Синтез аннелированных азагетероциклов, содержащих в структуре пиррольный фрагмент тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Ильин, Алексей Петрович

• Ильин, Алексей Петрович
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Ильин, Алексей Петрович

Введение

Глава 1. Синтез аннелированных азагетероциклических соединений с использованием многокомпонентных реакций. Обзор литературы

1.1 .Многокомпонентные реакции в современной органической 8 химии

1.2.Многокомпонентные реакции в синтезе аннелированных азагетероциклов

Глава 2. Синтез аннелированных азагетероциклов, содержащих в структуре пиррольный фрагмент.

2.1. Синтез аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклов 26 с использованием новой модификации конденсации Уги

2.1.1. Получение исходных реагентов для конденсации

2.1.2. Синтез соединений, включающих 3,4-дигидропирроло[1,2- 31 я]пиразин-1(2Я)-оновый фрагмент

2.1.2.1. Синтез замещенных 3,4-дигидропирроло[1,2-д]пиразин- 31 1(2Я)-онов

2.1.2.2. Синтез замещенных 1-оксо-1,2,3,4- 37 тетрагидропиразино[ 1,2-а]индол-3-карбоксамидов

2.1.2.3. Синтез азагетероциклов, включающих 4Я-фуро[3,2- 41 6]пиррольный, 4Я-тиено[3,2-6]пиррольный и 6Я-тиено[2,3-£]пиррольный фрагменты

2.1.3. Синтез соединений, включающих 1,2-дигидропирроло[1,2- 48 а]пиразин-3(4Я)-оновый фрагмент

2.1.4. Синтез азагетероциклов, включающих 3-оксо-2,3-дигидро- 51 1Я-пирроло[1,2-а]диазепиновый фрагмент

2.2. Синтез аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклов 57 с использованием бифункциональных исходных реагентов

2.2.1. Синтез замещенных 4Я-фуро- и 4Я-тиено[3,2-£]пирролов

2.2.2. Синтез замещенных фуро- и тиено[2',3':4,5]пирроло[1,2d\ [ 1,2,4]триазин-8(7//)-онов

Глава 3. Биологическая активность синтезированных соединений. 65 Результаты испытаний на панели опухолевых клеток

Глава 4. Экспериментальная часть.

4.1. Исходные вещества, растворители

4.2. Методики синтеза

4.3. Методы аналитического контроля 82 Заключение 108 Выводы 111 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез аннелированных азагетероциклов, содержащих в структуре пиррольный фрагмент»

Настоящая диссертационная работа посвящена синтезу обширного ряда аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклических соединений.

Актуальность темы и направленность исследования. Разработка эффективных методов синтеза разнообразных азагетероциклических соединений является ключевым этапом многих прикладных исследований в современной органической химии, связанных с получением и экспериментальным тестированием веществ. В частности, различные пиррол-содержащие азагетероциклы привлекают пристальное внимание исследователей в качестве перспективных фармакологических субстанций. Так, глобальная информационная база данных Бейльштейн содержит информацию о более чем 10 тысячах физиологически активных соединений, содержащих остаток пиррола. Особый интерес связан со структурами, в которых пиррольное кольцо конденсировано с другим гетероциклом. Подобные аннелированные системы способны нести самые разнообразные боковые фрагменты, отличаются высокой конформационной вариабельностью, могут содержать элементы пептидной мимикрии. Как следствие, они являются ценными объектами испытаний на разнообразные фармакологически значимые виды активности.

Можно сделать вывод о том, что разработка новых методов синтеза соединений указанного типа представляют несомненный научный и практический интерес и является высокоактуальным направлением исследований.

Научная новизна исследования. Синтезирован и исследован широкий ряд новых, ранее не описанных в литературе аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклических соединений. В большинстве разработанных синтетических схем ключевая стадия формирования целевых гетероциклических фрагментов основана на новом, открытом и впервые описанном автором диссертационной работы варианте классической многокомпонентной реакции Уги. Главной особенностью этого метода является использование бифункциональных реагентов в качестве ключевых реактантов.

Разработаны оригинальные методы синтеза ранее не описанных в литературе соединений, включающих 3,4-дигидропирроло[1,2-я]пиразин-1(2.£/)-оновый фрагмент.

Получены новые соединения, включающие 1,2-дигидропирроло[1,2-я]пиразин-3(4Я)-оновый фрагмент.

Разработаны новые синтетические подходы к ранее не описанным в литературе азагетероциклам, включающим 3-оксо-2,3-дигидро-1Я-пирроло[1,2-а]диазепиновый фрагмент.

Разработаны методы синтеза новых 4#-фуро- и 4#-тиено[3,2-£]пирролов, а также замещенных фуро- и тиено[2',3':4,5]пирроло[1,2-й(|[1,2,4]триазин-8(7//)-онов.

Практическая значимость работы. Новые научные результаты, представленные в диссертации, вносят фундаментальный вклад в развитие методов синтеза аннелированных азагетероциклических соединений.

Разработан новый эффективный вариант классической четырехкомпонентной реакции Уги, открывающий доступ к широкому разнообразию аннелированных азагетероциклических соединений, содержащих в своей структуре пиррольный фрагмент. Внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, выделения и анализа более 4 тысяч 700 новых соединений, ранее не описанных в литературе. Отработаны условия для осуществления эффективных параллельных схем синтеза и очистки, пригодных для автоматизации и технологического воплощения. Биологическое тестирование полученных соединений позволило обнаружить соединения с противоопухолевой активностью, которые в настоящее время являются объектами доклинических испытаний. В ряде случаев полученная экспериментальная информация представляет интерес с точки зрения теоретического объяснения химических свойств исследуемых соединений.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на 1-й Всеросийской конференции по химии гетероциклов памяти А. Н. Коста. (Суздаль, 2000), международном симпозиуме «Достижения в синтетической, комбинаторной и медицинской химии» (Москва, 2004), XX Украинской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня рождения О. В. Богатского (Одесса, 2004), VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), 20th International Congress of Heterocyclic Chemistry (Palermo, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 статьи в отечественных и зарубежных журналах, а также 13 тезисов докладов на международных и отечественных научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Объем диссертации составляет 126 страниц, работа содержит 10 таблиц, 32 схемы, 6 рисунков и список цитируемой литературы из 134 наименований. Объем приложений составляет 7 страниц.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Ильин, Алексей Петрович

выводы

Главным итогом выполненной диссертационной работы является синтез широкого ряда новых аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклов, обладающих потенциальными практически значимыми свойствами в различных прикладных областях органического синтеза. Были внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, очистки и анализа целевых продуктов. В ходе работ применялись как методы параллельного жидкофазного синтеза, так и традиционные синтетические подходы. Вероятно, наиболее ценным вкладом в теорию и практику органического синтеза является разработка новой модифицированной версии классической четырехкомпонентной реакции Уги, основанной на использовании специфических бифункциональных реагентов. Проведены широкие исследования в сфере доказательства строения полученных соединений, основанные на современных аналитических методах. Во всех случаях при планировании синтетических схем особое внимание уделялось методам, пригодным для осуществления высокоэффективных параллельных схем синтеза и очистки, в перспективе поддающихся автоматизации и удобных для технологического воплощения.

Далее представлены результаты и выводы по отдельным частям диссертационной работы.

1. Предложена и внедрена в практику новая модификация классической четырехкомпонентной реакции Уги, заключающаяся в конденсации между изонитрилом, первичным амином и бифункциональным азагетероциклическим реагентом; последние представляют собой структуры, включающие фрагмент (2-оксоэтиламино)-уксусной кислоты или фрагмент 3-(2-оксоэтиламино)-акриловой кислоты; продуктами реакции являются гетероциклические ► соединения, включающие соответственно 3,4-дигидропирроло[1,2а]пиразин-1 (2Я)-оновый, 1,2-дигидропирроло[ 1,2-д]пиразин-3(4Я)оновый или 3,4-дигидропирроло[1,2-а] пиразин- 1(2Я)-оновый гетероциклы в качестве центральных фрагментов.

2. На базе разработанного метода получены большие структурные ряды новых соединений следующих типов: замещенные 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1(2Я)-оны; замещенные 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-я]индол-3-карбоксамиды; замещенные 4 Я-фуро[3,2-6]пирролы, 4Я-тиено [3,2-Ь] пиррол ы и 6Я-тиено[2,3-6]пирролы; замещенные 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4Я)-оны; соединения, включающие 1,2-дигидропирроло[1,2-д]пиразин-3(4Я)-оновый фрагмент.

3. Разработаны эффективные подходы к синтезу больших структурных рядов новых соединений следующих типов: замещенные 4Я-фуро- и 4Я-тиено[3,2-6]пирролы; замещенные фуро- и тиено[2',3':4,5]пирроло[1,2-£/][1,2,4]триазин-8(7Я)-оны.

4. В ходе биологических испытаний серии синтезированных соединений на активность по отношению к представительной панели опухолевых клеток была продемонстрирована высокая перспективность протестированных соединений в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов.

113

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современная органическая химия представляет собой зрелую, чрезвычайно развитую дисциплину, которая обладает мощным теоретическим базисом, широким арсеналом синтетических и аналитических методов, а также выраженной практической направленностью исследований. Интенсивное развитие экспериментальных методов обеспечило как качественный, так и количественный прогресс в синтезе химических соединений. Качественный рост выражается в том, что в настоящее время при условии наличия необходимых ресурсов мы можем синтезировать почти любую возможную структуру, включая наиболее сложные молекулы, характерные для живой материи. В частности, синтез натуральных соединений в последние годы явился ареной великолепных достижений, на которой выдающиеся химики наглядно продемонстрировали колоссальные возможности синтетических подходов [132]. Говоря о количественном прогрессе, нам в первую очередь необходимо упомянуть достижения комбинаторной химии [133,134]. Эта сравнительно молодая дисциплина в последние годы демонстрирует впечатляющие достижения, позволяя получать большие ряды комплексных структур при минимальных затратах. При этом происходит постоянное совершенствование методов комбинаторного синтеза, интенсивно аккумулирующего лучшие достижения традиционных методик. Это приводит к тому, что синтез многих сложных структур (например, антибиотиков, пептидов, олигонуклеотидов, молекул с хиральными центрами), еще недавно являвшийся областью безраздельного господства классических органохимических подходов, может быть успешно осуществлен посредством параллельных высокопроизводительных схем химических превращений в растворе или на твердой фазе.

Указанные достижения привели в настоящее время к тому, что комбинаторный синтез стал одной из ключевых технологий исследований в различных областях органической химии и смежных дисциплин. Например, в сочетании с методами высокопроизводительного экспериментального тестирования, он является основой исследовательских программ в химико-фармацевтической и агрохимической индустриях.

Настоящая работа выполнена как раз на волне этой мощной тенденции в современной органической химии. В нескольких словах эту тенденцию можно охарактеризовать как развитие высокопроизводительных методов синтеза оригинальных, комплексных органических соединений при минимальных ресурсозатратах. По мнению автора диссертационной работы, положенный в ее основу стратегический метод - использование многокомпонентной схемы синтеза, - является одним из наиболее действенных подходов к решению этой актуальной задачи.

Основным итогом работы стали новые синтетические подходы к широкому ряду ранее не описанных в литературе аннелированных пиррол-содержащих азагетероциклов. В ходе исследований были внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, ведущие к целевым продуктам, с использованием широкого арсенала как новых, так и описанных в литературе химических превращений. Во всех случаях при планировании синтетических схем особое внимание уделялось методам, пригодным для осуществления высокоэффективных параллельных схем синтеза и очистки, в перспективе поддающихся автоматизации и удобных для технологического воплощения.

Всего в ходе работы было получено и охарактеризовано почти 5 тысяч новых соединений указанного типа. Подобная производительность, немыслимая еще десятилетие назад, является наглядным отражением тех высокодинамичных процессов, которые происходят в современной органической химии, а также в науке и технологиях в целом. Так, например, в целях обеспечения синтеза такого количества структур в ходе этой работы пришлось использовать широкий арсенал самых современных технологических решений, от специальных реакторов для параллельного синтеза до новейших высокопроизводительных методов аналитического контроля.

Выбор целевых структур был обусловлен их потенциальными практически значимыми свойствами в различных прикладных областях органического синтеза, преимущественно в области разработки новых лекарственных препаратов. В этой связи приятно отметить тот факт, что реальные испытания синтезированных в ходе этой работы структур уже привели к ценным результатам в области открытия новых физиологически активных соединений. Наиболее перспективные вещества в настоящее время находятся на стадии углубленных доклинических испытаний в качестве противоопухолевых препаратов.

Представленные здесь синтетические подходы являются плодом нескольких лет интенсивной исследовательской работы, порою небезошибочной, но насыщенной подлинным творческим энтузиазмом. Автор диссертации надеется, что результаты этой работы будут полезны для будущих исследователей в этой области. Вынося этот труд на суд оппонентов, рецензентов и всей оставшейся части глубокоуважаемой читательской аудитории, автор надеется на благосклонное и внимательное к нему отношение.

Ill

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Ильин, Алексей Петрович, 2006 год

1. Strecker S. Amino Acid Synthesis. Erlenmeyer, Tiemann, Zclinsky-Stadnikoff and Knoevenagel-Bucherer Modifications. Liebigs Ann. Chem. 1850, 75,27-45.

2. D. Enders, J. P. Shilvock. Some Recent Applications of a-Amino Nitrile Chemistry.Chem. Soc. Rev. 2000, 29, 359-373.

3. Groger H. Catalytic enantioselective Strecker reactions and analogous syntheses. Chem Rev. 2003, 103(8):2795-828.

4. Hantzsch A. Uber die Synthese Pyridinartiger Verbindungen aus Acetessigather und Aldehydammoniak. Justus Liebigs Ann.Chem. 1882, 215,1-82.

5. P. Biginelli. Gazz. Chim. Ital. 1893,23, 360-413.

6. С. O. Kappe. Recent advances in the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. New tricks from an old dog. Acc Chem Res. 2000,33(12):879-888.

7. Mannich C., Kroschl W. Arch. Pharm. 1912, 250, 647.

8. H. Heaney, in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 2 (Eds.: В. M. Trost, I. Fleming), Pergamon Press, Oxford, 1991, p. 953.

9. Kleinman E.F. The Bimolecular Aliphatic Mannich and Related Reactions in Comprehensive Organic Synthesis, (Hrsg.: В. M. Trost), Pergamon Press, Oxford, 1991,1. Aufl., Bd. 2, Kapitel 4.1, 893.

10. Tramontini M., Angiolini L. Mannich Bases: Chemistry and Uses, CRC Press, Boca Raton, FL, 1994.

11. Arend M., Westermann В., Risch N. Modern variants of the Mannich Reaction. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37,1045-1070.

12. Ugi, I.; Lohberger, S.; Karl, R. The Passerini and Ugi Reactions in Comprehensive Organic Synthesis Vol.2; Trost, В. M.; Flemming, I.; Heathcock, C. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1991, pp. 1083-1109.

13. Domling, A.; Ugi, I. Multicomponent Reactions with Isocyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2000,39(18):3168-3210.

14. Petasis N.A., Zavialov I.A. 2001, US Pat. 6,232,467; ChemAbstr. 128(12)141018K.

15. Kappe C.O. Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type a literature survey. Eur. J. Med. Chem. 2000,35(12): 1043-1052.

16. Ugi I. Recent progress in the chemistry of multicomponent reactions, Pure Appl. Chem., Vol. 73, No. 1, pp. 187-191, 2001.

17. Floyd, C.D.; Harnett, L.A.; Miller, A.; Patel, S.; Saroglou, L.; Whittaker, M. Rapid Synthesis of Matrix Metalloproteinase Inhibitors via Ugi Four-Component Condensation. SynLett, 1998, 637-639.

18. Cao X. et al. Synthesis of NH-acyl-alpha-aminoamides on Rink resin: Inhibitors of the hematopoietic protein tyrosine phosphatase (HePTP). Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 2953-2958.

19. A four component coupling strategy for the synthesis of D-phenylglycinamide-derived non-covalent factor Xa inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2003,13(14):2255-9.

20. An Investigation of Imidazole and Oxazole Syntheses Using Aiyl-Substituted TosMIC Reagents. J. Org. Chem.; 2000; 65(5), 1516 1524.

21. Ugi I., Wischofer E. The synthesis of simple penicillin derivatives. Chem. Ber. 1962, 95, 136.

22. Zhu J. Recent Developments in the Isonitrile-Based Multicomponent Synthesis of Heterocycles. Eur. J. Org. Chem. 2003, No 7, 1133-1144.

23. Bossio R., Marcaccini S., Pepino R. Studies on Isocyanides and Related Compounds: A Novel Synthesis of Pyrroles via Ugi Reaction Synthesis 1994, 765-766.

24. Studies on isocyanides and related compounds. A facile synthesis of 1-substituted 3-cyano-2-methoxy-3-phenylpyrroles. Heterocycles, 50, №1, 1999, pp. 463-467

25. Bossio R., S. Marcaccini, R. Pepino, T. Torroba. Studies on Isocyanides and Related Compounds: A Novel Synthetic Route to Furan Derivatives. Synthesis 1993,783-785.

26. R. Bossio et al. Studies of Isocyanides and Related Compounds. Synthesis of a Novel Class of Furan Derivatives. Liebigs Ann. Chem. (1994), 5, 527-528.

27. Studies on isocyanides and related compounds. Synthesis of furan derivatives and their transformation into indole derivatives. J. Heterocyclic Chem. 37(6), 2000, 1501-1503.

28. Piscopio A.D., Miller J.F., Koch K. Ring closing metathesis in organic synthesis: Evolution of a high speed, solid phase method for the preparation of b-turn mimetics Tetrahedron 1999, 55, 8189-8198.

29. Bossio R, Marcaccini S, Pepino R: Studies on isocyanides and related compounds: synthesis of oxazole derivatives via a Passerini reaction. Liebigs Ann Chem 1991:1107-1108.

30. Bossio R. et al. J. Chem. Res. (S) 1991, 320-321.

31. Bossio R. et al. Org. Prep. Proc. Int. 1992, 24, 188-191.

32. Zhang, C., Moran, E.J., Woiwode, T.F., Short, K.M., Mjalli, A.M.M. (1996) Synthesis of tetrasubstituted imidazoles via a-(N-acyl-N- alkylamino)-b-ketoamides on Wang resin. Tetrahedron Lett. 37, 751-754. #3869

33. Hulme C. et al. Tetrahedron Lett. 1999,40, 7925-7928.

34. Studies on Isocyanides and Related Compounds. A Novel Synthetic Route to l,6-Dihydro-6-oxopyridine-2-carboxylic Acid Derivatives. Ricardoк Bossio, Carlos F. Marcos, Stefano Marcaccini and Roberto Pepino.

35. Heterocycles, 45, 1589-1592 (1997)

36. С. F. Marcos, S. Marcaccini, R. Pepino, C. Polo, T. Torroba. Studies on Isocyanides and Related Compounds; A Facile Synthesis of Functionalized 3(2H)-Pyridazinones via Ugi Four-Component Condensation. Synthesis 2003,691-694.

37. Rossen K, Pye PJ, DiMichele LM, Volante RP, Reider PJ: An efficient asymmetric hydrogenation approach to the synthesis of the Crixivan piperazine intermediate. Tetrahedron Lett. 39(38):6823-6826. 1998.

38. C. Faggi, M. Garcia-Valverde, S. Marcaccini, R. Pepino, M. C. Pozo. Studies on Isocyanides and RelatedCompounds: A Facile Synthesis of 1,6-Dihydro-6-oxopyrazine-2-carboxylicAcid Derivatives via Ugi Four-Component Condensation Synthesis 2003: 1553-1558

39. One-Step Construction of Peptidomimetic 5-Carbamoyl-4-sulfonyl-2-piperazinones, Ilyin, A. P.; Trifilenkov, A. S.; Kurashvili, I. D.; Krasavin, M.; Ivachtchenko, A. V.; J. Comb. Chem. 2005; 7(3); 360-363.

40. Cheng J.-F. et al. A convenient solution and solid-phase synthesis of delta5-2-oxopiperazines via N-acyliminium ions cyclization. Tetrahedron Lett. 2002, 43(36), 6293-6295.

41. Marcaccini S., Pepino R., Polo C., Pozo M.C. Studies on isocyanides and related compounds; A facile synthesis of 4-phenyl-l-(2H)phthalazinone-2-alkanoic acid amides. Synthesis 2001, 85-88.

42. Nixey Т., Tempest P., Hulme C. Two-step solution-phase synthesis of novel quinoxalinones utilizing a UDC (Ugi/de-Boc/cyclize) strategy. Tetrahedron Lett. 2002, 43 (9) 1637-1639.

43. P. Tempest, V. Ma, M. G. Kelly, W. Jones, C. Hulme. MCC/SNAr methodology. Part 1: Novel access to a range of heterocyclic cores. Tetrahedron Lett. 2001, 42(30), 4963-4968.

44. Tempest P., Pettus L., Gore V., Hulme C. MCC/SNAr methodology. Part 2: Novel three-step solution phase access to libraries of benzodiazepines.k- Tetrahedron Lett. 2003,44 (9), 1947-1950.

45. Keating T.A., Armstrong R.W. A remarkable two-step synthesis of diverse 1,4-benzodiazepine-2,5-diones using the Ugi four-component condensation. J. Org. Chem. 1996, 61, 8935-8939.

46. Faggi C., Marcaccini S., Pepino R., Pozo M.C. Studies of Isocyanides and Related Compounds; Synthesis of l,4-Benzodiazepine-2,5-diones via Ugi Four-Component Condensation. Synthesis 2002, 2756-2760.

47. Hanusch-Kompa C., Ugi I. Multi-Component Reactions 13: Synthesis of 7-Lactams as Part of a Multi-Ring System via Ugi-4-Centre-3-Component Reaction Tetrahedron Lett. 1998, 39,2725-2728.

48. Ley S.V., Taylor S. A Polymer-Supported 1,3,2. Oxazaphospholidine for the Conversion of Isothiocyanates to Isocyanides and Their Subsequent Use in an Ugi Reaction J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. Vol. 12. P. 18131816.

49. Short K.M., Mjalli A.M.M. A solid-phase combinatorial method for the synthesis of novel 5- and 6-membered ring lactams. Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. P. 359-362.

50. Zhang, J.; Jacobson, A.; Rusche, J. R.; Herlihy, W. Unique Structures Generated by Ugi 3CC Reactions Using Bifunctional Starting Materials Containing Aldehyde and Carboxylic Acid. J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. P. 1074-1076.

51. S. Marcaccini, D. Miguel, T. Torroba, M. Garcia-Valverde. 1,4-Thiazepines, 1,4-Benzothiazepin-5-ones, and 1,4-Benzothioxepin Orthoamides via Multicomponent Reactions of Isocyanides J. Org. Chem. 2003. Vol. 68(8). P. 3315-3318.

52. Иванцова M.H., Миронов M.A., Мокрушин B.C. Тезисы докладов конференции "Актуальные проблемы органической химии". Новосибирск. 2003.

53. Bossio R., Marcaccini S., Pepino R. Liebigs Ann. Chem. 1993, 1229-1231.

54. Golebiowski A., Klopfenstein S.R., Shao X., Chen J.J., Colson A.-O., Grieb A.L., Russell A.F. Solid-supported synthesis of a peptide beta-turn mimetic. Org. Lett. 2000,2, 2615-2617.

55. Randolph J.T., DeGoey D.A. Peptidomimetic Inhibitors of HIV Protease Curr. Top. Med. Chem. 2004. Vol 4(10) 1079-1095.

56. Jones RM, Boatman PD, Semple G, Shin YJ, Tamura SY. Clinically validated peptides as templates for de novo peptidomimetic drug design at G-protein-coupled receptors. Curr. Opin. Pharmacol. 2003. Vol 3(5). P. 530533.

57. C. O. Kappe. 100 Years of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. Tetrahedron, 1993,49, 6937-6963.

58. Schnell, В.; Krenn, W.; Faber, K.; Kappe, С. O. Synthesis and Reactions of Biginelli compounds. 24. Part 23: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 4382-4389.

59. Taguchi, H.; Yazawa, H.; Arnett, J. F.; Kishi, Y. A promising cyclization reaction to construct the saxitoxin ring system Tetrahedron Letters, Volume 18, Issue 7, 1977, 627-630.

60. Kishi Y. Total Synthesis of d,l-Saxitoxin. Heterocycles 1980, 14(10), 14771495.

61. Tanino H. et al. A stereospecific total synthesis of d,l-saxitoxin. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99(8), 2818-2819.

62. Hong C.Y., Kishi Y. Enantioselective total synthesis of (-)-decarbamoylsaxitoxin. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114(18), 7001-7006.

63. Elliott M.C., Kruiswijk E. Highly diastereoselective hetero-Diels-Alder l reactions of alkenyldihydrooxazoles as an approach to novel pyrimidinederivatives. Chem. Commun. 1997, 2311-2312.

64. Elliott M.C., Kruiswijk E., Willock D.J. Asymmetric hetero-Diels-Alder reactions. Mechanism of the reaction of alkenyloxazolines with isocyanates Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8911-8914.

65. Elliott M.C., Monk A.E., Kruiswijk E. et al. Asymmetric hetero-Diels-Alder reactions with heterocumulenes. Synlett 1999, 1379-1382.

66. Elliott M.C., Kruiswijk E. Asymmetric hetero-Diels-Alder reactions of alkenyldihydrooxazoles. Synthesis of oxazolo3,2-c.pyrimidines and related compounds. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 3157-3166.

67. Elliott M.C., Kruiswijk E., Willock D.J. Asymmetric hetero-Diels-Alder reactions. Reactions of oxazolo3,2-c.pyrimidines. Tetrahedron Lett. 2001, 57,10139-10142.

68. Elliott M.C., Long M.S. Highly Diastereoselective Dimersation of Alkenylthiazolines. Tetrahedron Lett. 2002,43, 9191-9194.

69. McDonald A.I., Overman L.E. Tuning Stereoselection in Tethered Biginelli Condensations. Synthesis of cis or trans 1-Oxo- and 1-Imino-hexahydropyrrolo-l,2-c.pyrimidines. J. Org. Chem. 1999, 64(5), 15201528.

70. Franklin A.S. et al. Application of the Tethered Biginelli Reaction for Enantioselective Synthesis of Batzelladine Alkaloids. Absolute Configuration of the Tricyclic Guanidine Portion of Batzelladine. B. J. Org. Chem. 1999, 64(5), 1512-1519.

71. Cohen F, Overman LE, Sakata SK. Asymmetric total synthesis of batzelladine D. Org. Lett. 1999,1(13), 2169-2172.

72. L. E. Overman, M. H. Rabinowitz, P. A. Renhowe. Enantioselective Total Synthesis of Ptilomycalin A. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2657-2658.

73. D. Coffey, A. I. McDonald, L. E. Overman and F. Stappenbeck. Enantioselective Total Synthesis of 13,14,15-Isocrambescidin 800. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6944-6945.

74. К 77.Heys L., Moore C.G., Murphy P. J. Chem. Soc. Rev. 2000,29, 57-67.

75. Petasis N.A., Zavialov I.A. 2001, US Pat. 6,232,467; ChemAbstr. 1998, 128(12)141018K.

76. Walborsky, H. M.; Niznik, G. E. Synthesis of Isonitriles. J. Org. Chem. 1972,37(2), 187.

77. Ugi, I.; Meyr, R. Isonitrile I. Darstellung von Isonitrilen aus monosubstituierten Formamiden durch Wasserabspaltung. Chem. Ber. 1960, 93,239.

78. Ugi, I.; Fetzer, U.; Eholzer, U.; Knupfer, H.; Offermann, K. Neuere Methoden der praparativen organischen Chemie IV. Isonitril-Synthesen. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 4,452-464 (1965).

79. Skorna, G.; Ugi, I. Isonitril-Synthese mit Diphosgen. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1977,16, 259.

80. Barton, D. H. R.; Bowles, T:, Husinec, S.; Forbes, J. E.; Llobera, A.; Porter, A. E. A.; Zard, S. Z. Reductive Formylation of Oximes: An Approach to the Synthesis of Vinyl Isocyanides. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3343.

81. Bose, D. S.; Goud, P. R. Aryl chlorothionoformate: A new versatile reagent for the preparation of nitriles and isonitriles under mild conditions. Tetrahedron Lett. 1999, 40(4), 747.

82. Launay, D.; Booth, S.; Clemens, I.; Merritt, A.; Bradley, M. Solid Phase Mediated Synthesis of Isonitriles. Tetrahedron Lett. 2002,43, 7201-7203.

83. Porcheddu A. et al. Microwave-Assisted Synthesis of Isonitriles: A General Simple Methodology. J. Org. Chem. 2005. Vol. 70. № 10. P. 4218-4218.

84. Abbiati, G.; Beccalli, E. M.; Broggini, G.; Zoni, C. Regioselectivity on the i, Palladium-Catalyzed Intramolecular Cyclization of Indole Derivatives. J.

85. Org. Chem. 2003, 68(20), 7625-7628.

86. Guandalini L.; Martini, E.; Gualtieri, F.; Romanelli, M. N.; Varani, K. Design, synthesis and preliminary pharmacological evaluation of rigid analogues of the nicotinic agonist l,l-dimethyl-4-phenylpiperazinium iodide (DMPP). ARKIVOC 2004, V, 286-300.

87. Freed, M. E. Application: US 71-196178, 19711105; CAN 87:68421; AN 1977:468421.

88. Boes, M. Eur. Pat. Appl. (1993), Application: EP 93-108129 19930519. Priority: CH 92-1819, 19920605; CH 93-1307, 19930429; CAN 120:191736; AN 1994:191736.

89. Ильин А.П., Иващенко A.B. Новый вариант реакции Уги для синтеза конденсированных карбамоилазагетероциклических систе. VIII Молодежная научная школа конференция по органической химии, Казань, 2005, Тезисы докладов, СЗ-143, 319.

90. Cafieri, F.; Fattorusso, E.; Taglialatela-Scafati, O. Novel bromopyrrole alkaloids from the sponge Agelas dispar. J. Nat. Prod. 1998, 61(l):122-5.

91. Li, C-J.; Schmitz, F. J.; Kelly-Borges, M. Novel bromopyrrole alkaloids from the sponge Agelas dispar. J. Nat. Prod. 1998, 61(1), 387-389.

92. Poullennec, K., Romo, D. Enantioselective Total Synthesis of (+)-Dibromophakellstatin. J. Am. Chem. Soc. 2003,125, 6344-6345.

93. Tapia, R. A.; Prieto, Y.; Pautet, F.; Domard, M.; Sarciron, M-E.; Walchshofer, N.; Fillion, H. Synthesis and Antileishmanial Activity of Indoloquinones Containing a Fused Benzothiazole Ring. Eur. J. Org. Chem. 2002,23,4005-4010.

94. Dumas, D. J. Total synthesis of peramine. J. Org. Chem. 1988, 53(20), 4650-4653.

95. Капеко, Т.; Wong, H.; Doyle, Т. W.; Rose, W. C.; Bradner, W. T. Bicyclic and tricyclic analogues of anthramycin. J. Med. Chem. 1985, 28(3), 388-392.

96. Нага, Т.; Kayama, Y.; Mori, Т.; Itoh, K.; Fujimori, H.; Sunami, Т.; Hashimoto, Y.; Ishimoto, S. Diazepines. 5. Synthesis and biological action of 6-phenyl-4H-pyrrolol,2-a.[l,4]benzodiazepines. J Med. Chem. 1978, 21(3), 263-268.

97. Vega, S.; Gil, M. S.; Darias, V.; Sanchez Mateo, С. C.; Exposito, M. A. Synthesis and pharmacological study of 5,6,8,9-tetrahydro-4H, 7H-pyrrolol,2-a.cyclopenta[b]thieno[3,2-f][l,4]diazepines. Pharmazie 1995, 50(1), 27-33.

98. Atack, J. R. Anxioselective compounds acting at the GABA(A) receptor benzodiazepine binding site. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2003, 2(4), 213-232.

99. Codding, P. W.; Muir, A. K. Molecular structure of Rol5-1788 and a model for the binding of benzodiazepine receptor ligands. Structural identification of common features in antagonists. Mol. Pharmacol. 1985, 28(2), 178-184.

100. Boulouard, M.; Dallemagne, P.; Alsaiedi, A.; Rault, S. Pyrrolothieno 1,4. diazepines. Part.IV: First synthesis of pyrrolo [1,2-a] thieno [2,3-f] [1,4] diazepine derivatives. J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 1743-1749.

101. Boulouard, M.; Rault, S.; Alsaidi, A.; Dallemagne, P.; Robba, M. J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 1719-1724.

102. Feng, X.; Lancelot, J.-C.; Gillard, A.-C.; Landelle, H.; Rault, S. First synthesis of 5,6-dihydro-4H-furo3,2-f.pyrrolo[l,2-a][l,4] diazepines. J. Heterocycl. Chem. 1998, 35, 1313-1316.

103. Ильин А.П., Иващенко A.B., Кравченко Д.В., Лосева М.В.; Кузовкова Ю.А. Синтез Ж-алкил-2-алкил(арил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло1,2-а.[1,4]диазепин-1-карбоксамидов по реакции Уги. VIII

104. Молодежная научная школа-конференция по органической химии, Казань, 2005, Тезисы докладов, СЗ-144, 320.

105. Tkachenko, S.E.; Ilyn, А.Р.; Trifilenkov, A.S.; Kuzovkova, J.A.;

106. Kutepov, S.A.; Nikitin, A.V.; Okun, I.A.; Ivachtchenko, A.V. Synthesis and

107. Biological Activity of 4-Oxo-l,4,5,6-tetrahydropyrazolo4,3-f.pyrrolo[l,2tha.l,4]diazepine-6-carboxamides. 20 International Congress of Heterocyclic Chemistry. Book and Abstracts. Palermo-Italy, 2005, 2-P04, 317.

108. Kennedy, A. L.; Fryer, A. M.; Josey, J. A. A new resin-bound universal isonitrile for the Ugi 4CC reaction: preparation and applications to the synthesis of 2,5-diketopiperazines and l,4-benzodiazepine-2,5-diones. Org. Lett. 2002,4(7), 1167-1170.

109. Bobosik, V.; Krutosikova, A.; Dandarova, M. Synthesis of substituted Шго2*,3':4,5.ругго1о[1,2-^-[1,2,4]1паго1о[3,4-1][1,2,4]1палпе8. Collect. Czech. Chem. Commun. 1995, 60(4), 709-714.

110. Krutosikova, A.; Mastik, S.; Dandarova, M.; Lycka, A. Synthesis and reactions of 8-hydrazinofuro2\3':4,5.pyirolo-[l,2-d][l,2,4]triazines. Collect. Czech. Chem. Commun. 1997, 62(10), 1612-1622.

111. Krutosikova, A.; Kovac, J.; Kralovicova, E. Collect. Czech. Chem. Commun. 1983,48,1878-1884.

112. Krutosikova, A.; Dandarova, M.; Bobosik, V. Derivatives of furo3,2-b.pyrrole. Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 59(2), 743-481.

113. Monks, A.; Scudiero, D.A.; Johnson, G.S.; Paull, K.D.; Sausville, E.A. The NCI anti-cancer drug screen: a smart screen to identify effectors of novel targets. Anticancer Drug Des., 1997, 12(7), 533.

114. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. -М.:Мир, 1965. 231 с.

115. Nicolaou К.С., Sorensen Е. J. Classic in Total Synthesis / Weinheim: Wiley-VCH. 1996. 798 P.

116. Terrett N.K., Gardner M., Gordon D.W., Kobylecki R.J., Steele J. Combinatorial synthesis: The design of compound libraries and their application to drug discovery // Tetrahedron 1995. V. 51. № 30. P. 81358173.

117. Bannwarth W., Felder E. Combinatorial chemistry: a practical approach / Weinheim: Wiley-VCH. 2000. 430 P.