Механохимическое получение и свойства композиций полисахаридов и малорастворимых лекарственных веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.21, кандидат химических наук Метелева, Елизавета Сергеевна

• Метелева, Елизавета Сергеевна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Метелева, Елизавета Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Механохимические превращения низкомолекулярных органических соединений.

1.2. Общие закономерности механохимических превращений высокомолекулярных органических соединений.

1.3. Возможности механохимической модификации лекарственных средств

1.4. Цели и основные задачи исследования.

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Исходные вещества и методики экспериментов.

2.2. Физико-химический анализ образцов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ.

3.1. Механохимическое получение производных хитозана.

3.1.1. Твердофазный механохимический синтез.

3.1.2. Применение механохимической обработки реагентов для последующего жидкофазного синтеза аддуктов хитозана.

3.2. Механохимическое получение композиций арабиногалактана и малорастворимых лекарственных веществ.

3.2.1. Композиции арабиногалактана с сибазоном, мезапамом, азалептином и индометацином.

3.2.1.1. Физико-химические изменения твёрдых фаз в композициях арабиногалактана и лекарственных веществ при механохимической обработке.

3.2.1.2. Физико-химические характеристики растворов композиций.

3.2.2. Механохимические превращения арабиногалактана.

3.2.2.1. Изменение молекулярно-массового распределения.

3.2.2.2. Анализ состава продуктов механохимической обработки арабиногалактана методом ЯМР.

3.2.3. Обсуждение природы межмолекулярных взаимодействий в полученных композициях.

3.2.4. Получение композиций арабиногалактана с дигидрокверцетином, нифедипином, каротиноидами, йодантипирином, амиодароном и ибупрофеном.

3.3. Механохимическое получение и сравнительные характеристики композиций малорастворимых лекарственных веществ с полисахаридами -пектином, декстранами, гидроксиэтилкрахмалом и фибрегамом, {3-циклодекстрином и растительными гликозидами.

3.3.1. Механохимическое получение композиций мезапама, сибазона, азалептина, индометацина и дигидрокверцетина с полисахаридами -пектином, декстранами, гидроксиэтилкрахмалом, фибрегамом и Р-циклодекстрином.

3.3.2. Механохимическое получение композиций ибупрофена, бутадиона, азалептина, сибазона и нифедипина с растительными гликозидами.

3.4. Механохимические превращения полисахаридов -гидроксиэтилкрахмала, фибрегама и декстранов.

3.5. Фармакологическая активность полученных композиций лекарственных веществ с полисахаридами - арабиногалактаном, гидроксиэтилкрахмалом и гликозидами.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механохимическое получение и свойства композиций полисахаридов и малорастворимых лекарственных веществ»

Обеспечение потребностей населения РФ эффективными и безопасными лекарственными средствами отечественного производства признано одним из приоритетов политики социально-экономического развития РФ [1, 2]. В этом направлении, создание принципиально новых технологий, позволяющих улучшить фармакологические характеристики уже применяющихся лекарственных веществ, является весьма перспективным путем. Учитывая, что многие лекарственные вещества обладают низкой биодоступностыо из-за недостаточной растворимости в водных растворах, для повышения эффективности и безопасности лекарственных средств на их основе необходимо добиться увеличения их растворимости и скорости растворения. Для решения этих задач часто используют способы, основанные на образовании супрамолекулярных комплек-сов/адцуктов лекарственных веществ с водорастворимыми синтетическими или природными полимерами или олигомерами. Однако эти материалы получают с использованием жидкофазных технологий — из растворов или расплавов. В случае технологических процессов с использованием растворов, для получения конечного продукта, как правило, необходимо удаление растворителя — сушка -являющаяся весьма сложным процессом для химически нестабильных биологически активных веществ. Альтернативный процесс жидкофазных технологий - плавление — тоже весьма ограничен по применению термической стабильностью используемых компонентов. В результате применяющиеся технологии требуют значительных затрат и имеют низкую экономическую эффективность, что в значительной мере сказывается на стоимости конечного продукта. Кроме того, по жидкофазной технологии невозможно получать композиции нерастворимых или не плавящихся веществ, к которым относятся многие лекарственные субстанции и перспективные комплексообразователи - природные полисахариды.

В ИХТТМ СО РАН, благодаря развитию методов химии твердого тела, успешно разрабатывается механохимический подход для твердофазного синтеза органических соединений и получения быстрорастворимых композиций для фармации, обладающий преимуществами по сравнению с традиционными жид-кофазными процессами [3, 4, 5, 6].

Одними из первых работ, посвященных механохимическим превращений органических веществ были исследования [7, 8, 9, 10], в которых было показано, что при сочетании сдвиговой деформации и высокого давления твёрдые органические соединения могут с аномально высокими скоростями участвовать в различных химических превращениях. К настоящему времени описано более 30 типов твердофазных химических реакций органических соединений [11]. Существенная часть этих превращений может быть проведена путём обработки в специальном механохимическом оборудовании, например экструдерах, вибромельницах, планетарных и других активаторах [5]

Для фармацевтических приложений механохимических явлений по нашему мнению весьма перспективно получение твердых композиций лекарственных веществ (JIB) с природными полисахаридами и родственными соединениями. При их механохимическом получении возможен довольно широкий спектр физико-химических взаимодействий веществ - образование химических ковалентных и ионных связей, супрамолекулярных/межмолекулярных комплексов, фазовые трансформации, изменение степени кристалличности и пр. Это позволяет в широких пределах варьировать свойства полученных материалов для получения желательных характеристик.

Среди разнообразия природных полисахаридов и растительных гликози-дов наибольший интерес представляют уже использующиеся в медицинской и пищевой промышленность хитозан, арабиногалактан (полисахарид из лиственницы Сибирской и Гмелина), фибрегам (полихарид из камеди акации), декстра-ны (10, 30 и 70 кДа), гидроксиэтилкрахмал (200 кДа), а также глицирризиновая кислота.

На защиту выносятся:

• результаты исследования механохимического синтеза производных хитозана и ароматических карбоновых кислот, в том числе лекарственных веществ;

• результаты исследования механохимического получения композиций араби-ногалактана, фибрегама, декстранов, гидроксиэтилкрахмала, а также гли-цирризиновой кислоты и малорастворимых лекарственных веществ;

• результаты исследования характера взаимодействий макромолекул арабино-галактана и глицирризиновой кислоты с рядом малорастворимых JIB в составе твердых композиций и в их растворах;

• результаты сравнения различных полисахаридов, глицирризиновой кислоты и бета-циклодекстрина в качестве комплексообразователей с молекулами малорастворимых лекарственных веществ.

• результаты исследования механохимических превращений макромолекул полисахаридов, происходящих при различных условиях механической обработки. Обоснование оптимальных условий получения твердых композиций.

Научная новизна работы.

• впервые исследованы твердофазные реакции хитозана с ароматическими кар-боновыми кислотами, полученные продукты охарактеризованы по степени замещения/присоединения, характеру взаимодействий;

• впервые механохимическим способом получены композиции арабиногалак-тана, фибрегама, декстранов, гидроксиэтилкрахмала, а также глицирризиновой кислоты и малорастворимых лекарственных веществ. Обнаружено значительное (до 10 раз) повышение водорастворимости лекарственных веществ из полученных композиций;

• исследован характер взаимодействий макромолекул арабиногалактана и глицирризиновой кислоты с рядом малорастворимых лекарственных веществ в составе твердых композиций и в их растворах;

• изучены механохимические превращения макромолекул полисахаридов, происходящие при различных условиях механической обработки. Обоснованы предпочтительные условия получения твердых композиций;

• проведено сравнение различных полисахаридов, глицирризиновой кислоты и бета-циклодекстрина в качестве комплексообразователей с молекулами малорастворимых лекарственных веществ.

• на основании проведенных в НИОХ СО РАН токсико-фармакологических испытаний ряда полученных в настоящий работе композиций показана воз

1 2 можность многократного (до 10-10 раз) снижения действующих доз лекарственных веществ при сохранении их базовой активности.

• обоснована перспективность использования механохимического пути получения композиций малорастворимых лекарственных веществ с полисахаридами и глицирризиновой кислотой для создания лекарственных средств повышенной эффективности.

Практическая значимость работы состоит в том, что на основании исследований процессов механохимического получения и свойств композиций арабиногалак-тана, гидроксиэтилкрахмала, фибрегама, гликозидов с малорастворимыми лекарственными веществами разработаны лабораторные образцы лекарственных средств и БАД повышенной эффективности. Проведены токсико-фармакологические испытания полученных композиций, показана возможность многократного снижения действующих доз ЛВ с сохранением высокой базовой активности, а также уменьшение степени выраженности нежелательных побочных эффектов, характерных для исследованных ЛВ. Составы композиций, способы их получения и достигнутые фармакологические характеристики защищё-ны 2 патентами РФ. Также поданы 2 заявки на патенты РФ. Обоснована перспективность использования механохимически полученных композиций как основы лекарственных средств и БАД повышенной эффективности.

Заключение диссертации по теме «Химия твердого тела», Метелева, Елизавета Сергеевна

выводы

1. Механохимическим твердофазным путём впервые синтезированы аддукты хитозана и ароматических карбоновых кислот/лекарственных соединений — бензойной, салициловой, ацетилсалициловой, индометацина ( индолуксус-ной) и ибупрофена (фенилпропионовой), предположительно образующиеся путем присоединения остатков органических кислот к аминогруппам хитозана за счет амидной, либо солевой связей. Установлено, что в зависимости от условий синтеза степень замещения в полученных аддуктах варьируется от 3 до 98 %. Впервые показано, что предварительная механическая обработка смесей хитозана и салициловой кислоты в мольном соотношении 1:2 позволяет значительно повысить эффективность традиционного жидкофазного синтеза салицилата хитозана.

2. Впервые механохимически получены твёрдые композиции малорастворимых лекарственных веществ — мезапама, индометацина, азалептина, сибазона с арабигногалактаном - полисахаридом лиственницы Сибирской и Гмелина - и исследованы свойства их твердых фаз и водных растворов. Обнаружено, что за счет образования водорастворимых межмолекулярных комплексов лекарл ственных веществ с арабиногалактаном значительно (до 10 раз) повышаются растворимости лекарственных веществ. Методом ЯМР изучена их молекулярная динамика в растворах. Показано преимущество механохимического пути получения композиций с целью наибольшего увеличения их водорас-творимости.

3. Механохимически получены твёрдые композиции малорастворимых лекарственных веществ — мезапама, сибазона, азалептина, индометацина, дигидро-кверцетина, ибупрофена, бутадиона, нифедипина с полисахаридами - гидро-ксиэтилкрахмалом, декстранами, пектином, фебригамом, а так же, Р-циклодекстрином, стевиозидом и глицирризиновой кислотой. Исследованы растворимости лекарственных веществ из полученных композиций. Показано, что наибольший эффективностью в качестве комплексообразователей обладают арабиногалактан и пектин. Во всех случаях показано преимущество механохимического пути получения композиций для увеличения прочности межмолекулярных комплексов.

4. Показано, что в водных растворах глицирризиновой кислоты и полученных механохимическим путем композиций глицирризиновой кислоты с лекарственными веществами — ибупрофеном, бутадионом, азалептином, сибазоном, нифедипином в диапазоне концентраций 0,001 - 0,5 вес% растворенные вещества самоассоциированы в мицеллы М\¥ 46-67 кДа, причем повышение растворимости малорастворимых лекарственных веществ, вероятно, происходит за счет их включения в мицеллы/самоассоциаты глицирризиновой кислоты.

5. Исследованы изменения молекулярно-массовых характеристик макромолекул полисахаридов - арабиногалактана, гидроксиэтилкрахмала, фибрегама, декстранов 10, 40 и 70 в различных условиях механической обработки. Обоснована предпочтительность «мягких» условий механической обработки не приводящей к деструкции макромолекул полисахаридов.

6. В проведённых в НИОХ СО РАН токсико-фармакологических испытаниях механохимически полученных композиций полисахаридов и глицирризиновой кислоты с лекарственными веществами показана возможность много

1 2 кратного (до 10-10 раз) снижения терапевтических доз при сохранении базовой фармакологической активности и снижение нежелательных побочных эффектов.

7. Обоснована перспективность использования механохимического пути получения композиций малорастворимых лекарственных веществ с полисахаридами и глицирризиновой кислотой для создания лекарственных средств повышенной эффективности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Метелева, Елизавета Сергеевна, 2010 год

1. Перечень стратегически значимых лекарственных средств, производство которых должно быть обеспечено на территории Российской Федерации: Распоряжение Правительства Российской Федерации N 1141 -р, от 6 июля 2010 г., Москва.

2. Перечень поручений по итогам заседания Комиссии по модернизации и технологическому развитию экономики России, 24 июня 2010 года, Москва.

3. Болдырев В.В. Механохимия и механическая активация твёрдых веществ // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. - С. 2228-2245.

4. Ломовский О.И. Механохимические методы в решении экологических задач // Химия в интересах устойчивого развития. 1994. - Т.2. - С. 473-482.

5. Душкин A.B. Возможности механохимической технологии органического синтеза и получения новых материалов // Химия в интересах устойчивого развития. 2004. - Т. 12/3. - С. 251-274.

6. Dushkin A.V. Mechanochemical synthesis of organic compounds and rapidly soluble materials : in High-energy ball milling. Mechanochemical processing of nanopowders. — Woodhead Publishing Limited, Oxford, 2010. P. 249-273.

7. Капустян B.M., Жаров A.A., Ениколопян Н.С. Полимеризация мономеров в твёрдой фазе в условиях высокого давления и напряжений сдвига // ДАН СССР. 1968. - № 179. - С. 627-628.

8. Чистотина Н.П., Жаров A.A., Ениколопян Н.С. Полимеризация метилме-такрилата при высоких давлениях в сочетании с деформацией сдвига // ДАН СССР. 1973. - № 209. - С. 900-902.

9. Абрамов B.C., Жаров A.A., Жулин В.М. Реакция Дильса-Альдера при деформации твёрдых циклопентадиена и бутадиена под высоким давлением // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1977. - Т. 4. - С. 965-968.

10. Соловьева А.Б., Жорин В.А., Ениколопян Н.С. Химические превращения малеиновой и фумаровой кислот под действием высоких давлений, сочетаемых с деформацией сдвига // ДАН СССР. 1978. - № 240. - С. 125-127.

11. Tanaka К., Toda F. Solvent-free organic synthesis // Chem. Rev. 2000. - № 100.-P. 1025-1074.

12. Авакумов Е.Г. Механохимические методы активации химических процессов. Новосибирск.: Наука, 1986. - 305 с.

13. Болдырев В.В. Экспериментальные методы в механохимии твердых неорганических веществ. Новосибирск.: Наука, 1983 - 36с.

14. Душкин А.В. Возможности механохимической технологии органического синтеза и получения быстрорастворимых материалов: Дис. доктора хим. наук. -Н., 2005.-336с.

15. Кульберг Л.М., Мустафин И.С., Черкесов А.И. Новый метод скорого микросинтеза органических реактивов для качественного анализа // Укр. Хим. Журн. 1952. - Т.18. - С.547 - 552.

16. Чуев В.П., Лягина Л.А., Иванов Е.Ю., Болдырев В.В. Механохимический синтез фталазола // ДАН СССР. 1989. - Т.307. - С.1429 - 1432.

17. Чуев В.П., Лягина Л.А., Болдырев В.В. Реакция ацилирования первичных ароматических аминов в условиях механохимического синтеза // ДАН СССР. 1990.-Т.315.-С.916-920.

18. Чуев В.П., Бузов А.А., Никитченко В.М. Применение статистической модели механической активации для оценки кинетических характеристик реакции ацилирования 4-аминоацетофенона в твердой фазе // ДАН СССР. — 1993. Т.329, №6. - С. 761-763.

19. Халиков С.С., Авдеева А.В., Арипов Х.Н. Механохимические реакции N-ацилирования п-толуидина карбоновыми кислотами. I. Оптимизация технологии получения N-хлорацетил-п-толуидина // Узб. Хим. Журн. — 1995.-№2.-С.74-76.

20. Патент Великобритании GB 2 103 616, МПК С07С 53/126 51/41. Process for manufacturing of metallic soap / I.Hayasaka, N.Makino, T.Okada. Priority date 13.08.1981; published 23.02.1983.

21. Чуев В.П., Белова B.M., Иванов Е.Ю. Механохимический синтез солей аскорбиновой кислоты. В кн. Механохимический синтез: Докл. Всесоюз. на-уч.-техн. конф. Владивосток: Изд-во Дальневост. ун-та, 1990. - С. 172-175.

22. Dushkin A.V., Nagovitsina E.V., Boldyrev V.V., Druganov A.G. Mechano-chemical reactions of solid organic compounds // Сибирский хим. журн. -1991,- Вып. 5.- С. 75 -81.

23. Dushkin А.V., Rykova Z.Yu., Boldyrev V.V., Shaktshneider T.P. Aggregation processes in the reactivity of mechanically activated organic solids // Int. J. Me-chanochem. Mechanochem. Alloying. 1994. - №1. - P. 1-10.

24. Душкин A.B., Карнатовская JI.M., Чабуева E.H., Павлов С.В., Кобрин B.C., Стариченко В.Ф., Болдырев В.В. Твердофазный механохимический синтез фторароматических соединений // Докл. РАН. 2000. - Т.371, №5. - С. 632 -635.

25. Murata Y., Kato N., Komatsu K. The Reaction of Fullerene C60 with Phthala-zine: The Mechanochemical Solid-State Reaction Yielding a New C60 Dimer versus the Liquid-Phase Reaction Aff // J. Org. Chem. 2001. - V.66. - P.7235 - 7239.

26. Wang G.W., Zhang Т.Н., Hao E.H. et al. Solvent-free reactions of fullerenes and N-alkylglycines with and without aldehydes under high-speed vibration milling // Tetrahedron. 2003.- V.59. - P.55 - 61.

27. Дубинская А.М. Превращения органических веществ под действием механических напряжений // Успехи химии. 1999. — 68 (8). - 708-724.

28. Borruso D. Studio ai raggi X dell'azione sulle cellulose delle soluzioni dilute di idrato di sodio e del processo di raffmaziore // Ind. Carta. 1957. -V. 11, N7. — P. 81-91.

29. Шарков В.И., Леванова В.П. Исследование плотности унаковки макромолекул в различных препаратах природных целлюлоз // Высокомолекулярные Соединения, Сер.А. 1959. - Т.1, № 5. - С. 1027-1041.

30. Барамбойм Н.К. Механохимическая деструкция высокомолекулярных материалов: Дис. док. техн. наук. М.: ИФХ АН СССР, 1955.

31. Морыганов А.П., Захаров А.Г., Живитин В.В. Перспективные полимерные материалы для химико-текстильного производства // Рос.хим.ж. (Ж.Рос.хим.об-ва им Менделеева). 2002. - T. XLVI, №1. - С.62-64.

32. Морыганов А.П. Разработка новых способов получения и модификации перспективных текстильных материалов на основе отечественного сырья // Текст.химия. 1998. - Вып. 13, №1. - С.82-88.

33. Бутягин П.Ю. Разупорядочение структуры и механохимические реакции в твердых телах // Успехи химии. 1984. - № 53. - С. 1769.

34. Стрелецкий А.Н. Релаксация упругой энергии и механохимические процессы: автореф. дис. на соиск. учен. степ, д-ра хим. наук. М., 1991. - 48 с.

35. Акопова Т.А., Роговина С.З., Горбачева И.Н., Вихорева Г.А., Зеленецкий С.Н. Влияние размола на структуру хитозана // Высокомол. Соединения, А. 1996. - Т.38, №2. - С.263-268.

36. Смотрина Т.В., Смирнов А.К., Вихорева Г.А., Роговина С.З., Кынин А.Т., Гребенников С.Ф. Изменение структуры целлюлозы, хитозана и их смесей при экструзионном размоле // Химиярастительного сырья. 2004. - №3. -С.39-42.

37. Бутягин П.Ю., Дубинская A.M., Радциг В.А. Спектры ЭПР, конформация и химические свойства свободных радикалов в твердых полимерах // Успехи химии. 1969. - Т. 38, №4. - С. 593-623.38.

38. A.M. Dubinskaya. Transformations of organic compounds under the action of mechanical stress // Russ. Chem. Rev. 1999. - V.68. - P. 637.

39. Закревский B.A., Корсуков B.E. Исследование цепного механизма механо-деструкции полиэтилена // Высокомол. Соединения, Сер. А — 1972. Т. 14, №4. С. 955-961.

40. Радциг В.А. Точечные дефекты в механически активированных твердых телах // Изв. СО АН СССР. Сер. хим. 1987. - Т.5, №17. - С. 60-66. (1987).

41. Барамбойм Н.К. Механохимия высокомолекулярных соединений. Москва.: Химия, 1978.

42. Казале А., Портер Р. Реакции полимеров под действием напряжений. Ленинград.: Химия, 1983.

43. Kaush G. Polumer fracture. Berlin: Springer-Vergal, 1978.

44. Ениколопов H.C. Твердофазные химические реакции и новые технологии // Успехи химии. 1991. - Т.60, №3. - С.586-594.

45. Zharov А.А. // High-Pressure Chemistry and Physics of Polymers / Ed. by A.L. Kovarskii. L.: CRS Press. 1994. - P. 268-301.

46. Zhorin V.A. Processes accompanying plastic flow under high pressure in polymers and low-molecular substances (review) // Vysokomolekul. Soedinen., Ser. A. 1994. - V. 36. №4. -P. 559-579.

47. Вольфсон C.A., Никольский В.Г. Твердофазное деформационное разрушение и измельчение полимерных материалов // Порошковые технологии. Высокомол. соед. Сер. Б. 1994. - Т. 36, № 6. - С. 1040- 1056.

48. Прут Э.В., Зеленецкий А.Н. Химическая модификация и смешение полимеров в экструдере-реакторе // Успехи химии. 2001. - Т.70. № 1. - С. 7287.

49. Роговина С.З., Вихорева Г.А., Акопова Т.А., Ерина H.A. Свойства плёнок, полученных из смесей целлюлозы и хитозана // Высокомол. соед. В. 1999. -Т. 41, № 11.-С. 1839.

50. Роговина С.З., Акопова Т.А., Вихорева Г.А., Горбачева H.H., Жаров A.A., Зеленецкий А.Н. Исследование целлюлозно-хитозановых смесей, полученных в условиях сдвиговых деформаций // Высокомол. соед. А. 2000. - Т. 42, № 1.-С. 10.

51. Роговина С.З., Акопова Т.А., Вихорева Г.А., Горбачева И.Н., Зеленецкий А.Н. Получение целлюлозно-хитозановых смесей под действием сдвиговых деформаций в присутсвии сшивающих агентов // Высокомол. соед. А. 2000. - Т. 42, № 9. - С. 1489.

52. Роговина С.З., Акопова Т.А., Вихорева Г.А., Горбачева И.Н., Суслова Н.В. Модификация композиций хитин-хитозан-целлюлоза сшивающими аген- * тами // Высокомол. соед. Б. 2001. - Т. 43, № 9. - С. 1547.

53. Ikekawa A. The simulation of mechanochemical chain scisson in organic polymers // INCOME (Kosice, March 23-26, 1993): In Proceedings of 1st International Conference on Mechanochemistry. Kosice, 1993. - P. 110.

54. Роговина С.З. Твёрдофазная модификация хитина и хитозана в условиях механического воздействия в кн. «Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение». Москва.: Наука, 2002. - стр. 73.

55. Микушина И.В., Троицкая И.Б., Душкин A.B., Базарнова Н.Г.Изменение химического состава древесины при механохимической обработке // Химия в интересах устойчивого развития. 2002. - Т. 10, №4. - С.443 - 448.

56. Душкин А.В., Троицкая И.Б., Болдырев В.В., Григорьев И.А. Твердофазное механохимическое введение спиновой метки в целлюлозу // Изв. АН, сер. химическая 2005. - №5. - С. 1127 - 1130.

57. Микушина И.В., Троицкая И.Б., Душкин А.В., Ольхов Ю.А., Базарнова Н.Г. Изменения в структуре древесины и ее компонентов в зависимости от условий твердофазного карбоксиметилирования // Химия растительного сырья. 2003. - №2. - С. 19-26.

58. Патент США: US 3985792, МПК C07C 069/14. Stable sodium acetylsalicylate and method for its manufacture / A.Galat. Priority date 30.11.1973; published 12.10.1976.

59. Патент США: US 5723453, МПК A61K 031/60. Stabilized, water-soluble aspirin composition / H. Phykitt. Priority date 13.11.1995; published 03.03.1998.

60. Патент США: US 4783551, МПК A61K 31/60; C07C 51/41; C07C 69/00; C07C 69/017; C07C 069/03. Potassium acetylsalicylate addition compound and process of preparing /A.Galat. Priority date 20.05.1986; published 08.11.1988.

61. Clark A. Kelly. Determination of decomposition of aspirin // J.Pharm.Scienses. -1970. V. 59, №8. -P.1053-1079.

62. Патент США: US 3887700, МПК A61K 31/60; A61K 9/50; A61K 9/46; A61K 011/02. Analgesic formulations / Boncey; Graham Arthur, Hedge; Maurice John, Henderson; James Rae. Priority date 12.11.1973; published 03.06.1975.

63. Патент США: US 4687662, МПК A61K 031/60, A61K 037/00, A61K 031/13, A61L 009/04. Therapeutic effervescent composition / A. Schobel. Priority date 15.01.1986; published 18.08.1987.

64. Патент США: US 4942039, МПК A61IC 009/46. Effervescent analgesic antacid composition having reduced sodium content / R. Duvall, G.Gold. Priority date 05.09.1985; published 17.07.1990.

65. Sekiguchi K., Obi N. Studies on absorption of eutectic mixture. A comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole in man. // Chem. Pharm. Bull. -1961.-V. 9.-P. 866-872.

66. Тенцова A.E., Добротворский A.E. Твёрдые дисперсные системы в фармации // Фармация. 1981. - Т.30, №12. - С. 65-69.

67. Yamamoto К., Nakano М., Arita Т., Nakai I. Dissolution rate and bioavailability of griseofulvin from a ground mixture with microcrystalline cellulose // J. Phar-macokinet. Biopharm. 1974. - V. 2, N 6. - P. 487 - 493.

68. Гуськов C.A., Душкин A.B., Болдырев B.B. Физико-химические основы механохимического получения быстрорастворимых дисперсных систем // Химия в интересах устойчивого развития. -2007. Т.Н. - С. 35-43.

69. Патент Рос. Федерации: 2170582, МПК 7 А 61 К 31/616, 9/20, А 61 J 3/10. Способ получения быстрорастворимой таблетированной формы ацетилсалициловой кислоты / А.В.Душкин, Н.В.Тимофеева. Заявл. 17.02.2000; опубл. 20.07.2001, бюлл. №20.

70. Временная Фармакопейная Статья. Таблетки Аспината. ВФС 42-3332-99. -Утв. 19.04.1999. МЗ РФ.-Юс.

71. Mino R.,Caira and Devric R. Dodds. Inclusion of Nonopiate Analgesic Drugs in Cyclodextrins. II. X-ray Structure of a 1 : 1 -Cyclodextrin Acetaminophen

72. Complex. // Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry. -2000.- V.38. P.75-84.

73. Патент США: US 6821959, МПК A61K 3170, A61K 3171, A61K 4748, A61K 3702, A61K 914, A61K 916. Antibiotic-natural polysaccharide polymer adducts / Anzaqhi Pierqiorqio, Stefli Rosanna. Priority date 16.05.2000; published 23.11.2004.

74. Douglas Philp, J. Fraser Stoddart. Self-Assembly in Natural and Unnatural Systems //Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996. - V.35. - P. 1154-1196.

75. J. Szejtli. Industrial Applications of cyclodextrins.- In Inclusion Compounds, v.3. ed. Atwood J.L., Davies J.E., Mcnicod D.D., N-Y.: Academic Press. 1984. -P. 331-390.

76. Патент США: US 4727064, МПК A61K 47/48, A61K 31/57, A61K 31/565, C08B 37/00, C08B 37/16. Pharmaseutical preparations containing cyclodextrin derivatives / Pitha Josef. Priority date 29.05.1985; published 23.02.1988.

77. Дубинская A.M. Образование комплексов лекарственных веществ с полимерами при совместном механическом измельчении // Механохимический синтез: тез. докл. Всесоюз. научн.-техн. конф. (Владивосток, 1990 г.): Изд-во Дальневост. ун-та, 1990. С. 157-161.

78. Shakhtshneider Т.Р., Boldyrev. V.V. in: Reactivity of Molecular Solids: Mecha-nochemical synthesis and mechanical activation of drugs. New York a.o.: John Wiley & Sons, LTD, 1999. P. 271-311.

79. Дубинская A.M. Механохимия лекарственных веществ // Химико-фармадевтичесий журнал. 1989. - Т.23. - С.755 - 764.

80. Дубинская A.M., Якушева Л.Д., Аверьева Е.Г. Повышение скорости растворения гризеофульвина путём механического диспергирования с одновременным включением в полимерную матрицу. // Хим.-фармац. журн.-1988. -Т.22,№9. С. 1125-1129.

81. Халиков С.С. Механохимические аспекты технологии биологически активных веществ: дис. д-ра техн. наук. Т., 1996. - 214с.

82. Полубояров В.А., Паули И.А., Шепотько М.Л., Болдырев В.В. Изменение физико-химических свойств аспирина под действием механической обработки. // Докл. АН СССР. 1995. - Т. 342, № 4. - С. 491-493.

83. Lagas М., Lerk С. F. The polymorphism of sulphathiazole. // Int. J. Pharm. -1981. V.8. -P. 11-17.

84. Boldyrev V.V., Shakhtshneider T.P., Burleva L.P., Severtsev V.A. Preparation of the disperse systems of sulfathiazolepolyvinylpirrolidone by mechanical activation. // Drug. Dev. Ind. Pharm. 1994. - V.20, N6. - P. 1103-1114.

85. Ikekawa A., Hayakawa S. The effect of diluents on the mechanochemical change in the solid state of amobarbital // Bull. Chem. Soc. Jap. 1982. - V. 55, N4. P. 1261-1266.

86. Ikekawa A., Hayakawa S. The Solubility of Ball-milled Amobarbital and the Stability of Its Amorphous State // Bull. Chem. Soc. Jap.- 1982. V.55 , N.10. -P.3123-3128.

87. Sawayanagi Y., Nambu N., Nagai T. Pharmaceutical interactions in dosage forms and processing. Dissolution properties and biovailability of phenitoin from ground mixture with Chitin or Chitosan // Chem. Pharm. Bull. 1983. - V. 31.-P. 2064-2068.

88. Sawayanagi Y., Nambu N., Nagai T. Use of Chitozan for sustained-relase preparations of water-soluble drugs // Chem. Pharm. Bull. 1982. - V. 30. - P.4213.

89. Shan-Yang Lin, Yuh-Horng Kao, Juei-Chyi Yang. Grinding Effect on Some Pharmaceutical Properties of Drugs by Adding P-Cyclodextrin // Drug Development and Industrial Pharmacy. 1988. - V. 14, N 1. - P. 99-118.

90. Ivashchenko G.L., Shakhtshneider T.P., Boldyrev V.V., Bazarnova N.G., Med-vedeva A.S., Safronova L.P. Effect of mechanical activation on the physico-chemical properties of piroxicam with chitosan // Mend. Com. 2003. - N1. - P. 3-5.

91. Патент РФ № 2256668, МПК C08B37/00. Способ получения арабиногалак-тана / Бабкин В.А., Колзунова Л.Г., Медведева Е.Н., Малков Ю.А., Остро-ухова Л.А. Заявл.21.07.2003; опубл. 20.07.2005, Бюл. № 20.

92. Рафиков С.Р., Павлова С.А., Твердохлебова И.И. Метеды определения молекулярных весов и полидисперсности высокомолекулярных соединений. -М.: Издательство академии наук СССР, 1963. С. 7-20.

93. М. Dubois, К.A. Gilles, J.K. Hamilton, P.A. Rebers, F. Smith. Colorimetric method for determination of sugars and related substances // Journal Analytical Chemistry. 1956. - V.28, N3. - P. 350-356.

94. Argulles-Monal W., Penche-Corvas C. Preparation of a novel polyampholyte from chitosan and citric acid // Makromol. Chem. Rapid Commun. 1993. - V 14.-P. 735-740.

95. S. Demarger-Andre, A. Domard. Chitosan carboxylic acid salts in solution and in the solid state // Carbohydrate Polymers. 1994. - V. 23, Issue 3. - P. 211219.

96. Метелева E.C., Душкин A.B., Болдырев B.B. Механохимическое получение производных хитозана // Химия в интересах устойчивого развития. -2007. -Т.15. С. 127-133.

97. Рабинович И.Б., Шейман М.С., Нистратов В.П. и др. Теплоемкость и термодинамические характеристики тетраэтиленгермана // ЖФХ. 1985. -№59.-С. 2414-2417.

98. Генин Я.В., Скляр А. М, Цванкин Д.Я., Гамадзе А.И., Рогожин С.В., Павлова С.А. Рентгенографическое изучение пленок хитозана // Высокомолек. соед. Сер.А. 1984. - Т. 26, № 12. - С. 2411-2416.

99. Смит А. Приклодная ИК-спектроскопия. М.: Мир, 1982. - 328 с.

100. Наканаси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.: Мир, 1965.

101. Патент США: US 5061792, МПК С08В37/08, С08В37/00. Preparation of chitosan salts in aqueous alcoholic media / Albisetti Charles, Castle John. Priority date 18.12.1989; published 29.10.1991.

102. Nokhodchi A. The effect of type and concentration of vehicles on the dissolution rate of a poorly soluble drug from liquisolid compacts // J. Pharm. Pharmauceut. Sei. 2005. -V.8, N1. - P. 18-25.

103. Штильман M. И. Полимеры в биологически активных системах // Соросов-ский образовательный журнал. 1998. - Т. 5. - С. 48-53.

104. R.J. Bergeron. Cycloamylose-substrate binding in: J.L. Attwood, J.E.D. Davies, D.D. MacNicol (Eds.) // Inclusion Compounds. — London: Academic Press, 1984.-P. 391-443.

105. Медведева E.H., Бабкин В.А., Остроухова Л.А. Арабиногалактан лиственницы — свойства и перспективы использования (обзор) // Химия растительного сырья. 2003. - №1. - С. 27-37.

106. Патент РФ № 2143437, МПК С08В37/00. Способ получения высокочистого арабиногалактана / Бабкин В.А., Остроухова Л.А., Медведева E.H., Бабкин Д.В.,Малков Ю.А., Александрова Г.П., Антонова Л.И. Заявл.29.06.1998; опубл. 27.12.1999, Бюл. № 36.

107. Analytical profiles of drug substances / Edited by Klaus Florey. New York and London: Academic press, 1972. - V.l.

108. Машковский М.Д. Лекарственные средства. M. : Медицина, 1995. - Т. 12.- 590 с.

109. Куруленко В.М., Врублевский А.Г., Воронин К.Э., Музыченко А.П. Экспериментальное и клиническое изучение нейролептика азалептина // ЭИ: Новые лекарственные препараты. — 1987. № 2. - С. 1-9.

110. Антонова Г.Ф., Тюкавкина H.A. Получение высокочистого арабиногалак-тана из древесины лиственницы // Химия древесины. 1976. - № 4. - С. 6062.

111. P. Chananont, Т.A. Hamor, I.L. Martin. Structure of 7-chloro-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-l//-l,4-benzodiazepine hydrochloride (medazepam hydrochloride) // Acta Crysallogrt., Sect. В. 1980. - V. 36. - P. 898-902.

112. Fielding L. Determination of association constants (Ka) from solution NMR data // Tetrahedron. 2000. - V.56. - P. 6151-6170.

113. Д. Эмсли, Д. Финей, Л. Сатклиф. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения. Москва: Мир, 1969.

114. Медведева E.H., Неверова H.A., Федорова Т.Е. и др. Структурные превращения арабиногалактана из лиственницы сибирской при механохимиче-ской обработке и биологические свойства продуктов // Химия растительного сырья. 2009. - №3. - С. 49-56.

115. James H. Prescott, Philip Enriquez, Chu Jung, Edward Menz, Ernest. V.Groman. Larch arabinogalactan for hepatic drug delivery: isolation and characterization of a 9 kDa arabinogalactan fragment // Carbohydrate Research. 1995. - №278. -P. 113-128.

116. Karacsonyi S., Kovacik V., Alfoldi J., Kubackova M. Chemical and 13C studies of arabinogalactan from Larix sibirica L. // Carbohydrate Research. 1984. - V. 134. - P. 265-274.

117. Lehn J.-M. Supramolecular Chemistry, Concepts and Perspectives. Weinheim, 1995. / Русский перевод: Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия. Концепции и перспективы. Новосибирск: Наука, 1998.

118. M.C. Etter, S.M. Reutzel. Hydrogen-bond directed cocrystallization and molecular recognition properties of acyclic imides // J. Am. Chem. Soc. 1991. - V. 113. -P. 2586-2598.

119. M.C. Etter, D.A. Adsmond. The use of cocrystallization as a method of studying hydrogen bond preferences of 2-aminopyrimidine // J. Chem. Soc. Chem. Com-mun.-1990.-P. 589-581.

120. Muller N. Search for a realistic view of hydrphobic effects // Accounts of Chemical Research. 1990. - V. 23. - P. 23-28.

121. W. Blokzijl, J.B.F.N. Engberts. Hydrophobe Effekte Ansichten und Tatsachen //Angew. Chem. - 1993. -V. 105. -P. 1610-1648.

122. Swenson H.A., Kaustinen H.V., Kaustinen O.A., Tomson N.S. Structure of gum arabic and its configuration in solution // J. Polymer Sei., A-2. 1968. - V. 6. -P. 1593-1606.

123. Groman E.V., Enriquez P.M., Jung Chu, Josephson L. Arabinogalactan for hepatic drug delivery // Bioconjugate Chem. 1994. - №5. - P. 547-556.

124. Бритиш Г. Биохимия природных пигментов, пер. с. англ. М: Мир, 1986.

125. Кретович В. JI. Биохимия растений. 2 изд. М.: Высшая школа, 1986.

126. Гудвин Т., Мерсер Э., Введение в биохимию растений, пер. с англ., т. 1-2, М.: Мир, 1986.

127. Саратиков A.C., Новожеева Т.П., Лившиц Н.С., Бурченкова Ф. И., Кадыча-гова Н.Г., Ахмеджанов P.P., Баширова Л.В., Еремина A.A., Потапова Г.В. Доклиническая оценка безопасности йодантипирина // Эксперимент, и клинич. Фармакол. 1998. - № 2. - С. 57-59.

128. Nikolay Е. Polyakov, Tatyana V. Leshina, Elizaveta S. Meteleva, Alaxander V. Dushkin et al. Kispert Water Soluble Complexes of Carotenoids with Arabinogalactan // Journal of Physical Chemistry, В 2009. - 113 (1). - P. 275-282.

129. Tolstikov G.A., Baltina L.A., Grankina V.P., Kondratenko R.M., Tolstikova T.G. Licorice: biodiversity, chemistry and application in medicine, Academic Publishing Hous "GEO", Novosibirsk. 2007.

130. Толстиков Г.А., Балтина JI.A., Шульц Э.Э., Покровский А.Г. Глицирризи-новая кислота (обзор). // Биоорган, химия. 1997. - Т.23, № 9. - С.691-709.

131. Толстикова Т.Г., Толстиков А.Г, Толстиков Г.А. На пути к низкодозным лекарствам // Вестник РАН. 2007. - Т.77, №10. - С. 867-874.

132. Jeppesen Р. В., Gregersen S., Alstrup К. К., Hermansen К. Stevioside induces antihyperglycaemic, insulinotropic and glucagonostatic effects in vivo: studies in the diabetic Goto-Kakizaki (GK) rats // Phytomedicine. 2002. - V. 9. - P. 914.

133. Chan P., Xu D. Y., Liu J. C., Chen Y. J., Tomlinson В., Huang W. P., Cheng J. T. The effect of stevioside on blood pressure and plasma catecholamines in spontaneously hypertensiverat // Life Sciences. 1998. - V. 63, № 19. - P. 16791684.

134. Lee C. N., Wong K. L., Liu J. C., Chen Y. J., Cheng J. Т., Chan. P. Inhibitory effect of stevioside on calcium influx to produce antihypertensio // Planta Med. -2001.-V. 67.-P. 796-799.

135. Толстикова Т.Г., Хвостов M.B., Брызгалов А.О.и др. Исследование стевио-зида как комплексообразующего растительного гликозида // Вестник НГУ. 2009. - Т. 7, вып. 2. - С.119-123.

136. Polyakov N.E., Taraban М.В., Leshina T.V. An Attempt to Model the Binding Between Calcium Receptor and Calcium Antagonist Nifedipine // Photochem. and Photobiol. 2004. - V.80. - P. 565 - 571.

137. Т.В.Романко, Ю.И.Муринов. Некоторые особенности течения разбавленных растворов глицирризиновой кислоты //Журнал физической химии. -2001.- Т.75, № 9.- С. 1601-1604.

138. Nikolay Е. Polyakov, Vladimir К. Khan, Marc В. Taraban and Tatyana V. Le-shina. Calcium Receptor Blocker Nifedipine with Glycyrrhizic Acid // J. Phys. Chem. B. 2008 - V. 112. - P. 4435-4440.

139. Bo Jonsson and Bjorn Lindman, K.Holmderg, B.Kronberg. Surfactants and polymers in aqueous solution.- John Wiley&Sons Ltd, 1998.

140. Детерман Г. Гель-хроматография. Гель-фильтрация. Гель-проникающая хроматография. Молекулярные сита: Пер. с нем. М.: Мир, 1970. - 252с.

141. Norman Grassie,Gerald Scott. Polymer degradation and stabilization.- Cambridge University Press, 1985. P. 201-207.

142. Патент Рос. Федерации: 2006143081/15, МПК А61К31/00. Водорастворимая лекарственная композиция и способ её получения / Т.Г. Толстикова, Г.А. Толстиков, A.B. Душкин, Е.С. Метелева. Заявл. 05.12.2006; опубл. 20.06.2008, Бюл. №31.