Сочетанная лучевая терапия распространенных форм рака шейки матки в условиях химической полирадиомодификации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Коротких, Наталия Викторовна

• Коротких, Наталия Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Коротких, Наталия Викторовна

Оглавление.

Список сокращений.з

Введение.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

ГЛАВА II. Материалы и методы.

Характеристика клинического материала.

Варианты распространения опухоли.

Клинические формы роста опухоли и размеры первичного очага.

Гистологическая структура рака шейки матки.

Распределение больных по возрасту, гинекологическим, сопутствующим заболеваниям.

Сочетанная лучевая терапия.

Дистанционная гамма-терапия.,.

Внутриполостная гамма-терапия.

Внутриполостная гамма-терапия источниками кобальта низкой активности.

Внутриполостная гамма-терапия источниками кобальта высокой активности.

Методика сочетанной лучевой терапии распространных форм рака шейки матки в условиях применения химической полирадиомодификации.

ГЛАВА III. Клинические результаты лечения больных РШМ.

Непосредственные результаты лечения больных.

Ближайшие результаты терапии.

Лучевые реакции.

Лучевые осложнения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сочетанная лучевая терапия распространенных форм рака шейки матки в условиях химической полирадиомодификации»

Рак шейки матки является одной из распространенных опухолей женской репродуктивной системы. Ежегодно в мире впервые выявляется около 400 ООО больных РШМ, и каждый год умирают 190 ООО женщин [159].

В общей структуре заболеваемости органов репродуктивной системы у женщин России РШМ занимает 3-е место после рака молочной железы и рака тела матки. Ежегодно в России регистрируется около 12 ООО вновь заболевших и умирает около 6000 женщин. Стандартизованный показатель заболеваемости РШМ на 2000 г. составил 11,2%о, смертности - 5,1%о[27,77,100,159]. За последнее десятилетие снизилось число новообразований шейки матки, выявляемых на профилактических осмотрах [39,105]. При этом наблюдается неблагоприятная картина нарастания частоты запущенных форм рака шейки матки Ш - IV стадии до 40,7% [105]. Это обстоятельство в определенной степени связано с ухудшением социально-экономических условий жизни определенных групп населения страны, снижением объема и качества профилактической направленности здравоохранения, в частности, в области онкогинекологии, что создает трудности выявления и лечения предопухолевых заболеваний и ранних доклинических стадий рака шейки матки [100].

Ведущим методом лечения больных раком шейки матки в современных условиях является сочетанная лучевая терапия, как в самостоятельных радикальных программах, так и в качестве важного звена комбинированного и комплексного лечения более чем 80% больных данной локализации [16,19,61,81,92].

Несмотря на относительно удовлетворительную (37,8% - 58%) 5-летнюю выживаемость больных раком шейки матки Ш стадии, тем не менее 4045% женщин погибают от прогрессирования распространенных форм заболевания, рецидивов и метастазов опухоли [16,19,44,81].

В последние десятилетия неуклонно повышается эффективность лучевого лечения, что является результатом использования современных достижений ядерной физики, клинической дозиметрии и радиобиологии. Но наряду с повышением эффективности лечения, не исключается возможность увеличения частоты таких лучевых повреждений, как язвенные циститы и ректиты [18,37,59]. Лучевые повреждения прямой кишки и мочевого пузыря во многом определяют качество жизни излеченных от опухоли больных. По данным ряда авторов, частота поздних лучевых осложнений составляет 5-10% [15,91].

Неуклонный рост запущенности злокачественных опухолей шейки матки, а также рост заболеваемости среди женщин молодого возраста диктуют необходимость разработки новых и совершенствования уже существующих методов сочетанного лучевого лечения.

На этом пути основные направления научного поиска в лучевой терапии усматриваются в повышении противоопухолевого эффекта на фоне снижения различных форм лучевых осложнений, что определяет качество жизни онкогинекологических больных. С этой целью в радиологии в последние годы находят применение программы радикальной лучевой терапии с использованием различных химических радиомодифицирующих агентов.

При реализации совместного воздействия ионизирующих излучений и противоопухолевых лекарственных соединений за счет суммации эффекта каждого из компонентов создаются условия для более выраженной регрессии опухоли за счет перераспределения фракций оксигенированных и гипоксических клеток и изменения процессов репарации, что способствует повышению радиочувствительности опухолевых клеток [32,62,119, 125,156,163].

С начала 90-х годов появился целый ряд работ, посвященных исследованию радиосенсибилизирующих свойств различных химиотерапевтических средств in vitro и in vivo. Изучение механизмов жизнедеятельности клеточных структур в условиях химической радиомодификации показало достаточно высокую эффективность таких препаратов, как циклофосфан, 5-фторурацил, гидроксимочевина, таксол, цисплатин, митомицин С и других [124,132,147, 162,168, 173].

С точки зрения усиления противоопухолевого эффекта перспективным является привлечение к терапевтическому процессу средств химической радиомодификации. Однако отсутствие научно обоснованного подхода к индивидуальному выбору радиомодифицирующих агентов, схем их применения и сочетания с целью повышения эффективности сочетанной лучевой терапии больных раком шейки матки определяет актуальность продолжения исследований в этом направлении. Требует изучения также вопрос снижения риска лучевых реакций и осложнений, которые могут влиять на качество жизни больных, излеченных от рака.

Цель исследования

Цель данного исследования заключается в повышении клинической эффективности сочетанной лучевой терапии распространенных форм рака шейки матки в условиях применения химической полирадиомодификации.

Задачи исследования:

1. Разработать методику сочетанной лучевой терапии распространенных форм рака шейки в условиях динамического применения различных химических радиомодифицирующих агентов.

2. Обосновать выбор химиотерапевтических препаратов на основе комплексного клинико-диагностического изучения параметров опухолевого процесса и сформулировать последовательность их временного введения в методику сочетанной лучевой терапии на основе микрофотоспектрометрических исследований плоидности ядер клеток опухоли РШМ.

3. Изучить с клинических позиций уровни оптимальных доз химиотерапевтических препаратов, потенцирующих противоопухолевый эффект без риска увеличения частоты и степени выраженности лучевых реакций и осложнений.

4. Провести сравнительную оценку непосредственных и ближайших результатов лечения в двух группах: основная (с радиомодификацией) и контрольная (только лучевая терапия).

5. Провести клинический анализ частоты и степени выраженности лучевых реакций и осложнений в основной и контрольной группе.

Научная новизна исследования:

Впервые для повышения эффективности лечения была использована принципиально новая схема полирадиомодификации с динамической интеграцией химиотерапевтических препаратов в различные этапы курса сочетанной лучевой терапии распространенных форм рака шейки матки. Впервые на основе использования метода микрофотоспектрометрического анализа плоидности клеток был теоретически обоснован и сформулирован алгоритм выбора и последовательность временного введения химиотерапевтических препаратов в методики сочетанного лучевого лечения. Впервые с клинических позиций были изучены уровни предельных доз химиотерапевтических препаратов, потенцирующих противоопухолевый эффект без риска увеличения лучевых осложнений.

Исследование выполнялось на базе радиогинекологического отделения Областного Клинического Онкологического диспансера г. Воронежа и на кафедре радиологии и её клинической базе - клинике ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава. Автор выражает благодарность сотрудникам кафедры радиологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава за помощь и консультации в процессе подготовки работы.

Автор выражает особую признательность и благодарность за большую научную помощь, оказанную в работе над диссертацией, научному руководителю профессору К.Н. Костроминой.

Автор благодарит за оказанное содействие в консультации и выполнении данного исследования академика РАЕН, профессора кафедры патологической анатомии Автандилова Г.Г.

Отдельная благодарность главному врачу Областного Клинического Онкологического диспансера г. Воронежа канд. мед. наук Н.И. Чевардову, за оказанную поддержку и возможность выполнения нашего диссертационного исследования.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Коротких, Наталия Викторовна

ВЫВОДЫ.

1. На основе современных компьютерных технологий микрофотоспектрометрических исследований ядер опухолевых клеток была сформулирована принципиально новая схема полирадиомодификации с динамической интеграцией химиотерапевтических препаратов в различные этапы сочетанной лучевой терапии больных с распространенными формами РШМ.

2. Микроспектрофотометрический анализ структуры клеточной популяции РШМ до начала лучевого лечения показал, что средние показатели плоидности (Рср) и площади ядер (Sep) составили 5,78с (Pmin 0,79с - Ртах 24,3 с) и 421,38 пке (Smin 118пкс - Smax 1956пкс) соответственно, что позволяет отнести карциному шейки матки к опухолям с гетероплоидным содержанием ДНК и преобладанием клеток с полиплоидными ядрами.

3. При морфометрическом анализе клеток РШМ на 1-м этапе CJIT (СОД 16 Гр), плоидность и площадь ядер составили 10,03с (Pmin 0,73с - Ртах 61,89с) и 1047,64 пке (Smi-n 206пкс — Smax 4118пкс) соответственно. Увеличение количества клеток с полиплоидным содержанием ДНК, нарастание явлений гетероплоидии позволило на этом этапе выделить фазу радиационного ответа опухоли с преобладанием эффектов радиопоражения. В этой фазе применялись алкилирующие препараты, дестабилизирующие структуру ДНК (циклофосфан).

4. На 2 этапе CJIT (СОД 30 Гр) РШМ выявлено уменьшение морфометрических данных: плоидность и площадь ядер составили 8,43с (Pmin 1,03 с - Ртах 28,05с) и 712,03 пке (Smin 273 пке - Smax 2449пкс) соответственно, что позволило выделить фазу радиационного ответа опухоли с преобладанием эффектов репарации радиопоражений. В этой фазе применяли препараты нарушающие корректную репарацию ДНК (гидроксимочевина, 5-фторурацил).

5. Проведенный клинический анализ выявил более выраженные темпы начала регрессии первичной опухоли в процессе лучевой терапии при поглощенных дозах т.А 30-35 Гр в группе с использованием радиомодификаторов, против 40-45 Гр в контрольной группе. Полная резорбция опухоли наступала в диапазоне доз от 70 до 85 Гр в каждой из групп соответственно.

6. Разработанная нами современная технология сочетанной лучевой терапии распространенных форм РШМ, проведенная в условиях химической полирадиомодификации, позволила повысить результаты лечения больных за 1-ый год наблюдения до 91% ± 6,9, против 75,4% ± 6,4 в контрольной группе. Трехлетний прогноз оценки кумулятивной доли выживших для основной группы больных РШМ составил 70,5% против 58,6% ± 6,2 в контрольной группе (р < 0.05).

7. Сравнительная оценка лучевых реакций и осложнений не выявила достоверных различий в частоте их возникновения в основной и контрольной группах. Так, в основной группе ректиты отмечены у 5(10 %) больных, циститы у 4 (8 %), против 3 (5 %) и 2 (3 %) в контрольной соответственно. Поздние лучевые осложнения в виде геморрагических язвенных ректитов в основной группе отмечены у 6 (12%), геморрагические язвенные циститы у 3 (6 %) больных, против 4 (6 %) и 2 (3%) в контрольной группе.

Заключение.

Рак шейки матки одна из распространенных опухолей женской репродуктивной системы. За последнее десятилетие отмечается неблагоприятная тенденция увеличения числа больных, имеющих распространенный опухолевый процесс, что существенно снижает результаты их излечения.

На этом пути основные направления научного поиска в лучевой терапии усматриваются в повышении противоопухолевого эффекта на фоне снижения различных форм лучевых осложнений, что определяет качество жизни онкогинекологических больных. С этой целью в радиологии в последние годы находят применение программы радикальной лучевой терапии с использованием различных химических и физических радиомодифицирующих агентов. Однако отсутствие индивидуальных подходов к выбору необходимых модификаторов и их временной интеграции в различные этапы радикальной сочетанной лучевой терапии РШМ оставляет проведение программ лучевого лечения эмпирическим. Мало изучен вопрос о динамике ряда биологических характеристик опухоли в процессе проведения CJIT, что во многом определяет чувствительность опухоли к проводимой терапии и, в конечном итоге, результативность лечения.

В данной работе для повышения эффективности лечения больных была разработана принципиально новая схема полирадиомодификации с динамической интеграцией химиотерапевтических препаратов в различные этапы курса CJ1T распространенных форм РШМ. Теоретическое обоснование предложенной схемы лечения основывалось на использование метода микрофотоспектрометрического анализа плоидности клеток. Были сформулированы подходы к выбору и последовательности временного введения химиотерапевтических препаратов в схемы сочетанного лучевого лечения. С клинических позиций были изучены уровни доз химиотерапевтических препаратов, потенцирующих противоопухолевый эффект без риска увеличения лучевых осложнений.

Клиническую основу работы составили наблюдения за 110 больными раком шейки матки с распространенными опухолевыми процессами IIB - 11IB стадиями (37 %- параметральный вариант, 63 % -параметрально-вагинальный вариант распространения опухоли).

В изучаемой группе больных преобладали эндофитные и инфильтративно-язвенные формы опухолевого роста (61% случаев). Экзофитные и смешанные формы отмечены у 39% больных.

Изучение гистологической структуры опухолей выявило у всех больных плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки.

По возрастному составу наибольшее число больных (35%) находилось в возрасте от 50 до 59 лет. 74 пациентки находились в возрастной группе старше 50 лет, с наличием заболеваний сердечно-сосудистой системы (54%) и желудочно-кишечного тракта (24,5%), что требовало тщательного подхода к выбору методики лечения и проведения соответствующей корригирующей терапии.

Для уточнения стадии заболевания всем больным выполнялись рентгенологическое исследование легких, ультразвуковое исследование малого таза, внутренних органов, цистоскопия и ректоскопия, компьютерная томография органов малого таза и брюшной полости.

Таким образом, комплексное обследование больных раком шейки матки (клинико-морфологическое, рентгенологическое, ультразвуковое) являлось основой получения информации о распространенности опухолевого процесса по параметральной клетчатке и лимфатической системе таза, а также судить о функциональном состоянии окружающих опухоль нормальных органов и тканей.

Результаты комплексного исследования больных раком шейки матки были использованы нами в распределении их по классификации TNM, предложенной Международным противораковым Союзом.

Всем больным, включенным в данную работу, внутриполостная лучевая терапия проводилась по методике двухэтапного последовательного введения эндостатов и источников излучения различной активности в сочетании с радикальными программами дистанционного облучения.

Методика двухэтапного последовательного введения эндостатов и источников излучения обеспечила строгую фиксацию и ориентацию изотопных препаратов, создание стабильных дозовых полей с постоянными параметрами в области роста опухолевого очага, а также расширила возможности прецизионного рентгенологического и дозиметрического контроля положения эндостатов и источников излучения.

В наших исследованиях дистанционная гамма-терапия, как компонент сочетанной лучевой терапии рака шейки матки, осуществлялась в статическом и подвижных режимах на отечественных гамма-терапевтических установках «АГАТ-PI», «РОКУС-АМ». Для дозиметрического планирования дистанционной лучевой терапии использовались компьютерные планирующие системы «Гаммаплан», «Амфора». Проведение дистанционной гамма-терапии в условиях современных подходов к планированию позволило оптимизировать и индивидуализировать планы облучения с учетом конкретных особенностей каждого клинического случая, обеспечило все критерии качества дозового поля (высокую конформность и гомогенность, высокую градиентность дозового распределения, снижение уровней поглощенных доз в критических органах).

Весь клинический материал (110 больных) был разбит на 2 группы:

• Первая группа (основная клиническая группа) - 50 больных, которым проведена сочетанная лучевая терапия в условиях химической полирадиомодификации.

• Вторая группа (контрольная клиническая группа) - 60 больных получали только сочетанную лучевую терапию.

Применение современных технологий компьютерного анализа изображений гистологических препаратов с проведением морфометрических и фотометрических измерений ядер опухолевых клеток значительно расширили возможности научно обоснованного формирования схем лекарственного и лучевого лечения опухолей шейки магки, с целью оценки воздействия двух лечебных компонентов и получения на этой основе более выраженного противоопухолевого клинического эффекта [3,7].

В работе проведены исследования площади ядер и количества в них ДНК по гистограммам, полученным на основе оценки суммарных оптических плотностей ядер клеток опухоли.

Установлено, что РШМ до лучевого воздействия представляет собой популяцию клеток со средними показателями плоидности (Рср) и площади ядер (Sep) 5,78с (Pmin 0,79с - Ртах 24,3с) и 421,38 пке (Smin 118пкс - Smax 1956пкс) соответственно, что позволяет отнести карциному шейки матки к опухолям с гетероплоидным содержанием ДНК с преобладанием клеток с полиплоидными ядрами и свидетельствует о выраженности морфогенетических нарушений в геноме опухолевой клетки. Этот факт согласуется с ранее установленной закономерностью о суперпродукции ДНК, как основного признака озлокачествления ткани [2,3,10,11].

Морфометрический анализ клеток РШМ на 1-м этапе дистанционного облучения (СОД тА 16 Гр) показал, что в ядрах клеток нарастают морфогенетические изменения, проявляющиеся в увеличении явлений количественной нестабильности генома. Это отражается в увеличении в опухолевой популяции плоидности и площади ядер клеток. Средние показатели плоидности и площади ядер составили 10,03с (Pmin 0,73с — Ртах 61,89с) и 1047,64 пке (Smin 206пкс - Smax 4118пкс) соответственно. Увеличение количества ДНК в ядрах клеток на этом этапе объясняется повреждением ионизирующей радиацией генома клеток и нарастанием в опухолевой популяции патологических митозов, приводящих к формированию полиплоидных клеток.

При анализе ядер клеток РШМ на этапе сочетанного лучевого лечения (дистанционный и внутриполостной компоненты, СОД - 30 Гр в т А) отмечается нарастание морфогенетических изменений, проявляющихся в деградации ДНК опухолевых клеток, что приводит к уменьшению средних показателей. Средние показатели плоидности и площади ядер составили 8,43с (Pmin 1,03с - Ртах 28,05с) и 712,03 пкс (Smin 273пкс - Smax 2449пкс) соответственно. Деградация ДНК в ядрах клеток опухоли на этом этапе обусловлена нарастающими процессами апоптоза в клетках опухоли вследствие нарушения корректной репарации сублетальных повреждений.

Полученная информация позволила условно разделить процесс радиационного ответа опухоли шейки матки на две фазы:

• Фаза с преобладанием эффектов радиопоражения

• Фаза с преобладанием эффектов репарации полученных радиационных поражений.

Выделение фаз в пострадиационном ответе опухоли позволило сформулировать принципиально новые подходы к применению химиотерапевтических препаратов как радиомодифицирующих агентов и расширило возможности выбора оптимального вида и времени интервенционного лекарственного воздействия на различных этапах сочетанного лучевого лечения.

В фазе с преобладанием эффектов радиопоражения в результате проведенных исследований оправданным являлось применение препаратов, дестабилизирующих структуру ДНК и, тем самым, повышающих чувствительность опухоли к лучевому воздействию.

В фазе с преобладанием эффектов репарации - препаратов нарушающих корректную репарацию ДНК, что, в конечном итоге, приводит к гибели опухолевых клеток [106].

На основе вышесказанных положений, были сформулированы следующие методические подходы к реализации схемы сочетанного лучевого лечения РШМ в условиях химической полирадиомодификации.

• В фазе радиопоражения (I этап дистанционной лучевой терапии СОД т А 16 Гр) считали целесообразным использовать алкилирующие соединения. Радиосенсибилизирующие свойства алкилирующих соединений (циклофосфан) определяются их способностью образовывать стойкие ковалентные связи с нуклеотидами, что приводит к дестабилизации равновесия электронов в цепочке алкилирующий агент-нуклеотид-дезоксирибоза-фосфат. Это приводит к большему количеству разрывов цепи ДНК. Повышение количества спонтанных и постлучевых разрывов на 1-ом этапе лечения (лучевая терапия с использованием циклофосфана) приводит к увеличению потребности клетки в пиримидиновых нуклеотидах. Тем самым, создаются предпосылки к интеграции антиметаболитов на следующем этапе в схему сочетанного лучевого лечения.

• В фазе реализации эффектов радиопоражения (репарации полученных радиационных повреждений), пик которых приходится на интервал доз 16-30 Гр сочетанной лучевой терапии, целесообразно применение антиметаболитов. В этой фазе использовали гидроксимочевину, блокирующую доступ пуринов и пиримидинов в клетку за счет ингибирования рибонуклеотидредуктазы, и предопределяющую последующее применение 5-фторурацила с целью замены естественного урацила в синтезе тимидина опухолевой клетки, и приводящие в конечном итоге к «некорректной» репарации ДНК [80].

При разработке методики лечения дозы химиотерапевтических препаратов подбирались индивидуально с учетом уровней оптимальных доз, потенцирующих противоопухолевый эффект без риска увеличения частоты и степени выраженности лучевых реакций и осложнений. Суммарные дозы варьировали в зависимости от конституциональных особенностей, соматического статуса больной и переносимости лечения.

Разовая доза циклофосфана составляла 130 мг/м2 (200-260 мг), 5-фторурацила 150 мг/м2 (250-300 мг), и гидроксимочевины 2000 мг/м2 (20004000 мг).

Циклофосфан вводился с 1-го дня лечения по 130 мг/м2 внутримышечно за 1 час до сеанса лучевой терапии. Число введений - 8. Суммарные дозы препарата в среднем составляли 1600-2100 мг. На этом этапе дистанционная гамма-терапия проводилась с открытых противолежащих полей (размер полей 16x18; 16x20. РОД В = 2Гр, СОД В =16 Гр).

С 9-10 дня дистанционной гамма-терапии (с использованием фигурных полей с наклонной ориентацией их к средней линии тела, размер полей 6x18; 6x20. РОД В = 2Гр) начиналось введение гидроксимочевины в капсулах по 500 мг 3 раза в день per os, суммарная доза 3-4 г.

На 11-й день лучевой терапии проводился сеанс дистанционной гамма-терапии (РОД В= 2Гр, СОД В =22 Гр).

На следующий 12-й день лучевой терапии проводился первый сеанс внутриполостной гамма-терапии. Непосредственно после окончания сеанса вводился 5-фторурацил внутривенно однократно в дозе 150 мг/м2 .

При достижении положительной динамики со стороны первичного очага далее сочетанная лучевая терапия проводилась без использования радиомодификаторов. В случае недостаточно выраженной регрессии первичного опухолевого очага введение гидроксимочевины и 5-фторурацила повторялось по схеме в сочетании с 3-м и 5-м сеансами внутриполостного облучения.

Таким образом, в разработанной и обоснованной схеме лечения был использован комплекс препаратов, воздействующих на разные фазы клеточного цикла опухоли и с разнонаправленным механизмом действия.

Клинические наблюдения за темпами регрессии первичной опухоли под влиянием применения полирадиомодификаторов и сравнение их с группой больных, где проведена одна сочетанная лучевая терапия, позволили оценить непосредственные результаты лечения больных РШМ.

Отчетливо выраженная регрессия первичной опухоли у пациенток первой клинической группы с эндофитными и инфильтративно-язвенными процессами начиналась после проведения 3-х сеансов внутриполостной гамма-терапии с предшествующим введением им радиомодификаторов при СОД в точке А 35 Гр, против 45 Гр в группе, где проводилась только сочетанная лучевая терапия. Полная резорбция первичной опухоли наступала в диапазоне доз от 70 до 85 Гр в каждой из групп соответственно.

Отчетливая регрессия опухолей со смешанными и экзофитными формами роста наступала в более ранние сроки, чем при эндофитных и инфильтративно-язвенных процессах, обычно после 2 сеанса внутриполостной гамма-терапии при поглощенных дозах 25 Гр в группе с радиомодификаторами , против 35 Гр в точке А во второй клинической группе больных. Полная резорбция опухоли наступала в диапазоне доз от 70 до 80 Гр.

После проведения первого этапа лечения у больных основной клинической группы опухолевые инфильтраты в малом тазу несколько уменьшались и теряли отчетливость контуров. К концу курса сочетанной лучевой терапии при поглощенных дозах 50-60 Гр в точке В наступала полная регрессия опухолевых инфильтратов в параметральной клетчатке. Изучение динамики опухоли в пределах ее регионального распространения в группе больных, где проведена только сочетанная лучевая терапия, напротив, показало, что при дозах порядка 50 Гр в области точек В опухолевые инфильтраты в малом тазу теряли отчетливость контуров. К концу курса сочетанной лучевой терапии при СОД 60 Гр в точке В в большинстве случаев наступала полная регрессия опухолевых инфильтратов в параметральной клетчатке.

В целом следует отметить, что регрессия опухолей всех форм и вариантов роста распространения при всех стадиях опухолевого процесса шейки матки заканчивалась у большинства больных в диапазоне поглощенных доз в точке А 70-85 Гр клиническим излечением первичного очага.

Таким образом, клинические наблюдения за пациентками двух клинических групп показали более быстрые темпы регрессии распространенных форм РШМ у больных при использовании сочетанной лучевой терапии в условиях полирадиомодификации. При этом опухоли с преобладанием экзофитных форм имели более быстрые темпы регрессии по сравнению с эндофитными и, тем более, с инфильтративно-язвенными вариантами роста.

Показателем эффективности методик сочетанной лучевой терапии явился анализ ближайших результатов лечения.

Статистическая обработка проводилась в соответствии с правилами вариационной статистики при помощи программ STATISTICA 5.0 и Microsoft Excel 2000. Доверительный интервал оценивался для р < 0,05. Весь клинический материал исследовался методом динамического анализа с использованием метода Каплана-Мейера.

Сравнение показателей выживаемости в зависимости от применявшихся методик лечения показало, что кумулятивная доля выживших в основной группе за 1-ый год наблюдений составила 91% ± 6,9, против 75,4% ± 6,4 в контрольной группе (р < 0.05). Для оценки дальнейших результатов лечения был использован трехлетний прогноз кумулятивной доли выживших для основной группы больных РШМ. В основной группе результаты трехлетних наблюдений составили 70,5%, против 58,6% ± 6,2 в контрольной (р < 0.05).

Важным критерием, характеризующим клиническую эффективность метода сочетанной лучевой терапии, являлась частота и степень выраженности лучевых реакций и осложнений.

Сравнительный анализ основной и контрольной групп оказал, что лучевые реакции, возникшие в процессе проведения лучевой терапии, не превысили порог допустимых значений. Возникшие лучевые реакции позволили провести радикальные программы сочетанной лучевой терапии 60 больным в контрольной группе и 50 больным в условиях полирадиомодификации.

Анализ частоты лучевых реакций не выявил значительного увеличения в основной группе больных. Явлений ректита зарегистрировано у 5 (10 %) женщин в основной группе, против 3 (5 %) в контрольной. Лучевой цистит наблюдался у 4 больных (8 %) в группе с радиомодификацией, против 2 больных (3 %), где проведена только сочетанная лучевая терапия.

При изучении лучевых осложнений следует отметить возникновение поздних гемморрагических язвенных циститов в основной группе у 3 больных (6 %), против 2 (3 %) пациенток в контрольной.

Явления позднего язвенного ректита в основной группе больных были зафиксированы у 6 (12 %) больных, против 4 (6 %) в контрольной.

Таким образом, сравнительный анализ результатов лечения больных распространенными формами РШМ с преобладанием инфильтративно-язвенных и смешанных форм роста опухоли выявил более высокую эффективность разработанного метода сочетанной лучевой терапии в условиях применения полирадиомодификации. Результаты непосредственных и отдаленных наблюдений показали, что лучевые реакции и осложнения в основной группе существенно не превышали данных контрольной. Все это позволяет рассматривать принципиально новую схему полирадиомодификации достаточно эффективной, как с точки зрения излечения распространенных опухолевых процессов, так и в отношении минимизации риска лучевых реакций и осложнений, а в целом - обеспечения качества жизни больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Коротких, Наталия Викторовна, 2005 год

1. Абросимов А.Ю. Радиационные повреждения и гибель клеток опухолей / А.Ю.Абросимов, В.М.Загребин, Е.Ф.Лушников // Медицинская радиология. -1992.-Т. 37, № 11-12.-С. 35-37.

2. Автандилов Г.Г. Дифференциальная диагностика стадий канцерогенеза шейки матки (по данным плоидометрического исследования) / Г.Г.Автандилов, Ю.К.Глухова, Т.М.Преображенская // Архив патологии. -2004. Т. 66, № 3. - С. 23-27.

3. Автандилов Г.Г. Изменение содержания ДНК в ядрах клеток рака молочной железы после проведения дистанционной лучевой терапии / Г.Г.Автандилов, С.М.Банов // Российские медицинские вести. 2003. — Т. VII, № 2. - С. 45-49.

4. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию / Г.Г.Автандилов. М.: Медицина, 1980. -216 с.

5. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г.Автандилов. М. : Медицина, 1990. -384 с.

6. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии / Г.Г.Автандилов. М. : Медицина, 1973.-248 с.

7. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии / Г.Г.Автандилов. М. : Медицина, 2002. — 237 с.

8. Автандилов Г.Г. Плоидометрия в дифференциальной диагностике стадий канцерогенеза / Г.Г.Автандилов // Российский онкологический журнал. —2001.- №4.-С. 36.

9. Автандилов Г.Г. Плоидометрия в повышении качества патогистологической диагностики / Г.Г.Автандилов // Архив патологии. —2002.-Т. 64,№3.

10. Автандилов Г.Г. Плоидометрическая диагностика предраковых процессов и рака шейки матки по цитологическим препаратам / Г.Г.Автандилов, Ю.К.

11. Глухова, И.П. Шабалова // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. -№ 11.-С. 45-47.

12. Аксель Е.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1992 / Е.М.Аксель, В.В.Двойрин, Н.Н.Трапезников. М.: Медицина, 1994.

13. Алов И.А. Цитофизиология и патология митоза / И.А.Алов М. : Медицина, 1972. - 124 с.

14. Баран JI.A. Повышение эффективности лучевой терапии опухолей при помощи метронидазола / Л.А.Баран, Н.П.Рудаков // Радиобиологические основы лучевой терапии. JL, 1980. — С. 15.

15. Бардычев М.С. Местные лучевые повреждения / М.С.Бардычев, А.Ф.Цыб. М. : Медицина, 1985. - 239 с.

16. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В.Бохман. М. : Медицина, 1989.-464 с.

17. Браме А. Последние достижения в оптимизации планирования и проведения лучевой терапии / А.Браме // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1995. - № 5. - С. 70-81.

18. Вишневская Е.Е. Лучевые повреждения прямой кишки при лечении рака шейки матки / Е.Е.Вишневская, Т.Н.Наливайко // Медицинская радиология. -1975. -№ 4.- С. 42^16.

19. Вишневская Е.Е. Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли женских половых органов / Е.Е.Вишневская. Минск : Белорусь, 2002.-416 с.

20. Вишневская Е.Е. Рак шейки матки / Е.Е.Вишневская. Минск : Белорусь, 1987.-237 с.

21. Вишневская Е.Е. Сочетанная лучевая терапия рака шейки матки по расщепленному курсу / Е.Е.Вишневская // Медицинская радиология. 1989. -№ 1.-С. 57-59.

22. Внутриполостная лучевая терапия гинекологического рака источниками Со-60 низкой активности (simple afteloading) / К.Н.Костромина и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1996. - № 2. - С. 53-58.

23. Гилязутдинова З.Ш. Онкогинекология : руководство для врачей / З.Ш.Гилязутдинова, М.К.Михайлова. М. : МЕДпресс, 2000. - 158 с.

24. Голдобенко Г.В. Актуальные проблемы радиационной онкологии и пути их решения / Г.В.Голдобенко, В.А.Костылев. М. : Медицина, 1994.

25. Голиков В.П. Радиционно-гигиеническая обстановка при внутриполостной гамма-терапии рака шейки матки / В.П.Голиков, К.Н.Костромина, В.А.Титова // Медицинская радиология. 1973 - № 9. - С. 37-41.

26. Горбунова В.В. Индивидуализация специализированного лучевого лечения больных местнораспространенным раком шейки : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В.Горбунова. М., 1996. - 27 с.

27. Давыдов И.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. / И.И.Давыдов, Е.М.Аксель. М. : Медицина, 2002.

28. Дарьялова C.JI. Химическая радиосенсибилизация злокачественных опухолей / С.Л.Дарьялова, А.В.Бойко, И.И.Пелевина // Материалы V ежегод. рос. онкологической конф. -2001. С. 126-127.

29. Деденко А.Н. Прогнозирование реакций опухоли на лучевую терапию / А.Н. Деденко, И.И. Пелевина, А.С. Саенко. М. : Медицина, 1987. - 158 с.

30. Демидова Л.В. Использование новых возможностей для повышения эффективности лучевого лечения распространенных стадий рака шейки матки / Л.В.Демидова, Т.А.Телиус // Медицинская радиология. 1990. - № 10.-С. 52.

31. Демидова JI.B. Пути улучшения результатов сочетанного лучевого лечения распространенного рака шейки матки / Л.В.Демидова, Т.А.Телиус // Медицинская радиология. 1993. - С. 48-50.

32. Демидова JI.B. Радиобиологические подходы к оптимизации лучевой терапии местнораспространенных форм рака шейки матки / Л.В.Демидова,

33. A.В.Бойко, Т.А.Телиус // Материалы науч.-практ. конф. Обнинск, 2002. - С. 71-73.

34. Дж. Когл. Биологические эффекты радиации / Дж. Когл. М. : Энергоатомиздат, 1986.

35. Долго-Сабуров В.Б. Влияние ионизирующей радиации на содержание ДНК в клетках радиочувствительных и радиоустойчивых тканей : автореф. дис. . д-ра мед. наук /В. Б. Долго-Сабуров. — М., 1965.-36 с.

36. Ермакова Н.А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки / Н.А.Ермакова // Практическая онкология. 2002. - Т. 3, № 3. -С. 211-219.

37. Жаврид Э.А. Гипертермия и гипергликемия в онкологии / Э.А.Жаврид, С.П.Осинский, С.З.Фрадкин. Киев : Наукова думка, 1987. - 256 с.

38. Жаринов Г.М. Лучевые повреждения прямой кишки и мочевого пузыря у больных раком шейки матки / Г.М.Жаринов, В.Л.Винокуров, Г.В.Заикин // Мир медицины. 2000. - № 7-8.

39. Жаринов Г.М. Разнонаправленные радиомодификаторы при лучевой терапии рака шейки матки / Г.М.Жаринов, Г.М.Скрындица // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1997. - № 1. - С. 43-46.

40. Злокачественные новообразования женских половых органов в России / Л.В.Ременник и др. // Российский онкологический журнал. 1997. - № 6. -С. 4-8.

41. Изучение радиомодифицирующего эффекта 5-ФУ при сочетанной лучевой терапии местнораспространенных форм рака шейки матки /

42. B.С.Иванкова и др. // Материалы науч.-практ. конф. — Обнинск, 2002. С. 82-84.

43. Индивидуальное планирование автоматизированной лучевой терапии рака матки и яичников с учетом реальных объемов тканей / В.А.Титова и др. // Медицинская физика 97 : тез. докл. науч. конф. с международ, участием. - Обнинск, 1997. - С. 32 - 33.

44. Индивидуальные подходы к химиолучевой терапии местнораспространенных форм рака шейки матки / В.С.Иванкова и др. // Материалы науч.-практ. конф. Обнинск, 2002. - С. 86-88.

45. Казанцева И.А. Патология митоза / И.А. Казанцева. Новосибирск, 1981. - 141 с.

46. Канаев С.В. Эффективность сочетанной лучевой терапии рака шейки матки / С.В.Канаев, В.Г.Туркевич, В.В.Аввакумова // Материалы 1П ежегод. рос. онкологической конф. 1999. - С. 153-154.

47. Кассандрова О.Н. Обработка результатов наблюдений / О.Н.Кассандрова, В.В.Лебедев. М. : Изд-во Физматлит, 1970. - 103 с.

48. Киселева Е.С. 30-летний опыт сочетанной лучевой терапии рака шейки матки / Е.С.Киселева, М.А.Волкова, Е.П.Фалилеева // Вопросы онкологии. -1983.-№ 11-С. 67-75.

49. Киселева Е.С. Лучевая терапия злокачественных опухолей : руководство для врачей / Е.С.Киселева, Г.В.Голдобенко, С.В.Канаев. М. : Медицина. -304 с.

50. Киселева Е.С. Нетрадиционное фракционирование дозы ионизирующего излучения в клинической практике / Е.С.Киселева, С.Л.Дарьялова, А.В.Бойко //Медицинская радиология . 1989. - № 4. - С. 3-12.

51. Киселева Е.С. Современные направления совершенствования лучевой терапии / Е.С.Киселева // Медицинская радиология. 1991. - № 6. — С. 5-15.

52. Клинический опыт автоматизированной дистанционной лучевой терапии злокачественных опухолей с использованием оптимизированных на ЭВМ программ облучение / А.С.Павлов и др. // Медицинская радиология. 1989. - № 4. - С. 6-9.

53. Козаченко В.П. Рак шейки матки / В.П.Козаченко // Современная онкология. 2000. - Т. 2, N 2.

54. Комаров Е.А. Супресия р-53: новый подход в преодолении побочных эффектов противоопухолевой терапии / Е.А.Комаров, А.В.Гудков // Биохимия. 2000. - Т. 65, вып. 1. - С. 48-56.

55. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями : руководство для врачей / под ред. В.И.Чиссова. М. : Медицина, 1989.-377 с.

56. Кондратьева А.П. Сочетание лучевого и лекарственного метода в органосохраняющем лечении некоторых злокачественных опухолей / А.П.Кондратьева // Современная онкология. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 118-123.

57. Конопляников А.Г. Проблема радиочувствительности и радиорезистентности злокачественных опухолей / А.Г.Конопляников, А.С.Саенко // Материалы V ежегод. рос. онкологической конф. — 2001. С. 118-119.

58. Костромина К.Н. Внутриполостная гамма-терапия рака шейки матки на шланговом гамматерапевтическом аппарате АГАТ В : метод, рекомендации / К.Н.Костромина. - М., 1974.

59. Костромина К.Н. Значение фактора ВДФ в планировании сочетанной лучевой терапии рака шейки матки и оценке осложнений / К.Н.Костромина, М.А.Фадеева // Медицинская радиология. 1980. - № 5. - С. 57-63.

60. Костромина К.Н. Лучевые реакции и осложнения при сочетанной лучевой терапии рака шейки матки / К.Н.Костромина, В.А.Титова // Медицинская радиология. 1974. - № 3. - С. 26-33.

61. Костромина К.Н. Результаты лучевой терапии рака гениталий женщин / К.Н.Костромина // XI Всесоюз. съезд рентгенологов и радиологов : тез. докл. 1984. - С. 586-570.

62. Костромина К.Н. Современная стратегия лучевого лечения больных раком шейки матки / К.Н.Костромина // Материалы науч.-практ. конф. -Обнинск, 2002. С. 107-110.

63. Костромина К.Н. Современное состояние и перспективы развития гинекологического рака / К.Н.Костромина // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2001. - № 1. - С. 48-51.

64. Костромина К.Н. Сочетанная лучевая терапия рака шейки матки : автореф. дис. . д-ра мед. наук / К.Н.Костромина. М., 1979. - 31 с.

65. Костромина К.Н. Сочетанная лучевая терапия рака шейки матки : метод, указания / К.Н.Костромина, В.А.Титова, В.А.Квасов. М., 1972.

66. Линейно-квадратичная модель в расчетах изоэффективных доз, в оценке противоопухолевого эффекта и лучевых реакций и осложнений при лучевой терапии злокачественных опухолей : пособие для врачей / А.С.Павлов и др. -2005.-67 с.

67. Лубенец Э.Н. Поздние лучевые повреждения прямой кишки у больных раком шейки матки в связи с использованием мегавольтной лучевой терапии : автореф. дис. . канд. мед. наук / Э.Н.Лубенец. Л., 1973. - 15 с.

68. Лушников Е.Ф. Апоптоз клеток: морфология, биологическая роль, механизмы развития / Е.Ф. Лушников, В.М. Загребин // Архив патологии. -1987. Т.49, №2. - С. 84-89.

69. Максимов С.Я. Комбинированное лечение рака шейки матки / С.Я.Максимов, К.Д.Гусейнов // Практическая онкология. 2002. - Т. 3, № 3. -С. 200-207.

70. Манзюк Л.В. Химиотерапия распространенных форм рака шейки матки / Л.В.Манзюк // Материалы IV ежегод. онкологического съезда. 2000. - С. 159-162.

71. Манойлов С.Е. Инактивация рентгеновскими лучами деполимеразы ДНК / С.Е. Манойлов // Доклад АН СССР. 1950. - № 2. - С. 71.

72. Мардынский Ю.С. Сочетанная лучевая терапия рака шейки матки : метод, рекомендации / Ю.С.Мардынский, Л.А.Марьина, О.А.Кравец. — 1999. -24 с.

73. Методика нетрадиционного фракционирования дистанционного компонента сочетанного лучевого лечения больных раком шейки матки : метод, рекомендации / подг. Л.В.Демидовой и др. 1989. - 16 с.

74. Митропольский А.К. Техника статистических вычислений /

75. A.К.Митропольский. М. : Изд-во Физматлит, 1961.-479 с.

76. Мкртчан Л.С. Сочетанная лучевая и комплексная терапия местнораспространенного рака шейки матки : дис. . канд. мед. наук / Л.С.Мкртчан. Обнинск, 2001. - 22 с.

77. Мкрчан Л.С. Адыовантная химиотерапия рака шейки матки / Л.С.Мкрчан, Л.И.Крикунова // Материалы III ежегод. рос. онкологической конф. 1999.-С. 205.

78. Нетрадиционное фракционирование дозы / А.В.Бойко и др. // Материалы V ежегодн. Рос. онкологической конф. 2001. - С. 120-122.

79. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг /

80. B.И.Новик // Практическая онкология. 2002. - Т. 3, № 3. - С. 156-165.

81. Олийниченко П.И. Справочник по полихимиотерапии опухолей / П.И.Олийниченко, ЗЛ.Булкина, Т.И.Синиборова. Киев : Здоровья, 2000. -165 с.

82. Особенности планирования подвижной гамма-терапии терапии рака шейки матки / К.И.Жолкивер и др. // Медицинская радиология. - 1986. - № 11.-С. 39-43.

83. Павлов А.С. Опыт лучевой терапии злокачественных опухолей в условиях радиомодифицирующего влияния 5-фторурацила / А.С.Павлов, К.Н.Костромина, Е.П.Симакина // Материалы VIII всерос. съезда рентгенологов и радиологов. —2001. С. 99-100.

84. Павлов А.С. Рак шейки матки / А.С.Павлов, К.Н.Костромина. М. : Медицина, 1983. - 158 с.

85. Пелевина И.И. Клеточные факторы реакции опухолей на облучение и химиотерапевтическое воздействие / И.И.Пелевина, Г.Г.Афанасьев, В.Я.Готлиб. М., 1978.

86. Петин В.Г. Концепция синергизма в радиобиологии / В.Г.Петин, Н.И.Рябченко, Б.П.Суриков // Радиологическая Биология. 1997. - Вып. 4, № 37.

87. Полихимиотерапия в комплексном лечении рака женских гениталий : метод, рекомендации / Ю.С.Доценко и др.. Киев, 1989. - 20 с.

88. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей / С.Н.Александров и др.. М.: Медицина, 1980.-256 с.

89. Программный комплекс «Аспект-1» для планирования на ЭВМ ЕС дистанционной гамма-терапии / И.Н.Бриккер и др. // Вопросы клинической дозиметрии : тез. докл. V Всесоюз. симпозиума : тез. докл. Л., 1982. - С. 21-22.

90. Разумова Е.Л. Оценка результатов сочетанной гамма и нейтронной терапии больных с распространенными формами рака шейки матки : автореф. дис. . канд. мед. наук /Е.Л.Разумова. М., 2000. - 27 с.

91. Рак шейки и тела матки : Лучевая терапия с использованием калифорния-252, кобальта-60, цезия-137 / Л.А.Марьина и др.. М : Вентара-Граф, 2004. - 432 с.

92. Романенко A.M. Апоптоз и рак / A.M. Романенко // Архив патологии. -1996.-Т. 58,№3.-с. 18-23.

93. Скрындица Г.М. Оптимизация лучевой терапии больных раком шейки матки с использованием некоторых радиомодифицирующих агентов : автореф. дис. . канд. мед. наук /Г.М.Скрындица. СПб., 1995. -26 с.

94. Столярова И.В. Проблемы больных после лечения рака шейки матки / И.В.Столярова, В.Л.Винокуров // Практическая онкология. 2002. — Т. 3, № З.-С. 223.

95. Титова В.А. Внутриполостная гамматерапия рака шейки матки по принципу последовательного введения аппликаторов и источников излучения : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.А.Титова. М., 1971.-15 с.

96. Титова В.А. Химиолучевое лечение местно-распространненого рака шейки матки : оптимизированная лучевая терапия и химиотерапия /

97. B.А.Титова, Ю.М.Крейнина, В.В.Горбунова // Российский онкологический журнал. 2003. - № 5.

98. Трапезников Н.Н. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1996 году / Н.Н.Трапезников, Е.М.Аксель, Н.М.Бармина. М. : РОНЦ РАМН, 1997.

99. Тюляндин С.A. ASKO 2001: рак яичников и шейки матки / С.А.Тюляндин // Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН. М., 2001.

100. Тюляндин С.А. Сочетанное химиолучевое лечение улучшает результаты лечения местнораспространенного рака шейки матки / С.А.Тюляндин. 1999.

101. Усиление противоопухолевого действия ионизирующих излучений при сочетанном применении метронидазола и гипергликемии / С.П.Ярмоненко и др. // Медицинская радиология. 1984. - № 12. - С. 13-17.

102. Фалилеева Е.П. Осложнения при сочетанной статической и подвижной дистанционной гамма-терапии при раке шейки матки / Е.П.Фалилеева, Т.А.Телеус // Медицинская радиология. 1975. - № 5. - С. 37-41.

103. Харитонова Т.В. Опухоли женских половых органов : справочник по онкологии / Т.В.Харитонова. М., 1996. - 389 с.

104. Харитонова Т.В. Рак шейки матки : актуальность проблемы, принципы лечения / Т.В.Харитонова // Современная онкология. 2004. - Т. 6, № 2. — С. 51-54.

105. Химиолучевое лечение первично неоперабельного рака шейки матки / К.Ю.Морхов и др. // Материалы IV ежегод. онкологической конф. 2000.1. C. 153-156.

106. Химиотерапия злокачественных опухолей / под ред. Н.Н. Блохина. М., 1977.-64 с.

107. Холин В.В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей / В.В.Холин. JI. : Медицина, 1979. - 223 с.

108. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России накануне XXI века как медицинская и социальная проблема / В.И.Чиссов, В.В.Старинский, Л.В.Ременник // Российский онкологический журнал. 1998. - № 3. - С. 820.

109. Чиссов В.И. Состояние онкологической помощи населению РФ / В.И.Чиссов, В.В.Старинский, Б.И.Ковалев // Российский онкологический журнал, 1996.-№ 1.-С. 5-12.

110. Экспериментальное исследование радиосенсибилизирующего действия аналогов пуриновых и пиримидиновых оснований на культивируемых клетках HELA / А.С.Павлов и др. // Вестник Российской Академии Медицинских наук. 2001. - № 8. - С. 48-51.

111. Ярмоненко С.П. Клиническая радиобиология / С.П.Ярмоненко, А.Г.Коноплянников, А.А.Вайсон. М. : Медицина, 1992. - 320 с.

112. Ярмоненко С.П. Радиомодификация и прогресс в радиационной онкологии / С.П.Ярмоненко // Медицинская радиология и радиционная безопасность. 1995. - № 5. С. 62-69.

113. Application of "IMAGER-CH" Analyzer for better Tumor Diagnostics/ Avtandilov G.G. et al.. Shanghai, China, 2001.

114. Anticancer efficacy of systemically delivered anaerobic bacteria as gene therapy vectors targeting tumor hypoxia/necrosis / S.C.Liu et al.. Stanford, 2002.

115. Antiproliferative effects of acyclic nucleoside phosphonates human papillomavirus (HPV)-harboring cell lines compared with HPV-negative cell lines / G. Andrei et al.. Belgium, 2001.

116. Barlow R.E. Properties of probability distributions with monotone hazard rate / R.E.Barlow, A.W.Marshall, F.Proschan // Annals of Mathematical Statistics, 1963. -P. 375-389.

117. Bartlett M.L. Combined modality therapy /M.L.Wasscnnan // The Chemotherapy source Book / ed. M.C.Perry. Philadelphia : Williams & Wilkins, 1996.

118. Berkson J. The calculation of survival rates for cancer / J.Berkson, R.R.Gage // Proceedings of Staff Meetings. 1950. - Vol. 25. - P. 250.

119. CaIifornium-252 and hypoxyradiotherapy in treatment of advanced carcinoma of the cervix uteri / T.Tacev et al. // Proceedings of the NATO Advanced Research Wokshop on Cf-252. Isotope for 21st Century Radiotherapy. Detroit, 1996.-P. 83-97.

120. Cameron J. Enhanced radiation-sensitiviti by preincubation with nitroimidazoles : effect of glutathione depletion / J.Cameron, K.Skov // Radiation oncology. 1994. - № 2, Pt. 1. - P. 345.

121. Cervical cancer the impact of clinical presentation, health and uase on surrrvival / S.T.Brooks et al.. - Maryland, 2000.

122. Cervical cancer survival in a high risk urban population / T.W.William et al. //Cancer.-P. 2518-2523.

123. Cervical carcinoma metastatic to para-aortic nodes : extende field radiation therapy with concomitant 5-fluorouracil and cisplatin chemotherapy : a Gynecologic Oncology / M.A.Varia et al.. North Carolina, USA.

124. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma / H.M.Keys et al. // N. Engl. J. Med. 1999.-Vol. 340.-P. 1154-1161.

125. Clinical experience of neutron brachytherapy for patients with cervix carcinoma / A.S.Pavlov et al. // Proceedings of the NATO Advanced Research Wokshop on Cf-252. Isotope for 21st Century Radiotherapy. Detroit, 1996. - P. 99-103.

126. Combined chemoradiation therapy for anal cancer// Ann. Surg. 1992. — Vol. 215.-P. 150.

127. Combined-modality therapy of esophageal cancer with radiotherapy, etanidazole, and cisplatin-fluorouracil, with or without surgery : neuronjxicity, other toxicities and outcome / L.Buswell et al. // Radiation oncology. 1994. - № 3, Pt. 2. - P. 535.

128. Concurrent cauboplatin/5-FU and radiotherapy for recurant cervical carcinoma / A.Maneo et al.. Milan, Italy. 1999.

129. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer the cervix / W.A.Peters et al.. Seattle.

130. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer / P.G.Rose et al. //N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. -P. 1144-1153.

131. Cutler S. J. Maximum utilization of the life table method in analyzing survival / S.J.Cutler, F.Ederer // J.Chronic Diseases. 1958. - Vol. 8. - P. 699-712.

132. Ellis F. Dose-Time and Fractionation. A Clinical Hypothesis / F.Ellis, R.Doci // Clin. Radiol. 1969. - Vol. 20, N 1. - P. 1-7.

133. Feola J. Biological effects of Cf 252 neutrons at low dose rate / J.Feola, Y.Maruyama, C.A.Nava // Radiation Biology. 1982. - Vol. 41. - P. 33-46.

134. Fukuda J.F. Intracavitary radiotherapy with Cf-252 for uterine cervical carcinoma / J.F.Fukuda // Jap. J. Cancer Clin. 1984. - Vol. 30, N 2. - P. 145-151.

135. Gafa L. Cancer of the female genital tract in Ragusa / L.Gafa, P.Amedola, G.Dardanoni // Eur. Y. Epidemiol. 1995. - P. 443-446.

136. Geard C.R. Radiation and taxol effects on synchronized human cervical carcinoma cells / C.R.Geard, J.MJones // Radiation oncology. 1994. - № 3, Pt. 2. -P. 565.

137. Gehan E.A. Simple regression methods for survival time studies / E.A.Gehan, M.M.Siddiqui // J. Am. Statistical Association. 1973. - P. 848-856.

138. Gehan E.A. The performance of some two sample tests in small samples with and without censoring / E.A.Gehan, D.G.Thomas // Biometrika. 1969. - P. 27132.

139. Hald A. Maximum likelihood estimation of the parameters of a normal distribution which is truncated at a known point / A.Hald // Skandinavisk Aktuarietidskrift. 1949. - P.l 19-134.

140. Human Papillomavirus and Prognosis of invasive Cervical Cancer. A Population-Based Study / S.M.Schwartzz et al. // J. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 19. -P. 1906-1915.

141. In vivo radiosensitizing effect of nitroimidazole derivative kin-804 / T.Takuhito et al. // Radiation oncology. 1994. - № 3, Pt. 2. - P. 601.

142. Induction of premature mitosis in meristem cell of Vic faba and Pisum sativum by various agents is correlated with an increased level of protein phosphorylation /

143. D.Rybaczek et al.. Lods, Poland, 2002.

144. Jeney A. Toxicological and pharmacological examination of mitolactol / A.Jeney. Budapest, 1974.

145. Jolley G.M. An improved method for measuring croos-links in the DNA of mammalian cells. The effect of nitrogen mustard / G.M.Jolley, M.G.Ormeeerod // Biochim. Biophys. Acta. 1973. - Vol. 308. - P. 242-251.

146. Kahl H.B. Review of RBE and OER Values for Cf-neutrons / H.B.Kahl // Nucl. Sci. Appl. 1986. - Vol. 2. - P. 303-316.

147. Kaplan E.L. Nonparametric estimation from incomplete observations /

148. E.L.Kaplan, P.Meier // J. Am. Statistical Association. 1958. - P. 457-481.

149. Klamerth O.L. Abnormal base pairing under the influence of nitrogen mustard / O.L.Klamerth // FERS Letters. 1973. - Vol. 29. - P. 35-37.

150. Kottmeier H.L. Annual report of the results of treatment in gynecological cancer / H.L. Kottmeier // F.I.G.O. 17th Vol. Pogo Press, Stockholm, Sweden. -1979.

151. Lewis A.G. Nucleic acid synthesis and the mitotic cycle in mamalian cells treated with nitrogen mustard / A.G.Lewis, G.A.Danielli, E.Piccini // Nature. -1965.-Vol. 207.-P. 608-610.

152. Liversage W.E. A general formula for equating protracted and acute regimes of radiation / W.E.Liversage // Brit. J. Radiol. 1969. - Vol. 42, N 498. - P. 432440.

153. Lloyd D. The effect of low PH and hypoxia on the cytotoxic effects of SR4233 and mitomicin С in vitro / D.Lloyd, A.Vinczan, M.Skwarchuk // Radiation oncology. 1994. - № 2, Pt. 1. - P. 363.

154. Lowey P.D. Interstrand croos-linking of DNA by difunctional alkylation fgents / P.D.Lowey, P.Brookes // J. molek. Biol. 1967. - Vol. 25. - P. 143.

155. Maruyama Y. A tumor/normal tissue for low dose rate neutron brachytherapy / Y.Maruyama, J.L.Beach, J.Feola // J. Radiation Oncology, Biology & Physics. -1983.-Vol. 9-P. 1715-1721.

156. Maruyama Y. Californium-252 : isotope for modern radiotherapy of cervix, uterine and vaginal carcinomas / Y.Maruyama, J.L.Beach, J.R.van Nagell // Stranhlentherapie. 1984. - Vol. 160, N 6. - P. 373-3 81.

157. Matsuo T. Chemotherapy and radiation therapy / T.Matsuo, M.Tomonaga. — Nagasaki, 2001.

158. Minagawa Y. The outcome of radiation therapy in elderly patients with advanced cervical cancer / Y.Minagawa, J.Kigawa, H.Itamochi // Int. J. Gyn. and Obst. 1997. - Vol. 58. - P. 305-309.

159. Modification of the aerobic cytotoxicity of etanidazole / Sanjeewani T. et al.j // Radiation oncology. 1994. - № 3, Pt. 1. - P. 289.

160. Moris M. etal.//J. Clin. Oncol.- 1998.-Vol. 16.-P. 1094-1098.

161. N.Umesaku etal. //Gynecol. Oncol. 1999.-Vol. 75, N l.-P. 142-144.

162. Neoadjuvant chemotherapy and concurrent chemoradiation the tretmant of advanced cervical cancer / A.Gadducci et al.. Pisa, Italy, 2001.

163. Novel concepts in modification of radiation sensitivity / E.A.Bump et al. // Radiation oncology. 1994. - № 2, Pt. 1. - P. 249.

164. Orton C.G. Time-Dose Factors (TDFs) in Brachytherapy / C.G.Orton // Brit. J. Radiol. 1974. - Vol.47, N 561. - P. 603-607.

165. Parken D.M. Death from cervical cancer / D.M.Parken // Lancet. 1999. - N 8484.-P. 797.

166. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and paraaortic radiation for high-risk cervical cancer / M.Morris et al. // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 1175-1178.

167. Phase I clinical trial of parenteral hydroxyurea in combinat with pelvic and para-aortic external radiation and braachytherapy for patients with advanced squamous cell cancer of the uterine cervix / J.J.Beitler et al.. New York, 2002.

168. Phase I pharmacokinetic study of the hypoxic cell sensitizer etanidazole with carboplatin and cyclophosphamide in the treatment of advanced ovarian cancer / L.N.Shulman et al. // Radiation oncology. 1994. - № 3, Pt. 2. - P. 545.

169. Phase I-II trial of chemoradiation in locally advanced cervical carcinoma / S.Mancuso et al.. Italy, 2001.

170. Plant Y.E. A novel mechanism for the inhibition of DNA synthesis following methylation : the effect of N-methyl-N-nitrosourea on HeLa cells / Y.E.Plant, Y.Y.Roberts // Chem. Biol. Interact. 1971. - Vol. 3. - P. 337-342.

171. Platelet-derived endothelial cell growth factor expression an angiogenesis in cervical intraepithelial neoplasia and aquamous cell carcinoma of the cervix / S.Dobbs et al.. England, 2000.

172. Regulation of dihydujpyrimidine dehydrogenase and pyrimidine nucleoside phoshorylase activities by growth factors and subsequent effects on 5-fluorouracil sensitivity in tumor cells Ueda m / K.Kitaura et al.. Takatsuki, 2000.

173. Replication status in leukocytes of treated and untreated patients with polycythemia vera and essential thrombocytos / A.Amies et al.. Kfar-Saba, Israel, 2002.

174. Richardson M.E. Thio-related mechanisms of resistance in a murine tumor model / M.E.Richardson, W.Dietmar // Radiation oncology. 1994. - № 3, Pt. 1. -P. 387.

175. Roldan-Villalobos R. Grading and prognosis of infiltrating ductal breast carcinoma by mean nuclear volume estimates / Roldan-Villalobos R., Artacho-Perula E., Ruiz-Moruno Francisco J.// Anal, and Quant, and Histol. 1996. - № 2. -P. 158-166.

176. Rose P.G. Locally advanced cervical carcinoma: the role of chemoradiation /P.G.Rose // Semin. Oncol. 1994. - Vol. 21, N 1. - P. 47-53.

177. Schauer A. Grading system for breast cancer / A.Schauer, M.Korabiowska, S.Kellner //Anticancer Res. 1998. - № 3. - P. 2139-2144.

178. Shimizu Y. Chemotherapy with consecutive low-dose CDDP with 5-FU for gynecologic malignancies / Y.Shimizu, K.Hasumi. Tokio, 1999.

179. Tacol and ionizing radiation : interaction and mechanisms / K.Tom et al. // Radiation oncology. 1994. - № 2, Pt. 1. - P. 267.

180. The role of specific reductases in the intracellular activation and binding of 2-nitroimidazoles / P.Joseph et al. // Radiation oncology. 1994. - № 3, Pt. 1. - P. 351.

181. Thipgen T. Carcinoma of the uterine cervix: current status and future directions / T.Thipgen, R.B.Vance, T.Khansur // Onkologie. 1990. - Vol. 166, № 8. - P. 520.

182. Thomas G.M. Improved treatment for cervical cancer -concurrent chemotherapy and radiotherapy / G.M.Thomas // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340.-P. 1175-1178.

183. Trigpen J.T. // Perry C. The chemotherapy source book. 1997. - P. 12531288.

184. UCSC experience jn neoadjuvant chemotherapy (NACT) & radial surgery (RS) in locally advanced cervical cancer (LACC) : Multivariate analysis of prognostic factors / P.Benedetti-Panici et al. // Gynecol. Oncol. 1994. - Vol. 41.-P.212.

185. Verschraeegen C. Hematology / C.Verschraeegen // Oncology clinics of North America. 1999. - Vol. 13, № 1. - P. 290-303.

186. Visualizing the kinetics of tumor-cell clearance in living animals / T.J.Sweeney et al.. Stanford, 1999.

187. Vlachonikolis I.G. Epidemiologi of gynecological cancer in Crete, Greece, 1994. / I.G.Vlachonikolis, E.Mavromanolakis, V.Georgoulias // Anticancer Res. -1998.-Vol. 4968.

188. Weiderpass E. Hormonal risk factors of cancer in humars point of cancer epidemiologist / E.Weiderpass // International conference. Hormonal carcinogenesis. SPD, 2000. - P. 22-23.

189. Yuan C.C. New strategies and advances in the management of cervical carcinoma / C.C.Yuan, Ng HT, Wang PH. Taipei, Taiwan, 2002.