Синтез замещенных бензамидов, бензотиазинов и хиноксалинов с использованием галогензамещенных бензойных кислот и их ближайших структурных аналогов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Трифиленков, Андрей Сергеевич

• Трифиленков, Андрей Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Трифиленков, Андрей Сергеевич

Введение

Глава 1. Синтез комбинаторных библиотек органических соединений 8 на основе нитрофторбензойной кислоты. Обзор литературы

1.1. Успехи современной органической химии и необходимость 8 разработки новых методов синтеза разнообразных соединений

1.2. Синтез библиотек производных бензимидазола

1.3. Синтез производных 6-, 7- и 8-членных гетероциклов на 21 основе нитрофторбензойной кислоты

Глава 2. Синтез производных бензамидов, бензотиазина, хиноксалина и изоиндолина на основе 3-нитробензойной кислоты и ее ближайших структурных аналогов

2.1. Синтез замещенных бензамидов и их производных

2.1.1. Жидкофазный параллельный синтез производных 4- 37 сульфанилбензойных кислот

2.1.2. Жидкофазный параллельный синтез замещенных 4- 53 аминобензамидов

2.1.3. Синтез комбинаторных библиотек производных цитизина

2.2. Синтез замещенных арилсульфониламидов

2.3. Синтез сульфамидных производных 2Я-1,4-бензотиазин- 75 3(4Н)-она

2.4. Синтез производных 6-карбамоил-3,4-дигидро-2Я- 81 бензо[1,4]тиазина

2.4.1. Синтез бензо[1,4]тиазин-6-карбоновых кислот

2.4.2. Синтез комбинаторных библиотек замещенных 3,4- 91 дигидро-2Я-1,4-бензотиазин-6-карбоксамидов

2.5. Синтез комбинаторных библиотек 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидро- 96 хиноксалин-6-карбоксамидов

2.6. Новая реакция внутримолекулярной циклизации аддуктов

Уги, полученных с использованием галогензамещенных 3нитробензойных кислот

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Исходные вещества, растворители

3.2. Методики синтеза и аналитические данные 116 Заключение 182 Выводы 184 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез замещенных бензамидов, бензотиазинов и хиноксалинов с использованием галогензамещенных бензойных кислот и их ближайших структурных аналогов»

Настоящая диссертационная работа посвящена синтезу обширного ряда различных производных замещенных бензамидов, бензотиазинов, хиноксалинов и изоиндолинов с использованием в качестве исходного реагента галогензамещенных нитробензойных кислот.

Актуальность темы и направленность исследования. Разработка эффективных методов синтеза разнообразных ароматических и гетероароматических соединений является ключевым этапом многих прикладных исследований в современной органической химии, связанных с получением и экспериментальным тестированием веществ. В частности, различные бензамиды, бензотиазины и хиноксалины привлекают пристальное внимание исследователей в качестве перспективных фармакологических субстанций. Так, глобальная информационная база данных Бейлыитейн содержит информацию о более чем 20 тысячах физиологически активных соединений, содержащих эти структурные мотивы. Особый интерес связан со структурами, в которых ароматическое бензольное кольцо конденсировано с гетероциклами, как ароматического, так и алифатического свойства. Подобные аннелированные системы способны нести самые разнообразные боковые фрагменты, отличаются высокой конформационной вариабельностью, могут содержать элементы пептидной мимикрии. Как следствие, они являются ценными объектами испытаний на разнообразные фармакологически значимые виды активности.

Можно сделать вывод о том, что разработка новых методов синтеза соединений указанного типа представляют несомненный научный и практический интерес и является высокоактуальным направлением исследований.

Научная новизна исследования. Синтезирован и исследован широкий ряд новых, ранее не описанных в литературе замещенных бензамидов и их аннелированных гетероциклических аналогов.

Получены новые соединения, включающие бензотиазиновый фрагмент.

Разработаны новые синтетические подходы к ранее не описанным в литературе азагетероциклам, включающим хиноксалиновый фрагмент.

Обнаружена новая реакция внутримолекулярного С-арилирования аддуктов Уги, полученных с использованием в качестве одного из исходных компонентов галогензамещенных 3-нитробензойных кислот. С использованием этой реакции получены ранее не описанные в литературе замещенные 1-карбамоил-2,3-дигидро-3-оксо-1 Н-изоиндо лы.

Практическая значимость работы. Новые научные результаты, представленные в диссертации, вносят фундаментальный вклад в.развитие методов синтеза различных ароматических и аннелированных азагетероциклических соединений.

Разработаны новые методы синтеза широкого ряда гетероциклических структур, включая замещенные бензамиды, бензотиазины, хиноксалины и изоиндолины, с использованием различных производных бензойной кислоты в качестве исходных реагентов.

Внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, выделения и анализа более 5000 новых соединений, ранее не описанных в литературе. Отработаны условия для осуществления эффективных параллельных схем синтеза и очистки, пригодных для автоматизации и технологического воплощения. Биологическое тестирование полученных соединений позволило обнаружить молекулы, проявляющие высокую активность по отношению к каспазным ферментам, ряд из которых в настоящее время является объектом доклинических испытаний. В ряде случаев полученная экспериментальная информация представляет интерес с точки зрения теоретического объяснения химических свойств исследуемых соединений.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на XX Украинской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня рождения О. В. Богатского (Одесса, 2004) и 9th National Conference on "Bioactive Heterocycles and Drug Discovery Paradigm" (Rajkot, Gujarat, India, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 9 статей в отечественных и зарубежных журналах, а также 2 тезиса докладов на международных научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Объем диссертации составляет 197 страниц, работа содержит 18 таблиц, 52 схемы, 11 рисунков и список цитируемой литературы из 128 наименований. Объем приложений составляет 11 страниц.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Трифиленков, Андрей Сергеевич

184 ВЫВОДЫ

1. Разработаны жидкофазные схемы синтеза ранее неизвестных производных бензамида, бензотиазина, хиноксалина и индолинона на основе исходной 4-фтор-З-нитробензойной кислоты и ее структурных аналогов.

2. С использованием 4-фтор-З-нитробензойной кислоты удалось осуществить жидкофазный синтез 4-тио-, 4-амино- и 4-цитизинзамещенных аналогов. С использованием первичных и вторичных аминов были получены соответствующие бензамиды.

3. Восстановление нитрогруппы позволило осуществить синтез различных производных 3-аминокарбонил и 3-аминосульфонилбензамидов исходя из 4-фтор-З-нитробензойной кислоты. Аналогичным путем были получены 4-замещенные 3-(анилинокарбонил)аминобензамиды и эфиры.

4. Исходя из метилового и этилового эфиров 4-хлор-З-нитробензойной кислоты удалось синтезировать 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалины и 3-оксо-3,4-дигидро-1,4-бензотиазин-6-карбоксамиды с использованием внутримолекулярной циклизации.

5. На основе 4-хлор-З-нитробензосульфохлорида удалось осуществить синтез 3,4-замещенных бензосульфамидов различного строения.

6. С применением галогензамещенной 3-хлорсульфонилбензойной кислоты были синтезированы различные сульфамидные производные бензамидов, эфиров бензойной кислоты и бензонитрилов, включая бензотиофен-5-сульфамиды, которые были получены по реакции межмолекулярной циклизации с применением различных тиоэфиров.

7. Все целевые соединения были получены с применением передовых методов комбинаторной химии. Использовался широкий ассортимент первичных и вторичных аминов различного строения алифатического, ароматического и гетероароматического рядов. В процессе синтезов удалось подобрать оптимальные условия протекания как индивидуальных реакций, так и общих комбинаторных стадий.

8. Обнаружена новая реакция внутримолекулярного С-арилирования аддуктов Уги, полученных с использованием в качестве одного из исходных компонентов галогензамещенных 3-нитробензойных кислот. С использованием этой реакции получена комбинаторная библиотека ранее не описанных в литературе замещенных 1-карбамоил-2,3-дигидро-3-оксо-1#-изоиндолов.

9. Осуществлено биологическое тестирование части полученных соединений на активность по отношению к каспазным ферментам. По результатам экспериментов удалось обнаружить десятки высокоактивных молекул, ингибирующих фермент каспаза-3, которые являются потенциальными противовоспалительными лекарственными субстанциями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Комбинаторная органическая химия в последние годы демонстрирует впечатляющие достижения, постоянно аккумулируя лучшие достижения классических методов органической химии. Это приводит к тому, что в настоящее время уже никого не удивить возможностью синтеза сложных структур (например, антибиотиков, пептидов, олигонуклеотидов, молекул с хиральными центрами) посредством параллельных высокопроизводительных схем химических превращений в растворе или на твердой фазе. Не случайно, что комбинаторный синтез стал одной из ключевых технологий исследований в различных прикладных областях органической химии. Например, в сочетании с методами высокопроизводительного биологического скрининга, он является основой исследовательских программ в химико-фармацевтической и агрохимической индустриях.

Настоящая работа выполнена в русле этой очевидной тенденции в современной органической химии, которую можно охарактеризовать как развитие высокоэффективных методов синтеза сложных органических соединений при минимальных ресурсозатратах. Положенный в ее основу стратегический метод - жидкофазный паралельный синтез с использование специальных исходных реагентов с несколькими рекционноспособными группировками (точками разнообразия) - является одним из наиболее действенных подходов к решению этой актуальной задачи.

Основным итогом работы стали новые синтетические подходы к широкому ряду ранее не описанных в литературе соединений, преимущественно гетероциклического строения. В ходе исследований были внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, ведущие к целевым продуктам, с использованием широкого арсенала химических превращений. Во всех случаях при планировании синтетических схем особое внимание уделялось методам, пригодным для осуществления высокоэффективных параллельных схем синтеза и очистки, в перспективе поддающихся автоматизации и удобных для технологического воплощения.

Всего в ходе работы было получено и охарактеризовано более 5 тысяч новых замещенных бензамидов, бензотиазинов, хиноксалинов и изоиндолинов с использованием в качестве исходного реагента галогензамещенной 3-нитробензойной кислоты и ее ближайших структурных аналогов. Подобная производительность, немыслимая еще десятилетие назад, является наглядным отражением тех высокодинамичных процессов, которые происходят в современной органической химии, а также в науке и технологиях в целом. Не случайно целях обеспечения синтеза такого количества структур в ходе этой работы пришлось использовать широкий арсенал самых современных технологических решений, от специальных многореакторных синтезаторов до новейших высокопроизводительных методов аналитического контроля (таких как ЖХМС). Наряду с этим активно использовались традиционные методы анализа, такие как ЯМР-спектроскопия и рентгеноструктурный анализ.

Выбор целевых структур был обусловлен их потенциальными практически значимыми свойствами в прикладных областях органического синтеза, преимущественно в сфере разработки лекарственных препаратов. В этой связи приятно отметить тот факт, что реальные испытания синтезированных в ходе работы структур уже привели к ценным результатам в области открытия новых физиологически активных соединений.

Представленные здесь синтетические подходы разрабатывались автором на протяжении нескольких последних лет в составе великолепного творческого коллектива. Автор выражает признательность своим руководителям и коллегам, чье участие в этом исследовании в огромной степени способствовало успешному решению поставленных задач. Автор надеется, что результаты этой работы будут полезны для профессионалов в области органического синтеза, и особенно его новых направлений, связанных с высокопроизводительными комбинаторными методами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Трифиленков, Андрей Сергеевич, 2006 год

1. Nicolaou К.С, Sorensen E.J. / Classic in Total Synthesis // Weinheim: Wiley-VCH.- 1996.-P. 798.

2. Terrett N.K, Gardner M, Gordon D.W, Kobylecki R.J, Steele J. / Combinatorial synthesis: The design of compound libraries and their application to drug discovery // Tetrahedron 1995. - V. 51. - № 30. - P. 81358173.

3. Bannwarth W, Felder E. / Combinatorial chemistry: a practical approach // Weinheim: Wiley-VCH. 2000. - P. 430.

4. Bohm H.-J, Schneider G. / Virtual screening for bioactive molecules // Weinheim: Wiley-VCH. 2000.

5. Walters W.P, Stahl M.T, Murcko M.A. // Virtual screening an overview // Drug Disc. Today - 1998. - № 3. - P. 160-178.

6. Chi Y.C, Sun C.M. / Soluble polymer-supported synthesis of a benzimidazole library // Synlett. 2000. - № 5. - P. 591-594.

7. Kilburn J.P, Lau J, Jones R.C.F. / Solid phase synthesis of substituted 2-aminomethylbenzimidazoles // Tetrahedron Lett. 2000. - № 41. - P. 54195421.

8. Wei G.P, Phillips G.B. / Solid phase synthesis of benzimidazolones // Tetrahedron Lett. 1998. - № 39. -P. 179-182.

9. Pan P.-C, Sun C.-M. / High-throughput combinatorial synthesis of substituted benzimidazolones // Tetrahedron Lett. -1999. № 40. - P. 6443-6446.

10. Acharya A.N, Ostresh J.M, Houghten R.A. // Tetrahedron 2002. - № 56. -P. 2095-2100.

11. Nefzi A, Giulianotti M.A, Houghten R.A. / Solid-phase synthesis of branched thiohydantoin benzimidazolinethiones and branched thiohydantoin tetrahydroquinoxalinediones // Tetrahedron Lett. 2000. - № 41. - P. 22832287.

12. Yeh C.M, Sun C.-M. / Rapid parallel synthesis of benzimidazoles // Synlett. -1999.-№ 6.-P. 810-812.

13. Yeh C.M, Tung C.L, Sun C.-M. / Combinatorial liquid-phase synthesis of structurally diverse benzimidazole libraries // J. Comb. Chem. 2000. - № 2. -P. 341-348.

14. Yeh C.M, Tung C.L, Sun C.-M. / Liquid-phase synthesis of 2-(alkylthio) benzimidazoles // Tetrahedron Lett. 1999. - № 40. - P. 7247-7250.

15. Lee J, Gauthier D, Rivero R.A. / Solid phase synthesis of l-alkyl-2-alkylthio-5-carbamoylbenzimidazoles // Tetrahedron Lett. 1998. - № 39. - P. 201-204.

16. Wu C.-Y, Sun C.-M. / Soluble polymer-supported synthesis of 2-(arylamino) benzimid azoles // Tetrahedron Lett. -2002. -№ 43. -P. 1529-1533.

17. Huang K.-T, Sun C.M. / Liquid-phase combinatorial synthesis of aminobenzimidazoles // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. - № 12. - P. 10011003.

18. Smith J.M, Gard J, Cummings W, Kanizsai A, Krchnak V. / Necklace-coded polymer-supported combinatorial synthesis of 2-arylaminobenzimidazoles // J. Comb. Chem. 1999. -№ 1.-P. 368-370.

19. Ivachtchenko A, Sepetov N. / Synthesis of combinatorial libraries utilizing 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid // Chimica OGGI/chemistry today, 2000. - № 6. -P. 19-21.

20. Mayer J.P, Lewis G.S, McGee C, Bankaitis-Davis D. / Solid-phase synthesis of benzimidazoles // Tetrahedron Lett. 1998. - № 39. - P. 6655-6658.

21. Acharya A.N, Ostresh J.M, Houghten R.A. / Novel approaches for the solid-phase synthesis of biheterocyclic dihydroimidazole analogues // J. Comb. Chem. -2002. -№ 4. P. 214-222.

22. Pan P.-C, Sun C.-M. / Liquid-phase synthesis of arylamines and its application to the benzimidazolone // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - № 9. - P. 15371540.

23. Beard C.C. // US Patent 4086235. 1978.

24. Moore M, Norris P. / Dipolar cycloaddition reactions of a soluble polymer-supported dipolarophile: synthesis of sugar-derived triazoles // Tetrahedron Lett. 1998. -№ 39. - P. 7027-7030.

25. Zaragoza F, Stephensen H. / Solid-phase synthesis of substituted 4-acyl-l,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-2-ones // J. Org. Chem. 1999. -№ 64. -P. 25552557.

26. Wu C.-Y, Sun C.-M. / Soluble Polymer-Supported Synthesis of Benzodiazepinones // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. - № 12. - P. 959-962.

27. Lee L, Gauthier D, Rivero R.A. / Solid Phase Synthesis of 3,4,5-Substituted-1,5-benzodiazepin-2-ones //J. Org. Chem. 1999. -№ 64. - P. 3060-3065.

28. Schwarz M.K, Tumelty D, Gallop M.A. / Solid-phase synthesis of 3,5-disubstituted 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5//)-ones // J. Org. Chem. -1999.-№64.-P. 2219-2231.

29. Nefzi A., Ostresh J.M, Giulianotti M.A, Houghten R.A. / Solid phase synthesis of l,4-benzothiazepin-5-one derivatives // Tetrahedron Lett. -1999. № 40. - P. 4939-4942.

30. Klein G, Acharya A.N, Ostresh J.M, Houghten, R.A. // Parallel solid-phase synthesis of trisubstituted triazinobenzimidazolediones // J. Comb. Chem. -2002.-№4.-P. 345-351.

31. Ouyang X, Kiselyov A.S. / Novel synthesis of dibenzo6,g. 1,5-oxazocines // Tetrahedron Lett. 1999. - № 40. - P. 5827-5830.

32. Ouyang X, Tamayo N, Kiselyov A.S. / Solid support synthesis of 2-substituted dibenz6,/.oxazepin-l l(10//)-ones via SNAr methodology on AMEBA resin // Tetrahedron 1999. - № 65. - P. 2827-2834.

33. Wienen W, Ries U, Hauel N, Priepke H, Stassen J.M. // US Patent 2003004181.-2003; US 6469039. -2002.

34. Austel V., Pieper H., Himmelsbach F., Linz G., Mtiller Т., Weisenberger J., Guth B. // JP Patent 1995002839. 1995; DE Patent 4304650. - 1994.

35. Keenan R.M., Miller W.H. // US Patent 5741804. 1998; WO Patent 9412478. -1994.

36. Bridge A.W. // US Patent 5159114. 1992; JP Patent 1991178954. - 1991.

37. Duckworth D.M., Gaster L.M., Mulholland K.R., Wyman P.A. // JP Patent 1997502176. 1997; EP Patent 0716656. - 1996.

38. Lang H.J., Kleemann H.-W., Scholz W., Weichert A., Brendel J., Albus U., Schwark J.-R. // US Patent 5856344. 1999; EP Patent 0774459. - 1997.

39. Трифиленков A.C., Ильин А.П., Кравченко Д.В., Дорогов М.В., Ткаченко С.Е., Иващенко А.В. / Жидкофазный параллельный синтез производных 4-сульфанилбензойных кислот // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. 2005. - т. 48(4). - С. 101 -112.

40. Трифиленков А.С., Ильин А.П., Кравченко Д.В., Дорогов М.В., Блюмина М.В., Иващенко А.В. / Жидкофазный параллельный синтез замещенных 4-аминобензамидов // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. 2005. -т. 48(5).-Р. 137-144.

41. Трифиленков А.С, Ильин А.П, Кравченко Д.В, Дорогов М.В, Ткаченко С.Е, Иващенко А.В. / Жидкофазный параллельный синтез комбинаторных библиотек производных (-)-цитизина // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. 2005. - т. 48(6). - Р. 96-104.

42. One-Pot Tandem Complexity-Generating Reaction Based on Ugi Four Component Condensation and Intramolecular Cyclization // A.S.Trifilenkov, A.P.Ilyin, V.M.Kysil et al // Tetrahedron Lett. 2006, in press.

43. Трифиленков A.C., Ильин А.П, Дорогов М.В, Иващенко А.В. / Синтез новых сульфамидных производных 2#-1,4-бензотиазин-3(4//)-она // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. 2006. - 49(6), 119-123.

44. Трифиленков А.С, Ильин А.П, Кравченко, Д.В, Ткаченко, С.Е, Иващенко А.В. / З-Хлорсульфонил-фторбензойные кислоты новые реагенты для комбинаторной химии // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. - 2006 - 49(7), 88-92.

45. Bridge A.W. // WO 9203412. 1992.

46. Bethegnies G, Dupuis M.H, Marcincal-Lefebvre A, Trupin N, Brunet C. / 7-Chloro(phenylthio)-4-phenylaminoquinolines. Study of its anti-inflammatory and analgesic activity // Farmaco. 1986. - № 41(6). - P. 471-477.

47. Qian C, Li T, Shen T.Y, Libertine-Garahan L, Eckman J, Biftu T, Ip S. / Epibatidine is a nicotinic analgesic // Eur. J. Pharmacol. 1993. - №250(3). - P. R13-R14.

48. Holladay M.W, Dart M.J, Lynch J.K. / Neuronal nicotinic acetylcholine receptors as targets for drug discovery // J. Med. Chem. 1997. - № 40(26). -P. 4169-4194.

49. Breining S.R. / Recent developments in the synthesis of nicotinic acetylcholine receptor ligands // Curr. Top. Med. Chem. 2004. - № 4(6). - P. 609-629.

50. Kristufek D, Stocker E, Boehm S, Huck S. / Somatic and prejunctional nicotinic receptors in cultured rat sympathetic neurones show different agonist profiles // Physiol (London). 1999. - № 516(Pt.3). - P. 739-756.

51. Museo E, Wise R.A. / Cytisine-induced behavioral activation: delineation of neuroanatomical locus of action // Brain Res. 1995. - № 670(2). - P. 257263.

52. Seale T.W, Nael, R, Singh, S, Basmadjian, G. / Inherited, selective hypoanalgesic response to cytisine in the tail-flick test in CF-1 mice // NeuroReport. 1998. - № 9(2). - P. 201-205.

53. Ferger B, Spratt C, Teismann P, Seitz G, Kuschinsky K. / Effects of cytisine on hydroxyl radicals in vitro and MPTP-induced dopamine depletion in vivo // Eur. J. Pharmacol. -1998. -№ 360(2-3). P. 155- 163.

54. Boido C.C, Tasso В., Boido V., Sparatore F. / Cytisine derivatives as ligands for neuronal nicotine receptors and with various pharmacological activities // Farmaco. 2003. - № 58(3). - P. 265-277.

55. Гранин В.Г. / Основы медицинской химии // Москва: Вузовская книга. -2001.-С. 384.

56. Shiro К. et al. // Chem. and Pharm. Bull. 1995. - V. 43. - №4. - P. 582-587.

57. Axten J.M, Miller W.H, Seefeld M.A. / Quinoline and naphthyridine antibacterial agents // WO 2003-US35201 20031104. 2004.

58. Hennessy A.J, Miller W.H, Seefeld M.A. / Preparation of quinoline and naphthyridine derivatives as antibacterial agents // WO 2004-US9371 200440326.-2004.

59. Brooks G, Davies D.T, Jones G.E, Markwell R.E, Pearson N.D. / Preparation of nitrogen-containing bicyclic heterocycles for use as antibacterials // WO 2002-EP5708 20020524. 2003.

60. Davies D.T, Jones G.E, Markwell R.E, Miller W, Pearson N.D. / Preparation of 4-piperidinylquinolines and nitrogenated analogs as antibacterial agents // WO 2002-EP587 20020122. 2002.

61. Chihara Y, Setoguchi S, Yaoka O. / l,4-Benzothiazin-3-one derivatives // WO 84-JP76 19840301.-1984.

62. Angeloni A.S, Pappalardo G. // Gazz. Chim. Ital. 1961. - V. 91. - P. 633640.

63. Davis M.A, Winthrop S.O. // Patent. American Home Products Corp. US 3071584. Chem. Abstr. 1963. -V. 58. -P. 13966.

64. Schwarz M.K, Tumelty D, Gallop M.A. / Synthesis of 3,5-Disubstituted 2,3-Dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ones // J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - P. 2219-2231.

65. Kawashima Y., Ota A., Mibu H. // US 5496817. Chem. Abstr. 1994. - V. 121.-P. 108814z.

66. Hasegawa Т., Sato E., Akiyama Y., Mori Т., Yamauchi M., Imanishi Т., Imai Т., Kubota D. // EP 0934932. Chem. Abstr. 1998. - V. 128. - P. 204906w.

67. Yamamoto Т., Watanabe I., Harada K., Ikeda S. // WO 9813357. Chem. Abstr. 1998. -V. 128.-P. 244058c.

68. Dudley D.A., Narasimhan L.S., Rapundalo S.T., Downing D.M., Edmunds J.J., Berryman K.A. // US 6509335. Chem. Abstr. 1999. - V. 31. - P. 257572c.

69. Sankou F., Katai H., Horiuchi Y., Kamikawa Y. // JP 2002128769. Chem. Abstr. 2002. - V. 136. - P. 340675n.

70. Horton D.A., Bourne G.T, Smythe M.L. / The combinatorial synthesis of bicyclic privileged structures or privileged substructures // Chem. Rev. 2003. -V.103.-P. 893-930.

71. Savchuk N.P, Tkachenko S.E, Balakin K.V. In Cheminformatics in Drug Discovery. T. Oprea (ed) // Weinheim: Wiley VCH 2004. - P. 287-313.

72. Wuppertal-Elberfeld H.T, Wuppertal-Elberfeld J. K. // DE Patent 825268. -1951.

73. Lee C.L, Chan K.P, Lam Y, Lee S.Y. / Solid-phase combinatorial synthesis of 1,4-benzoxazin-3 (4Я)-опе and 1,4-benzothiazin-3(4//)-one derivatives // Tetrahedron Lett.-2001.-V. 42.-P. 1167-1169.

74. Worley J.W, Ratts K.W, Cammack K.L. / 2-Dialkylphosphonyk- and 2-alkylidene-3,4-dihydro-3-oxo-2Я-l,4-benzothiazines // J. Org. Chem. 1975. -V. 40.-P. 1731-1734.

75. Fujita M, Ota A, Ito S, Yamamoto K, Kawashima Y. / A Novel Convenient Synthesis of 2-Агу1-3-охо-3,4^1^го-2Я-1,4-Ьепго1Ыагте8 // Synthesis. -1988.-V. 8.-P. 599-604.

76. Molino B.F, Campbell H.F, Kuhla D, Studt W.L. // US 4764512. Der. Abst. -1988.-P. 88-077638.

77. Billhardt U.-M, Rosner M, Riess G, Winkler I, Bender R. // US 6369057. Chem. Abst. -1993. V. 118. - P. 234088s.

78. Nikam S.S. // US 6015800. Chem. Abst. 2000. - V. 132. - P. 088186t.

79. Rossi K.A, Quan M.L, Han Q, Dominguez C, Park J.M, Amparo E.C. // US 6207697. Chem. Abst. 1999. -V. 130. - P. 237589q.

80. Morissette G, Fortin J.-P, Otis S, Bouthillier J, Marceau F.J. / A novel nonpeptide antagonist of the kinin Bi receptor: effects at the rabbit receptor // Pharmacol. Exp. Ther. 2004. - V. 311. - P. 1121-1125.

81. Morales G.A., Corbett J.W. DeGrado W.F. / Solid-phase synthesis of benzopiperazinones// J. Org. Chem. 1998. -V. 63. - P. 1172-1177.

82. Zaragoza F, Stephensen H. / Solid-phase synthesis of substituted 4-acyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-2-ones // J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - P. 2555-2557.

83. Purandare A.V, Gao A, Poss M.A. / Solid-phase synthesis of 'diverse' heterocycles // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 3903-3906.

84. Jung Lee J., William V. Murray W.V, Rivero R.A. / Solid-phase synthesis of 3,4-disubstituted-7-carbamoyl-l,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-2-ones // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - P. 3874-3879.

85. Krchnak V, Szabo L, Vagner J. / A solid phase traceless synthesis of quinaxalinones // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P. 2835-2838.

86. Acharya A.N.; Ostresh, J.M.; Houghten R.A. / Solid-phase parallel synthesis of dihydroimidazolyl dihydroquinoxalin-2(l//)-ones // Tetrahedron 2002. -V. 58. - P. 221-225.

87. Laborde E, Peterson B.T, Robinson L. / Traceless, self-cleaving solid- and solution-phase parallel synthesis of 3,4,7-trisubstituted 3,4-dihydroquinoxalin-2-ones // J. Comb. Chem. 2001. - V. 3. - P. 572-577.

88. Denault J.-B, Salvesen G.S. / Caspases: keys in the ignition of cell death // Chem. Rev. 2002. - V. 102. - P. 4489-4499.

89. O'Brien T, Lee D. / Prospects for caspase inhibitors // Mini Rev. Med. Chem. 2004. - V. 4.-P. 153-65.

90. Chapman J, Magee W, Stukenbrok H, Beckius G, Milici A, Tracey W. / A novel nonpeptidic caspase-3/7 inhibitor, (S)-(+)-5-l-(2-methoxymethylpyrrolidinyl)sulfonyl.isatin reduces myocardial ischemic injury // Eur. J. Pharmacol. 2002. - V. 456. - P. 59-68.

91. Strecker S. / Amino acid synthesis. Erlenmeyer, Tiemann, Zclinsky-Stadnikoff and Knoevenagel-Bucherer modifications // Liebigs Ann. Chem. -1850.-№75. P.-27-45.

92. Enders D, Shilvock J.P. / Some recent applications of a-amino nitrile chemistry // Chem. Soc. Rev. 2000. - № 29. - P. 359-373.

93. Groger H. / Catalytic enantioselective Strecker reactions and analogous syntheses // Chem Rev. 2003. - № 103(8). - P. 2795-828.

94. Hantzsch A. / Uber die synthese pyridinartiger verbindungen aus acetessigather und aldehydammoniak // Justus Liebigs Ann.Chem. 1882. - № 215.-P. 1-82.

95. Biginelli P. // Gazz. Chim. Ital. -1893. № 23. - P. 360-413.

96. Kappe C.O. / Recent advances in the biginelli dihydropyrimidine synthesis. New tricks from an old dog. // Acc. Chem. Res. 2000. - № 33(12). - P. 879888.

97. Mannich C, Kroschl W. // Arch. Pharm. 1912. -№ 250. - P. 647.

98. Heaney H. / In Comprehensive Organic Synthesis. Vol. 2, Trost B.M, Fleming I. Eds // Pergamon Press, Oxford. 1991. - P. 953.

99. Kleinman E.F. / The bimolecular aliphatic Mannich and related reactions in comprehensive organic synthesis. Trost B.M. Ed. // Pergamon Press, Oxford. -1991. 1. Aufl, Bd. 2. Kapitel 4.1. - P. 893.

100. Tramontini M, Angiolini L. // Mannich Bases: Chemistry and Uses, CRC Press, Boca Raton, FL. 1994.

101. Arend M, Westermann В, Risch N. // Modern variants of the Mannich Reaction//Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998. -№ 37. -P. 1045-1070.

102. Ugi I, Lohberger S, Karl R. / The Passerini and Ugi reactions in comprehensive organic synthesis, Vol.2, Trost B.M, Flemming I, Heathcock C. Eds. // Pergamon Press: Oxford. 1991. - P. 1083-1109.

103. Domling A, Ugi I. / Multicomponent reactions with isocyanides // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. -2000. -№ 39(18). -P. 3168-3210.

104. Petasis N.A, Zavialov I.A. // US Pat. 6232467; ChemAbstr. -2001. № 128(12).-P. 141018K.

105. Zhu J. / Recent developments in the isonitrile-based multicomponent synthesis of heterocycles // Eur. J. Org. Chem. 2003. - № 7. - P. 1133-1144.

106. Ugi I., Domling A, Werner B. / Since 1995 the new chemistry of multicomponent reactions and their libraries, including their heterocyclic chemistry // J. Heterocycl. Chem. 2000. - № 37. - P. 647.

107. Zhu J, Bienayme H. / Multicomponent reactions // Wiley-VCH, Weinheim. -2005.-P. 468.

108. Kappe C.O. / Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type a literature survey // Eur. J. Med. Chem. - 2000. - № 35(12). - P. 1043-1052.

109. Synthesis of 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolol,5-a.pyrazine-6-carboxamides using a modification of Ugi condensation / A.P.Ilyn, A.S.Trifilenkov, S.A.Tsirulnikov et al // J. Comb. Chem. 2005. - 7, № 6. - p. 806-808 (англ.).

110. New Four-component Ugi-Type Reaction. Synthesis of 3-Oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolol,2-a.[l,4]diazepine-l-Carboxylic Acid Amides / A.P.Ilyin, A.S.Trifilenkov, A.V.Ivachtchenko et al. // J. Org. Chem. 2005. - 70, № 4. -p. 1478-1481.

111. Беккер X. / Органикум // Мир. 1992. - Т. 2.