-mediated apoptosis using S49 lymphoma cells as a model system / M.M. Keshwani, J.R. Kanter, Y. Ma, et al // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2015. - Vol. 112, N 41. - P. 12681-12686.

134. Medow, M.S. Nitric oxide and prostaglandin inhibition during acetylcholine-mediated cutaneous vasodilation in humans / M.S. Medow, J.L. Glover, J.M. Stewart // Microcirculation. - 2008. - Vol. 15, N 6. - P. 569-579.

135. Minhas, R. Inducible nitric oxide synthase inhibitors: a comprehensive update / R. Minhas, Y. Bansal, G. Bansal // Med. Res. Rev. - 2019. - Vol. 40, N 3. - P. 823-855.

136. Minhas, R. Inhibition of iNOS by benzimidazole derivatives: synthesis, docking, and biological evaluations / R. Minhas, Y. Bansal // Med. Chem. - 2022. - Vol. 18, N 5. - P. 602-615.

137. Molecular docking prediction and in vitro studies elucidate anti-inflammatory effect of Garcinia extract against inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 targets / A. Kalita, M. Das, B. Das, et al // Beni-Suef. Univ. J. Basic. Appl. Sci. - 2022.

- Vol. 11, N 1. - P. 1-17.

138. Molecular strategies to prevent, inhibit, and degrade advanced glycoxidation and advanced lipoxidation end products / G. Aldini, G. Vistoli, M. Stefek, et al // Free Radic. Res. - 2013. - Vol. 47, N 1. - P. 93-137.

139. Multiple-center, randomized, placebo-controlled, double-blind study of the nitric oxide synthase inhibitor 546C88: effect on survival in patients with septic shock / A. López, J.A. Lorente, J. Steingrub, et al // Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 32, N 1. - P. 21-30.

140. Murakami, A. Targeting NOX, INOS and COX-2 in inflammatory cells: chemoprevention using food phytochemicals / A. Murakami, H. Ohigashi // Int. J. Cancer. - 2007. - Vol. 121, N 11. - P. 2357-2363.

141. Myers, M.J. Molecular mechanism of action responsible for carrageenan-induced inflammatory response / M.J. Myers, C.M. Deaver, A.J. Lewandowski // Mol. Immunol.

- 2019. - Vol. 109. - P. 38-42.

142. N-(3-(Aminomethyl)benzyl)acetamidine, an inducible nitric oxide synthase inhibitor, decreases colonic inflammation induced by trinitrobenzene sulphonic acid in rats / L.A. Mench, A.L. Colyn, M.A. Moro, et al // Life Sciences. - 2001. - Vol. 69, N 4. - P. 479-491.

143. Navasardyan, I. Regulation of T-cells in cancer by nitric oxide / I. Navasardyan, B. Bonavida // Cells. - 2021. - Vol. 10, N 10. - PMC8534057.

144. Nguyen, P.L. Pathophysiological roles of histamine receptors in cancer progression: implications and perspectives as potential molecular targets / P.L. Nguyen, J. Cho // Biomolecules. - 2021. -Vol. 11, N 8. - PMC8392479.

145. N-iminoethyl-l-lysine improves memory and reduces amyloid pathology in a transgenic mouse model of amyloid deposition / M. Dumont, E. Wille, N.Y. Calingasan, et al // Neurochem. Int. - 2010. - Vol. 56, N 2. - P. 345-351.

146. Nitric oxide activates PI3-K and MAPK signalling pathways in human and rat vascular smooth muscle cells: influence of insulin resistance and oxidative stress / G. Doronzo, M. Viretto, I. Russo, et al // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 216, N 1. -P. 44-53.

147. Nitric oxide and related enzymes in asthma: relation to severity, enzyme function and inflammation / M. Yamamoto, Y. Tochino, K. Chibana, et al // Clin. Exp. Allergy. - 2012. - Vol. 42, N 5. - P. 760-768.

148. Nitric oxide as a potential biomarker in inflammatory bowel disease / N. Avdagic, A. Zaciragic, N. Babic, et al // Bosn. J. Basic. Med. Sci. - 2013. - Vol. 13, N 1. -P. 5-9.

149. Nitric oxide enhances increase in cytosolic Ca2+ and promotes nicotine-triggered MAPK pathway in PC12 cells / A. Kajiwara, Y. Tsuchiya, T. Takata, et al // Nitric Oxide. - 2013. - Vol. 34, N 1. - P. 3-9.

150. Nitric oxide inhibitors ameliorate indomethacin-induced enteropathy in rats / G. Parasher, L. Frenklakh, D.R. Goodman, et al //Dig. Dis. Sci. - 2001. - Vol. 46, N 11. - P. 2536-2541.

151. Nitric oxide levels in atopic dermatitis / N. Akdeniz, A. Akta§, T. Erdem, et al // Pain Clinic. - 2004. - Vol. 16, N 4. - P. 401-405.

152. Nitric oxide levels in patients with psoriasis treated with methotrexate / N.S. Tekin, N. Ilter, B. Sancak, et all // Mediators of inflammation. - 2006. - Vol. 2006, N 3. - PMC1592603.

153. Nitric oxide regulates transforming growth factor-beta signaling in endothelial cells / M. Saura, C. Zaragoza, B. Herranz, et al // Circ. Res. - 2005. - Vol. 97, N 11. -P. 1115-1123.

154. Nitric oxide stimulates acute pancreatitis pain via activating the NF-kB signaling pathway and inhibiting the kappa opioid receptor / X. Mengwen, H. Liang, Q. Weikun, et al // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2020. - Vol. 2020, N 4. - PMC7231422.

155. Nitric oxide stimulates COX-2 expression in cultured collecting duct cells through MAP kinases and superoxide but not cGMP / T. Yang, A. Zhang, A. Pasumarthy, et al // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2006. - Vol. 291, N 4. -P. 891-895.

156. Nitric oxide synthase inhibitors protect against brain and liver damage caused by acute malathion intoxication / O.M.E. Abdel-Salam, E.R. Youness, N.A. Mohammed, et al // Asian. Pac. J. Trop. Med. - 2017. - Vol. 10, N 8. - P. 773-786.

157. Nitric oxide: a key mediator in the early and late phase of carrageenan-induced rat paw inflammation / D. Salvemini, Z. Q. Wang, P. S. Wyatt, et al // Br. J. Pharmacol. -1996. - Vol. 118, N 4. - P. 829-838.

158. Novel insights in mammalian catalase heme maturation: effect of NO and thioredoxin-1 / R. Chakravartia, K. Gupta, A. Majors, et al // Free Radic. Biol. Med. -2015. - Vol. 82, N 1. - P. 105-113.

159. Omar, M. Nitric oxide in parasitic infections: a friend or foe? / M. Omar, H.O. Abdelal // J. Parasit. Dis. - 2022. - URL: https://link. springer.com/article/10.1007/s12639-022-01518-x.

160. Oral administration of inducible nitric oxide synthase inhibitors reduces nitric oxide synthesis but has no effect on the severity of experimental colitis / A.M. Armstrong, G.R. Campbell, C. Gannon, et al // Scand. J. Gastroenterol. - 2000. -Vol. 35, N 8. - P. 832-838.

161. Orinya, O.A. Haematological and biochemical studies on the effect of diclofenac sodium on Wistar rattus norvegicus / O.A. Orinya, A.Y. Adenkola, R.J. Ogbe // Int. J. Biol. Chem. Sci. - 2016. - Vol. 10, N 5. - P. 2231-2242.

162. Parasitological, histopathological, and immunohistochemical assessment of nitric oxide synthase inhibitor: aminoguanidine versus albendazole in the treatment of experimental murine toxocariasis / N.A. Nassef, W.M. El-Kersh, N.S. El-Nahas, et al // Menoufia Med. J. - 2014. - Vol. 27, N 1. - P. 103-114.

163. Pathophysiological role of nitric oxide in rat experimental colitis / A. Southey, S. Tanaka, T. Murakami, et al // Int. J. Immunopharmac. - 1997. - Vol. 19, N 11-12. -P. 669-676.

164. PDZ-dependent activation of nitric-oxide synthases by the serotonin 2B receptor / P. Manivet, S. Mouillet-Richard, J. Callebert, et al // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, N 13. - P. 9324-9331.

165. Peroxynitrite activates the NLRP3 inflammasome cascade in SOD1(G93A) mouse model of amyotrophic lateral sclerosis / I. Bellezza, S. Grottelli, E. Costanzi, et al // Mol. Neurobiol. - 2018. - Vol. 55, N 3. - P. 2350-2361.

166. Petros, A. Effect of nitric oxide synthase inhibitors on hypotension in patients with septic shock // A. Petros, D. Bennett, P. Vallance // Lancet. - 1991. - Vol. 338, N 8782-8783. - P. 1557-1558.

167. Pharmacokinetics of the nitric oxide synthase inhibitor L-N(G)-methylarginine hydrochloride in patients with septic shock / Z. Hussein, M. Beerahee, R. Grover, et al // Clin. Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol. 65, N 1. - P. 1-9.

168. Pharmacological or genetic inhibition of iNOS prevents cachexia-mediated muscle wasting and its associated metabolism defects / J. Sadek, D.T. Hall, B. Colalillo, et al // EMBO Mol. Med. - 2021. - Vol. 13, N 7. - PMC8261493.

169. Poderoso, J.J. The effect of nitric oxide on mitochondrial respiration / J.J. Poderoso, K. Helfenberger, C. Poderoso // Nitric Oxide. - 2019. - Vol. 88, N 1. -P. 61-72.

170. Posadas, I. Co-regulation between cyclo-oxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase expression in the time-course of murine inflammation / I. Posadas, M.C. Terencio, I. Guillen // Naunyn Schmiedebergs Arch. of Pharmacol. - 2000. -Bd. 361, N 1. - S. 98-106.

171. Prado, C.M. Nitric oxide in asthma physiopathology / C.M. Prado, M.A. Martins,

I.F. Tiberio // ISRN Allergy. - 2011. - Vol. 2011, N 4. - PMC3658695.

172. Predonzani, A. Spotlights on immunological effects of reactive nitrogen species. When inflammation says nitric oxide / A. Predonzani, B. Cali, A.H. Agnellini, B. Molon // World. J. Exp. Med. - 2015. - Vol. 5, N 2. - P. 64-76.

173. Prognostic value of assessment of stool and serum IL-ip, IL-1ra and IL-6 concentrations in children with active and inactive ulcerative colitis / A. W<?drychowicz, P. Tomasik, A. Zaj^c, K. Fyderek //. Arch. Med. Sci. - 2018. - Vol. 14, N 1. -P. 107-114.

174. Progress and prospects of regulatory functions mediated by nitric oxide on immunity and immunotherapy / Q. Hu, J. Shi, J. Zhang, et al // Advanced Therapeutics.

- 2021. - Vol. 4, N 8. - P. 1-24.

175. Progress in the development of selective nitric oxide synthase (NOS) inhibitors / L. Salerno, V. Sorrenti, C. Di Giacomo, et al // Curr. Pharm. Des. - 2002. - Vol. 8, N 3. -P. 177-200.

176. Protective effects of chrysin against oxidative stress and inflammation induced by lead acetate in rat kidneys: a biochemical and histopathological approach / S. Kucukler, F. Benzer, S. Yildirim, et al // Biol. Trace Elem. Res. - 2021. - Vol. 199, N 4. -P. 1501-1514.

177. Pyrillou, K. Alternative pathways of Il-1 activation, and its role in health and disease / K. Pyrillou, L.C. Burzynski, M.C.H. Clarke // Front. Immunol. - 2020. - Vol.

II, N 6. - PMC7775495.

178. Radi, R. Peroxynitrite, a stealthy biological oxidant / R. Radi // J. Biol. Chem. -2013. - Vol. 288, N 37. - P. 26464-26472.

179. Rapid histamine-induced neutrophil recruitment is sphingosine kinase-1 dependent / W.Y. Sun, L.D. Abeynaike, S. Escarbe, et al // Am. J. Pathol. - 2012. - Vol. 180, N 4.

- P. 1740-1750.

180. Rappaport, J.A. The guanylate cyclase C signaling axis opposes intestinal epithelial injury and neoplasia / J.A. Rappaport, S.A. Waldman // Front. Oncol. - 2018.

- Vol. 8, N 3. - PMC6091576.

181. Reduced progression of experimental osteoarthritis in vivo by selective inhibition of inducible nitric oxide synthase / J.P. Pelletier, D. Jovanovic, J.C. Fernandes, et al // Arthritis Rheum. - 1998. - Vol. 41, N 7. - P. 1275-1286.

182. Regulation of CD8 expression in mast cells by exogenous or endogenous nitric oxide / O. Nohara, M. Kulka, R.E. Dery, et al // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167, N 10. -P. 5935-5939.

183. Regulation of iNOS on immune cells and its role in diseases / Q. Xue, Y. Yan, R. Zhang, H. Xiong // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, N 12. - PMC6320759.

184. Regulation of T cell activities in rheumatoid arthritis by the novel fusion protein IgD-Fc-Ig / J. Zhang, X. Hu, X. Dong, et al // Front. Immunol. - 2020. - Vol. 11, N 3. -PMC7243948.

185. Regulatory role of nitric oxide in cutaneous inflammation / M.Q. Man, J.S. Wakefield, T.M. Mauro, et al // Inflammation. - 2022. - Vol. 45, N 3. -P. 949-964.

186. Reinforcement therapy using nitric oxide synthase inhibitors against endotoxin shock in dogs / H. Suga, T. Nakagawa, Y. Soga, et al // Surg. Today. - 2006. - Vol. 36, N 9. - P. 811-817.

187. Ricciardolo, F.L.M. Multiple roles of nitric oxide in the airways / F. Ricciardolo // Thorax. - 2003. - Vol. 58, N 2. - P.175-182.

188. Ricciardolo, F.L.M. Revisiting the role of exhaled nitric oxide in asthma / F.L.M. Ricciardolo // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2014. - Vol. 20, N 1. - P. 53-59.

189. Salem, R. Nitric oxide inhibition rapidly increases blood pressure with no change in outcome in cardiogenic shock: the TRIUMPH trial / R. Salem, A. Mebazaa // Crit. Care. - 2007. - Vol. 11, N 3. - PMC2206416.

190. Schmidt, H.H.H.W. Nitric oxide synthase inhibitors into the clinic at last / H.H.H.W. Schmidt, P. Ghezzi, A. Cuadrado (Eds.) // Cham: Springer, 2021. - 331 p.

191. Schwartz, S. Pharmacokinetics, disposition and metabolism of 546C88 (L-N(G)-methylarginine hydrochloride) in rat and dog / S. Schwartz, R. Clare, K. Devereux, C.F. Sheung // Xenobiotica. - 1997. - Vol. 27, N 12. - P. 1259-1272.

192. Screening of NOS activity and selectivity of newly synthesized acetamidines using RP-HPLC / M. Fantacuzzi, C. Maccallini, M. Di Matteo, et al // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2016. - Vol. 120. - P. 419-424.

193. Selective acetamidine-based nitric oxide synthase inhibitors: synthesis, docking, and biological studies / C. Maccallini, M. Montagnani, R. Paciotti, et al // ACS Med. Chem. Lett. - 2015. - Vol. 6, N 6. - P. 635-640.

194. Selective inducible nitric oxide synthase inhibition has no effect on allergen challenge in asthma / D. Singh, D. Richards, R.G. Knowles, et al // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 176, N 10. - P. 988-993.

195. Serotonin drives the acquisition of a profibrotic and anti-inflammatory gene profile through the 5-HT7R-PKA signaling axis / Á. Domínguez-Soto, A. Usategui, M.d.l. Casas-Engel, et al // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7, N 1. - PMC5676747.

196. Sharma, J.N. Role of nitric oxide in inflammatory diseases / J.N. Sharma, A. Al-Omran, S.S. Parvathy // Inflammopharmacology. - 2007. - Vol. 15, N 6. -P. 252-259.

197. Shedding of endogenous interleukin-6 receptor (IL-6R) is governed by a disintegrin and metalloproteinase (ADAM) proteases while a full-length IL-6R isoform localizes to circulating microvesicles / N. Schumacher, D. Meyer, A. Mauermann, et al // J. Biol. Chem. - 2015. - Vol. 290, N 43. - P. 26059-26071.

198. Sica, A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas / A. Sica, A. Mantovani // J. Clin. Invest. - 2012. - Vol. 122, N 3. - P. 787-795.

199. Soliman, M.M. Effects of aminoguanidine, a potent nitric oxide synthase inhibitor, on myocardial and organ structure in a rat model of hemorrhagic shock / M.M. Soliman // J. Emerg. Trauma. Shock. - 2014. - Vol. 7, N 3. - P. 190-195.

200. Spinal NF-kB activation induces COX-2 upregulation and contributes to inflammatory pain hypersensitivity / K.M. Lee, B.S. Kang, H.L. Lee, et al // Eur. J. Neurosci. - 2004. - Vol. 19, N. 12. - P. 3375-3381.

201. Staunton, C.A. Inducible nitric oxide synthase inhibition by 1400W limits pain hypersensitivity in a neuropathic pain rat model / C.A. Staunton, R. Barrett-Jolley, L. Djouhri, T. Thippeswamy // Exp. Physiol. - 2018. - Vol. 103, N 4. - P 535-544.

202. Study of cyclooxygenase-3 on the bases of its facts and controversies / S. Sharma, A. Verma, R. Chauhan, et al // Int. J. Pharm. Sci. Res. - 2019. - Vol. 10, N 1. -P. 387-392.

203. Su, Y.S. Molecular mechanism of inflammatory pain / Y.S. Su, W.H. Sun, C.C. Chen // World J. Anesthesiol. - 2014. - Vol. 3, N 1. - P. 71-81.

204. Sun, H.Z. Role of nitric oxide in the control of the gastric motility within the nucleus ambiguus of rats / H.Z. Sun, S.Z. Zhao, H.B. Ai // J. Physiol. Pharmacol. -2012. - Vol. 63, N 6. - P. 623-629.

205. Suppression of adjuvant-induced arthritis by selective inhibition of inducible nitric oxide synthase / J.R. Connor, P.T. Manning, S L. Settle, et al // Eur. J. Pharmacol. -1995. - Vol. 273, N 1-2. - P. 15-24.

206. Synthesis and antibacterial activity evaluation of aminoguanidine or dihydrotriazine derivatives / X. Bai, L. Zhao, Z. Liu, et al // Indian J. Biochem. Biophys. - 2019. - Vol 56, N 3. - P. 301-308.

207. Synthesis, bioevaluation and docking studies of new imidamide derivatives as nitric oxide synthase inhibitors / F. Arias, F. Franco-Montalban, M. Romero, et al // Bioorg. Med. Chem. - 2021. - Vol. 15, N 44. - PMID: 34218000.

208. Systemic use of selective iNOS inhibitor 1400W or non-selective NOS inhibitor l-NAME differently affects systemic nitric oxide formation after oral Porphyromonas gingivalis inoculation in mice / A. Nemec, Z. Pavlica, M. Petelin, et al // Arch. Oral. Biol. - 2010. - Vol. 55, N 7. - P. 509-514.

209. Tabrizi-Fard, M.A. Pharmacokinetics and steady-state tissue distribution of L- and D-isomers of nitroarginine in rats / M.A. Tabrizi-Fard, H.L. Fung // Drug. Metabol. Dispos. - 1996. - Vol. 24, N 11. - P. 1241-1246.

210. Targeting iNOS alleviates early brain injury after experimental subarachnoid hemorrhage via promoting ferroptosis of M1 microglia and reducing neuroinflammation / W. Qu, Y. Cheng, W. Peng, et al // Mol. Neurobiol. - 2022. - Vol. 59, N 5. -P. 3124—3139.

211. T-cell-derived inducible nitric oxide synthase switches off TH17 cell differentiation / J. Yang, R. Zhang, G. Lu, et al // J. Exp. Med. - 2013. - Vol. 210, N 7. - P. 1447-1462.

212. The biology of nitric oxide signaling and MDMA / M.P. García-Pardo, C. Calpe-López, M.Á. Martínez-Caballero, M.A. Aguilar // Handbook of Substance Misuse and Addictions. - Cham: Springer, 2022. - 2490 p.

213. The dose-dependent immunoregulatory effects of the nitric oxide synthase inhibitor NG-nitro-L-arginine methyl ester in rats with sub-acute peritonitis / C.C. Hsiao, C.H. Lee, L.Y. Tsao, H.C. Lo // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7, N 8. -PMC3411778.

214. The effect of inducible nitric oxide synthase (iNOS) inhibition on smoke inhalation injury in sheep / K. Soejima, R. McGuire, N. Snyder, et al // Shock. - 2000. - Vol. 13, N 4. - P.261-266.

215. The effect of nitric oxide synthase inhibition on histamine induced headache and arterial dilatation in migraineurs / L.H. Lassen, I. Christiansen, H. K. Iversen, et al // Cephalalgia. - 2003. - Vol. 23, N 9. - P. 877-886.

216. The novel imidazopyridine 2-[2-(4-methoxy-pyridin-2-yl)-ethyl]-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (BYK191023) is a highly selective inhibitor of the inducible nitric-oxide synthase / A. Strub, W.R. Ulrich, C. Hesslinger, et al // Mol. Pharmacol. -2006. - Vol. 69, N 1. - P. 328-337.

217. The prevalence of rheumatoid arthritis: a systematic review of population-based studies / K.B. Almutairi, J.C. Nossent, D.B. Preen, et al // J. Rheumatol. - 2021. -Vol. 48, N 5. - P. 669-676.

218. The role of carrageenan in inflammatory bowel diseases and allergic reactions: where do we stand? / B. Borsani, R. De Santis, V. Perico, et al // Nutrients. - 2021. -Vol. 13, N 10. - PMC8539934.

219. The role of iNOS in cholesterol-induced liver fibrosis / S. Anavi, M. EisenbergBord, M. Hahn-Obercyger, et al // Lab. Invest. - 2015. - Vol. 95, N 8. - P. 914-924.

220. The role of nitric oxide in edema formation in L-arginine-induced acute pancreatitis / L. Czako, E. Morschl, F. Laszlo, et al // Pancreas. - 2002. - Vol. 25, N 3. - P. 277-282.

221. Thornalley, P.J. Use of aminoguanidine (Pimagedine) to prevent the formation of advanced glycation endproducts / P.J. Thornalley // Arch. Biochem. Biophys. - 2003. -Vol. 419, N 1. - P. 31-40.

222. TNF/iNOS-producing dendritic cells are the necessary evil of lethal influenza virus infection / J.R. Aldridge, C.E. Moseley, D.A. Boltz, et al // Proc. Natl. Acad. Sci. -2009. - Vol. 106, N 13. - P. 5306-5311.

223. TNF/iNOS-producing dendritic cells mediate innate immune defense against bacterial infection / N.V. Serbina, T.P. Salazar-Mather, C.A. Biron, et al // Immunity. -2003. - Vol. 19, N 1. - P. 59-70.

224. To gel or not to gel: differential expression of carrageenan-related genes between the gametophyte and tetasporophyte life cycle stages of the red alga Chondrus crispus / A.P. Lipinska, J. Collen, S.A. Krueger-Hadfield, et al // Sci. Rep. - 2020. - Vol. 10, N 1. - PMC7359372.

225. Tun, X. Involvement of nitric oxide with activation of Toll-like receptor 4 signaling in mice with dextran sodium sulfate-induced colitis / X. Tun, K. Yasukawa, K. Yamada // Free Radic. Biol. Med. - 2014. - Vol. 74, N 2. - P. 108-117.

226. Umbelliferone ameliorates ulcerative colitis induced by acetic acid via modulation of TLR4/NF-KB-p65/iNOS and SIRTl/PPARy signaling pathways in rats / B. Abdel-Wahab, S. Alkahtani, A. Alqahtani, et al // Environ. Sci. Pollut. Res. - 2022. - Vol. 29, N 25. - P. 37644-37659.

227. Venkat, R.P. Modeling the detailed kinetics of mitochondrial cytochrome c oxidase: catalytic mechanism and nitric oxide inhibition / R.P. Venkat, K.S.C. Amadou, R.K. Dash // J. Appl. Physiol. - 2016. - Vol. 121, N 5. - P. 1196-1207.

228. Vitecek, J. Arginine-based inhibitors of nitric oxide synthase: therapeutic potential and challenges / J. Vitecek, A. Lojek, G. Valacchi, L. Kubala // Mediators Inflamm. -2012. - Vol. 2012, N 9. - PMC3441039.

229. Vodovotz, Y. Direct and indirect modulation of the inducible nitric oxide synthase by nitric oxide: feedback mechanisms in inflammation / Y. Vodovotz, M.H. Barccellos-Hoffl // Nitric Oxide and Inflammation. Progress in Inflammation Research. - Birkhâuser: Basel, 2001. - 292 p.

230. Wobst, J. Genetic alterations in the NO-cGMP pathway and cardiovascular risk / J. Wobst, H. Schunkert, T. Kessler // Nitric Oxide. - 2018. - Vol. 76, N 1. - P. 105-112.

231. Wong, V.W. Nitric oxide inhibition strategies / V. Wong, C. Wai, E. Lerner // Future Sci. OA. - 2015. - Vol. 1, N 10. - PMC4664049.

232. Yan, W. DAC6 mediates macrophage iNOS expression and excessive nitric oxide production in the blood during endotoxemia / W. Yan, W. Ke, F. Jian // Front. Immunol. - 2020. - Vol. 11, N 8. - PMC7468378.

233. Yates, D.H. Endogenous nitric oxide is decreased in asthmatic patients by an inhibitor of inducible nitric oxide synthase / D.H. Yates, S.A. Kharitonov, P.S. Thomas, P J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 154, N 1. - P. 247-250.

234. Yu, S.M. Simvastatin prevents articular chondrocyte dedifferentiation induced by nitric oxide by inhibiting the expression of matrix metalloproteinases 1 and 13 / S.M. Yu, S.J. Kim // Exp. Biol. Med. - 2018. - Vol. 243, N 15-16. - P. 1165-1172.

235. Zamora, R. Inducible nitric oxide synthase and inflammatory diseases / R. Zamora, Y. Vodovotz, T.R. Billiar // Mol. Med. - 2000. - Vol. 6, N 5. - P. 347-373.