Солевые и молекулярные комплексы кристафона с кислотами. Получение и свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат химических наук Рыжова, Елена Семеновна

• Рыжова, Елена Семеновна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Рыжова, Елена Семеновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Факторы, определяющие растворимость лекарственных веществ

1.1.1. Липофильность как важнейший критерий эффективности лекарственных веществ

1.1.2. Связь растворимости лекарственных веществ и распределения

их в организме

1.2. Связь «строение - активность» в ряду пиридиновых и пиримидиновых производных

1.2.1. Влияние заместителей на фармакоформный фрагмент пиридина

1.2.2. Влияние заместителей на фармакоформный фрагмент пиримидина

1.3. Физико-химические свойства пиридиновых и пиримидиновых производных

1.3.1. Таутомерные превращения пиридиновых и пиримидиновых производных в разных средах

1.3.2. Кислотно-основные свойства пиридиновых и пиримидиновых производных

1.3.3. Окислительно-восстановительные свойства пиридиновых и пиримидиновых производных

1.3.4. Комплексообразование азотсодержащих гетероциклов с полисахаридами

1.3.5. Превращения пиридиновых и пиримидиновых производных в

процессе биотрансформации

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Объекты, материалы и методы исследования

2.2. Приготовление растворов кристафона в растворах кислот и биологически активных веществ и выделение их твердых продуктов

2.3. Определение фосфора в кристафона фосфате

2.3.1. Качественное определение фосфат-ионов

2.3.2. Определение фосфат-ионов методом рН-метрического титрования

2.3.3. Определение фосфора в кристафона фосфате

фотоколориметрическим методом

2.4. Приготовление растворов кристафона и кристафона фосфата с биологически активными веществами

2.5. Медико-биологические исследования

2.5.1. Изучение туберкулостатической активности кристафона в растворах биологически активных веществ

2.5.2. Изучение иммунотропной активности препаратов на основе

кристафона

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Изучение растворимости кристафона в среде биогенных кислот

3.2. Получение и свойства фосфатного комплекса кристафона

3.2.1. Структура и свойства свежеприготовленного и «состаренного» фосфатных комплексов

3.2.2. Разработка проекта ФСП на фармацевтическую субстанцию «Кристафона фосфат»

3.2.3. Выбор компонентов для создания и стабилизации лекарственных форм кристафона фосфата в виде раствора

3.3. Молекулярные комплексы кристафона с моноаммонийной солью глицирризиновой кислоты

3.4. Изучение факторов, влияющих на связь «структура-активность»

кристафона

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ ТРУДОВ

Приложение 1. Проект ФСП Кристафона фосфат субстанция

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Солевые и молекулярные комплексы кристафона с кислотами. Получение и свойства»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Бифункциональные лекарственные вещества (ЛВ) обладают более широким спектром фармакологического действия и проявляют значительно меньшую токсичность, чем вещества с одной фармакоформной группой. К таким соединениям относится оригинальный отечественный препарат -кристафон, 1Л~>5о которого в 10 раз больше по сравнению с изониазидом - фрагментом молекулы кристафона.

Сочетание свойств изониазида и пиримидиновых соединений позволяет успешно применять его при таких заболеваниях как лепра, туберкулёз, хламидиоз, трихомонадная, уреаплазменная и герпетическая инфекция в качестве эффективного иммономодулятора.

Действие кристафона связывают как с угнетением синтеза миколевых кислот клеточной стенки микобактерий изоникотиноилгидразидами, так и с ингибированием синтеза ДНК под действием пиридинового и пиримидинового фрагментов кристафона за счет снижения концентрации тимидинтрифосфата и дезокситимидинтрифосфата, и, соответственно, нарушения фосфатного обмена.

С другой стороны, кристафон обладает плохой растворимостью как в воде, так и в лшшдных средах, а, следовательно, имеет низкую биоусвояемость. При пероральном применении кристафона (капсулы, таблетки) почти 50% препарата выделяется через желудочно-кишечный тракт в неизменном виде. Низкая растворимость кристафона является

О

Кристафон (Кри) (Ы-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-те1рагидро(4Н)-пиримидин-5-суль-фон)-]\Г -изоникотиноилгидразид)

к

ограничивающим фактором также для разработки новых лекарственных форм.

Одним из приемов повышения эффективности ЛВ является его трансформация в эфиры, комплексы или соли фосфорной кислоты, способствующая коррекции фосфатного обмена, а также доставка ЛВ на векторе в виде молекулярного комплекса с глицирризиновой кислотой для улучшения биодоступности (Толстиков Г.А. 1996 - 2006).

Целью исследования является получение солевых и молекулярных комплексов кристафона с кислотами и изучение их физико-химических и фармакологических свойств.

Задачи исследования:

1. Разработка метода получения фосфатного солевого комплекса кристафона, изучение его свойств и состава.

2. Выбор компонентов лекарственных средств, способствующих созданию лекарственных форм кристафона фосфата в виде истинного или коллоидного раствора.

3. Разработка метода получения и изучение физико-химических свойств молекулярных комплексов кристафона с моноаммонийной солью глицирризиновой кислоты.

4. Исследование фармакологических свойств полученных комплексов кристафона с кислотами.

5. Разработка нормативной документации на фармацевтическую субстанцию Кристафона фосфат.

Научная новизна

• Впервые получен кристаллический фосфатный гидратный комплекс кристафона, изучены его физико-химические свойства. Доказано образование пирофосфатного комплекса в процессе хранения из первично образующегося фосфатного гидратного комплекса.

• Обоснованы составы жидких лекарственных форм в виде растворов фосфатного комплекса кристафона, выявлены пути

стабилизации фармацевтических композиций введением органических биогенных кислот или протогенного димефосфона в смеси с 1М раствором фосфорной кислоты.

• Разработаны нормы качества на фармацевтическую субстанцию «Кристафона фосфат».

• Впервые экспериментально показано улучшение иммунотропной активности фосфатного комплекса по сравнению с кристафоном, проявление туберкулостатической активности при уменьшении острой токсичности.

• Впервые получен молекулярный комплекс кристафона с моноаммонийной солью глицирризиновой кислоты с улучшенной биоусвояемостью (по сравнению с кристафоном). Стехиометрия комплекса в присутствии гидроксила аммония 1:1.

Практическая значимость, степень внедрения результатов в практику

Жидкие лекарственные формы кристафона фосфата, проявляющие туберкулостатическую и иммуномодулирующую активность, могут быть предложены в качестве лекарственных средств для перорального и инъекционного применения.

Результаты исследований использованы при подготовке нормативной документации (проект фармакопейной статьи предприятия ЗАО «Интелфарм» на фармацевтическую субстанцию «Кристафона фосфат»).

Материалы исследований рекомендованы для использования в научной работе и учебном процессе на кафедрах «Фармацевтической химии и фармакогнозии» и «Управления экономикой фармации и фармацевтической технологии».

На защиту выносятся положения, сформулированные в выводах и научной новизне.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на 1П Межвузовской научно-практической конференции «Актуальные вопросы развития пищевой промышленности: производство, наука, подготовка кадров» (Нижний Новгород, 2008); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010); X Научной сессии «Современные решения актуальных научных проблем в медицине», секция Фармация (Нижний Новгород, 2011).

По результатам исследований опубликовано 4 статьи.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав (литературный обзор, экспериментальная часть, результаты работы и их обсуждение), 1 приложения, содержащего проекты фармакопейных статей на субстанцию. Работа изложена на 111 страницах машинописного текста, содержит 17 таблиц, 15 рисунков. Список литературы включает 96 работ отечественных и зарубежных авторов.

Автор выражает глубокую признательность ЗАО «Интелфарм» за поддержку исследований и лично Яшмовой O.K., а также к.х.н., доценту кафедры «Управления и экономики фармации и фармацевтической технологии» Волкову A.A. за помощь в постановке эксперимента.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Рыжова, Елена Семеновна

выводы

1. Разработан метод получения фосфатного комплекса кристафона растворением его в 1 М водном растворе фосфорной кислоты при температуре 60-100°С в течение 20-60 мин с последующим осаждением продукта 95% этанолом на холоду. Состав комплекса доказан фотоколориметрическим и потенциометрическим методами, а также ИК-, 13С, 31Р, !Н ЯМР-спектроскопией и соответствует общей формуле Кри-Н3Р04-Н20.

2. Растворимость фосфатного гидратного комплекса кристафона в процессе хранения уменьшается в 5 -10 раз вследствие образования пирофосфатного димерного комплекса, структура которого доказана ИК-, 13С, 31Р, ]Н ЯМР-спектроскопией.

3. Иммуномодулирующая и туберкулостатическая активность фосфатного комплекса кристафона выше по сравнению с кристафоном на фоне снижения острой токсичности комплекса кристафона: ЛД5о 1800 мг/кг по сравнению с изониазидом (ЛД50 127 мг/кг) при внутрибрюшинном введении.

4. Разработан проект фармакопейной статьи на фармацевтическую субстанцию «Кристафона фосфат».

5. Предложены составы жидких лекарственных форм в виде растворов кристафона фосфата. Высокая стабильность растворов и максимальная концентрация кристафона фосфата получены в эквимолярной смеси димефосфона или органической кислоты (лимонной, аскорбиновой, янтарной) с 1М раствором фосфорной кислоты.

6. При взаимодействии моноаммонийной соли глицирризиновой кислоты и кристафона в водной среде получены молекулярные комплексы, структура которых доказана УФ-, ИК-, 13С, ]Н ЯМР-спектроскопией твердых продуктов и УФ-спектров реакционных смесей. В присутствии МН4ОН методом изомолярных серий доказана стехиометрия комплекса 1:1.

7. Комплексы кристафона с моноаммонийной солью глицирризиновой кислоты сохраняют высокую биологическую активность по отношению к микобактериям туберкулеза и имеют более низкую острую токсичность (ЛД50 1200 мг/кг) по сравнению с изониазидом (ЛД50 127 мг/кг) при внутрибрюшинном введении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Рыжова, Елена Семеновна, 2012 год

Список литературы

1. Пат 2141322 Российская Федерация, МПК А 61 К 31/505. Иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью «Изофон», способ его получения и применения / Н.М. Голощапов, E.H. Голощапова, Т.П. Филипских, Е.А. Мичурина, Л.Е. Костюк, P.M. Хаитов, Г.И. Цывкина, В.К. Гришин, H.A. Стукалов, А.Л. Решетов; заявитель и патентообладатель Н.М. Голощапов, E.H. Голощапова, Т.П. Филипских, Е.А. Мичурина, Л.Е. Костюк, P.M. Хаитов, Г.И. Цывкина, В.К. Гришин, H.A. Стукалов, А.Л. Решетов. (РФ). -№ 97114347/14; заявл. 12.08.97; опубл. 20.11.99. Бюл. 32. - С. 12.

2. Голощапова, E.H. Новые иммуномодуляторы с антимикобактериальной активностью: автореф дис... доктора мед. наук/Е.Н. Голощапова. - М., 1997.-48с.

3. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2т. / М.Д. Машковский. - М: ООО «Издательство Новая волна», 2002. Т.2 - 608 с.

4. Арзамасцев, А.П. Фармацевтическая химия: Учебное пособие / под ред. А.П. Арзамасцева. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 640 с.

5. Граник, В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты. Монография./В.Г. Граник. - М.: Вузовская книга, 2001. -408 с.

6. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: учеб. пособие: в 2 ч./ В.Г. Беликов. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 624 с.

7. Солдатенков, А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. - М.: Химия, 2001.-192 с.

8. Каркшценко, H.H. Основы клинической фармакологии. Пиримидины: учебное пособие/ H.H. Каркшценко, М.И. Хайтин, Б.В. Страдомский. - Ростов на Дону: РОДНМИ, 1985. - 130 с.

9. Кубиньи, Г. В поисках новых соединений-лигандов для создания лекарств /Г. Кубиньи// Рос.хим. журн. - 2006. № 1 (2). С. 5-17.

10. Fischl, M. A. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial /M.F. Fischl. - New Engl. J. Med. - 1987. - vol. 317, № 4 - P. 185191.

11. Nadendla, R.R. Principles of organic medicinal chemistry. /R.R Nadendla. - New age international (p) limited, publishers, 2008. - 331 p.

12. Heidelberger, C. Handbook of Experimental Pharmacology/ C. Heidelberger, AC. Sartorelli, D. G. Johns// Handbook of Experimantal Pharmacology. - New York, 1974. - Vol. 33. - P. 192-231

13. Yarchoan, R. et. al.// Lancet. - 1986 - Vol. 1. - P. 575-580.

14. Мирзоян, Г.И. // Г,И. Мирзоян, P.A. Азатян, B.A. Авакян// Генетика. - 1985 - № 8 - С. 1398-1399.

15. Зеленин, К.Н. Возникновение и развитие химиотерапии / К.Н. Зеленин // Соровский образовательный журнал. - 2001. - Т. 7. - № 5. - С. 2328.

16. Москвин, А.В. и др. Производные 5H-impaHo[2,3-d:6,5-d' ] дипиримидина - новая группа биологически активных веществ // Фармация в XXI веке: инновации и традиции: тезисы докладов международной научной конф. Санкт-Петербург 7-8 апреля 1999 г. - СПб.: СПХФА, 1999. - С. 29-30.

17. Ткжавкина, Н.А. Органическая химия: учебник / под ред. Н.А. Тюкавкиной. - М.: Медицина, 1998. - 496 с.

18. Tayyari, S.F. / S.F. Tayyari, J.L. Zeegers-Huyskens, / Wood. Spectrochim. Acta. - 1979. - Part A. № 35. - P. 1289.

19. Mills, S.G. Solvent effects on keto-enol equilibria: tests of quantitative models/ S.G. Mills, P. Beak / The Journal of Organic Chemistry. 1985. - Vol. 50. -P. 1216-1224

20. Gordon, M.S. INDO [intermediate neglect of differential overlap] investigation of the structure and bonding of acetylacetone and trifluoroacetylacetone/ M.S. Gordon, R.D. Koob J. Am. Chem. Soc.1973. - Vol 95. - p. 5863-5867

21. Morris, M.L. Localized orbital studies of hydrogen bonding: III. The intramolecular hydrogen bond in 4-methylimino 2-pentanone. / M.L. Morris, D.E. Tollman, M.S. Gordon. -/Journal of Molecular Structure. № 34. - Vol. 263. -1976. -P. 263-271

22. Noack, W.E. An ab initio study of the keto-enol tautomerism Theoretical Chemistry Accounts: Theory, Computation, and Modeling. / W.E. Noack. - Theoretica Chimica Acta. Vol. 53. - 1979. - P. 101-119

23. Кереселидзе, Дж.А. Некоторые новые представления о механизме таутомерных превращений / Дж.А. Кереселидзе, Т.Ш. Заркуа, Т.Дж. Кикалишвили, Э.Дж. Чургулия, М.С. Макаридзе / Успехи химии. - 2002. 71 (12).-С. 1120-1131

24. Abou-Zied, O.K. Tautomerization Dynamics of a Model Base Pair in DNA / O.K. Abou-Zied, R. Jimenez, F.E. Romesberg. - J. Am. Chem. Soc. - 2001. -Vol. 123.-P. 4613-4614

25. P. Lowdin. Adv. Quant. Chemistry - 1976 - № 2. - p. 213.

26. Зенгер, В. Принципы структурной организации нуклеиновых кислот/ В. Зенгер. - М.: Мир, 1987. - 438 с.

27. Florian J., Hrouda V., Hobza P. Proton Transfer in the Adenine-Thymine Base Pair / J. Florian, V. Hrouda, P. Hobza. - J. Am. Chem. Soc. - 1994. -Vol. 116.-P. 1457-1460

28. Гребнева, E.A. Украинский физический журнал. - 1992. - № 37. -с. 1636.

29. На, Т.К. Energy Increment Method Based on Quantum Chemical Results: A General Recipe for Approximative Prediction of Isomerization and Tautomerization Energies of Pyrimidine and Purine Nucleic Acid Bases and Related Compounds / Т.К. Ha, H.-J. Keller, R. Gunde / J. Phys. Chem. A, - 1999. -Vol. 103.-p. 6612-6623

30. Civcir, P.U. A theoretical study of tautomerism of cytosine, thymine, uracil and their 1-methyl analogues in the gas and aqueous phases using AMI and PM3 / P.U.Civcir. - Journal of Molecular Structure (THEOCHEM). - 2000. - Vol. 532.-p. 157-169.

31. Пожарский, А.Ф. Супрамолекулярная химия. Часть II. Самоорганизующиеся молекулы. / А.Ф. Пожарский // Соросовский образовательный журнал. - 1997. - № 9. С. 40-47

32. Нафикова, А. А. О возможности стэкинг взаимодействия пиримидиновых оснований в макроструктурах, изучение методами 1D и 2D -ЯМР-спектроскопии и теоретического расчета констант экранирования в модельных ассоциатах пиримидина / А. А. Нафикова и др. // Структура и динамика молекулярных систем. - 2003. - Выпуск X, часть 3. - С. 263-266.

33. Тен, Г.Н. Анализ ИК спектров и водородных связей урацила и N1 ,Ю-дейтероурацила / Г.Н. Тен, Т.Г. Бурова, В.И. Баранов // Журнал структурной химии. - 2001. - Т. 42. - № 4. - С. 666-676.

34. Hobza, P. Structure, Energetics, and Dynamics of the Nucleic Acid Base Pairs: Nonempirical Ab Initio Calculations/ P. Hobza, J. Sponer. - Chem. Rev. - 1999. - Vol. 99. - C. 3247-3276

35. Глущенко, H.H. Фармацевтическая химия / H.H. Глущенко, Т.В. Плетнева, В.А. Попков. - М.: Академия, - 2004. - 384 с.

36. Katritzky, A.R. Advances in Heterocyclic Chemistry. Suppl. 1. / A.R. Katritzky, A.J. Boulton. - New York: Academic Press, 1976.

37. Катрицкий, A.P. Прототропная таутомерия гетероароматических соединений / А.Р. Катрицкий / Успехи химии. - 1972. - № 41. - С. 700-721

38. Frank, J. Perkin Trans / J. Frank, A.R. Katritzky. - J. Chem. Soc. -1976 - № 2. - p. 1428

39. Шейнкер Ю.Н. // Известия CO АН СССР. Сер. Хим. Наук. - 1980. - № 2. - С. 37-46.

40. Mirek, J. MNDO study on relative stabilities of monosubstituted pyridine tautomers / J. Mirek, A. Sugua. - Journal of Molecular Structure (THEOCHEM). - 1981. - Vol. 86. - p. 85-90

41. Голощапов H.M. Новый иммуномодулятор Изофон с антибактериальной активностью / Н.М. Голощапов // Фармация в XXI веке: инновации и традиции: Тезисы докладов международной научной

конференции. Санкт-Петербург, 7-8 апреля 1999 г. СПб.: СПХФА, 1999. - С. 146.

42. Кривонос, П.С. Влияние Изофона в комплексном лечении больных туберкулезом легких на иммунологические показатели крови. / П.С. Кривонос и др. // Медицинская иммунология. - 2001. - Т.З. - № 2 - С. 224-225.

43. Кривошеева, Ж.И. Новые подходы в этиопатогенетическом лечении туберкулёза органов дыхания у детей и подростков. / Ж.И. Кривошеева, П.С. Кривонос, Л.Г. Борткевич, H.A. Емельянова. // Белорусский медицинский журнал. - 2005. - № 1. С. 23-25

44. Кривонос, П.С. Изофон - новый препарат для лечения больных туберкулёзом легких/ П.С. Кривонос, О.М. Калечиц, Г.С. Авдеев // Рецепт. -2001,-№4.-С. 89-93

45. Борткевич, Л.Г. Продукция гамма-интерферона лимфоцитами больных туберкулёзом легких под влиянием изофона и изодинафона/ Л.Г. Борткевич, С.М. Космачева, П.С. Кривонос // X Конгресс «Человек и лекарство»: Сборник резюме. - Москва, 2003. - С. 124

46. Голощапов, Н.М. Изофон - новое лекарство от туберкулеза / Н.М. Голощапов // Фармацевтический вестник. - 1998. - № 23. - С. 114.

47. Граник, В.Г. Метаболизм экзогенных соединений. Лекарственные средства и другие ксенобиотики: Монография / В.Г. Граник. - М.: Вузовская книга, 2006. - 528 е.: ил.

48. Elderfïeld, R.C. R.N. Synthesis and reactions of derivatives of 6-methiluracil-5-sulfonic acid / R.C. Elderfïeld, R.N. Prasad. - Synthesisof potential anticancer agents. XI. The University of Michigan. 1961.

49. Приказ M3 РФ от 03.08.99 № 304. О разрешении медицинского применения лекарственных средств.

50. Режимы химиотерапии лекарственно-чувствительных форм туберкулеза. Инструкция по применению МЗ Республики Беларусь. Регистрационный номер 9-0103, от 30.05.2003.

51. Пат 2235723 Российская Федерация, МПК С 07 D 401/12. Способ

получения Ы-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-

97

N'-изоникотиноилгидразида / В.А. Артемов, С.И. Валешний, В.П. Ильин, Е.В. Колганов, Л.Е. Костюк, В.З. Лайшев, В.В. Макаров, В.В. Михайлов, Е.А. Мичурина, С.П. Смирнов; заявитель и патентообладатель Закрытое акционерное общество "Биофарм Право-Альфа" (РФ), ФГУП ТосНИИ"Кристалл"(РФ). -№2003101702/04; заявл. 21.03.03; опубл. 10.09.04, Бюл. 25. - С. 10.

52. ФСП 42-0037-4715-03 Кристафон. N'-изоникотиноил-б-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфогидразид. ФГУП «ГосНИИ «Кристалл». - С. 14.

53. Пат 2191015 Российская Федерация, МПК А 61 К 31/505 Динатриевая соль М-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-К' -изоникотингидразида, проявляющая антимикробную и иммунотропную активность, и лекарственное средство на её основе / Н.М. Голощапов, Т.П. Филипских, Л.Е. Костюк, E.H. Голощапова, Е.А. Мичурина, А. Л. Решетов, A.A. Заварзин; заявитель Общество с ограниченной ответственностью "Центр бифункциональных иммуномодуляторов", патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью "Центр бифункциональных иммуномодуляторов", Н.М. Голощапов, Т.П. Филипских, Л.Е. Костюк, E.H. Голощапова, Е.А Мичурина, А.Л. Решетов, A.A. Заварзин (РФ). -№99123407/14; заявл. 05.11.99; опубл. 20.10.02. - С.8.

54. Шитова, Н.С. Биофармацевтический анализ генетически детерминированной ферментативной активности метаболических систем организма человека: дис...канд. хим. наук/ Н.С. Шитова. - Казань, 2005.-158 с.

55. Волкова, Т.О. Экспериментальное моделирование процессов индукции дифференцировки и апоптоза опухолевых клеток invitro: дис...док. биол. Наук/ Т.О. Волкова. - М., 2009. - 505 с.

56. Харкевич, ДА. Фармакология. Учебник /Д.А. Харкевич. - 9-е, перераб., допол. и исправ.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 736 с.

57. Волынец, В.Ф. Аналитическая химия азота/ В.Ф. Волынец, М.П. Волынец. - М.: Наука, 1977. - 307 с.

58. Магонов, М.М. Синтез и биологическая активность производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами карбоновых кислот в нуклеотидном положении: дис... канд. фарм. наук/ М.М. Магонов. -Пятигорск, 2002. - 110 с.

59. Кольцов, А.И. Изучение таутомерии с помощью спектров ядерного магнитного резонанса. Обзор./ А.И. Кольцов, Г.М.Хейфец // Успехи химии. T.XLI. Вып.5. 1972.

60. Семенов, В.Э. Взаимодействие пиримидинофанов и их ациклических аналогов с электронодефицитными субстратами / В.Э. Семенов, А.В. Чернова, Г.М. Дорошкина и др.// Журнал общей химии. 2006. Т.76. Вып.2.

61. Buckheit, R.W. Comparative Evaluation of the inhibitory activities of a series of pirimidinedione congeners that inhibit human immunodeficiency virus types 1 and 2 / R.W. Buckheit, T.L. Hartman, K.M. Watson, S.-G. Chung, E.-H. Cho. - American Society for Microbiology. Jan. 2008, p.225-236.

62. Проценко, Л.Д. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов. Справочник/ Л.Д. Проценко, З.П. Булкина. -Киев: Наукова Думка, 1985. - 268 с.

63. Ахмедова, И.М. Иммунотерапия генерализованного рака почки. / И.М. Ахмедова, И.Г. Русаков, Л.В. Болотина, М.А. Захарова/ М:. http://oncourolog.ru

64. Пащенко, Н.В. Капецитабин (кселода) в лечении колоректального рака и рака молочной железы: новые возможности / Н.В. Пащенко, Н.Н. Семенов, М.Р. Личиницер. - Фарматека. 2002. № 12.

65. Толстиков, Г.А. Комплексы (З-глицирризиновой кислоты с лекарственными веществами - как новые транспортные формы / Г. А. Толстиков, Л.А. Балтина, Ю.И. Муринов, В.А. Давыдова и др. // Хим,-фарм.журн. 1990. №8, - С. 26-27.

66. Толстиков Г.А. Глицирризиновая кислота./ Г.А. Толстиков, Л.А. Балтина, Э.Э. Шульц, А.Г, Покровский //Биоорганическая химия. - 1997. -том 23. - №9. - с. 691-709.

67. Polyakov N. Host-Guest Complexes of Carotenoids with (3-Glycyrrhizic Acid./ N. Polyakov, T. Leshina, N. Salakhutdinov, L. Kispert/ J. Phys. Chem. B, Vol. 110, № 3, p. 6991-6998, 2006.

68. Толстяков, Г.А. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине/ Г.А. Толстиков, Л.А. Балтина // Новосибирск: Академическое издательство «Гео», 2007, - 311 с.

69. Tono-Oka. Immunol. Tono-Oka, T., Veno, N., Matsumoto, T. Immunopatol. 1983. Vol. 26(1). p. 66-75.

70. Мецлер, Д.Е. Биохимия. Химические реакции в живой клетке /Д.Е. Мецлер. - М.: Мир. 1980. - 408с.

71. Чудецкая, Ю.В. Разработка новых лекарственных препаратов на основе кристафона и его серебряной соли: автореф дисс...к.х.н./ Ю.В. Чудецкая. - Казань. КХТУ. 2009. - 22 с.

72. Мельникова, Н.Б. Кислотно-основные свойства и растворимость №(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5 -пирими динсульфон)-Ы ' -изоникотингидразида в растворах биологически активных веществ/ Н.Б. Мельникова, Ю.В. Чудецкая, А.А. Волков/ Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2008. Т. 51. Вып. 10. С. 65-68.

73. Пат 2368609 Российская Федерация, МПК C07D401/12. Серебряная соль Ы-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5 -пиримидинсульфон)-N ' -изоникотингидразида, проявляющая иммунотропную, противогрибковую, противомикробную активность, и лекарственное средство на её основе/. Роснецов Л.Д., Шварцман Я.Ю., Яшнова O.K., Мельникова Н.Б., Чудецкая Ю.В., Волков А.А.; заявитель и петентообладатель Роснецов Л.Д. - №2008100493/04; заявл. 09.01.2008; опубл. 27.09.2009.

74. Чудецкая, Ю.В. Синтез и свойства соли серебра пиримидинового производного - Кристафона / Ю.В. Чудецкая, А. А. Волков, Н.Б. Мельникова/ Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. -Иваново, 2009. - Т. 52 - № 3 - С. 117-120.

75. Кондратенко, P.M. Глицирризиновая кислота родственные тритерпеноиды солодкового корня в синтезе перспективных биологически активных соединений: дис...док .хим. наук/ P.M. Кондратенко. Уфа, 2006. -335 с.

76. Толстяков, Г. А. Антидотная и антирадикальная активность комплексов ß-глицирризиновой кислоты с производными пиримидина/ Г.А. Толстиков, В.А. Мышкин, JI.A. Балтина, Ю.И. Муринов, Д.В. Срубилин, А.Ф. Вакарица, Е.К. Алехин // Хим.-фарм. журнал, 1996. №5. - С.36.

77. A.c. 1566700 СССР, МКИ C07J53/00. Комплексное соединение ацетилсалициловой кислоты с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную, противоязвенную и жаропонижающую активность/ Л.А. Балтина, В.А. Давыдова, Т.Г. Толстиков, Ф.В. Шарипова, Ю.И. Муринов, Ф.С. Зарудий, Д.Н. Лазарева, Г.А. Толстиков, А.И. Бондарев (СССР). - №4499490; заявл. 27.10.1988; опубл. 07.05.1991.

78. A.c. 1616925, МКИ C07J63/00. Комплексное соединение индометацина с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную активность/ Л.А. Балтина, P.M. Кондратенко, Х.М. Насыров, Ф.С. Зарудий, Ю.И, Муринов, Г.А. Толстиков (СССР). - №4640005; заявл. 23.01.1989; опубл. 30.12.1990.

79. Ас. 1566699, МКИ C07J63/00. Комплексное соединение натриевой соли 2-[(2,6-дихлорфениламино] фенилуксусной кислоты с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную активность/ Л.А. Балтина, В.А. Давыдова, Т.Г. Толстиков, Ф.В. Шарипова, Ф.С. Зарудий, Ю.И. Муринов, Д.Н. Лазарева, Г.А. Толстиков, А.И. Бондарев (СССР). - №4498570; заявл. 21.10.1988; опубл. 07.05.1991.

80. Толстиков, Г.А. Комплексы ß-глицирризиновой кислоты с нестероидными противовоспалительными средствами как новые транспортные формы/ Л.А. Балтина, Ю.И. Муринов, В.А. Давыдова, Т.Г. Толстикова, А.И. Бондарев, Ф.С. Зарудий, Д.Н. Лазарева//Хим.-фарм. журнал,- 1991. - №2. - С.29.

81. Уильяме, У.Дж. Определение анионов: Справочник / У.Дж. Уильяме; пер. с англ. - М.: Химия, 1982. - 484 с.

82. Государственная фармакопея СССР - XI изд. - Вып. 1. Общие методы анализа.- М.: Медицина, 1987. - 334 е.; Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. - М.: Медицина, 1990. - 400 с.

83. Государственная фармакопея СССР - X изд. - М.: Медицина, 1987.-334 с.

84. Тиц, Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов: под ред. Н. Тица / пер. с англ. под ред. В.В. Меньшикова. М.: Из-во "Лабинформ", 1997,- 960 с.

85. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник/ под ред. В.В. Меньшикова. - М.: Медицина, 1987. - 368 с.

86. Королюк, A.M. Медицинская микробиология. Часть первая/ под ред. А.М. Королюка, В.Б. Сбойчакова. - СПб., 1999. - 272с.

87. Наканиси, К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений/ К. Наканис; пер. с англ. - М.: Мир, 1965. - 216 с.

88. Казицына, Л.А. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии: учеб. пособие для вузов./ Л.А. Казицына, Н.Б. Куплетская. - М.: Высшая школа, 1971. - 264 с.

89. Браун, Д. Спектроскопия органических веществ/ Д. Браун, А. Флойд, М. Сейнсбери; пер. с англ. - М.: Мир, 1992. - 300 с.

90. Бранд, Дж. Применение спектроскопии в органической химии/ Дж. Бранд, Г. Эглинтон; пер. с англ. - М.: Мир, 1967. - 279 с.

91. Ганс-Ульрих Гремлих. Язык спектров. Введение в интерпретацию спектров органических соединений /Ганс-Ульрих Гремлих. -ООО «Брукер Оптик», 2002. - 94с.

92. Филимонов, Д. А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений/ Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Российский химический журнал. - 2006. - Т. L. - № 2. - С. 66-75.

93. Hodgeetal, Н. Clinical Toxicology of Commercial Products / H.

Hodgeetal. - Acute Poisoning. Ed. IV. - Baltimore - 1975. - 427 p.

102

94. Чуешов, В.И. Промышленная технология лекарств в 2 томах Том 2/ В.И. Чуешов. - Харьков: «МКТ-Книга», 2002. - 438 с.

95. Кондратьева, Т.С. Технология лекарственных форм: учебник в 2 томах. Том 1 /Т.С. Кондратьева, JI.A. Иванова. - М.: Медицина, 1991. - 356 с.

96. Погорелов В.И. Фармацевтическая технология: учебное пособие, /под ред. В.И. Погорелова. - Ростов на Дону: Феникс, 2002 - 544 с.

Публикации в изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертаций:

1. Рыжова, Е.С. Взаимодействие №(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пиримидинсульфон)-1\Г -изоникотиноилгидразида с кислотами и основаниями в водных средах/ Е.С. Рыжова, Д.А. Пантелеев, Ю.В. Чудецкая, A.A. Волков, Н.Б. Мельникова, М.В. Гуленова, В.К. Османов, А.В.Борисов // Хим.- фарм. журнал. - 2010. -4.-Т. 44. -С.43-50.

2. Рыжова, Е.С. Фосфатные солевые комплексы кристафона. Свойства и получение/ A.A. Волков, М.В. Гуленова, Н.Б. Мельникова, JI.H. Нистратова, Д.А. Пантелеев, Е.С. Рыжова, Т.В. Саликова // Известия ВУЗов. - 2010. - Т. 53. - № 12. - С.98-105.

3. Рыжова, Е.С. Возможности повышения биодоступности антим ико бактериального иммуномодулятора - кристафона/ Е.С. Рыжова, Д.А. Пантелеев, Т.В. Саликова, JI.H. Нистратова, Н.Б. Мельникова // Медицинский альманах. - 2011 г. - № 1(14). - С. 238-242.

4. Рыжова Е.С. Разработка лекарственных форм кристафона в виде водных растворов/ И. Амирсаидова, Е.С. Рыжова // Медицинский альманах. - 2011 г. - №3. - С. 205.

Материалы конференций

5. Рыжова, Е.С. Нанотехнологии в химии биологически активных веществ/ Н.Б. Мельникова, Е.С. Рыжова // Сб. трудов III Межвузовской научно-практической конференции «Актуальные вопросы развития

пищевой промышленности: производство, наука, подготовка кадров», Н.Новгород: Филиал ГОУ ВПО «Московский государственный университет технологий и управления» в г. Нижний Новгород, 2008. -С.68-71.

6. Рыжова, Е.С. Кислотно-основные свойства производных пиримидина в водных гелях/ Д.А. Пантелеев, Е.С. Рыжова // Сб. материалов Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии», Казань: КГТУ, - 2010. - С.180.

7. Рыжова, Е.С. Разработка лекарственных форм кристафона в виде водных растворов/ И. Амирсаидова, Е.С. Рыжова // Сб. материалов X Научной сессии молодых ученых и студентов «Современные решения актуальных научных проблем в медицине». Секция Фармация. Н.Новгород: НижГМА, Март 2011. - С.205.