Физико-химические свойства биоактивных композиционных материалов на основе фосфатов кальция и кремнийорганических соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Богданова, Екатерина Анатольевна

• Богданова, Екатерина Анатольевна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Богданова, Екатерина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Фосфаты кальция: соотношение характеристик структуры и состава.

1.2. Структура фосфатов кальция.

1.2.1. Структура апатитов кальция.

1.2.2. Изоморфные замещения.

1.3. Синтез фосфатов кальция.

1.3.1. Фосфаты кальция, получаемые в водных растворах.

1.3.2. Фосфаты кальция, получаемые твердофазными методами.

1.3.3. Способы синтеза ГАП.

1.3.4. Синтез катион - и анионзамещенных фаз.

1.4. Свойства и области применения фосфатов кальция.

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Способ получения суспензии гидроксиапатита.

2.2. Изучение трансмембранной проницаемости гидроксиапатита.

2.3. Синтез анионзамещенного гидроксиапатита.

2.4. Исследование растворимости гидроксиапатита и его анионзамещенных форм.

2.5. Способ получения комбинированных Са Р -, - содержащих гидрогелей с различным кальциево-кремниевым модулем.

2.6. Исследование структуры комбинированных Са, -Р, -81 -содержащих гидрогелей.

2.7. Разработка фармацевтических композиций.

2.8. Общие методы исследования.

ГЛАВА 3. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И

ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Синтез и исследование суспензии ГАП.

3.1.1. Изучение трансмембранной проницаемост ГАП в присутствии глицеролатов кремния.

3.2. Синтез и исследование анионзамещенного ГАП.

3.3. Биологически активные комбинированные гидрогели.

3.3.1. Синтез комбинированных гидрогелей.

3.3.2. Определение структуры комбинированного геля.

ВЫВОДЫ.

Список сокращений и условных обозначений.

Список терминов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физико-химические свойства биоактивных композиционных материалов на основе фосфатов кальция и кремнийорганических соединений»

Общепринятым в мировой и отечественной практике является подход, подразумевающий, что основой создания аллопластических имплантатов для ортопедии, лице-челюстной хирургии и стоматологии служат фосфаты кальция, главным образом - Са3(Р04)2 (трикальцийфосфат) и Саю(Р04)6(0Н)2 (гидроксиапатит или ГАП), практически идентичные по структуре и химическому составу природной костной ткани и обладающие выраженным остеотропным поведением в биологических средах. При этом до недавнего времени использование таких соединений предполагалось преимущественно в твердом кристаллическом состоянии в виде керамических изделий, гранул и покрытий. В настоящее время все больший интерес для многих областей клинической медицины, связанных с проблемами регенерации мягких и костных тканей организма, представляют биологически активные ФК в гелеобразном и коллоидном состояниях. Это обусловлено тем, что, как показали исследования, биологическая активность ГАП существенно снижается при высокотемпературной обработке, характерной для керамических технологий. Кроме того, установлено, что биологическая активность ГАП в значительной степени зависит от размера его частиц (или зерен) и проявляется тем больше, чем выше дисперсность вещества.

Наряду с чистыми соединениями весьма перспективно использовать различные комбинации биоактивных материалов для улучшения таких характеристик, лсак адгезия, биоактивность и биосовместимость [1]. В этой связи вопрос об изоморфных замещениях в ГАП представляется весьма важным.

Анионные и катионные замещения оказывают значительное влияние на биологическое поведение ГАП и являются одним из известных способов повышения резорбируемости (растворимости) материалов на его основе. Поскольку физико-химические свойства ГАП определяются числом и характером поверхностных гидроксильных групп Р-ОН и фосфатных анионов, изменение природы поверхностных функциональных групп позволяет варьировать характеристики материала в широких пределах. При синтезе частично-замещенного ГАП специально вводят в структуру некоторые анионы и катионы с целью либо компенсации заряда (натрий и аммоний вводят при синтезе карбонатгидроксиапатитов), либо для регулирования дисперсности и химических свойств (кремнийзамещенные апатиты, фторгидроксиапатиты).

Перспективным направлением модификации ГАП с точки зрения получения материала с улучшенными свойствами является введение в структуру ГАП атомов фтора и кремния. Такое преобразование позволит улучшить стабильность материала в химически активной среде человеческого организма (за счет присутствия фторид - ионов) повысить биоактивность (за счет присутствия силикат - ионов) при сохранении биосовместимости, присущей ГАП [2].

Известно относительно небольшое количество опубликованных исследований сравнительных характеристик порошков фторсодержащего ГАП в зависимости от метода и условий синтеза, а также поведения керамики на его основе в биологических средах. Не решен вопрос о предельной степени замещения групп ОН" ионами фтора, не приводящей к отрицательным биологическим последствиям, в частности флюорозу. Следовательно, необходимы дополнительные исследования как в области технологии керамики на основе фторзамещенного ГАП, так и оценки её биологического поведения в экспериментах in vitro и in vivo [2].

Несмотря на то, что многими исследователями отмечается сильное влияние наличия кремния в структуре ГАП на его биоактивность, количественные данные о степени замещения фосфатных групп силикатными в кристаллической решетке ГАП отсутствуют [2].

Таким образом, в настоящее время высокодисперсное состояние ФК, методы синтеза многокомпонентных систем с их включением, строение и свойства таких систем изучены крайне мало, и научные исследования в этом направлении актуальны.

Целью настоящей работы являются разработка методов синтеза и определение физико-химических характеристик модифицированного ГАП и композиционных материалов с его использованием. Конкретными задачами работы являются:

1. синтез и исследование физико-химических свойств модифицированного ГАП с использованием различных физических методов анализа;

2. исследование возможности модификации ГАП биогенными элементами и синтез элементоорганических гидрогелей;

3. изучение процессов гелеобразования и структуры Са-, Р-, Б ¡-содержащих гидрогелей;

4. исследование медико-биологических свойств и разработка новых фармацевтических композиций с использованием ГАП и его модифицированных форм.

В результате работы был разработан и запатентован технологически простой способ получения суспензии ГАП, пригодной для смешения с другими субстанциями при изготовлении фармацевтических композиций и лекарственных средств [3], установлен концентрационный интервал, в котором суспензия ГАП обладает требуемыми для создания фармацевтических композиций характеристиками [4]. Экономичность синтеза и фармакологическая активность полученного соединения делают перспективным его внедрение в медицинскую практику в качестве компонента фармацевтических композиций.

Синтезированы фтор- и кремнийзамещенный ГАП различной степени дисперсности с заданным уровнем содержания замещающего аниона. Систематически изучены физико-химические свойства полученного материала.

Разработан новый способ получения комбинированных Са-, Р-, 81-содержащих гидрогелей с различным кальциево-кремниевым модулем, полученных из ГАП, глицеролатов кремния состава 81(СзН70з)4 • бСзНвОз и глицерогидрогелей на их основе [5].

Комбинированные гидрогели исследованы комплексом физико-химических методов анализа. На основе исследования дисперсной фазы и дисперсионной среды комбинированного Са-, Р-, 81- содержащего гидрогеля, полученного из глицеролатов кремния и коллоидного раствора ГАП, впервые установлен состав дисперсной фазы, предложено ее строение [6].

Обнаружен факт трансмембранной активности различных форм ГАП (суспензия, коллоидный раствор), изучена кинетика переноса ионов через модельную кожно-слизистую поверхность, определены основные факторы, влияющие на транспорт ионов [7].

Исследован ряд фармакологических свойств синтезированных соединений. Установлено наличие биологической активности по отношению к мягким тканям, кожной и слизистой поверхностям. Обнаружены противовоспалительный и ранозаживляющий эффекты [8-10].

Совместно с Федеральным государственным учреждением науки Институтом органического синтеза УрО РАН (ИОС) и Уральской государственной медицинской академией (УГМА) разработан ряд новых фармацевтических композиций, обладающих противовоспалительным, ранозаживляющим, остеопластическим действием, эффективность которых подтверждена клинически [11 - 13].

Проведенные в ходе работе исследования были выполнены в рамках плановой тематики Федерального государственного учреждения науки Института химии твердого тела УрО РАН (ИХТТ) «Направленный синтез и исследование новых тканерепаративных, рентгеноконтрастных и других материалов для медицины» (гос.рег. № 01201054463), программы Президиума УрО РАН «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов», поддержана проектом РФФИ № 07-03-96094 рурала «Строение, физико-химические и клинические свойства биологически активных композиций на основе кальций-фосфорных соединений», государственным контрактом с Министерством промышленности и науки Свердловской области № ЛС-11 «Разработка лекарственных препаратов комбинированного действия на мягкие и костные ткани организма, основанных на биоактивных кальций-фосфорных соединениях и композициях с их включением», молодежным грантом УрО РАН 11-3-ИП-676 «Создание неорганической основы лекарственных средств для стоматологии» и молодежным проектом РФФИ «Мой первый грант» № 12-03-31632 мола «Разработка методов синтеза новых биорезорбируемых материалов».

По результатам работы опубликовано 11 статей, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК, глава в монографии, 2 патента, 24 тезиса докладов.

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Богданова, Екатерина Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Разработаны оптимальные условия синтеза и предложен технологически простой способ получения суспензии ГАП, пригодной для смешения с другими субстанциями при изготовлении фармацевтических композиций и лекарственных средств.

2. Синтезированы фтор- и кремнийзамещенный ГАП различной степени дисперсности с заданным уровнем содержания замещающего аниона. Получены новые и уточнены известные данные о физико-химических свойствах материалов (термической стабильности, растворимости, структурных характеристиках), оценено влияние на них степени замещения.

3. Установлено, что в слабокислой среде наибольшими биоактивностью и резорбируемостью, возрастающими с увеличением степени замещения, обладает кремнийзамещенный ГАП. Введение фтора оказывает стабилизирующее действие и увеличивает устойчивость к биодеградации и воздействию кислот не только в случае полного, но и частичного замещения групп ОН". Кроме того, замещение гидроксильных групп фтором ведет к резкому увеличению плотности, способствуя получению материала с улучшенными прочностными характеристиками.

4. Разработаны новые методы синтеза комбинированных кальций-, фосфор- и кремнийсодержащих гидрогелей из глицеролатов кремния, а также глицерогидрогелей на их основе, с различными формами ГАП (порошок, суспензия, коллоидный раствор).

5. В результате комплексного исследования дисперсной фазы и дисперсионной среды комбинированного Са-, Р-, 81- содержащего гидрогеля, полученного из глицеролатов кремния и коллоидного раствора ГАП, впервые установлен состав дисперсной фазы, предложена модель ее строения.

6. Установлен факт трансмембранной активности ГАП, определены основные факторы, влияющие на транспорт ионов. Доказано, что биологическая активность ГАП в значительной степени зависит от размера частиц (или зерен) и проявляется тем больше, чем выше дисперсность вещества. Показано, что коллоидный ГАП проявляет более высокую пенетрирующую активность в ткани по сравнению с кристаллическими формами ГАП.

Список сокращений и условных обозначений

АФК - аморфный фосфат кальция

ГАП - гидроксиапатит

ДКФ - дикальций фосфат

ДКФД - дикальций фосфат дигидрат

ИК спектроскопия - инфракрасная спектроскопия

ИОС - Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН

ИХТТ - Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии твердого тела Уральского отделения РАН

МКФ - монокальций фосфат

МКФМ - монокальций фосфат моногидрат

ОКФ - октакальций фосфат

РФА - рентгенофазовый анализ

СЭМ - сканирующая электронная микроскопия

ТКФ - трикальций фосфат

ТТКФ -тетракальциевый фосфат

УГМА - Уральская государственная медицинская академия

УрФУ - Уральский федеральный университет им. Первого Президента России

Б.Н. Ельцина

ФАП - фторапатит

ФК - фосфаты кальция

ЭДС - электродвижущая сила

ЭДРА - энергодисперсионный рентгеновский анализ ICDD - International Center for Diffraction Data pH - водородный показатель ^-потенциал - электрокинетический потенциал

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Богданова, Екатерина Анатольевна, 2012 год

1. Lilley К. J., Gbureck U., Wright A. J., et al. 1.I J. of materials science: materials in medicine. - 2005. - V. 16. - P. 1185-1190.

2. Баринов C.M., Комлев B.C. Биокерамика на основе фосфатов кальция. М.: Наука, 2005. 205 с.

3. Сабирзянов H.A., Богданова Е.А., Хонина Т.Г. Способ получения суспензии гидроксиапатита. Патент РФ № 2406693, заявка 2008140563/15, 13.10.2008, опубл. 20.12.2010, Бюл. № 35.

4. Е.А. Богданова, H.A. Сабирзянов, Т.Г. Хонина. Гель гидроксиапатита как основа фармацевтических композиций // Физика и химия стекла. 2011. -Т.37. - №5. - С. 714-718.

5. Богданова Е.А., Сабирзянов H.A., Хонина Т.Г. Биоактивные Ca-, Р-, Si-содержащие гидрогели // Физика и химия стекла. 2011. - № 6. - С. 115-122.

6. Богданова Е.А., Сабирзянов H.A., Хонина Т.Г. Исследование транспортных свойств различных форм гидроксиапатита // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2009. - № 2 (25). - С. 319-320.

7. Саркисян Н.Г., Ронь Г.И., Хонина Т.Г., Сабирзянов H.A., Богданова Е.А. Опыт использования лекарственных форм при лечении пародонтита // Уральский медицинский журнал. 2008. - № 5 (45). - С. 104-106.

8. Сабирзянов H.A., Хонина Т.Г., Богданова Е.А., Яценко С.П., Ларионов Л.П., Саркисян Н.Г., Ронь Г.И. Синтез биологически активных гелей для лечения и профилактики поражений мягких и костных тканей // Химико-фармацевтический журнал. 2009. - №1. - С. 41^43.

9. Шнейдер О.Л., Баньков В.И., Ларионов Л.П., Хонина Т.Г., Шадрина Е.В.,

10. Ларионов Л.П., Сабирзянов Н.А. и др. Способ получения ранозаживляющего и остеопластического средства. Пат. РФ № 2314107. опубл. 10.01.08, Бюл.№ 1 (III ч.).

11. Сабирзянов Н.А., Хонина Т.Г., Яценко С.П., Ронь Г.И., Чупахин О.Н. Средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта. Пат. РФ № 2296556. Опубл. 10.04.07, Бюл.№ 10 (II ч.).

12. Саркисян Н.Г., РоньГ.И., Сабирзянов Н.А., Богданова Е.А., Яценко С.П., Чарушин В.Н., Хонина Т.Г., Чупахин О.Н. Способ лечения пародонтита. Пат. РФ № 2330645. Заявл. 20.07.06. Опубл. 10.08.08, Бюл. № 22.

13. Dorozhkin S.V. Calcium orthophosphates // J. Mater. Sci. 2007. - V.42. -P.1061-1095.

14. Elliott J.C. Structure and Chemistry of the Apatites and Other Calcium Orthophosphates/ Studies in Inorganic Chemistry 18. Amsterdam: Elsevier, 1994. -389 p.

15. Каназава Т. Неорганические фосфатные материалы. Киев: Наук, думка, 1998. 297 с.

16. Brown P.W. // J. Am. Ceram. Soc. 1992. - V.75. - №1. - P. 17-22.

17. Lagier R., Baud C.-A. Magnesium Whitlockite, a Calcium Phosphate Crystal of Special Interest in Pathology // Pathology Research and Practice. 2003. - V.199. - P. 329-335.

18. Fernandez E., Gil F.J., Ginebra M.P. e.a. // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1999.1. V.10. P. 169-176.

19. Dickens В., Brown W.E. The crystal structure of CaKAs4'8H20 // Acta Crystal. -1972. V.28. - № 3.- P. 3056-3065.

20. White T.J. and ZhiLi D. Structural derivation and crystal chemistry of apatites // Acta Crystallographies 2003. - B.59. - P. 1-16.

21. Данильченко C.H. Структура и свойства апатитов кальция с точки зрения биоминералогии и биоматериаловедения. BicH. СумДУ, сер.: Ф1зика, математика, мехашка, 2007. №2. - С.33-58.

22. Morgan H., Wilson R.M., Elliott J.C. et al. Preparation and characterization of monoclinic hydroxyapatite and its precipitated carbonate apatite intermediate // Biomaterials. 2000. - V.21. - P. 617-627.

23. Ivanova T.I., Frank-Kamenetskaya O.V., Kol'tsov A.B. et al. Crystal Structure of Calcium-Deficient Carbonated Hydroxyapatite. Thermal Decomposition // J. Solid State Chem. 2001. - V.160. - P. 340-349.

24. Вересов А.Г., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д. Химия неорганических биоматериалов на основе фосфатов кальция // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2004. - T.XLVIII. - №4. - С.52-64.

25. Шпак А. П., Карбовский В. JL, Трачевский В. В. И др. Диагностика апатитоподобных структур на основе щелочноземельных металлов // Металлофиз. новейшие технол. 2003. - Т.25. - №10. - С. 1279-1301.30