Обоснование и стандартизация лекарственного препарата, содержащего изониазид и этвмбутола гидрохлорид тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Ушакова, Вера Алексеевна

• Ушакова, Вера Алексеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Ушакова, Вера Алексеевна

Введение.

Глава 1 Изониазид и этамбутола гидрохлорид: свойства, токсичность, методы анализа. Взаимодействие лекарственных веществ с высокомолекулярными соединениями (обзор литературы).

1.1 Общая характеристика изониазида и этамбутола гидрохлорида как противотуберкулезных препаратов.

1.2 Методы анализа изониазида и этамбутола гидрохлорида.

1.2.1 Химические методы анализа изониазида и этамбутола гидрохлорида.

1.2.2 Физико-химические методы анализа изониазида и этамбутола гидрохлорида.

1.2.3 Методы определения изониазида и этамбутола гидрохлорида в биологических жидкостях.

1.3 Взаимодействие лекарственных веществ с высокомолекулярными соединениями.

Выводы по главе

Экспериментальная часть

Объекты и методы исследования.

Глава 2 Изучение взаимного влияния высокомолекулярных соединений и лекарственных веществ в растворе и в твердом состоянии. Разработка технологии гранул.

2.1 Изучение взаимного влияния высокомолекулярных соединений и лекарственных веществ (изониазид и этамбутола гидрохлорид) в твердом состоянии.

2.2 Изучение взаимного влияния высокомолекулярных соединений и лекарственных веществ (изониазид и этамбутола гидрохлорид) в растворе.

2.3 Разработка технологии гранул.

2.3.1 Определение технологических параметров гранул.

Выводы по главе 2.

Глава 3 Выбор методов количественного анализа изониазида и этамбутола гидрохлорида при совместном присутствии.

3.1 Выбор методов для количественного определения изониазида в гранулах.

3.2 Выбор методов для количественного определения этамбутола гидрохлорида в гранулах.

3.2.1 Разработка методики определения этамбутола гидрохлорида методом экстракционной фотометрии.

Выводы по главе 3.

Глава 4 Использование хроматографии для определения изониазида, этамбутола гидрохлорида и продуктов деструкции при их совместном присутствии в гранулах.

4.1 Использование метода хроматографии в тонком слое сорбента для обнаружения изониазида, этамбутола гидрохлорида и продуктов их деструкции.

4.1.1 Выбор оптимальной системы растворителей.

4.1.2 Выбор оптимального проявителя и установление пределов обнаружения.•.

4.1.3 Разработка методик хроматографического анализа и контроля доброкачественности гранул изониазида с этамбутола гидрохлоридом

4.2 Изучение стабильности и стандартизация гранул изониазида этамбутола гидрохлоридом.

4.2.1 Изучение стабильности и установление сроков годности гранул изониазида с этамбутола гидрохлоридом.

4.2.2 Определение сроков годности гранул изониазида с этамбутола гидрохлоридом.

4.3 Разработка норм качества на гранулы изониазида с этамбутола гидрохлоридом.

Выводы по главе 4.

Глава 5 Изучение биологической активности гранул, содержащих изониазид и этамбутола гидрохлорид.

5.1 Изучение туберкулостатической активности в опытах in vitro.

5.2 Определение острой токсичности гранул изониазида и этамбутола гидрохлорида.

5.3 Изучение хронической токсичности гранул изониазида и этамбутола гидрохлорида.

5.4. Изучение фармакокинетики гранул изониазида и этамбутола гидрохлорида.

Выводы по главе 5.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование и стандартизация лекарственного препарата, содержащего изониазид и этвмбутола гидрохлорид»

Актуальность темы. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для лечения полирезистентных форм туберкулеза применяются комбинированные лекарственные препараты, содержащие два и более лекарственных веществ. За рубежом выпускаются многокомпонентные лекарственные препараты в таблетках, в состав которых входит гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) и другие туберкулостатические лекарственные вещества. Отечественные фтизиатры применяют только зарубежные дорогостоящие лекарственные средства, что снижает их доступность для больных. В схемы профилактики и лечения туберкулеза, наряду с изониазидом включают этамбутола гидрохлорид. Это сочетание позволяет замедлить развитие устойчивых микобактерий туберкулеза. Длительное и многократное применение некомбинированных лекарственных препаратов неудобно для больного, поэтому актуальной оказывается разработка отечественного лекарственного препарата с противотуберкулезной активностью, содержащего изониазид в сочетании с этамбутола гидрохлоридом.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось обоснование состава и стандартизация комбинированного лекарственного препарата, включающего два лекарственных вещества, обладающих туберкулостатической активностью, с различными механизмами действия. Для реализации постановленной цели необходимо ■ было решить следующие задачи:

- изучить возможность использования химических и физико-химических методов анализа для идентификации изониазида и этамбутола гидрохлорида при совместном присутствии;

- исследовать возможность использования хроматографических, ' оптических и химических методов для количественного определения изониазида в присутствии этамбутола гидрохлорида;' ' :

1 • > * «

- обосновать возможность создания комбинированного твердого лекарственного препарата, содержащего изониазид и этамбутола гидрохлорид;

- изучить стабильность изониазида и этамбутола гидрохлорида при совместном присутствии и установить сроки годности предлагаемого лекарственного препарата;

- подготовить проект ФСП на предлагаемый лекарственный препарат и апробировать в условиях фармацевтического производства;

- установить специфическую активность предлагаемого лекарственного препарата по отношению к изониазид-устойчивым микобактериям туберкулеза;

- определить острую и хроническую токсичность и провести сравнительную оценку некоторых фармакокинетических характеристик изониазида и этамбутола гидрохлорида в предлагаемом лекарственном препарате и таблеток изониазида и этамбутола гидрохлорида.

Научная новизна

На основании изучения' взаимного влияния высокомолекулярных соединений и изониазида с этамбутола гидрохлоридом обоснован выбор вспомогательных веществ для создания лекарственного препарата в форме гранул для внутреннего применения. В качестве вспомогательного вещества выбран пектин, позволяющий уменьшить высвобождение изониазида и этамбутола гидрохлорида.

На основании изучения спектральных характеристик лекарственных и вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного препарата, предложено использование непосредственной спектрофотометрии для качественного и количественного определения изониазида в присутствии этамбутола гидрохлорида. Для количественного определения этамбутола гидрохлорида обосновано использование метода экстракционной фотометрии. В результате валидационной оценки показано, что выбранные методики количественного определения изониазида и этамбутола гидрохлорида в гранулах позволят определять их при совместном присутствии.

Методом ТСХ изучена хроматографическая подвижность этамбутола гидрохлорида и изониазида в растворителях различной полярности, на основании проведенных исследований обоснован выбор системы растворителей, позволяющий разделить как ингредиенты лекарственного препарата, так и возможные продукты деструкции.

Изучение скорости деструкции изониазида и этамбутола гидрохлорида показало, что этамбутола гидрохлорид подвергается деструкции раньше, чем изониазид. В связи с этим, изучение сроков годности предлагаемого лекарственного препарата проведено по продуктам деструкции этамбутола гидрохлорида. Кроме того, установлены константы скорости разложения этамбутола гидрохлорида при температуре 40° и 60°С в субстанциях и предлагаемых гранулах. Установлено, что на стабильность этамбутола гидрохлорида в предлагаемом лекарственном препарате оказывают влияние изониазид и вспомогательные вещества.

Выбраны оптимальные условия и разработана методика определения этамбутола гидрохлорида в биологических жидкостях. На основании изучения фармакокинетических параметров изониазида и этамбутола гидрохлорида в гранулах в сравнении с таблетками изониазида и этамбутола гидрохлорида, показано, что предлагаемые гранулы значительно увеличивают время нахождения лекарственных веществ в системном кровотоке.

Практическая значимость результатов исследования

В результате исследования разработаны и валидированы методики идентификации, определения посторонних примесей и количественного определения изониазида и этамбутола гидрохлорида физико-химическими методами. Методики характеризуются простотой выполнения, высокой чувствительностью и позволяют достоверно оценивать качество изониазида и этамбутола гидрохлорида'при совместном присутствии.

Разработаны состав, технология и нормы качества гранул изониазида с этамбутола гидрохлоридом. Результаты экспериментальных исследований использованы в подготовке нормативной документации на данный лекарственный препарат.

Установлено снижение токсичности и пролонгирование действия гранул за счет введения этамбутола гидрохлорида и пектина.

Внедрение результатов исследования в практику

По результатам исследований разработаны проект фармакопейной статьи предприятия и пояснительная записка на «Изониазид с этамбутола гидрохлоридом, гранулы», получены акты апробации от ОАО «Тюменский химфармзавод» и ЗАО «Макиз-Фарма».

Положения, выносимые на защиту

1. Результаты изучения взаимного влияния высокомолекулярных соединений и лекарственных веществ (изониазид и этамбутола гидрохлорид) в растворе и в твердом состоянии. Итоги исследований по обоснованию состава гранул.

2. Выбор методов количественного анализа изониазида и этамбутола гидрохлорида и результаты их применения при совместном присутствии.

3. Результаты использования тонкослойной хроматографии для определения изониазида, этамбутола гидрохлорида и продуктов деструкции при совместном присутствии.

4. Результаты доклинических исследований гранул, содержащих изониазид и этамбутола гидрохлорид.

Апробация и публикация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы доложены на региональных научных конференциях (г. Пятигорск, 2006 и 2007 гг.). По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО Пятигорская государственная фармацевтическая академия (номер государственной регистрации 01.2.00101060) Объем и структура диссертации

Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 45 таблиц, 17 рисунков, состоит из "Введения", "Обзора литературы", 4 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 136 источников, в том числе 40 иностранных, и приложения.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Ушакова, Вера Алексеевна

Общие выводы:

1. Сравнительное изучение степени высвобождения изониазида и этамбутола гидрохлорида в сочетании с ВМС (пектин, крахмал, КПН-1, NaKMLJ, БЦ Д ) методом диализа in vitro, показало, что пектин и NaKMIJ могут обеспечить постепенное высвобождение как изониазида, так и этамбутола гидрохлорида. Обоснован состав гранул изониазид: этамбутола гидрохлорид: пектин 1:1:1 и изучены их технологические характеристики.

2. В результате сравнительного анализа двумя методами количественного определения для определения изониазида в сочетании с этамбутола гидрохлоридом предложен способ спектрофотометрического определения с относительной погрешностью ±2,09 %. Методика специфична и не отягощена систематической ошибкой.

3. Разработан способ экстракционно-фотометрического определения этамбутола гидрохлорида в присутствии изониазида в гранулах с относительной погрешностью ±2,0 %. Методика специфична и не отягощена систематической ошибкой.

4. Предложена методика хроматографического разделения изониазида, этамбутола гидрохлорида и продуктов их деструкции в тонком слое сорбента, которая позволяет идентифицировать и контролировать стабильность изониазида и этамбутола гидрохлорида в гранулах.

5. Рассчитаны константы скорости реакций разложения этамбутола гидрохлорида при 40°С и 60°С в гранулах, показано, что изониазид и пектин увеличивают скорость разложения этамбутола гидрохлорида. Методом «ускоренного хранения» установлен срок годности 3 года для гранул изониазида с этамбутола гидрохлоридом.

6. На 10 штаммах изониазид-устойчивых МБТ показано, что гранулы обладают туберкулостатической активностью по отношении к изониазид-устойчивым штаммам М. tuberculosis в дозе 1 мкг/мл в пересчете на изониазид.

7. В опытах на животных определена острая токсичность гранул изониазида и этамбутола гидрохлорида, LD50 составила 409,5 мг/кг, что в 1,1 раза ниже LD50 изониазида. Показано, что сочетание изониазида с этамбутола гидрохлоридом и пектином способствует понижению хронической токсичности как этамбутола гидрохлорида, так и изониазида.

8. Сравнительное изучение фармакокинетических параметров изониазида в таблетках и этамбутола гидрохлорида в таблетках и предложенных гранулах показало, что предлагаемый состав гранул увеличивает нахождение лекарственных веществ в системном кровотоке.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Ушакова, Вера Алексеевна, 2007 год

1. Андржеюк, Н.И. Профибротическое и прооксидантное действие изониазида. / Н.И. Андржеюк, Н.А.Смирнова, С.Е. Наровлянская // Проблемы туберкулеза.1990.-№8.-С. 7-11.

2. Ахрем, А.А. Тонкослойная хроматография: пособие / А.А. Ахрем, А.И. Кузнецова. М.: Наука, 1964.- 156 с.

3. Бейсенбеков, А.С. Определение изониазида в биологических жидкостях. / .А. С. Бейсенбеков // Вопросы современной фармации.- Алма-Ата, 1985.- С. 8-10.

4. Бейсенбеков, А.С. Определение изониазида по реакции образования полиметинового красителя с димедоном / А.С. Бейсенбеков, С.Е. Келимхаыова, А.А. Кесикова // Актуальные проблемы фармации: сб. науч. ст. Алма-Ата,1991.-С. 10-13.

5. Беленький, M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / M.JI. Беленький. СПб.: Мед. лит., 1963. - 50с.

6. Беликов, В.Г. Идентификация фармацевтических препаратов в лекарственных формах с помощью производной спектрофотометрии / В.Г. Беликов, Е.Ы. Вергейчик // Совершенствование методов контроля качества лекарств. 341., 1980.-Т. 18.-С. 9-13.

7. Беликов, В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства: крат, справ. / В.Г. Беликов. М.: Высш. шк., 1993. - 630 с.

8. Берпггейн, И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И.51. Берштейн, Ю.Л Каминский. 2-е изд., перераб. и доп.-СПб.: Химия, 1986.-198с.

9. Бородулин, Б.Е. Побочные действия пиразинамида и изониазида / Б.Е. Бородулин, О.В. Литвинова // Человек и лекарство: тез. докл. 2 Рос. нац. ковсгр. 10-15 апр. 1995 г. М., 1995. - С. 47.

10. Визель, А.А. Туберкулез: учеб. для студ. мед. вузов / А.А. Визель, М.Э. Гурылева. М.: Медицина «ГЭОТАР», 1999. - 141 с.

11. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода "ускоренного старения" при повышенной температуре И 42-2-82 / МЗ СССР М., 1983. - 13 с.

12. Гаврилин, М.В. Исследование влияния взаимодействия высокомолекулярных соединений с лекарственными веществами на их биофармацевтические характеристики: дис. . д-ра фармац. наук: 15.00.02 / Гаврилин Михаил Витальевич. Пятигорск, 2001. - 303 с.

13. Гаевый, М.Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии: учеб. для студ. мед. и фармац. вузов / М.Д. Гаевый, П.А. Галенко-Ярошевский, В.И. Петров. Волгоград, 1996.- 387с.

14. Гайдукевич, АН. Количественное определение изониазида / А.Н. Гайдукевич, З.И. Еремина, М.А. Зареченский // Хим.- фармац. журн. 1985. - Т. 19, №2. - С. 249-251.

15. Гайдукевич, А.Н. Оксидиметрическое определение изониазида в лекарственных формах / А.Н. Гайдукевич, З.И.Еремина, Г.С. Браницка // Хим.-фармац. журн. 1985.- Т. 19, № 3. - С. 37-40.

16. Глезер, М.Г. Проблемы связи терапевтического эффекта и концентрации лекарственных веществ в крови / М.Г. Глезер, С.В. Яковлев, JI.E. Холодов // Антибиотики и мед. биотехнология. 1987. -Т.7 - С.498-500.

17. Государственная Фармакопея СССР: в 2 вып: вып. 1. Общие методы анализа. -11-е изд. М.: Медицина, 1987. - 336 с.

18. Гречин, С.О. Лечение больных туберкулезом легких с сопутствующей патологии печени / С.О. Гречин // Врачеб. дело. 1996. - № 3-4. - С. 127-130.

19. Дериватографическое исследование соединений включения производныхпиридина и пиперидина с бета-циклодекстрином / Е.В. Компанцева и др. //Хим.- фармац. журн,- 1989.- Т.23, № 10.- С.1270-1274.

20. Евгеньев, М.И. Количественное определение изониазида и гидразина при их совместном присутствии / М.И. Евгеньев, И.И. Евгеньева, Н.Г. Николаева // Хим.-фармац. журн,- 1991. Т.25, № 10.-С. 80-82.

21. Захаркина, Н.А. Экспериментальное определение ряда кинетических констант процесса кислотного гидролиза гидразидов изоникотиновой и малеиновой кислот / Н.А. Захаркина, Ю.А Макеев Брянск: Химия, 1995.-С.4-12.

22. Иванова, Г. А. Анализ многокомпонентной смеси содержащей изониазид в сочетании с витаминами / Г.А. Иванова // Исследования и разработки в области фармацевтической науки и практики: сб. науч. тр. Львов, 1982. - С. 15-19.

23. Изозид композитум таблетки покрытые оболочкой по 300 мг:фармакоп. ст. - НД 42-6007-96. - М., 1996. - 5 с.

24. Изониазид: фармакоп. ст. И Международная фармакопея: в 2 т. Женева: ВОЗ, 1983.-Т. 2.-С. 117.

25. Изониазид: фармакоп.ст. // Государственная фармакопея СССР.- 10-е изд. -М.: Медицина, 1967.- С. 572-574.

26. Исследование взаимодействия ибупрофена с различными полимерами / М.В. Гаврилин и др. // Хим.-фармац. журн. 1999. - Т. 34, №6. - С. 33-35.

27. Киселев, А.В. Межмолекулярные взаимодействия в адсорбции и хроматографии /А.В. Киселев. М.: Высш. шк., 1986. - 330 с.

28. Козулицина, Т.И. Чувствительность микобактерий туберкулеза к препаратам второго ряда при их устойчивости к препаратам первого ряда / Т.И. Козулицина, В.И. Голышевская // Проблемы туберкулеза. 1972. - №11. - С. 62-66.

29. Кока, И. П. Количественное определение лекарственных препаратов в смесях с помощью гипойодита натрия / И.П. Кока // Фармация. 1988. - Т. 37, № 2. - С. 74-76.

30. Комплексная химиотерапия больных туберкулезом быстрых ацетиляторов / И.В. Хальбаева и др. // Эксперим. и клинич. фармакологияпротивотуберкулезных преп.: сб. науч. тр. -М., 1992. С. 138-143.

31. Корякин, В.А. Патология печени, обусловленная изониазидом и его метаболитами / В.А. Корякин, В.П. Николаев, Г.Б. Соколова // Человек и лекарство: тез. докл. 3 Рос. нац. конгр. 16-20 апр. 1996 г. М., 1996. - С. 143.

32. Костина, З.И. Эпидемиология и профилактика туберкулеза: учеб. для спуд, мед. ин-тов / З.И Костина, Ю.П. Рыкушкин. М.: Медицина, 1983. - 304 с.

33. Курицин, А.В. Кинетический метод анализа примеси гидразина в арилгидразине / А.В. Курицин, Т.Н. Кустова // Изв. Вузов. Химия и химич. технология. 1995. - Т. 38, № 4-5. - С. 13-15.

34. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии: крат, справ. / Ю.Ю. Лурье. М.: Госкомиздат, 1975. - 288 с.

35. Манцевичюте-Эрингене, Е.В. Упрощенные математико-статистические методы в медицинской исследовательской работе / Е.В. Манцевичюте-Эрингене // Патофизиология. 1964. - № 1.- С. 71-78.

36. Мариниченко, Е.В. Социологические исследования противотуберкулезных средств / Е.В. Мариниченко. Баку, 1998. - 7 с. - Деп. в НИИНТИ 02.06.98, № 2661- в -98.

37. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2т. / М.Д. Машковский. 14-е изд. перераб. и доп.-М.: Новая волна, 2000. - Т.1. - 540с.

38. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25.12.97 //Вестн. фармакоп. ком. -1998. №1. -С. 27-32.

39. Методы анализа лекарств / Н.Т. Максютина и др.. Киев: Здоров'я, 1984. -147с.

40. Методы экспериментальной химиотерапии / под ред. Г.Н. Першина. М.: Медицина, 1971. - 320с.

41. Мешковский, А. П. Испытания стабильности и установление сроков годности лекарственных препаратов / А.П. Мешковский // Аптека. 2000.- № 15. - С.15.

42. Мирошниченко, И.Н. Основы фармакокинетики / И.Н. Мирошниченко.- М.: «ГЭОТАР», 2002.- 187с.

43. Митшинская, Л.А.Состояние детей лечившихся по поводу внутригрудного туберкулеза / Л.А.Митшинская, Н.В. Юхименко // Человек и лекарство: тез. докл. 3 Рос. нац. конгр. 16-20 апр. 1996г. -М., 1996.- С. 167.

44. Морозов, А.В. Модифицированный метод определения изониазида в сыворотке крови и органах животных / А.В. Морозов, Н.Д. Шаталова, С.И. Платов // Проблемы туберкулеза. 1991. - № 7. - С. 51-53.

45. Мынка, А.Ф. Применение ИК-спектроскопии для анализа производных изоникотиновой кислоты в лекарственных формах / А.Ф. Мынка, Д.Д. Луцевич //Всесоюз. съезд фармацевтов: сб. науч. тр.- Запорожье, 1984,- С.227.

46. Николаев, В.П. Методика моделирования поражения печени, обусловленного изониазидом и его метаболитами / В.П. Николаев // Эксперим. и клинич. фармакология противотуберкулезных препаратов: сб. науч. тр. М., 1992. -С.80-86.

47. Обнаружение метаболитов тубазида и салюзида во внутренних органах и биологических жидкостях/ А.Ф. Фартушный и др. // Судеб.- мед. экспертиза.-1990.-№4. -С. 30-31.

48. Овчаренко, Л.П. Исследования соединений включения лекарственных веществ

49. Овчаренко, Л.П. Перманганатометрическое определение 1,1-метилен бис-1 изоникотиноилгидразона / Л.П. Овчаренко, Е.В. Компанцева // Методы анализа и контроля качества продукции. / НИИТЭХИМ.- 1989,- Вып. 9.- С. 32-34.

50. Определение суммы веществ, содержащих гидразид изоникотиновой в биологических жидкостях / Е.В.Задорожная и др. // Современные проблемы фармации.-Алма-Ата, 1989.-С. 14-16.

51. ОСТ 91500.05.001-00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения М.,2000. - 80 с.

52. Панченков, Г.М. Химическая кинетика и катализ: учеб. пособие для ВУЗов / Г.М. Панченков, В.П. Лебедев. М.: Химия, 1985. - 592 с.

53. Пат. 1177733 СССР, МКИ G 01 N 21/78. Способ количественного определения изониазида / В.И. Опря, В.В. Ремиш (СССР). № 3270531/23-04; заявл. 28.02.85; опубл. 30.03.87. - М., 1987. - 2 с.

54. Пат. 2899942/23-04 СССР, МКИ 01 N 31/16. Способ количественного определения гидразида изоникотиновой кислоты / Т.В. Ковальчук, Т.А. Кочет (СССР).- № 2847486/23-043; заявл. 20.12.77; опубл. 19.12.79,- М., 1977. 5 с.

55. Пектин. Производство и применение / Н. С. Карпович и др.. Киев: Урожай, 1989. - 88 с.

56. Пиняжко, P.M. УФ-спектры вбирания фармацевтични препаратов похидних пиридинкарбоновых кислот / P.M. Пиняжко // Фармац. журн. 1965 № 2. - С. 18-24.

57. Пиотровский, В.К. Модельные и модельно независимые методы описания фармакокинетики: преимущества, недостатки взаимосвязь / В.К. Пиотровский // Антибиотики и мед. биотехнология. - 1987. - №7.- С. 492-497.

58. Показатели нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте / Трахтенберг И.М. и др.. М.: Медицина, 1978. - 75с.

59. Полимеры в фармации / под ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюшина. М.: Медицина, 1985. - 256 с.

60. Полюдек-Фабини, Р. Органический анализ / Р. Полюдек-Фабини. Львов: Химия, 1981.- 500 с.

61. Прохорова, Г.В. Полярографическое определение изониазида в биологических жидкостях / Г.В. Прохорова, Е.А. Осипова, А.В. Барабанова // Аналит. химия.-1990.- Т.45, № П.-с. 2246-2250.

62. Регистр лекарственных средств России: энциклопедия лекарств. М.: Инфармхим, 2000. - 733с.

63. Савицкая, А.В. Спектрофотометрическое определение гидразида изоникотиновой кислоты и глюкозилгидразида изоникотиновой кислоты при их совместном присутствии / А.В. Савицкая, Л.А.Пащенко, А.Е Добротворский // Фармация. 1989,- Т. 38, № 5.-С. 39-44.

64. Саджая, Л.А. Биохимическое обоснование путей снижения гепатотоксичности изониазида на основе сочетания с полисахаридами: автореф. дис. . канд. фармац. наук:14.00.25 / Саджая Любовь Анатольевна. Пятигорск, 1999. - 22с.

65. Свинчук, B.C. Количественное определение изониазида и рифампицина в моче больных при совместном приеме препаратов / B.C. Свинчук // Проблемы туберкулеза. 1989,- № 10. -С. 61-62.

66. Свинчук, B.C. Количественное определение изониазида/ B.C. Свинчук, С.С. Ревяцкая, Н.Н. Росоха // Фармация. 1990.- Т.39, № 3. - С. 87-90.

67. Сиггла, С. Количественный органический анализ по функциональным группам / С. Сиггла, Дж.Г. Хана. М.: Химия, 1983.-440с.

68. Скулкова, Р.С. Туберкулез актуальная проблема медицины / Р.С. Скулкова, Г.В. Шашнова, Л.К. Пебалг // Фармация. 1998. - Т.47 , № 6.- С. 7-9.

69. Сливка, Ю.И. О гепатоксическом действии сочетания пиразинамида с изониазидом и рифампицином / Ю.И.Сливка, Е.В. Климнюк, О.Е. Табачук // Проблемы туберкулеза. 1989. - № 4. - С. -39-42.

70. Сливка, Ю.И. Сравнительная характеристика гепатотоксичности изониазида, рифампицина, и пиразинамида / Ю.И. Сливка // Фармакология и токсикология.1989. Т.52, №4. - С.82-85.

71. Сливкин, А.И. Физико химические и биологические методы оценки качества лекарственных средств: учеб. пособие./ А.И. Сливкин, В.Ф. Селеменов, Е.А. Суховерова. - Воронеж: Кн. изд-во, 1999. - 363 с.

72. Современные технологии лекарственных форм: получение, исследование и применение комплексов включения лекарственных веществ с циклодекстринами. / А.В. Астахова и др. // Хим.-фармац. журн. 2004. - Т. 38, №2. - С.44-49.

73. Соколова, Г.Б. Эффективные и щадящие режимы химиотерапии больных туберкулезом: пособие для врачей-фтизиаторов / Г.Б. Соколова. М.: Медицина, 1998.-315с.

74. Соколова, М.С. Побочные явления лекарственной терапии у детей / М.С. Соколова, И.В. Комель, М.В. Пайченко. М.: Медицина, 1983. - 113с.

75. Спектрофотометрическое определение гидразида изоникотиновой кислоты и его производных/ А.С. Бейсенбеков и др. // Современные методы фармацевтического анализа: сб. науч. тр. -М., 1988. С. 35.

76. Сравнительное действие изониазида, рифампицина и этамбутола на функциональное состояние печени / Н.П.Скакун и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. -1992. Т.55, № 2. - С. 45-47.

77. Стыскин, Е.Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е.Л. Стыскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауде. М.: Знание, 1986. - 450 с.

78. Фарсов, А.А. Фармакокинетические подходы к оптимизации антибиотикотерапии / А.А. Фарсов, А.Д. Назаров, В.М.Черных // Итоги науки и техники. Сер. фармакология. Химиотерапевт, средства. 1989. - Т.17, №1. - С. 219.

79. Филатова, Е.В. Разработка способа оценки чистоты оксазида / Е.В. Филатова, А.А. Искрышкина // Человек и лекарство: тез. докл. 3 Рос. нац. конгр. 16-20 апр. 1996г.-М., 1996-С. 125.

80. Фтизоэтам таблетки покрытые оболочкой: фармакоп. ст. - НД 42-3604-99. -М., 1999.-Юс.

81. Халата, А.В. Стандартизация и биологические исследования таблеток и гранул изониазида с пиридоксина гидрохлоридом: дис. канд. фармац. наук:15.00.02 / Халата Андрей Валерьевич. Пятигорск, 2003.- 135 с.

82. Хоменко, А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких: пособие / А.Г. Хоменко. -М.: Медицина, 1980.- 48 с.

83. Цупиков, М.Т. Определение изониазида и фтивазида в лекарственных формах / М.Т. Цупиков // Аптеч. дело. 1964. - № 3 - С. 55-57.

84. Черонис, Н.Д. Микро- и полумикрометоды органического функционального анализа / Н.Д.Черонис. М.: Химия, 1973.-321с.

85. Шатц, В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография / В.Д. Шатц, О.В. Сахарова. Рига: Зинатие, 1988. - 307 с.

86. Шмелев, Н.А. Побочное действие противотуберкулезных препаратов / Н.А Шмелев, Э.С. Степанян. М.: Медицина, 1977. - 280с.

87. Эбунекс таблетки, покрытые пленочной оболочкой: фармакоп. ст. - НД 42-11319-00.-М., 2000.-12с.

88. Этамбутола гидрохлорид субстанция: фармакоп. ст. - НД 42-8636-98. - М., 1998.-11с.

89. Яшин, Я.И. Физико-химические основы хроматографического разделения / Я.И. Яшин. М.: Химия, 1976. - 110 с.

90. Alteen Catalog 500 Version Italiana Cromatografia // Ital. HPLC. 2001. - P. 395408.

91. Amin, D. Titrimetric microdetermination of isoniazid by amplication reactions/ D. Amin, A.M. Al. Daher // Microchem. J. -1982.- Vol. 27, № 1. -P 389-392.

92. Baieley Leonard, C. Hag-h-peformance liquid chromatographic analysis of isoniazid' and its dosage forms/ C. Baieley Leonard, Abdou Hamed // J. Phar. Sci.-1977.- Vol.66, № 4.- P.564-567.

93. Bajaj, R. Colorimetric deterrninaition of isoniazid in formulation by cornplexation with nicel (П) and copper (П) picrates / R. Bajaj, H. Nangia, C.L. Jain // J. Indian chem.- 1991.- Vol.68, № 9.- P.534-535.

94. Bhattacharyya, R.G. Spectrophotometric assay of ethambutol using transition metalions / R.G. Bhattacharyya, U.K. Paul // Indian J. Pharm. Sci. 1981. - Vol. 43, №6. -P. 219 -221.

95. Calatayud, M. FIA-Fluorimetric determination of isoniazid / Martinez Calatayud, S. Vives Sagrado, F. Roche Samiouer// Pharmazie.- 1989.- Bd.44, № 5,-S.351-352.

96. Delahunty, T. Sensitive liquid chromatographic technique to measure isoniazid in alveolar cells, bronchoalveolar lavage and plasma in HIV-infected patients / T. Delahunty, B.Lee, J.E. Conte II J. Chromatography. Biomedical Sci.-1998.-№9.-P. 323.

97. Determination of isonicotinic acid hydrazide using N-bromosuccinimide / M. Sarwar at al. //Anal. Lett.-1989. Vol. 22, № 4,- P.853-860.

98. Determinations dell'idrazide dell'acido isonicotinico in derivate del latle / A. Pefilippi at al. // Ind. Aim. Ital. 1994. - Vol.33, № 328. - P. 737-770.

99. Determinazione HPLC dell et ambutolo della sua forma meso e des 2-amino-1-butanolo / G. Gamberini at al. // At. Soc. Natur. mat. Modena. -1984. Vol.115. -P. 15-23.

100. Effect of cyclodextrins on antracyclen stability in acidic aqueous media / P. Bekers at al. // Phann. Wb.- 1988,- Vol. 10, № 5.- P. 207-212.

101. Engelhard, H. Practice of High Performance liquid chromatography / H. Engelhard // Application Equipment and Quantitative Analysis New York: Springier-Verlag, 1983. - P. 405.

102. Errarn, S.V. Simultaneous estimation of rifampicin and isoniazid in solug dosage forms by RV-HPLC / S.V. Errarn, S.M. Boshi, V. Kulkari // Indian J. Pharm. Sci.- 1992,- Vol.54, № 3.- P.116-119.

103. Extraction and spectrophotometric determination of copper with cetyltrimethylammonium bromide in presens of iodide / P.K. Paria at al. // J. Indian Chem. Soc.-l993.-Vol.70, №1. P.83-84.

104. Goto, M. Development of a flow injection method based of bromatometiy and iodometry for the analysis of medicinal drugs sach as isoniazid and ascorbic acid / M. Goto, K. Anabori, S. Moeda // Binski kagaki. 1994. - Vol. 43, № 7, - P. 505509.

105. Hansen, B. High performance liquid chromatographic analisis of the antituberculosis drugs aconizid and isoniazid./ B. Hansen, L. Kenneth // Chromatogr.-1995. Vol.670, № 2. - P.259-266.

106. Isoniazid acetylation metabolic ratio during maturation in children / A. Pariente-Khayat at al. // Clinical Pharm. & Ther.- 1997. №4. - P. 83.

107. Liquid chromatography in pharmaceutical analysis. Determination of isoniazid-pyridoxine hydrochloride mixture / J.F. Stewart at al. // J. Pharm. Sci.-1976.- Vol.65, № 10.-P.1536-1539.

108. Mandai, P.S. Reverse phase HPLC of rifampicin-isoniazid mixture in dosage forms / P.S. Mandai, S.P. Tyagi, K. Talmar- Santosli // Indian J. Pharm. Sci.- 1986.-Vol.48, № 6.- P.183-185.

109. Muralicrishna , U. Titrimetric assay of isoniazid with hexacyanjferrate (1П) / U. Muralicrishna, C. Rambabu, Balu K. Surendra // Indian J. Pharrn. Sci.- 1986.-Vol.48, № 5.- P. 138-140.

110. Ng Tju Lik. A gaschromatographic/mass spectrometric study of the trimetylsilylation of ethambutol and a tablets assay method based on the trimethylsilyl derivate / Ng Tju Lik // J. Chromatogr. Sci. 1982. - Vol.20, №10. -P. 479-482.

111. Sarwar, M. Gasometric determination of isonicotinic acid hydrazide / M. Sarwar, M. Yaqub, I. Nacem // J. Anal. Chem.- 1977.- Vol.285, № 3. P. 259.

112. Shinbal Dattray, M. Colometric determination of ethambutol hydrochloride / M. Shinbal Dattray, D. Naik Shailendra // J. Assoc. Offic. Anal. Chem. 1982. -Vol.65, № 4,- P. 899 - 900.

113. Sodhi, C.P. Study of oxidative stress in isoniazid induced hepatices in young rats with a without protein energy malnutrition / C.P. Sodhi, S.V. Rana // Pharmazie. 1999. -№5.-P. 43.

114. Spectrophotometric estimation of rifampicin-isoniazid mixture in dosage form / S.C. Sharma at al. // Assoc. offic. and Chem. 1987.- Vol.70, №4.- P.679-681.

115. Surmeian, M. Sinmltaneos determination of ascorbic acid, pyridoxinehydrochloride and tyrosine by derivative UV spectrophotomrtpy / M. Surmeian 11 Drug Dev. and Ind. Pharm. 1998. -Vol.24, № 7. - P. 691-696.

116. Tetracyanoethylene in pharmaceuticae analysis. Spectrophotometric method for the determinati on of some pharmaceutically important hydrazine and pyrasolone derivatives / T.L. Ribrahim at al. // Analyst.- 1986.- Vol.111, № 11. P.1285-1287.

117. Thin-layer chromatographic procedures for the detection, identification and estimation of hydrazine in isoniazid preparations / T. Matsui at al. // Can. I. Pharm. Sci. 1978.- Vol.13, № 3.- P.71-72.

118. Undupa, S.L. Inhibition of lyzyl oxidase by isoniazid and effect on wound healing./ S.L. Undupa // Indian J. Exp. Biol. 1995. - Vol.33, № 4. - P.278-280.

119. Verma, D.C. A rapid titrimetrimetric method for the determination of isoniazidum in drugs / D.C. Verma, Kumar Sudhir, D. Sharma // Indian J. Pharm. Sci.- 1988,- Vol.50, № 4 P.245-246.

120. Verma, K.K. Determination of isoniazid in drugs with 2-iodoxibenzoate / K.K. Verma, S. Palog //Anal. Chem. -1982.-Vol.54,№ 14. -P.2550-2552.

121. Zhou, Lin. Jun. Detection of hydrazine, methylhydrazine and isoniazid by capillary electrophoresis with a palladium-modified microdisk arryelecrode / Lin. Jun. Zhou, Weihong You Tinyan // Anal. Chem. 1996. -Vol.68, № 19. - P. 3350 -3353.