Разработка новых лекарственных препаратов на основе кристафона и его серебряной соли тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Чудецкая, Юлия Викторовна

• Чудецкая, Юлия Викторовна
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Чудецкая, Юлия Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Свойства шестичленных азинов, применяемых в терапии заболеваний иммунной системы и инфекционных заболеваний.

1.1.1. Биологические, физико-химические и фармакологические свойства пиримидина и его производных.

1.1.2 Биологические, физико-химические и фармакологические свойства пиридина и его производных.

1.1.3 Бифункциональные соединения, содержащие пиримидиновый и пиридиновый фрагменты.

1.2. Использование серебра для лечения инфекционных заболеваний и коррекции иммунного статуса.

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Объекты, материалы и методы исследования.

2.2. Приготовление растворов кристафона в растворах электролитов и БАВ и выделение их твердых продуктов.

2.3. Получение и анализ серебряной соли кристафона.

2.3.1. Получение серебряной соли.

2.3.2. Роданометрическое определение серебра.

2.3.3. Неводное титрование серебряной соли кристафона.

2.4. Изготовление суппозиториев на основе кристафона и его серебряной соли.

2.4.1. Действующие и вспомогательные вещества, составы и технология изготовления суппозиториев

2.4.2. Методы контроля качества суппозиториев.

2.5. Медико-биологические исследования.

2.5.1. Изучение антимикробного действия суппозиториев на основе кристафона и серебряной соли кристафона.

2.5.2. Изучение туберкулостатической активности кристафона в растворах биологически активных веществ.

2.5.3. Изучение иммунотропной активности препаратов на основе кристафона.

2.5.4. Изучение острой токсичности серебряной соли кристафона.

2.5.5. Изучение эффективности препаратов на основе кристафона и его серебряной соли при моделировании бактериального вагинита у крыс.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Таутомерия кристафона в растворах сильных кислот и оснований.

3.2. Нековалентные взаимодействия кристафона с биологически активными веществами в водных средах.

3.3. Серебряная соль кристафона: синтез, изучение структуры, физико-химических и фармакологических свойств.

3.3.1. Лабораторный метод получения серебряной соли кристафона.

3.3.2. Изучение состава, структуры, физико-химических и фармакологических свойств.

3.4. Суппозиториальные лекарственные формы препаратов на основе кристафона и его серебряной соли.

3.4.1. Общие сведения о суппозиториальной лекарственной форме.

3.4.2. Новые ЛИ на основе кристафона и его серебряной соли.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка новых лекарственных препаратов на основе кристафона и его серебряной соли»

Актуальность проблемы

Серьезную опасность в борьбе с инфекционными болезнями представляет возрастающая резистентность к противомикробным препаратам, усугубляющаяся снижением иммунитета у подавляющей части населения. В связи с этим, разработка новых лекарственных средств (JTC), обладающих как противомикробным, так и иммуномодулирующим эффектами, является актуальной задачей.

Кристафон (Ы-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пиримидин-4-сульфон)-М-изоникотиноилгидразид) - оригинальный отечественный препарат, обладающий комплексным иммуномодулирующим и антибактериальным действием эффективен в отношении микобактериозов (туберкулёз, лепра и др.), хламидийной, трихомонадной, уреаплазменной, герпетической инфекции [1].

Недостатками лекарственных средств на основе кристафона (Кри, I) являются крайне низкие биодоступность и растворимость как в воде, так и в липофильных средах. Эксперимент на кроликах показал, что 50% кристафона выводится из организма в неизменном виде [2]. Одним из путей повышения биодоступности кристафона является его модификация, приводящая к изменению гидрофильно-липофильного соотношения в молекуле. Увеличение гидрофильности, улучшающее биодоступность, как правило, достигается получением солевых комплексов лекарственных веществ (JIB), содержащих либо остаток кислоты, либо катионы различной природы. Приемом повышения липофильности является введение в его структуру иона тяжелого металла, в основном серебра, платины и золота.

Известно, что ионы серебра оказывают антимикробное иммуномодулирующее действие, не вызывая резистентности микроорганизмов, а также проявляют вяжущее, анальгезирующее действие. Ионы серебра в организме человека образуют труднорастворимые комплексы с отрицательно заряженными белками и рядом функциональных групп ферментов, поэтому непосредственное введение ионов серебра в организм затруднено. В связи с этим, лучшей биодоступностью обладают препараты, представляющие собой соль серебра с лекарственными веществами [3].

Существенное влияние на биодоступность оказывает выбор оптимальной лекарственной формы и способа введения лекарственного вещества в организм, обеспечивающие его наилучшую доставку к биомишеням.

Целью исследования является изучение взаимодействия кристафона с основаниями и кислотами, в том числе с кислотой Льюиса - нитратом серебра в водной среде, и разработка новых лекарственных препаратов на основе кристафона и его серебряной соли.

Задачами исследования являются

1. Изучение явления таутомерии кристафона в водных растворах сильных кислот и оснований.

2. Исследование нековалентных взаимодействий кристафона с гидроксилсодержащими биологически активными веществами и изучение растворимости и фармакологической активности образующихся продуктов.

3. Создание новой лекарственной субстанции взаимодействием кристафона и кислоты Льюиса - ионами серебра; доказательство её структуры, изучение физико-химических и фармакологических свойств.

4. Разработка состава и технологии изготовления новых лекарственных препаратов на основе кристафона и его серебряной соли.

5. Исследование иммунотропной и антибактериальной активности лекарственных препаратов на основе кристафона и его серебряной соли.

6. Разработка методов определения действующих веществ в предложенных лекарственных препаратах и составление проектов фармакопейных статей.

Научная новизна

• Показано, что прототропные превращения кристафона в кислых средах приводят к образованию более растворимых солевых или Н-комплексов, в которых фармакофорные пиримидиновый и изониазидный фрагменты не претерпевают кардинальной перестройки.

• Выявлено повышение туберкулостатической активности водных растворов кристафона в присутствии биологически активных веществ, образующих Н-комплексы, - триптофана и гиалуроновой кислоты по сравнению с суспензией кристафона в воде.

• Впервые синтезирована серебряная соль кристафона и изучены её физико-химические и фармакологические свойства.

• Разработаны состав и лабораторная технология изготовления новых лекарственных препаратов с кристафоном и его серебряной солью в форме суппозиториев и подтверждена их иммунотропная и антибактериальная активность.

Практическая значимость степень внедрения результатов в практику

Водорастворимая форма лекарственного средства кристафон (водный раствор кристафона, триптофана и гиалуроновой кислоты), проявляющая туберкулостатическую активность, может быть предложена в качестве противотуберкулезного средства для перорального и инъекционного применения.

Серебряная соль кристафона рекомендуется как субстанция, обладающая комплексным иммуномодулирующим и антибактериальным действием, поскольку проявляет сильное антимикробное действие в отношении S. Aureus, Е. Coli, Ps. Aeruginosae и - слабое действие в отношении Candida Albicans.

Обоснован состав и доказана эффективность применения новых лекарственных препаратов: Кристафон суппозитории ректальные, обладающего иммунотропным действием, Кристафон суппозитории вагинальные и Аргокристон суппозитории вагинальные для лечения бактериального вагинита в экспериментах на крысах и мышах.

Результаты экспериментальных исследований использованы при подготовке нормативной документации на данные J1C. Разработаны проекты фармакопейных статей предприятия ЗАО «ИнтелФарм», включающие новые методики анализа серебряной соли кристафона в суппозиториальных основах.

Материалы исследований рекомендованы для использования в научной работе и учебном процессе на кафедрах «Фармацевтической химии и фармакогнозии» и «Управления экономикой фармации и фармацевтической технологии».

На защиту выносятся положения, сформулированные в выводах и научной новизне.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на Межвузовской конференции молодых ученых «Аспирантские чтения - 2006» (Самара, 2006), VII научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (г. Н. Новгород, 2008), Международной научно-практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании» (Белгород, 2008).

По результатам исследований получен патент, опубликовано 6 статей.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав (литературный обзор, экспериментальная часть, результаты работы и их обсуждение), 4 приложений, содержащих проекты фармакопейных статей на субстанцию и разработанные лекарственные препараты. Работа изложена на 158 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц, 18 рисунков. Список литературы включает 107 работ отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Чудецкая, Юлия Викторовна

выводы

1. Разработаны новые лекарственные препараты на основе кристафона - водорастворимая лекарственная форма с добавлением БАВ и суппозиторные лекарственные формы для ректального и вагинального применения.

2. Методами УФ, ИК и ЯМР ('Н и 13С) спектроскопии изучены прототропные превращения кристафона и соединений, имеющих аналогичные фармакофорные и хромофорные группы (изониазид, диуцифон, сульфоталилизониазид), в растворах кислот и оснований. В водных растворах гидроксида натрия (рН 11-13) и в муравьинокислых неводных растворах хлорной кислоты кристафон преимущественно имеет лактимную, а в водных растворах соляной кислоты - лактамную форму пиримидиновой части при протонировании и ионизации изониазидного фрагмента.

3. Растворимость кристафона в воде (8-10° моль/л) существенно увеличивается в присутствии биологически активных веществ, способных образовывать Н-комплексы, - полисахаридов и аминокислот: декстрана (1,8-10 моль/л), гиалуроновой кислоты (1,8-10" моль/л) и триптофана (1,6-10"3 моль/л). Показано усиление этого эффекта при увеличении рН растворов: растворимость кристафона при рН 8,4 в присутствии гиалуроновой кислоты, триптофана и декстрана увеличивается до 3,4-10"3, 4,0-10""' и 3,6-10"3 моль/л, соответственно. Показано, что величина к, равная k=A2i i/Aj9o, увеличивается в ряду кН2о>кгиал:>кдекстр и отражает вклад нековалентного связывания при образовании комплексов кристафона с полисахаридами.

4. Показана биологическая активность по отношению к микобактериям туберкулеза водных растворов кристафона в присутствии изучаемых биологически активных веществ. Наибольшей туберкулостатической активностью обладает водный раствор кристафона в присутствии триптофана и гиалуроновой кислоты и соответствует 0,45 активности изониазида.

5. Впервые методом твердофазного синтеза получена серебряная соль 1М-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро 5Н-пиримидин-4-сульфон)-М-изоникотиноилгидразида. Структура нового соединения установлена по данным ИК-, Н'-иС13- спектроскопии и титриметрическим методом анализа серебра.

6. Микробиологическими исследованиями подтверждена антимикробная активность серебряной соли кристафона в отношении S.aureus, E.coli, Ps.aeruginosae и активность в отношении Candida albicans, значительно превышающая активность кристафона.

7. Разработан состав и лабораторная технология новых лекарственных препаратов в форме суппозиториев на гидрофильной и липофильной основах, содержащих в качестве основных действующих веществ кристафон и его серебряную соль.

8. Разработаны проекты фармакопейных статей предприятия (ЗАО «Интелфарм») на Аргокристон субстанцию, Кристафон суппозитории ректальные, Кристафон суппозитории вагинальные и Аргокристон суппозитории вагинальные.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Чудецкая, Юлия Викторовна, 2009 год

1. Пат. 2141322 РФ, МПК А 61 К 31/505. Иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью «Изофон», способ его получения и применения / Голощапов Н.М., Голощапова Е.Н. (РФ). 97114347/14; Заявлено 12.08.97; Опубл. 20.11.99. Бюл. 32. - С. 12.

2. Голощапова Е.Н. Новые иммуномодуляторы с антимикобактериальной активностью. Автореф. .доктора мед. наук. М., 1997-48 с.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2т. Т 2 М: ООО «Издательство Новая волна», 2002. - 608 с.

4. Фармацевтическая химия: Учебное пособие / Под ред. А.П. Арзамасцева. М.:ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 640 с.

5. Граник В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты. Монография. М.: Вузовская книга, 2001. - 408 с.

6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч: Учебное пособие М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 624 с.

7. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик М: Химия, 2001 - 192 с.

8. Основы клинической фармакологии. Пиримидины: Учебное пособие/ Н.Н. Каркищенко, М.И. Хайтин, Б.В. Страдомский Ростов на Дону: РОДНМИ, 1985.- 130 с.

9. Fischl М. A. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial // New Engl. J. Med. 1987. - vol. 317, № 4 - P. 185-191

10. Heidelberger C. Handbook of Experimantal Pharmacology/ Eds. A.C. Sartorelli, D. G. Johns New York, 1974 - Vol. 33. - P. 192-231

11. Yarchoan R. et. al.// Lancet. 1986 - Vol. 1.- P. 575-580.

12. Мирзоян Г.И., Азатян P.A., Авакян В.А.// Генетика. 1985 - № 8 -с. 1398-1399.

13. Зеленин К.Н. Возникновение и развитие химиотерапии // Соровский образовательный журнал. 2001. - Т. 7. - № 5. - с. 23-28

14. Органическая химия: Учебник / Под ред. Н.А. Тюкавкиной М.: Медицина, 1998-496 с.

15. S.F. Tayyari, Th. Zeegers-Huyskens, J.L. // Wood. Spectrochim. Acta. 1979. - Part A. № 35. - p. 1289.

16. Mills S.G., Beak P. Solvent effects on keto-enol equilibria: tests of quantitative models // The Journal of Organic Chemistry. — 1985. Vol. 50. - p. 1216- 1224

17. M.S. Gordon, R.D. Koob INDO intermediate neglect of differential overlap. investigation of the structure and bonding of acetylacetone and trifluoroacetylacetone // J. Am. Chem. Soc. 1973. - 95. - p. 5863-5867

18. Morris M.L., Tollman D.E., Gordon M.S. Localized orbital studies of hydrogen bonding : III. The intramolecular hydrogen bond in 4-methylimino 2-pentanone. // Journal of Molecular Structure. № 34. Vol. 263. - 1976. - P. 263271

19. Noack W.E. An ab initio study of the keto-enol tautomerism Theoretical Chemistry Accounts: Theory, Computation, and Modeling. // Theoretica Chimica Acta. Vol. 53.- 1979.-P. 101-119

20. Кереселидзе Дж.А., Заркуа Т.Ш., Кикалишвили Т.Дж., Чургулия Э.Дж., Макаридзе М.С. Некоторые новые представления о механизме таутомерных превращений // Успехи химии 2002. 71 (12). - с. 1120-1131

21. Abou-Zied O.K., Jimenez R., Romesberg F.E. Tautomerization Dynamics of a Model Base Pair in DNA // J. Am. Chem. Soc. 2001 - Vol. 123. -P. 4613-4614

22. P. Lowdin. Adv. Quant. Chemistry 1976 - № 2. - p. 213.

23. В. Зенгер. Принципы структурной организации нуклеиновых кислот. М.: Мир, 1987 438 с.

24. Florian J., Hrouda V., Hobza P. Proton Transfer in the Adenine-Thymine Base Pair// J. Am. Chem. Soc. 1994. - Vol. 116. - p. 1457-1460

25. Гребнева E.A. Украинский физический журнал. 1992. - № 37. -с. 1636.

26. Civcir P.U. A theoretical study of tautomerism of cytosine, thymine, uracil and their 1-methyl analogues in the gas and aqueous phases using AMI and PM3 // Journal of Molecular Structure (THEOCHEM). 2000. - Vol. 532. - p. 157-169

27. Пожарский А.Ф. Супрамолекулярная химия. Часть II. Самоорганизующиеся молекулы. // Соросовский образовательный журнал. -1997. № 9. с. 40-47

28. Тен Г.Н., Бурова Т.Г., Баранов В.И. Анализ ИК спектров и водородных связей урацила и Ш,Ш-дейтероурацила // Журнал структурной химии 2001. - Т. 42. - № 4. - с. 666-676.

29. Hobza P. and Sponer J. Structure, Energetics, and Dynamics of the Nucleic Acid Base Pairs: Nonempirical Ab Initio Calculations. // Chem. Rev. -1999. Vol. 99. - c. 3247-3276

30. Глущенко Н.Н., Плетнева Т.В., Попков В.А. Фармацевтическая химия. М.: Академия. - 2004. - 384 с.

31. Advances in Heterocyclic Chemistry. Suppl. 1. / Eds A.R. Katritzky, A.J. Boulton. New York: Academic Press, 1976

32. Катрицкий A.P. Прототропная таутомерия гетероароматических соединений // Успехи химии. 1972. - № 41. - стр. 700-721

33. J. Frank, A.R. Katritzky. Perkin Trans // J. Chem. Soc. 1976 - № 2. -p. 1428

34. Шейнкер Ю.Н. // Известия CO АН СССР. Сер. Хим. Наук. 1980. - № 2. - с. 37

35. Mirek J., Sugua A. MNDO study on relative stabilities of monosubstituted pyridine tautomers // Journal of Molecular Structure (THEOCHEM). -1981.- Vol. 86. p. 85-90

36. Голощапов H.M. Новый иммуномодулятор Изофон с антибактериальной активностью // Фармация в XXI веке: инновации и традиции: Тезисы докладов международной научной конференции. Санкт-Петербург, 7-8 апреля 1999 г. СПб.: СПХФА, 1999. с. 146.

37. Влияние Изофона в комплексном лечении больных туберкулезом легких на иммунологические показатели крови. / Кривонос П.С. и др. // Медицинская иммунология. 2001 - Т.З. - № 2 - с. 224-225.

38. Новые подходы в этиопатогенетическом лечении туберкулёза органов дыхания у детей и подростков. / Ж.И. Кривошеева, П.С. Кривонос, Л.Г. Борткевич, Н.А. Емельянова. // Белорусский медицинский журнал. -2005. -№ I.e. 23-25

39. Кривонос П.С., Калечиц О.М., Авдеев Г.С. Изофон новый препарат для лечения больных туберкулёзом легких // Рецепт. - 2001. - № 4. -с. 89-93

40. Борткевич Л.Г., Космачева С.М., Кривонос П.С. Продукция гамма-интерферона лимфоцитами больных туберкулёзом легких подвлиянием изофона и изодинафона // X Конгресс «Человек и лекарство»: Сборник резюме. Москва, 2003. - с. 124

41. Голощапов Н.М. Изофон — новое лекарство от туберкулеза. // Фармацевтический вестник. 1998. - № 23. - с. 114.

42. Приказ МЗ РФ от 03.08.99 № 304 О разрешении медицинского применения лекарственных средств.

43. Режимы химиотерапии лекарственно-чувствительных форм туберкулеза. Инструкция по применению МЗ Республики Беларусь. Регистрационный номер 9-0103, от 30.05.2003.

44. Пат. 2235723 РФ, МПК С 07 D 401/12 Способ получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)->«Г-изоникотиноилгидразида / Артемов В.А., Валешний С.И. (РФ). -2003101702/04; Заявлено 21.03.03; Опубл. 10.09.04, Бюл. 25.-С. 10.

45. ФСП 42-0037-4715-03 Кристафон. N'-изоникотиноил-б-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирймидин-5-сульфогидразид. ФГУП «ГосНИИ «Кристалл». С. 14.

46. Ким В.П. О лечебном влиянии коллоидного серебра при ревматоидном артрите. // Вопросы совершенств, терапевт, службы в республике: Тез. докл. -Актюбинск, 1986, -С. 154-156.

47. Марюха Н.П., Рассохин В.М. Опыт многолетнего лечения и реабилитации больных ревматоидным артритом коллоидным серебром // Проблемы' проф. инвалидности от травм и заболеваний опорно-двигательного аппарата. -М., 1980. -С. 112-113.

48. Безлепко А.В. Эффективность и безопасность применения колларгола в лечении неатопической бронхиальной астмы. Дисс. канд. мед. наук, М., 1999.

49. Петров Н.С., Суслов В.А. Курсовое лечение инфекционно-зависимой формы бронхиальной астмы препаратами серебра.//Х1Х Всес. съезд терапевтов. Тез. докл. и сообщ. Ташкент, 1987. -Т.43 -С. 329-330.

50. Дереглазова З.В.,Марюха Н.П. Эффективность ингаляций аэрозолей колларгола при острых респираторных заболеваниях в процессе лечения на курорте "Белокуриха" // Научные труды Новосибирского медицинского института. -Т. 100. -С. 128-130.

51. Лопатина О.А. Клинико-иммунологические показатели и лечение больных респираторно-синцитиальными вирусными заболеваниями. Автореф. дисс. . канд.мед.наук. -М., 1989. 24 с.

52. Мироненко Ю.П. Лечение гриппа ионизированными растворами металлического серебра// Химиопрофилактика и химиотерапия гриппа. Матер. 1-го Всес. симп. по химиопрофилактике и химиотерапии гриппа. Ленинград, 23-25 июня 1971г. -Л., 1972. -С. 116-118.

53. Вицын Б.А., Осташевский А.Т., Благитко Е.М. Лечение больных хирургическим сепсисом внутривенным введением аммиачных растворов серебра //Хирургия.-1976.-№ 11.-С. 129-132.

54. Кадышев Ю.Г., Дехтярь A.JI., Литвинов П.Г. и др. Применение "серебряной воды" в лечении операционных ран // Клинич. хирургия. -1995. -N1.-C. 45.

55. Yamanaka М., Нага К., Kudo J. Bactericidal Actions of a Silver Ion Solution on Escherichia coli, Studied by Energy-Filtering Transmission Electron Microscopy and Proteomic Analysis // Appl. Environ. Microbiol. Vol. 71.— 2005 - p. 7589-7593

56. Davis I.J., Richards H., Mullany P. // Oral Microbiol. Immunol. -2005.-Vol. 20. —p. 191.

57. Y. Matsumura, K. Yoshikata, S. Kunisaki, T.Tsuchido. Mode of Bactericidal Action of Silver Zeolite and Its Comparison with That of Silver Nitrate // Appl. Environ. Microbiol. Vol. 69. - 2003 - p. 4278 - 4281

58. Balogh L., Swanson D.R., Tomalia D., Hagnauer G.L., McManus A.T., Dendrimer-Silver Complexes and Nanocomposites as Antimicrobial Agents Nano Letters Vol. 1. - 2001. - p. 18 -21.

59. Podsiadlo P., Paternel S., Rouillard J.M., Zhang Z., Lee J., Lee J.W., Gulari E., Kotov N.A. Layer-by-Layer Assembly of Nacre-like Nanostructured Composites with Antimicrobial Properties // Langmuir. 2005. Vol. 21. - p. 11915-11921

60. Sun R.W., Chen R., Chung N.P., Но C.M., Lin C.L., Che C.M. // Chem Commun. 2005. - p. 5059.

61. Bard A.J., Holt K.B. Interaction of Silver(I) Ions with the Respiratory Chain of Escherichia coli: An Electrochemical and Scanning Electrochemical

62. Microscopy Study of the Antimicrobial Mechanism of Micromolar Ag+ Katherine // Biochemistry. 2005. Vol. 44. - p. 13214 - 13223

63. Silver S. Bacterial silver resistance: molecular biology and uses and misuses of silver compounds // FEMS Microbiology Reviews/ 2003. Vol. 27, p. 341 -353

64. Silver S., Phung L.T., Silver G. Silver as biocides in burn and wound dressings and bacterial resistance to silver compounds // Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology 2006. Vol. 33. - p. 627-634

65. Clement J.L., Jarrett P.S. Antibacterial Silver // Metal-Based Drugs. -1994 Vol. l.-p. 467-482

66. Богданчикова H.E., Курбатов А.В., Третьяков B.B. и др. Активность препаратов коллоидного серебра в отношении осповакцины// Хим. фарм. Журнал. -1992. -Т.26. -N9-10. -С. 90-91.

67. Бабенко Г.А. О применении микроэлемента серебра в медицине// Микроэлементы в медицине. -Киев, 1977. -Вып.7. -С. 3-8.

68. Fox Ch. L. Silver sulfadiazine for inhibition of AIDS virus during sexual inter-course// Columbia Univ. Eur. Pat. Appl. EP 287,204 (CL A61 k 33/635). -1988.

69. Ю.А. Крутяков и др. Синтез и свойства наночастиц серебра: достижения и перспективы / Ю.А. Крутяков, А.А. Кудринский, А.Ю. Оленин, Г.В. Лисичкин. // Успехи химии. 2008. - 77 (3) - с. 242-269

70. Савадян Э.Ш., Мельникова В.М., Беликов Г.П. Современные тенденции использования серебросодержащих антисептиков // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - т. 34. - №11. - С. 874-878.

71. G.D. Wright. Bacterial resistance to antibiotics: Enzymatic degradation and modification // Adv. Drug Deliv. Rev. 2005. - Vol. 57. - p. 1451 - 1470

72. Monores J.R., Elechiguerra J.L., Camacho A., Holt K., Kouri J.B., Ramirez J.T., Yacaman M.J. The bactericidal effect of silver nanoparticles // Nanotecnology. -2005. Vol. 16. - p. 2346-2353

73. Elechiguerra J.L., Burt J.L., Monores J.R., Camacho-Bragado A., Gao X., Lara H.H., Yacaman M.J. Interaction of silver nanoparticles with HIV-1 // Journal ofNanobiotechnology. 2005. - Vol. 3: 6. - p. 1-10

74. Обухов А.В. Влияние колларгола на иммунные реакции in vitro // Коллоидное серебро. Физико-химические свойства. Применение в медицине. Препринт №1. Институт катализа им. Борескова Г.К. Сиб.отд. РАН. -Новосибирск, 1992. -С. 53-54.

75. Нежинская Г.И., Копейкин В.В., Гмиро В.Е. Иммунотропные свойства высокодисперсного металлического серебра // Препринт №4 "Серебро в медицине и технике". Новосибирск: Издательство СО РАМН. -1995 . - С. 151-153.

76. Бирг Н.А., Шевчук Э.И. Хроническая интоксикация серебром // Медицинский журнал Чувашии. -1995. -№ 1-2. -С. 94-95.

77. Ливандовсий Ю.А. Аргироз при длительном приеме внутрь колларгола// Сов. медицина -1988. -№ 10. -С. 120-121.

78. Волынец В.Ф., Волынец М.П. Аналитическая химия азота. М.: Наука, 1977.-307 с.

79. Государственная фармакопея СССР XI изд. - Вып. 1. Общие методы анализа.- М.: Медицина, 1987. - 334 е.; Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. - М.: Медицина, 1990. —400 с.

80. Государственная фармакопея СССР X изд. - М.: Медицина, 1987.-334 с.

81. Энциклопедия клинических лабораторных тестов: под ред. Н. Тица / Перевод с англ. под ред. В.В. Меньшикова. М.: Из-во"Лабинформ" , 1997.- 960 с.

82. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник/ Под ред. В.В. Меньшикова.- М.: Медицина., 1987.-368 с.

83. Медицинская микробиология. Часть первая/ Под ред. A.M. Королюка и В.Б. Сбойчакова. СПб., 1999.-272с.

84. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений: Пер. с англ. М.: Мир, 1965. - 216 с.

85. Казицына Л.А., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии. Учеб. Пособие для ВУЗов. — М.: Высшая школа, 1971. -264 с.

86. Браун Д. и др. Спектроскопия органических веществ: Пер. с англ. / Д. Браун, А. Флойд, М. Сейнсбери М.: Мир, 1992. - 300 с.

87. Бранд Дж., Эглинтон Г. Применение спектроскопии в органической химии: Пер. с англ. М.: Мир, 1967. - 279 с.

88. Ганс-Ульрих Гремлих. Язык спектров. Введение в интерпретацию спектров органических соединений. ООО «Брукер Оптик», 2002 - 94с.

89. Филимонов1 Д. А., Поройков В.В. Прогноз спектра биологической активности- органических соединений // Российский химический журнал. — 2006. Т. L. - № 2. - С. 66-75.

90. Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. Том 2. -Харьков: «МКТ-Книга» 2002 - 438 с.

91. Технология лекарственных форм: Учебник, в 2 томах. Том 1 /Т.С. Кондратьева, Л.А. Иванова М:: Медицина - 1991' - 356 с.

92. Фармацевтическая технология: Учебное пособие. / Под ред. В.И. Погорелова. — Ростов на Дону: Феникс, 2002 544 с.

93. Козлова Н.Г., Замараева Е.Е., Драник Л.И. Некоторые особенности создания лекарственных средств в форме суппозиториев // Фармация 1992. т. 41, № 6-с. 80-83.

94. Larsen В, A. J. Markovetz, and R. Р: Galask Role of Estrogen in Controlling the Genital Microflora of Female Rats // Applied and Environmental Microbiology. 1977. - Nov. - p. 534-540

95. Основное содержание диссертации изложено в публикациях:

96. Чудецкая Ю.В., Мельникова Н.Б. Лекарственные препараты на основе Кристафона и его серебряной соли // Казанский медицинский журнал. Казань, 2007. - Том 88. - № 4. Приложение. - С. 100

97. Патент Серебряная соль кристафона. Заявка № 2008100493 от 01.01.2008 г (Авторы: Раснецов Л.Д., Шварцман Я.Ю., Яшнова O.K., Мельникова Н.Б., Чудецкая Ю.В., Волков А.А.)

98. Чудецкая Ю.В., Волков А.А., Мельникова Н.Б. Синтез и свойства соли серебра пиримидинового производного Кристафона. // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. - Иваново, 2009. - Т. 52 - № 3 - С. 117-120

99. Чудецкая Ю.В., Волков А.А. Лекарственные препараты на основе пиримидинового производного гидразида изоникотиновой кислоты и его солей.// VII научная сессия «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» Н. Новгород, 2008.