Синтез органических соединений с прогнозируемыми свойствами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Балакин, Константин Валерьевич

• Балакин, Константин Валерьевич
• доктор химических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор химических наук Балакин, Константин Валерьевич

Введение: Синтез соединений с прогнозируемыми свойствами как эффективный способ интенсификации исследований в органической химии и смежных областях

Глава 1. Синтез соединений с прогнозируемыми свойствами.

Теоретические и практические основы методологии

1.1. Успехи современной органической химии и необходимость 13 направленного досинтетического отбора соединений

1.2. КССС-моделирование: базовые аспекты

Глава 2. Синтез сульфамидных производных гетероциклических 29 соединений с прогнозируемой растворимостью в ДМСО

2.1. Синтез новых сульфамидных производных пиррольного, хиназолинового и индолинового гетероциклов • 2.2. Прогнозирование растворимости соединений в ДМСО

Глава 3. Синтез новых производных вицинальных пиридиндикарбоновых кислот и 4-(1-адамантил)бензола с прогнозируемыми параметрами метаболизма

3.1. Синтез производных вицинальных пиридиндикарбоновых 65 кислот и 4-(1-адамантил)бензола

3.2. Прогнозирование параметров взаимодействия с ферментами 75 окислительного метаболизма

3.3. Оценка параметров метаболизма при планировании синтеза 92 соединений

Глава 4. Синтез новых производных циклоалифатических карбоновых кислот с прогнозируемой степенью проникновения через липидные мембраны

4.1. Синтез производных 4-(1-адамантил)бензойной, транс-4алкилциклогексилкарбоновых и бицикло[2.2.2]-окт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислот

4.2. Моделирование степени проникновения через липидные 112 мембраны

4.3. Прогнозирование мембранопроникаемости синтезированных 126 соединений

Глава 5. Синтез сульфамидных и сульфалкановых производных тиофена и хинолина с прогнозируемыми биологическими эффектами

5.1. Синтез сульфамидных и сульфалкановых производных тиофена и хинолина

5.2. Прогнозирование эффективности образования нековалентных комплексов органических соединений с белками

5.3. Оценка токсических эффектов

Глава 6. Рациональный отбор реагентов для синтеза библиотек 194 соединений с определенным профилем мишень-специфичной активности

6.1. Стратегия планирования синтеза, основанная на отборе 194 реагентов

6.2. Реагенты, синтезированные в настоящей работе: мишень- 208 специфичная направленность

Глава 7. Спектральные свойства порфириновых систем, обладающих 212 симметричным профилем замещения

7.1. Порфирины: значение для современной органической химии

7.2. КССС-моделирование

7.3. Выводы и практическая значимость результатов 225 Заключение 228 Выводы 232 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез органических соединений с прогнозируемыми свойствами»

Синтез соединений с прогнозируемыми свойствами как способ интенсификации исследований в органической химии и смежных областях

Настоящая диссертационная работа посвящена синтезу обширного ряда органических соединений, преимущественно гетероциклического и циклоалифатического строения, с прогнозируемыми практически значимыми свойствами.

Актуальность темы и направленность исследования. Разработка эффективных методов синтеза разнообразных соединений гетероциклического и циклоалифатического строения является ключевым этапом многих прикладных исследований в современной органической химии, связанных с получением и экспериментальным тестированием веществ. В частности, высокопроизводительный комбинаторный синтез и тестирование являются базовыми технологиями исследований в химико-фармацевтической и агрохимической индустрии. Однако принципиальная возможность синтеза десятков и даже сотен миллионов соединений при помощи методов комбинаторного синтеза приводит к необходимости осуществления рационального досинтетического отбора наиболее перспективных структур в соответствии с требованиями конкретной задачи. Одним из наиболее успешных путей к решению этой проблемы является компьютерное прогнозирование разнообразных свойств химических соединений, которое в настоящее время рассматривается в качестве важнейшего прикладного инструмента при планировании органического синтеза. Особенно широко внедряются различные экспертные системы в области прогнозирования физико-химических свойств соединений, их Ш фармакологического профиля, токсичности и др. Чаще всего такие экспертные системы применяются в виде компьютерных "фильтров", которые позволяют на ранних этапах планирования синтеза удалить структуры, обладающие нежелательными свойствами. Методы положительной селекции также играют важную роль, особенно в тех случаях, когда экспериментальное определение аналогичных параметров сопряжено со значительными затратами ресурсов.

Задача направленного отбора является наиболее актуальной при планировании синтеза больших библиотек соединений. Характерными особенностями современных схем синтеза, особенно комбинаторных, является их многоступенчатость, а также наличие большого числа исходных реактантов, обладающих одинаковой химической реакционноспособной функциональностью, но различным профилем замещения. Даже в относительно простых случаях из современной практики планирования синтеза комбинаторных библиотек применение методов рационального досинтетического отбора является необходимым условием успешной реализации исследовательских программ.

Можно констатировать, что разработка новых методов синтеза, включающих в себя направленный отбор соединений с заданными свойствами, приводит к существенной экономии ресурсов на последующих стадиях исследований. Конечной целью развития и использования подобных методов является интенсификация прикладных исследовательских программ в области материаловедения, спектроскопии, фармацевтики, агрохимии и других областях, связанных с синтезом и экспериментальным изучением свойств соединений. В связи с этим исследования, связанные с разработкой комплексных подходов к направленному синтезу органических соединений, представляют несомненный научный и практический интерес и являются актуальными.

Научная новизна исследования. Синтезирован и исследован широкий ряд новых, ранее не описанных в литературе органических соединений. В процессе планирования синтеза для каждого из соединений выдавался прогноз по определенным заданным свойствам (растворимость, мембранопроникаемость, кинетические параметры взаимодействия с ферментами, степень нековалентного связывания с макромолекулами, токсичность, спектральные параметры). Данный прогноз строился на оригинальных, ранее не описанных моделях количественной связи структура-свойство.

Разработаны оригинальные методы синтеза ранее не описанных в литературе сульфамидных производных 1 -метил- 17/-пиррол-2-карбоновой кислоты, 1,3-диметил-1//-хиназолин-2,4-диона, а также 7У-ацилированных индолинов. Растворимость указанных соединений в диметилсульфоксиде (ДМСО) была впервые прогнозирована с использованием нелинейных классификационных моделей, основанных на алгоритме самоорганизующихся карт Кохонена и расчетных физико-химических параметрах молекул.

Получены новые 4-(1-адамантил)бензиламины, а также новые имидные производные вицинальных 2,3- и 3,4-пиридиндикарбоновых кислот. Фармакокинетический профиль указанных соединений уточняли при помощи специальных нейронно-сетевых КССС-моделей, описывающих кинетические параметры химических реакций, катализируемых ферментными окислительными системами организма, метаболитическую стабильность соединений, а также эффективность связывания с активными центрами метаболизирующих ферментов.

Разработаны новые синтетические подходы к аминокислотным производным 4-(1-адамантил)бензойной кислоты, транс-4-алкилциклогексилкарбоновых кислот, а также бицикло[2.2.2]-окт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты. Для полученных соединений была предсказана повышенная способность к проникновению через два типа липидных биомембран, присутствующих в организме человека: а) мембраны гемато-энцефалического барьера, б) мембраны желудочно-кишечного тракта.

Прогноз мембранопроникаемости, демонстрирующий улучшение важных фармакокинетических параметров соединений, был сделан с использованием новых КССС-моделей, основанных на методах нелинейного картирования и расчетных параметрах молекул.

Разработаны оригинальные методы региоселективного синтеза производных хинолина, содержащих сульфамидные и сульфалкановые заместители в различных положениях гетероциклической системы. Получен также ряд новых библиотек соединений, содержащих тиенил-2-сульфонильный фрагмент. Для указанных соединений, а также для ряда других библиотек соединений, синтезированных в ходе диссертационной работы, был составлен прогноз предпочтительной мишень-специфичной активности. Прогноз был составлен с использованием нескольких новых классификационных КССС-моделей, которые позволяют оценивать способность малых органических молекул к образованию специфичных нековалентных комплексов с биологическими макромолекулами. Вышеуказанные библиотеки соединений были проанализированы на потенциальную токсичность по отношению к нормальным фибробластам человека. Данный тип анализа основан на новой прогностической модели, построенной при помощи алгоритмов снижения размерности многомерного пространства свойств большой базы соединений с экспериментально определенным уровнем токсичности.

Синтезированные в ходе настоящей работы синтетические интермедиаты, содержащие активные функциональные группы, были проанализированы при помощи специально разработанной компьютерной технологии. Последняя позволяет отбирать и классифицировать реагенты в соответствии с определенным профилем мишень-специфичной активности, что позволяет их дальнейшее использование для синтеза мишень-специфичных библиотек соединений.

В рамках перспективного синтетического проекта, направленного на синтез порфириновых молекул с заданными свойствами, показана возможность предсказания коэффициентов экстинкции характеристических полос поглощения порфириновых молекул с симметричным профилем замещения. Для этого были использованы полиномиальные уравнения, связывающие логарифмы коэффициентов экстинкции первой и третьей полос поглощения, а также полосы Соре, с расчетными параметрами боковых заместителей.

Практическая значимость работы. Новые научные результаты, представленные в диссертации, вносят фундаментальный вклад в развитие методов направленного синтеза гетероциклических и циклоалифатических соединений, а также прогнозирования их свойств.

Внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, выделения и Ф анализа более 1000 новых соединений, ранее не описанных в литературе. Разработаны оригинальные методы обеспечения регио- и стереоселективности химических реакций. Отработаны условия для осуществления высокоэффективных параллельных схем синтеза и очистки, пригодных для автоматизации и технологического воплощения. Разработаны специальные методы прогнозирования некоторых практически значимых свойств соединений, основанных на применении современных алгоритмов анализа данных. Практическое использование комбинации разработанных синтетических и компьютерно-вычислительных методов позволяет с максимальной эффективностью получать соединения с ценными, заранее заданными свойствами. При помощи разработанных методов уже к настоящему времени был достигнут целый ряд ценных практических результатов, позволивших повысить экономическую эффективность исследовательских проектов, а также обнаружить соединения с полезными свойствами. Во многих случаях полученная при синтетических и модельных экспериментах информация представляет интерес с точки зрения теоретического объяснения природы наблюдаемых явлений.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на 9th SBS Annual Conference and Exhibition (Portland, 2002), IBC's Drug Discovery Technology Conference (Boston, 2002), 8th Annual Conference and Exhibition "High Information Content Screening" (Hague, 2002), 9th Annual Euro-Biotech Forum (Paris, 2002), G-Protein Coupled Receptors in Drug Discovery & Development (La Jolla, 2003), ScreenTech World Summit (San Diego, 2003), Advancing Library Design and Organic Synthesis (La Jolla, 2003), International Conference on Strategies for Improving Solubility and Measuring Permeability (Brussels, 2004), 8th Drug Discovery Technology Congress (London, 2004), Drug Discovery Technology Congress (Boston, 2003), SCIpharm 2004 -International Pharmaceutical Industry Congress (Edinbourgh, 2004), 2-м съезде общества биотехнологов России (Москва, 2004), международном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2005) и других международных научных конференциях.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 главы в книгах, 45 статей в отечественных и зарубежных журналах, а также более 40 тезисов докладов на международных и отечественных научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, списка литературы и приложений. Объем диссертации составляет 272 страницы, работа содержит 50 таблиц, 61 рисунок и список цитируемой литературы из 336 наименований. Объем приложений составляет 134 страницы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Балакин, Константин Валерьевич

Основные результаты и выводы

Главным итогом выполненной диссертационной работы является синтез широкого ряда новых гетероциклических и циклоалифатических соединений, обладающих потенциальными практически значимыми свойствами в различных прикладных областях органического синтеза. Были внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, очистки и анализа целевых продуктов. В ходе работ применялись как методы параллельного жидкофазного синтеза, так и традиционные синтетические подходы. В частности, использовался обширный арсенал химических превращений, включая реакции электрофильного ароматического замещения, диенового синтеза, ацилирования, алкилирования, рециклизации, радикального замещения, каталитического окисления и восстановления, изомеризации стереоцентров и другие. Разработаны оригинальные схемы направленного введения заместителей в гетероциклические системы. Разработаны методы обеспечения регио- и стереоселективности химических реакций. Проведены широкие исследования в сфере доказательства строения полученных соединений, основанные на современных аналитических методах. Во всех случаях при планировании синтетических схем особое внимание уделялось методам, пригодным для осуществления высокоэффективных параллельных схем синтеза и очистки, в перспективе поддающихся автоматизации и удобных для технологического воплощения.

Еще одним важным результатом выполненного диссертационного исследования является создание и внедрение в практику планирования синтеза широкого ряда разнообразных экспертных систем, позволяющих прогнозировать некоторые практически значимые свойства низкомолекулярных органических соединений. Методология создания экспертных систем основана на компьютерно-математическом анализе эмпирических и расчетных параметров низкомолекулярных объектов. Целью развития и использования описанных методов является интенсификация прикладных исследовательских программ в области спектроскопии, фармацевтики, агрохимии, материаловедения и других областях, связанных с синтезом и экспериментальным изучением свойств соединений. При помощи разработанных алгоритмов уже к настоящему времени достигнуты ценные практические результаты, позволившие рационализировать отбор соединений для синтеза и испытаний, а также обнаружить соединения с полезными свойствами.

Далее представлены главные результаты и выводы по отдельным частям диссертационной работы.

1. Разработаны методы синтеза новых, ранее не описанных в литературе сульфамидных производных 1 -метил-1 //-пиррол-2-карбоновой кислоты, 1,3-диметил-1 //-хиназолин-2,4-диона, а также /V-ацилированных индолинов с контролируемой растворимостью в ДМСО. Разработанные методы обеспечивают региоселективность введения сульфамидных заместителей в указанные гетероциклические системы. Получены расчетные и экспериментальные данные по растворимости всех синтезированных соединений в ДМСО. Прогнозирование растворимости основано на специально разработанных в ходе настоящей работы классификационных КССС-моделях.

2. Разработаны эффективные препаративные методы получения новых, ранее не описанных в литературе производных вицинальных пиридиндикарбоновых кислот и 4-(1-адамантил)бензиламина с улучшенным профилем метаболизма. Оптимизированы схемы синтеза и выделения интермедиатов и финальных продуктов, предложены

0 механизмы нуклеофильного замещения. Проведено исследование потенциальных метаболитических свойств этих соединений с использованием специально разработанных КССС-моделей. Последние были использованы в качестве компьютерных "фильтров" при планировании синтеза библиотек указанных соединений.

3. Разработаны эффективные способы получения циклоалифатических карбоновых кислот и их аминокислотных производных с улучшенной мембранопроникаемостью. Разработан улучшенный препаративный способ получения аминокислотных производных 4-(1-адамантил)бензойной кислоты, включающий в качестве ключевой стадии высокоэффективное каталитическое окисление метальной ^ группы 4-(1-адамантил)толуола. Представлен также улучшенный способ каталитического восстановления алкилбензойных кислот при помощи специального рутений-никелевого катализатора; указанный метод обеспечивает селективное получение транс-изомеров 4-алкилциклогексилкарбоновых кислот. Разработаны эффективные методы получения имидов бицикло[2.2.2]-окт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты или ее структурных карбобициклоеновых аналогов с использованием реакции Дильса-Альдера. Все синтезированные соединения являются перспективными физиологически активными пептидомиметиками с улучшенной биодоступностью, что продемонстрировано при помощи специально разработанных КССС-моделей мембранопроникаемости через стенки ЖКТ и ГЭБ.

4. Отработаны схемы направленного региоселективного введения сульфамидных и сульфалкановых групп в замещенные производные # тиофена и хинолина. На указанных гетероциклических системах реализована эффективная методология получения арилсульфонилпропионовых кислот, являющихся, наряду с аналогичными сульфамидными структурами, ценными интермедиатами для получения библиотек соответствующих карбоксамидов. Отработаны эффективные комбинаторные схемы получения последних. На стадии планирования синтеза указанных библиотек была использована специально разработанная КССС-модель, служащая целям классификации соединений по их способности ингибировать тирозиновые киназы. Для этих же библиотек был определен потенциальный профиль фармакологической активности с использованием найденных закономерностей размещения мишень-специфических групп соединений на карте Кохонена. При планировании синтеза указанных библиотек была использована специально разработанная КССС-модель, которая позволяет в автоматическом режиме отбирать соединения с наименьшей потенциальной токсичностью для нормальных клеток человека.

5. Для синтетических интермедиатов, синтезированных в настоящей работе, был определен профиль мишень-специфичной активности с использованием специально разработанной компьютерной методологии. Последняя основана на анализе ретросинтетическом структурном анализе, а также статистической обработке данных. Впервые была продемонстрирована методология количественной оценки параметров ретросинтетических синтонов, характеризующих мишень-специфичные группы периферийных фрагментов.

6. В рамках синтетического проекта, направленного на синтез различных замещенных и модифицированных порфириновых структур, были построены функциональные КССС-зависимости между экспериментально определенными спектральными параметрами порфириновых молекул с симметричным расположением одинаковых заместителей и рассчитанными молекулярными дескрипторами. Для трех характеристических полос поглощения (полосы II, IV и Соре) были построены статистически значимые КССС-зависимости, которые могут быть использованы для прогнозирования соответствующих спектральных свойств аналогичных порфириновых систем.

237

Заключение

В настоящей работе описаны синтетические подходы к широкому ряду новых гетероциклических и циклоалифатических соединений. В результате этих исследований были внедрены и отработаны эффективные многостадийные схемы, ведущие к целевым продуктам, с использованием широкого арсенала описанных в литературе химических превращений. Во всех случаях при планировании синтетических схем особое внимание уделялось методам, пригодным для осуществления высокоэффективных параллельных схем синтеза и очистки, в перспективе поддающихся автоматизации и удобных для технологического воплощения. Выбор целевых структур был обусловлен их потенциальными практически значимыми свойствами в различных прикладных областях органического синтеза. В этой связи приятно отметить тот факт, что реальные испытания синтезированных в ходе этой работы структур уже в целом ряде случаев привели к ценным результатам в области разработки новых физиологически активных соединений.

Бурно развивающиеся технологии вносят свои коррективы во многие стороны научной деятельности, в том числе и такие консервативные, как планирование синтеза в синтетической органической химии. Еще не так давно набор необходимых элементов для такого планирования включал в себя представление о типе структур, которые нужно получить, экспериментальные методики с описанием предполагаемых синтетических превращений, а также понимание общих целей предстоящей работы. В настоящее время к этому списку следует добавить еще один важный компонент, который можно назвать обоснованием синтеза конкретных структур для решения конкретных задач. В контексте настоящей диссертационной работы речь здесь идет об использовании специальных компьютерно-вычислительных методов досинтетического анализа соединений с целью отбора наиболее перспективных кандидатов для синтеза и последующих испытаний.

К пониманию необходимости компьютеризированного рационального отбора соединений еще на стадии планирования синтеза пришли не так давно. В первую очередь это связано с тем, что традиционная органическая химия имела дело с небольшими рядами соединений, синтезируемыми в ходе малопроизводительных лабораторных процедур. В этих условиях, даже если существовала необходимость отбора и синтеза наиболее желательных структур из числа возможных, то с этой задачей легко справлялся человек-эксперт, основываясь на опыте, интуиции и доступных ресурсах. Ситуация резко изменилась с появлением методов высокопроизводительного комбинаторного синтеза и экспериментального тестирования соединений, являющихся в настоящее время ключевыми исследовательскими технологиями в химико-фармацевтической и агрохимической индустриях. При планировании схем комбинаторного синтеза исследователи столкнулись с необходимостью отбора малой части соединений из огромного числа возможных ("виртуальных") структур. Как следствие, появилась потребность в разработке методов направленной селекции соединений в соответствии с особенностями конкретных задач.

Именно такие конкретные, прикладные задачи решались в рамках настоящей диссертационной работы. Основным ее отличительным качеством является целенаправленное комбинирование традиционных и новых методов планирования синтеза, основанных на передовых алгоритмах анализа данных. Главной целью этого подхода является повышение экономической эффективности современных исследовательских программ, связанных с применением высокопроизводительных схем синтеза. Взятые на вооружение синтетических подразделений ИИХР, описанные здесь КССС-модели на протяжении 2001-2004 гг обеспечивали зримый качественный рост его прикладных и исследовательских проектов.

Можно сформулировать ограничения на использование описанных в настоящей работе методов КССС-анализа. Как правило, их применение лишено смысла при синтезе малых серий соединений, например, сложного строения, получение которых невозможно при помощи типовых комбинаторных методик. Следует, однако, отметить и тот факт, что развитие комбинаторного синтеза уже сейчас привело к тому, что многие комплексные молекулярные структуры, например, такие как антибиотики, модифицированные олигопептиды и олигонуклеотиды, могут быть синтезированы посредством автоматических высокопроизводительных схем. Развитие подобной тенденции способно уже в скором времени привести к ситуации, в которой автоматический "виртуальный" анализ кандидатов для синтеза станет рутинной процедурой.

Ценность обсуждаемых здесь подходов не ограничивается проблемой рационального планирования синтеза. Хорошо понятна актуальность компьютерных вычислительных технологий, которые позволяют по структурной формуле соединения предсказать, например, его хроматографическую подвижность, температуру кристаллизации или возгонки, растворимость в различных растворителях и т. д. Принципиальная возможность создания таких компьютерных прогностических систем на базе описанной в диссертации методологии не вызывает никаких сомнений.

Для современной науки характерно бурное накопление эмпирических фактов. Этот естественный процесс, в целом обеспечивающий эволюцию наших представлений о мире материальных объектов, к сожалению, еще нельзя приравнивать к обретению новых знаний. Более того, он несет в себе реальную опасность дробления целостного научного восприятия мира, кроющуюся под маской специализации. Указанный феномен характерен и для химической науки вместе с ее приложениями, накопившими к настоящему времени колоссальный экспериментальный багаж. По мнению автора, научной дисциплине, базирующейся на анализе больших массивов эмпирических данных, внутренне присуща потребность в сборе, объединении и всестороннем изучении этой накопленной информации. Следовательно, эта дисциплина несет в себе именно то объединяющее начало, так необходимое современной науке, препятствующее ее дезинтеграции и позволяющее, в соответствии с известным диалектическим законом, трансформировать количество статичных фактов в качество новых знаний. * *

Подходящий к своим заключительным строкам труд аккумулирует результаты длительных лабораторных опытов, напряженного анализа литературных источников, интенсивного компьютерного эксперимента, неизбежных ошибок и интуитивных прозрений, творческих обсуждений и уединенных размышлений. Несомненно, некоторые утверждения носят дискуссионный характер, а часть разработанных направлений исследований требует дополнительных теоретических и практических изысканий. Вынося эту работу на суд оппонентов, рецензентов и всей оставшейся части глубокоуважаемой читательской аудитории, автор надеется на благосклонное и внимательное к ней отношение.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Балакин, Константин Валерьевич, 2005 год

1. Nicolaou К.С., Sorensen E. J. Classic in Total Synthesis / Weinheim: Wiley-VCH.-1996. 798 P.

2. Terrett N.K., Gardner M., Gordon D.W., Kobylecki R.J., Steele J. Combinatorial synthesis: The design of compound libraries and their application to drug discovery // Tetrahedron 1995. V. 51. № 30. P. 8135-8173.

3. Bannwarth W., Felder E. Combinatorial chemistry: a practical approach / Weinheim: Wiley-VCH. 2000. 430 P.

4. Bohm H.-J., Schneider G. Virtual screening for bioactive molecules / Weinheim: Wiley-VCH. 2000.

5. Walters W.P., Stahl M.T., Murcko M.A. Virtual screening — an overview // Drug Disc. Today 1998. V. 3. P. 160-178.

6. Stahura F.L., Bajorath J. Virtual screening methods that complement HTS // Comb. Chem. High. Throughput Screen. 2004. V. 7. № 4. P. 259-269.

7. Kubinyi. H. History and development of QSAR // In book: Methods and principles in medicinal chemistry, Vol. 1. / Mannhold R., Krogsgaard-Larssen P., Timmerman H., eds. Weinheim: VCH. 1993. P. 4-7.

8. Bajorath J. Selected concepts and investigations in compound classification, molecular descriptor analysis, and virtual screening // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. V. 41. № 2. P. 233-245.

9. Trepalin S.V., Skorenko A.V., Balakin K.V., Nasonov A.F., Lang S.A., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Advanced exact structure searching in large databases of chemical compounds // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. V. 43. № 3.P. 852-860.

10. Todeschini R., Consonni V., Mannhold R. Handbook of Molecular Descriptors. Wiley, 2000. 667 P.

11. Xue L, Bajorath J. Molecular descriptors in chemoinformatics, computational combinatorial chemistry, and virtual screening // Comb. Chem. High Throughput Screen. 2000. V. 3. № 5. P. 363-372.

12. Livingstone D J. The characterization of chemical structures using molecular properties: a survey // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V. 40. № 2. P. 195-209.

13. Kier L.B., Hall L.H. An electrotopological-state index for atoms in molecules // Pharm. Res. 1990. V. 7. P. 801-807.

14. Basak S.C., Balaban A.T., Grunwald G.D., Gute B.D. Topological indices: their nature and mutual relatedness // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V. 40. № 4. P. 891-898.

15. Nilakantan R., Bauman N., Haraki K.S. Database diversity assessment: new ideas, concepts, and tools // J. Comput. Aided Mol. Des. 1997. V. 11. № 4. P. 447-452.

16. Xue L., Godden J.W., Bajorath J. Evaluation of descriptors and mini-fingerprints for the identification of molecules with similar activity // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V. 40. № 5. P. 1227-1234.

17. Xue L., Stahura F.L., Godden J.W., Bajorath J. Mini-fingerprints detect similar activity of receptor ligands previously recognized only by three-dimensional pharmacophore-based methods // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. V. 41. № 2. P. 394-401.

18. Jolliffe I.T. Principal component analysis, 2nd edition / New York: SpringerVerlag. 1986. 487 P.

19. Torgerson W.S. Multi-dimensional scaling: I. Theory and method // Psychometrika. 1952. V. 17. P. 401^119.

20. Kruskal J.B. Non-metric multi-dimensional scaling: a numerical method // Phychometrika. 1964. V. 29. P. 115-129.

21. Kubinyi H. Variable selection in QSAR studies. I. An evolutionary algorithm // Quant. Struct.-Act. Relat. 1994. V. 13. P. 285-294.

22. Goldberg D.E. Genetic algorithms in search, optimization, and machine learning / Reading: Addison-Wesley. 1989. 432 P.

23. Bigus J.P. Data mining with neural networks / New York: McGraw-Hill. -1996. 220 P.

24. Kubinyi H. QSAR: Hanch analysis and related approaches // In book: Methods and principles in medicinal chemistry, V. 1. / Mannhold R., Krogsgaard-Larssen P., Timmerman H., eds. / Weinheim: VCH. 1992. 240 P.

25. Devillers J. Neural networks in QSAR and drug design / London: Academic Press. 1996. 284 P.

26. Vapnik V. Statistical learning theory / New York: Whiley. 1998. 768 P.

27. Kohonen T. Self-organizing maps, 3rd edition // New-York: Springer-Verlag. -2001. 528 P.

28. Sammon J.W. A non-linear mapping for data structure analysis // IEEE Trans. Сотр. 1969. V. C-18. P. 401-409.

29. Agrafiotis D.K, Lobanov V.S. Nonlinear mapping networks // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. V. 40. № 6. P. 1356-1362.

30. Скоренко A.B., Дорогое M.B., Кобылинский Д.Б., Балакин К.В., Кравченко, Д.В., Бушмелева А.А. Синтез производных 1-метил-1Н-пиррола, содержащих карбонильный и сульфамидный фрагменты // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. 2004. Т. 47. № 8. С. 96-100.

31. Шалыгина Е.Е., Соловьёв М.Ю., Балакин К.В., Ивановский С.А., Дорогов М.В. Производные индолина, содержащие свободную карбоксильную группу и сульфамидный фрагмент в положении 5 // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. 2004. Т. 47. № 4. С. 97-100.

32. Шалыгина Е.Е., Кобылинский Д.Б., Ивановский С.А., Балакин К.В., Дорогов М.В., Топорова Т.А. Синтез и свойства ряда сульфамидных 1-ацилированных производных индолина // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. 2004. Т. 47. № 8. С. 91-96.

33. Balakin K.V., Ivanenkov Y.A., Skorenko A.V., Nikolsky Y.V., Savchuk N.P; Ivashchenko A.A. In silico estimation of DMSO solubility of organic compounds for bioscreening // J. Biomol. Scr. 2004. V. 9. № 1. P. 22-31.

34. Balakin K.V. DMSO solubility and bioscreening // Current Drug Disc. 2003. № 8. P. 27-30.

35. Хахина М.Ю., Проскурина И.К., Балакин K.B., Дорогов М.В., Соловьёв М.Ю., Яковлева Ю.Н. Синтез, строение и свойства сульфамидов на основе 1,3-диметил-1 //-хиназолин-2,4-диона // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. 2004. Т. 47. №4. С. 101-104.

36. Balakin K.V., Savchuk N.P., Nikolsky Y.V., Ivanenkov Y.A., Ivashchenko A.A. Computational Method for Assessment of Plasma Protein Binding of Drug-like Compounds // Mar 8-11, 2004, 8th Drug Discovery Technology Europe, London, UK.

37. Граник В.Г. Основы медицинской химии // Москва: Вузовская книга. -2001. 384 С.

38. Brittain J.M., Jones R.A., Arques J.S., Saliente T.A. Pyrrole studies XXVII. Utilisation of l-methyl-2-pyrrolyl lithium in the synthesis of 1-methyls-substituted pyrroles // Synth. Commun. 1982. V. 12. № 3. P. 231-248.

39. Wasserman H.H., Lipshutz B.H., Wu J.S. Enamine-singlet oxygen reactions. Synthesis of (3-lactams from esters of azetidine carboxylic acids // Heterocycles. 1977. V. 7. № 1. P. 321-326.

40. Alberola A., Andres J. M., Gonzales A., Pedrosa R., Vicente M. Differential reactivity of p-amino enones and 3-dimethylaminoacrylaldehyde towards a-amino derivatives // J. Chem. Soc. Perkin Trans. PT 1. 1990. P. 2681-2685.

41. Barker P., Gendler P., Rapoport H. 2-Trichloracetyl-pyrrole als zwischenprodukte bei der darstellung 2,4-disubstituirter pyrrole // J. Org. Chem. 1978. V. 43. № 25. P. 4849-4853.

42. Paul R., Anderson G.W. N,N'-Carbonyldiimidazole, a new peptide forming reagent // J. Am. Chem. Soc. 1960. V. 82. № 17. P. 4596-4600.

43. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х т. 14-е изд., перераб., испр. и доп. // Москва: Новая волна. 2002. 540 С.

44. Itoh Y., Ao S., Notsu Y., Hashimoto M. Novel aldose reductase inhibitors: Synthesis and structure-activity studies of (3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-l-yl)acetic acids // Drugs Fut. 1992. V. 17. № 1. P. 31-40.

45. Castacer J., Prous J. FR-74366 // Drugs Fut. 1989. V. 14. № 1. P. 26-33.

46. Hedayatullah M. Eine einfache methode der selektiven N,N-dialkylierung von 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxochinazolin durch phasentransferkatalyse // C. R. Acad. Sci. 1979. V. C289. № 14. P. 365-367.

47. Pastor G., Blanchard C., Montginoul C., Torreilles E., Giral L., Texier A. Darstellung neuer l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-2,4-dione // Bull. Soc. Chim. France. 1975. №5-6. Part 2. P. 1331-1338.

48. Peet N.P., Sunder S., Barbuch R.J. Eine neue oxamid-umlagerung // J. Heterocycl. Chem. 1980. V. 17. № 7. P. 1513-1518.

49. Bitter I., Szocs L., Toke L. Heterocyclization with iminium chlorides, III. Synthesis of 3,4-dihydro-(lH)-l,3,4-benzotriazepine-2,5-diones // Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 1981. V. 107. № 2. P. 171-179.

50. Kappe T., Steiger W., Ziegler E. Synthesen von Heterocyclen, 89. Über reactionen des isatosäureanhydrids mit harnstoff- und thioharnstoff-derivaten // Monatsh. Chem. 1967. V. 98. № 214. P. 214-218.

51. Goto Y., Ikumasa H., Miyamoto M. Central nerve antioxidizing compounds // JP 1992066568.-1992.

52. Brickner. S.L. 5'Indolinyl-5ß-amidomethyloxazolidin-2-ones // US Pat. 5164510. 1992. / Chem. Abstr. 1992. V. 113. № 19. P. 172004x.

53. Brittain. D.R., Cox. M.T. Arylsulphonyl-nitromethanes, process for their preparation and pharmaceutical compositions // EP 0409949. 1991. Chem. Abstr. 1991. V. 114. №9. P. 081591r.

54. Lively S. E., Waszkowycz B., Harrison M. J., Farthing C. N., Johnson K. M. Serine protease inhibitors // WO 0196305. 2001. Chem. Abstr. 2001. V. 135. № 4. P. 045999e.

55. Torii S., Yamanaka T., Tanaka H. Electrochemische acetoxylierung von N-acetyl-indolinen und N-acetyl-indolen. Eine neue synthese fuer indigos // J. Org. Chem. 1978. V. 43. № 14. P. 2882-2885.

56. Mortensen M. B., Kamounah F. S., Christensen J. B. Improved preparation of some nitroindolines // Org. Prep. Proced. Int. 1996. V. 28. № 1. P. 123-125.

57. Akagi M., Ozaki K. The synthesis of 5- and 7-acetylindole derivatives. I. The photochemical rearrangement of 1-acetylindolines // Heterocycles. 1987. V. 26. №1. P. 61-64.

58. Borror A.L., Chinoporos E., Filosa M.P., Herchen S.R., Petersen C.P., Stern C.A., Onan K.D. Regioselectivity of electrophilic aromatic substitution: syntheses of 6- and 7-sulfamoylindolines and -indoles // J. Org. Chem. 1988. V. 53. № 9. P. 2047-2052.

59. Nagarajan K., Nair M.D., Pillai P.M. Configuration of the amide bond in N-acylindolines and N-acyltetrahydroquinolines // Tetrahedron. 1967. V. 23. № 4. P. 1683-1690.

60. Jones R.A., Katritzky A.R., Shapiro B.B. The conformational analysis of heterocycles XIX: N-acylindolines and N-acyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolines // Tetrahedron 1970. V. 26. № 2. P. 721-724.

61. Pedersen B.F., Pedersen B. The stable conformation of N-methylacetanilide // Tetrahedron Lett. 1965. V. 34. P. 2995-3001.

62. Budavari S: The Merck Index encyclopedia of chemicals, drugs and biologicals / Rahway: Merck and Co., Inc. - 1989.

63. Brown J.H. Double-blind clinical study DMSO for acute injuries and inflammations compared to accepted standard therapy // Curr. Ther. Res. 1971. V. 13. P. 536-540.

64. Small A, Ide R.S. Failure to detect nephrotoxicity of chronically administered dimethyl sulfoxide (DMSO) in rats // Cryobiology. 1976. V. 13. P. 328-333.

65. Raegnier J.F, Richard J. Lack of developmental toxicity in rats treated with dimethyl sulfoxide (DMSO) // Toxicologist. 1998. V. 42. P. 256-257.

66. Hagelman R.F, Evans T.C, Riley E.F Modification of radiation effect on eye by topical application of dimethyl sulfoxide // Radiat. Res. 1970. V. 44. P. 368342.

67. Wood D.C, Wood J. Pharmacologic and biochemical considerations of dimethyl sulfoxide // Ann. NY Acad. Sci. 1975. V. 243. P. 7-19.

68. Lowelock J.E, Bishop M.W.H. Prevention of freezing damage to living cells by dimethyl sulphoxide//Nature. 1979. V. 183. P. 1394-1395.

69. Kozikowski B.A. The effect of freeze/thaw cycles on the stability oftiicompounds in DMSO // Presented at the 7 Annual SBS conference and exhibition. Baltimore, September, 2001.

70. Turmel M., Spreen R., Nie D. Preliminary investigation of compound stability under various storage conditions // Presented at the Drug Discovery Congress. Boston, August, 2002.

71. Beckner C., Cheng X., Hepp D. Studies on compound stability in DMSO under different conditions // Presented at the Drug Discovery Congress. Boston, August, 2002.

72. Yaskanin D. Quality perspectives for compound storage // Presented at the Automated Compound Storage & Retrieval Meeting. Somerset, January, 2003.

73. Fillers W.S. Key factors affecting compound integrity // Presented at the LabAutomation Meeting. Palm Springs, February, 2003.

74. Lipinski C.A. Storage of samples in DMSO: issues and potential solutions // Presented at the SBS 8th Annual Conference and Exhibition. Hague, September, 2002.

75. Trepalin S.V., Gerasimenko V.A., Kozyukov A.V., Savchuk N.P., Ivashchenko A.A. New diversity calculations algorithms used for compound selection // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. V. 42. № 2. P. 249-258.

76. Guttmann L. Some necessary conditions for common factor analysis // Psychometrika. 1954. V. 19. P. 149-162.

77. Catell R.B, Vogelmann S. A comprehensive trial of the Scree and KG-Criteria for determining the number of factors // Multi. Behav. Res. 1977. V. 12. P. 289325.

78. Manallack D.T., Livingstone D.J. Neural networks and expert systems in molecular design // In book: Advanced computer-assisted techniques in drug discovery / van de Waterbeemd H., ed. Weinheim: VCH. 1994. P. 293-318.

79. Brustle M., Beck В., Schindler Т., King W., Mitchell Т., Clark T. Descriptors, physical properties, and drug-likeness // J. Med. Chem. 2002. V. 45. № 16. P. 3345-3355.

80. Rabow A.A., Shoemaker R.H., Sausville E.A., Covell D.G. Mining the National Cancer Institute's tumor-screening database: identification of compounds with similar cellular activities // J. Med. Chem. 2002. V. 45. № 4. P. 818-840.

81. Соловьев М.Ю., Филимонов С.И., Балакин K.B., Дорогов М.В. Синтез, строение и свойства ряда имидных производных вицинальных пиридиндикарбоновых кислот // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. 2004. Т. 47. №3. С. 38-42.

82. Coyle J.D., Smart L.E., Chailiner J.F., Haws E.J. Photocyclization of N-(dialkylaminoalkyl)aromatic 1,2-dicarboximides // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1985. № l.P. 121-129.

83. Blanco M., Lorenzo M.G., Perillo I., Schapira C.B. 1,6- and 1,7-Naphthyridines. I. Rearrangement of quinolinimidoacetic acid derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1996. V. 33. № 2. P. 361-366.

84. Makki M.S.I., Hassan S.Y., Faidallah H.M. Synthesis and biological activities ф of some N-substituted pyridine dicarboxamide derivatives // Ind. J. Chem. B.1999. V. 38. № l.P. 116-118.

85. Bedat J., Levacher V., Dupas G., Queguiner G., Bourguignon J. NADH models in the pyrrolo3,4-b.pyridine series. Role of the cyclized structure in the stereocontrol of reductions // Chem. Lett. 1995. V. 4. P. 327-328.

86. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии / Москва: Химия. 1968. С. 452.

87. Lazarus L.H., Bryant S.D., Salvadori S., Attila M., Jones L.S. Opioid infidelity: novel opioid peptides with dual high affinity for delta- and mu-receptors // Trends Neurosci 1996. V. 19. № 1. P. 31-35.

88. Блюмина M. Синтез, строение и свойства ряда соединений, содержащих моно-, би- и трикарбоциклические структуры // Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Ярославский Государственный Педагогический Университет. 2004.

89. Stetter Н., Weber G., Wulf С. // Chem. Ber. 1964. V. 97. №12. P. 3488-3492.

90. Tseng C.C., Handa I., Abdel-Sayed A.N., Bauer L. N-(aryl substituted adamantane)alkyl 2-mercaptoacetamidines, their corresponding disulfides and S-phosphorothioates // Tetrahedron. 1988. V. 44. № 7. P. 1893-1904.

91. Рахимова Т.Ф., Озеров А.А., Кальдерон A.X. Бромирование 4(1-• адамантил)толуола, инициируемое дитретбутилпероксиэфиром 1,6гександикарбаминовой кислоты // Изв. Вузов. Химия и Хим. Техн. 1986. Т. 29. № 4. С. 26-29.

92. Erhardt P.W. Drug metabolism: Drug metabolism data: past, present and future considerations / In book: Drug metabolism. Erhardt P.W., ed. Cambridge: University Press. 1999. P. 17-22.

93. Bodor N. Retrometabolic approaches for drug design and targeting // Die Pharmazie. 1997. V. 52. P. 491-499.

94. Stella V.J., Himmelstein K.J. Prodrugs and site-specific drug delivery // J. m Med. Chem. 1980. V. 23. № 12. P. 1275-1282.

95. Deutsch H.M., Glinski J.A., Hernandez M., Haugwitz R.D., Narayanan V.L., Suffness M., Zalkow L.H. Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity // J. Med. Chem. 1989. V. 32. № 4. P. 788-792.

96. Hwang S.K, Juhasz A., Yoon S.H, Bodor N. Soft drugs. 12. Design, synthesis, and evaluation of soft bufuralol analogues // J. Med. Chem. 2000. V. 43. №8. P. 1525-1532.

97. Ioannides C. Cytochromes P450 metabolic and toxicological aspects / New York: CRC Press. 1996.

98. Lewis D.F.V. Cytochromes P450 / Bristol: Taylor & Francis. 1996.

99. Rodrigues A.D. Use of in vitro metabolism studies in drug development: an industrial perspective // Biochem. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 2147-2156.

100. Savchuk N.P., Balakin K.V. Data mining approaches for enhancement of knowledge-based content of de novo chemical libraries // In book: Virtual• screening in drug discovery. Alvarez H., Shoichet B., eds. New York: CRC1. Press.-2005. P. 121-149.

101. Savchuk N.P., Balakin K.V., Nikolsky Y., Ivanenkov Y.A., Skorenko A.V., Ivashchenko A.A. In silico ADME/Tox methods as part of a rational lead optimization strategy // Drug Discovery Technology Europe 2003. Stuttgart, Germany. March 31 April 03, 2003.

102. Balakin K.V., Ivanenkov Y.A., Savchuk N.P., Ivashchenko A.V. Computation approaches for early assessment of drug binding affinities to plasma proteins and cytochromes P450 // Drug Disc. Techn. Congress, Boston, MA, USA. Aug 8-13, 2004.

103. Cross D.M., Bayliss M.K. A commentary on the use of hepatocytes in drug metabolism studies during drug discovery and development // Drug Metab. Rev. 2000. V. 32. № 2. P. 219-240.

104. Guillouzo A., Rialland L., Fautrel A., Guyomard C. Survival and function of isolated hepatocytes after cryopreservation // Chem.-Biol. Interact. 1999. V. 121. №1. P. 7-16.

105. Caldwell G.W., Masucci J.A., Chacon E. High throughput liquid chromatography-mass spectrometry assessment of the metabolic activity of commercially available hepatocytes from 96-well plates // Comb. Chem. High Throughp. Scr. 1999. V. 2. № 1. P. 39-51.

106. Watt A.P., Morrison D., Evans D.C. Approaches to higher-throughput pharmacokinetics (HTPK) in drug discovery // Drug Discovery Today 2000. V. 5. № l.P. 17-24.

107. Ekins S. In silico approaches to predicting drug metabolism, toxicology and beyond // Biochem. Soc. Trans. 2003. V. 31. P. 611-614.

108. Shen M., Xiao Y., Golbraikh A., Gombar V.K., Tropsha A. Development and validation of k-nearest-neighbor QSPR models of metabolic stability of drug candidates // J. Med. Chem. 2003.V. 46. № 14. P. 3013-3020.

109. Yan Z., Caldwell G.W. Metabolism profiling and cytochrome P450 inhibition&induction in drug discovery // Curr. Topics Med. Chem. 2001. V. 1. № 5. P. 403-425.

110. Ekins S., de Groot M.J., Jones J.P. Pharmacophore and three-dimensional quantitative structure activity relationship methods for modeling cytochrome P450 active sites // Drug Metab. Dispos. 2001. V. 29. № 7. P. 936-944.

111. Lewis D.F.V., Eddershaw P.J., Dickins M., Tarbit M.H., Goldfarb P.S. Structural determinants of cytochrome P450 substrate specificity, binding affinity and catalytic rate // Chem. Bio. Interact. 1998. V. 115. № 3. P. 175-199.

112. Smith D.A., Ackland M.J., Jones B.C. Properties of cytochrome P450 isoenzymes and their substrates Part 1: active site characteristics // Drug Disc. Today. 1997. V. 2. P. 406-414.

113. Smith D.A., Ackland M.J., Jones B.C. Properties of cytochrome P450 isoenzymes and their substrates Part 2: properties of cytochrome P450 substrates // Drug Disc. Today. 1997. V. 2. P. 479-486.

114. Szklarz G.D, Paulsen M.D. Molecular modeling of cytochrome P450 1A1: enzyme-substrate interactions and substrate binding affinities // J. Biomol. Struct. Dyn. 2002. V. 20. P. 155-62.

115. Родуэлл В. Ферменты: кинетика // В книге: Биохимия человека. Под ред. Марри Р., Греннера Д., Мейеса П., Родуэлла В. / Москва: Мир. 1993. Т. 1.С. 76-90.

116. Lewis D.F., Modi S., Dickins M. Structure-activity relationship for human cytochrome P450 substrates and inhibitors // Drug Metab. Rev. 2002. V. 34. P. 69-82.

117. Hansch C. Quantitative relationships between lipophilic character and drug metabolism //Drug Metab. Rev. 1972. V. 1, 1-14.

118. Borodina Y., Sadym A., Filimonov D., Blinova V., Dmitriev A., Poroikov V.J. Predicting biotransformation potential from molecular structure // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. V. 43. № 5. 1636-1646.

119. Talele T.T., Kulkarni V.M. Three-dimensional quantitative structure-activity relationship (QSAR) and receptor mapping of cytochrome P-450 inhibiting azole antifungal agents // J. Chem. Inf. Comput Sci. 1999. V. 39. №2. P. 204210.

120. Jones B.C., Hawksworth G., Home V.A., Newlands A., Morsman J., Tute M.S., Smith D.A. Putative active site template model for cytochrome P4502C9 (tolbutamide hydroxylase) // Drug Metab. Dispos. 1996. V. 24, № 2. 260-266.

121. Ekins S., Bravi G., Wikel J.H., Wrighton S.A. Three-dimensional-quantitative structure activity relationship analysis of cytochrome P-450 3A4 substrates // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. V. 291. № 1. P. 424-433.

122. Buchwald P., Bodor N. Quantitative structure-metabolism relationships: steric and nonsteric effects in the enzymatic hydrolysis of noncongener carboxylic esters //J. Med. Chem. 1999. V. 42. № 25. P. 5160-5168.

123. Balakin K.V., Lang S.A., Tkachenko S.E., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. # Pre-synthetic combinatorial design: trends toward intelligent computationaltechnologies // Chem. Today. 2003. V. 21. № 3-4. P. 33-36.

124. Darvas F., Dormán G., Papp A. Diversity measures for enhancing ADME admissibility of combinatorial libraries. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V. 40. №2. P. 314-322.

125. Ekins S., Ring B.J., Binkley S.N., Hall S.D., Wrighton S.A. Autoactivation and activation of the cytochrome P450s // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1998. V. 36. P. 642-51.

126. Thummel K.E., Wilkinson G.R. In vitro and in vivo drug interactions involving CYP3A // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. V. 38. P. 389-430.

127. Moody T.W., Jensen R.T. CI-988 inhibits growth of small cell lung cancer cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. V. 299. № 3. P. 1154-1160.

128. Marquis R.W., Ru Y., Veber D.F., LoCastro S.M. Protease inhibitors // US Pat. 6369077. 2002. / Chem. Abstr. 2002. V. 130. № 2. P. 014263c.

129. Hudlicky M. Oxidations in organic chemistry // Washington DC: ACS • Monograph 186, Am. Chem. Soc. 1990. P. 106.

130. Weissermel К., Агре H.-J. Industrial organic chemistry, 2nd edn. // ф Weinheim, New York: Verlag Chemie. 1993.

131. Тменов Д.Н., Лисухо T.B., Щербина Ф.Ф. Способ получения изофталевой кислоты // Пат. СССР 614090. 1978.

132. Kharlampovich, G. L.; Borovkova, G. G.; Khaybullin, U. G. Liquid-phase catalytic oxidation of some mono- and polysubstituted aromatic hydrocarbons // Petrochemistry. 1978. V. 18. P. 641-646.

133. Vora B.V. Process for producing dicarboxylic acids by the oxidation of xylene // US Pat. 4172209. 1979. Chem. Abstr. 1979. V. 92. № 11. P. 09407 ly.

134. Бетнев А.Ф., Обухова Т.А., Клюев И.В., Красников С.В. Жидкофазное каталитическое окисление адамантилтолуола молекулярным кислородом // Изв. ВУЗов. Химия и Хим. Техн. 2000. Т. 43. С. 73-75.

135. Steiger R. Benzoylation of amino acids // J. Org. Chem. 1944. V. 92. № 5.w1. P. 396.

136. Bazurin A.A., Krasnikov S.V., Obuchova T.A., Danilova A.S., Balakin K.V. Synthesis of stereomerically pure amino acid derivatives containing the N-terminal trans-4-alkylcyclohexanoyl fragment. // Tetrahedron Lett. 2004. V. 45. №35. P. 6669-6672.

137. Phillips L.S., Dunning B.E. Nateglinide (Starlix): update on a new antidiabetic agent // Int. J. Clin. Pract. 2003. V. 57. № 6. P. 535-541.

138. Smith H.A., Stanfield J.A. The catalytic hydrogenation of the benzene nucleus. IV. The hydrogenation of methyl-substituted benzoic acids // J. Am. Chem. Soc. 1949. V. 71. № 1. P. 81-83.

139. Gavrilovic D.M. Liquid crystal compounds and electro-optic devices incorporating them // US Pat. 4013582. 1977 / Chem. Abstr. 1977. V. 86. P. 198026e.

140. Longone D.T. Derivatives of pyromellitic acid. 1,2,4,5-Tetrasubstituted # cyclohexanes // J. Org. Chem. 1963. V. 28. № 7. P. 1770-1773.

141. Levin R.H., Pendergrase I.H. The hydrogénation of m- and p-# hydroxybenzoic acid // J. Am. Chem. Soc. 1947. V. 69. № 10. P. 2336-2438.

142. Shubert H., Uhlig V., Behne R. Kristallin-fluessige trans-4-n-alkylcyclohexan-l-carbosàure // Zeitschr. Chem. 1972. V. 12. P. 219-220.

143. Ковшов Е.И., Карамышева JI.A., Гейвандова T.A. Гидрогенизация 4-алкилбензойных кислот в среде алкоголята натрия // Журн. Прикл. Хим. 1983. Т. 56. С. 2550-2555.

144. Гурский Р.Н., Истратова Р.В., Кирова А.В., Котляр С.А., Иванов О.В., Лукьяненко Н.Г. // Журн. Орг. Хим. 1988. Т. 24. С. 543-547.

145. Литвин Е.Ф., Фрейдлин Л.Х., Опарина Г.К. Исследование реакции каталитического гидрирования 4-аминобензойной кислоты на катализаторах платиновой группы // Журн. Орг. Хим. 1974. Т. 10. С. 14751478.

146. Обухова Т.А., Бетнев А.Ф., Буданов Н.А., Данилова А.С., Обухов М.В.

147. Синтез производных w-этилбензойной и 4-этилциклогексанкарбоновой кислот // Журн. Орг. Хим. 1998. Т. 34. С. 99-102.

148. Обухова Т.А., Бетнев А.Ф., Буданов Н.А., Колпащикова И.С., Бетнев С.А. Синтез поликарбоновых кислот циклогексанового ряда и их производных // Журн. Орг. Хим. 1999. Т. 35. С. 546-548.

149. Обухова Т.А., Бетнев А.Ф., Кузнецов М.М., Базурин А.А., Ясинский О.А. Конформационное равновесие изомеров 4-алкилциклогексанкарбо-новых кислот // Изв. ВУЗов Химия и Хим. Техн. 2002. Т. 45. С. 47-49.

150. Блюмина М.В., Балакин К.В., Ватлина Л.П., Дорогов М.В. Комбинаторная библиотека структурных аналогов амидов, содержащих бициклооктеновый и имидный фрагменты. // Изв. ВУЗов. Химия и Хим. Техн. 2003. Т. 46. № 3. С. 57-61.

151. Kobayashi S., Tsuchiya Т., Komoto I., Matsuo J.-I. Scandium ф perfluoroalkanesulfonate-catalyzed Diels-Alder reactions in an organic solvent

152. J. Organomet. Chem. 2001. V. 624. № 1-2. P. 392-394.

153. Carman R.M., Smith S.S. Derivatives of bicyclo(2,2,2)octane-2,6:3,5-dicarbolactone // Austral. J. Chem. 1981. V. 34. № 6. P. 1285-1294.

154. Кязимов A.C., Петрова H.B., Сафарова З.А. Синтез и бромирование дибутилового эфира бицикло-(2,2,2)-2-октен-5,6-дикарбоновой кислоты. // Азерб. Хим. Журн. 1982. № 4. Р. 110-112.

155. Сайке П. Механизмы реакций в органической химии. Издание 4-е // Москва: Химия. 1991. 448 С.

156. Клетцель М.С. Органические реакции // Москва: ИЛ. 1951. Т. 4.

157. Alder К. Newer methods of preparative organic chemistry / New York: Interscience. 1948. P. 381.

158. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. // Adv. Drug Delivery Rev. 2001. V. 46. № 1-3. P. 3-26.

159. Ajay, Walters W.P., Murcko M.A. Can we learn to distinguish between "drug-like" and "nondrug-like" molecules? // J. Med. Chem. 1998. V. 41. № 18. P. 3314-3324.

160. Sadowski J., Kubinyi H. A scoring scheme for discriminating between drugs and nondrugs. // J. Med. Chem. 1998. V. 41. № 18. P. 3325-3329.

161. Соловьев М.Ю., Филимонов С.И., Скоренко A.B., Иваненков Я.А., • Балакин К.В., Дорогое М.В. Синтез, строение и свойства ряда 3сульфамидных производных пиридина // Изв. ВУЗов. Химия и Хим. Техн. 2004. Т. 47. №2. С. 28-36.

162. Balakin K.V., Konarkowski Н.А.Е., Skorenko A.V., Stepanov V.A., Lang S.A., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Blood-brain barrier permeability modeling using machine learning technologies // LaborWelt. 2002. № 4. P. 2425.

163. Nikolsky Y., Balakin K.V., Ivanenkov Y.A., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Intelligent machine learning technologies in pre-synthetic combinatorial design // PharmaChem. 2003. № 4. P. 68-72.

164. Balakin K., Savchuk N. Advanced data mining techniques // Manufact. Chem. 2004. V. 75. № 7. P. 31-33.

165. Balakin K.V., Savchuk N.P., Lang S.A., Stepanov V.A. Computational approaches to early ADME&T optimization // IBC's Drug Discovery Technology Conference. Boston, USA. August 4-9, 2002.

166. Balakin K.V., Ivanenkov Y.A., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Modeling blood-brain barrier partitioning using unsupervised learning approach // Drug Science & Technology Summit. New York, USA. March 30 April 01,2003.

167. Malkia A., Murtomaki L., Urtti A., Kontturi K. Drug permeation in biomembranes: in vitro and in silico prediction and influence of physicochemical properties // Eur. J. Pharm. Sci. 2004. V. 23. № 1. P. 13-47.

168. Harrison A.P., Erlwanger K.H., Elbrond V.S., Andersen N.K., Unmack M.A. Gastrointestinal-tract models and techniques for use in safety pharmacology // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2004. V. 49. № 3. P. 187-199.

169. Avdeef A. Physicochemical profiling (solubility, permeability and charge state) // Curr. Top. Med. Chem. 2001. V. 1. № 4. P. 277-351.

170. Clark D.E., Grootenhuis P.D. Progress in computational methods for the prediction of ADMET properties I I Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2002. V. 5. № 3. P. 382-390.

171. Norinder U., Haeberlein M. Computational approaches to the prediction of the blood-brain distribution // Adv. Drug. Del. Rev. 2002. V. 54. № 3. P. 291313.

172. Yoshida F., Topliss J. G. QSAR model for drug human oral bioavailability // J. Med. Chem. 2000. V. 43. № 13. P. 2575-2585.

173. Clark D.E. Rapid calculation of polar molecular surface area and its application to the prediction of transport phenomena. 1. Prediction of intestinal absorption // J. Pharm. Sci. 1999. V. 88. № 8. P. 807-814.

174. Norinder U., Osterberg T., Artursson P. Theoretical calculation and prediction of intestinal absorption of drugs in humans using MolSurf parameterization and PLS statistics // Eur. J. Pharm. Sci. 1999. V. 8. № 1. P. 49-56.

175. Palm K., Stenberg P., Luthman K., Artursson P. Polar molecular surface properties predict the intestinal absorption of drugs in humans // Pharm. Res. 1997. V. 14. №5. P. 568-571.

176. Wessel M.D., Jurs P.C., Tolan J.W., Muskal S.M. Prediction of human intestinal absorption of drug compounds from molecular structure // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. V. 38. № 4. P. 726-735.

177. Chiou W.L., Buehler P.W. Comparison of oral absorption and bioavailability of drug between monkey and human // Pharm. Res. 2002. V. 19. № 6. P. 868-874.

178. Chiou W.L., Jeong H.Y., Chung S.M., Wu T.C. Evaluation of using dog as an animal model to study the fraction oral dose absorbed of 43 drugs in humans // Pharm. Res. 2000. V. 17. № 2. P. 135-140.

179. Raevsky O.A., Schaper K.-J., Artursson P., McFarland J.W. A novel approach for prediction of intestinal absorption of drugs in humans based onhydrogen bond descriptors and structural similarity 11 Quant. Struct. Act. Relat. 2001. V. 20. P. 402-413.

180. Niwa T. Using general regression and probalistic neural networks to predict human intestinal absorption with topological descriptors derived from two-dimensional chemical structures // J. Chem. Inf. Comp. Sci. 2003. V. 43. P. 113-119.

181. Kelder J., Grootenhuis P.D.J., Bayada D.M., Delbressine L.P.C., Ploeman J.-P. Polar molecular surface as a dominating determinant for oral absorption and brain penetration of drugs //Pharm. Res. 1999. V. 16. № 10. P. 1514-1519.

182. Luco J.M. Prediction of brain-blood distribution of a large set of drugs from structurally derived descriptors using partial least squares (PLS) modeling // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. V. 39. № 2. P. 396-404.

183. Clark D.E. Rapid calculation of polar molecular surface area and its application to the prediction of transport phenomena. 2. Prediction of blood-brain barrier penetration // J. Pharm. Sci. 1999. V. 88. № 8. P. 815-821.

184. Lombardo F., Blake J.F., Curatolo W.J. Computation of brain-blood partitioning of organic solutes via free energy calculations // J. Med. Chem. 1996. V. 39. № 24. P. 4750-4755.

185. Norinder U., Sjoberg P., Osterberg T. Theoretical calculation and prediction of brain-blood partitioning of organic solutes using molsurf parameterization and PLS statistics // J. Pharm. Sci. 1998. V. 87. № 8. P. 952-959.

186. Crivori P., Cruciani G., Carrupt P.A., Testa B. Predicting blood-brain barrier permeation from three-dimensional molecular structure // J. Med. Chem. 2000. V. 43. № 11. P. 2204-2216.

187. Brewster M.E., Pop E., Huang M.-J., Bodor N. AMI-based model system 4 for estimation of brain / blood concentration ratios // Int. J. Quant. Chem.:

188. Quant. Biol. Symp. 1996. V. 23. P. 1775-1787.

189. Тюнёва И.В., Филимонов С.И., Соловьёв М.Ю., Кравченко Д.В., Балакин К.В., Скоренко А.В., Дорогов М.В. Синтез, строение и свойства ряда тиофенсодержащих сульфамидокислот // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. 2004. Т. 47. № 1. С. 141.

190. Sone Т., Abe Y., Sato N., Ebina M. The use of N,N-dimethylformamide-^ sulfonyl chloride complex for the preparation of thiophenesulfonyl chlorides //

191. Bull. Chem. Soc. Jap. 1985. V. 58. № 3. P. 1063-1064.

192. Obafemi C.A. Studies in the heterocyclic compounds. V. Some reactions of 5-chloro-2-thiophenesulfonyl derivatives // Phosph. and Sulfur. 1982. V. 13. № l.P. 119-131.

193. Shepard K.L., Graham S.L., Hudcosky R.J., Michelson S.R., Scholz Т.Н., Schwam H., Smith A.M., Sondey J.M., Strohmaier K.M., Smith R.L., Surgue M.F. Topically active carbonic anhydrase inhibitors // J. Med. Chem. 1991. V. 34. № 10. P. 3098-3105.

194. Brown R.W. A convenient method for the preparation of (alkylsulfonyl)benzoic acids //J. Org. Chem. 1991. V. 56. P. 4974-4976.• 232. Wunderlich K., Harms W., Herd K. J., Jager H. Triphendioxazine dyestuffs

195. US Pat. 4665179. 1986 / Chem. Abstr. 1986. V. 106. № 4. P. 019995g.

196. Соловьев М.Ю., Балакин К.В., Кобылинский Д.Б., Дорогов М.В. Синтез и свойства 8-этокси-5-хинолинсульфамидов // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. 2003. Т. 46. № 5. С. 20-23.

197. Соловьев М.Ю. Синтез, строение и предсказание мишень-специфичной активности ряда новых производных пиридина и хинолина. // Диссертация на соискание степени кандидата химических наук. Ярославский Государственный Педагогический Университет. 2004.

198. Соловьев М.Ю., Кобылинский Д.Б., Балакин К.В., Дорогов М.В., Савельева Т.В. Дескрипторный анализ и синтез ряда 8-сульфамидных производных хинолина // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн. 2004. Т. 47. № 3. С. 141-147.

199. Общая органическая химия / Под ред. Н. К. Кочеткова Пер. с англ./ Под ред. JL И. Беленького. //Т. 8. Азотсодержащие гетероциклы. / Под ред. О. Мет-Кон. - Москва: Мир. - 1985. 752 С.

200. Ghosh T.N., Roy А.С. Quinoline derivatives IX // J. Indian Chem. Soc. 1945. V. 22. P. 39-40.

201. Manimaran Т., Ramakrishnan V.T. Synthesis of coumarins, thiacoumarins and carbostyrils // Ind. J. Chem. 1979. V. 18B. P. 324-330.

202. Johnson C.D. Pyridines and their benzo derivatives: structure. // In book: Advances in Heterocyclic Chemistry. Katrizky A.R. New York: Academic Press. 1963. V. 2.04. P. 66.

203. Bajorat J. Integration of virtual and high-throughput screening // Nature Rev. Drug Discov. 2002. V. 1. № 11. P. 882-894.

204. Балакин K.B., Иваненков Я.А., Скоренко A.B., Коваленко С.Н., Журавель И.А., Черных В.П. Построение классификационных моделей для виртуального скрининга // Укр. Журн. Орг. Хим. 2004. Т. 2. № 3. С. 47-53.

205. Merlot С., Domine D., Cleva С., Church D.J. Chemical substructures in drug discovery // Drug Discov. Today. 2003. V. 8. № 13. 594-602.

206. Willett P. Chemical Similarity searching // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998.1. V. 38. № 6. P. 983-996.

207. Sheridan R.P., Kearsley S.K. Why do we need so many chemical similarity search methods? // Drug Discov. Today 2002. V. 7. № 17. P. 903-911.

208. Patani G.A., LaVoie E.J. Bioisosterism: a rational approach in drug design // Chem. Rev. 1996. V. 96. P. 3147-3176.

209. Krumrine J., Raubacher F., Brooijmans N., Kuntz I. Principles and methods of docking and ligand design // Methods Biochem. Anal. 2003. V. 44. P. 443476.

210. Balakin K.V., Tkachenko S.E., Okun I., Skorenko A.V., Ivanenkov Y.A., Savchuk N.P., Ivashchenko A.A., Nikolsky Y. Bioisosteric morphing in primary hit optimization // Chem. Today. 2004. V. 22. № 1-2. P. 15-18.

211. Savchuk N.P., Balakin K.V. Efficient primary hit optimization strategy based on concept of bioisosterism // Curr. Drug Disc. 2004. № 5. P. 23-27.

212. Anzali S., Barnickel G., Cezanne B., Krug M., Filimonov D., Poroikov V. Discriminating between drugs and nondrugs by prediction of activity spectra for substances (PASS) // J. Med. Chem. 2001. V. 44. № 15. P. 2432-2437.

213. Kitchen D.B., Decornez H., Furr J.R., Bajorath J. Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications // Nat. Rev.

214. Drug Discov. 2004. V. 3. № 11. P. 935-949.

215. Taylor R.D., Jewsbury P J., Essex J.W. A review of protein-small molecule » docking methods // J. Comp.-Aid. Mol. Des. 2002. V. 16. № 3. P. 151-166.

216. Gane P.G., Dean P.M. Recent advances in structure-based rational drug design // Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2000. V. 10. № 4. P. 401-404.

217. Brown R.D., Martin Y.C. Use of structure-activity data to compare structure-based clustering methods and descriptors for use in compound selection // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996. V. 36. № 3. P. 572-584.

218. Good A. C., Mason J. S., Pickett S. D. Pharmacophore pattern application in virtual screening, library design and QSAR // In book: Virtual screening for bioactive molecules. Bohm H.-J., Schneider G., eds. Weinheim: Wiley-VCH. -2000. Ch. 7. P. 131-160.

219. Labute P., Nilar S., Williams C. A probabilistic approach to high throughput drug discovery // Comb. Chem. & High Throughput Scr. 2002. № 5. P. 135145.

220. Gao H., Williams C., Labute P., Bajorath J. Binary quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis of estrogen receptor ligands // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. V. 39. № 1. P. 164-168.

221. Shoichet B.K. Virtual screening of chemical libraries // Nature. 2004. V. » 432. № 7019. P. 862-865.

222. Lengauer T, Lemmen C, Rarey M, Zimmermann M. Novel technologies for virtual screening // Drug Discov. Today 2004. V. 9. № 1. P. 27-34.

223. Oprea T.I. Virtual screening in lead discovery: a viewpoint // Molecules. 2002. V. 7. P. 51-62.

224. Green D.V. Virtual screening of virtual libraries // Prog. Med. Chem. 2003. V. 41. P. 61-97.

225. Balakin K.V., Tkachenko S.E., Lang S.A., Okun I., Ivashchenko A.I., Savchuk N.P. Property-based design of GPCR-targeted library // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. V. 42. № 6. P. 1332-1342.

226. Skorenko A.V., Balakin K.V, Lang S, Ivashchenko A.A. Structure-based versus property-based approaches for enhancement of target-specific content ofф diverse small molecule libraries // LaborWelt 2002. № 2. P. 33-34.

227. Lang S.A., Kozyukov A.V., Balakin K.V., Skorenko A.V., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Classification scheme for the design of serine protease targeted compound libraries // J. Comput. Aided Mol. Des. 2002. V. 16. № 11. P. 803-807.

228. Balakin K.V., Kravchenko D., Tkachenko S.E., Tyrnova I., Dorogov M.V. Design of lead-like libraries of potential GPCR ligands // Drugs Fut. 2002. V. 27 (Suppl. A). P. 526.

229. Balakin K.V., Lang S.A. Focused library of potential serine protease inhibitors // Drugs Fut. 2002. V. 27 (Suppl. A). P. 30.

230. Balakin K.V., Lang S.A., Tkachenko S.E., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Pre-synthetic combinatorial design: Trends toward intelligent computational technologies // Chem. Today. 2003. V. 21. № 3-4. P. 33-36.

231. Балакин K.B., Иваненков Я.А., Скоренко A.B., Коваленко С.Н., Журавель И.А., Черных В.П. Построение классификационной модели длявиртуального скрининга ингибиторов тирозиновых киназ // Укр. Журн.

232. Орг. Хим. 2004. Т. 2. № 4. С. 48-53.

233. Tkachenko S.E., Okun I., Balakin K.V., Petersen C.E., Ivanenkov Y.A., ф Savchuk N.P., Ivashchenko A.A. Efficient optimization strategy for marginalhits active against abl tyrosine kinases // Curr. Drug. Disc. Techn. 2004. V. 1. № 3. P. 201-210.

234. Балакин К. В. Интеграция высокопроизводительного скрининга с новыми технологиями исследований в биофармацевтической индустрии // Материалы 2-го съезда Общества Биотехнологов России. Москва, 13-15 октября, 2004. С. 29.

235. Okun I., Savchuk N., Balakin К. Focused versus random screening for ablkinase inhibitors. Current Drug Disc. 2004. № 9. P. 15-18.

236. Cohen P. The development and therapeutic potential of protein kinase inhibitors // Curr. Opin. Chem. Biol. 1999. V. 3. № 4. P. 459-465.

237. Joachims T. // In book: Advances in kernel methods support vector learning. Scholkopf В., Burges C., Smola A., eds. / MIT Press. - 1999.

238. Zhuravel I.O., Kovalenko S.M., Ivachtchenko A.V., Chernykh V.P., Shinkarenko P.E. Synthesis of substituted 3-(5-amino-l,3,4.thiadiazol-2-yl)-2//-pyrano[2,3-c]pyridin-2-ones // J. Heterocyclic Chem. 2004. V. 41. P. 517524.

239. Balakin K.V. Pharma ex Machina // Modern Drug Disc. 2003. № 9. p. 4547.

240. Ivanenkov Y.A., Balakin K.V., Skorenko A.V., Tkachenko S.E., Savchuk N.P., Ivashchenko A.A., Nikolsky Y. Application of advanced machine learning algorithm for profiling specific GPCR-active compounds // Chem.• Today. 2003. V. 21. № 6. P. 72-75.

241. Savchuk N.P., Tkachenko S.E., Balakin K.V. Rational design of GPCR-specific combinatorial libraries based on the concept of privileged substructures // In book: Cheminformatics in Drug Discovery. T Oprea, ed. Weinheim: Wiley VCH.-2004. P. 287-313.

242. Polanski J., Gieleciak R. Comparative molecular surface analysis: a novel tool for drug design and molecular diversity studies // Mol. Divers. 2003. V. 7. № l.P. 45-59.

243. Bogan A.A., Cohen F.E., Scanlan T.S. Natural ligands of nuclear receptors have conserved volumes //Nat. Struct. Biol. 1998. V. 5. № 8. P. 679-681.

244. Ivachtchenko A., Khvat A., Kysil V., Maliartchuk S., Tkachenko S., Okun I. New potent heterocyclic caspase-3 and apoptosis inhibitor // Drugs Fut. 2004. V. 29 (Suppl. A). P. 191.

245. Тюнева И.В. Синтез, строение и свойства ряда новых производных тиофена // Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Ярославль. — 2004.

246. Wilson A.G., White А.С., Mueller R.A. Role of predictive metabolism and toxicity modeling in drug discovery a summary of some recent advancements // Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2003. V. 6. № 1. p. 123-128.

247. Cronin M.T. Computer-aided prediction of drug toxicity and metabolism // Exp. Suppl. 2003. V. 93. P. 259-278.

248. Cronin M.T. The current status and future applicability of quantitative structure-activity relationships (QSARs) in predicting toxicity // Altern. Lab. Anim. Suppl. 2002. V. 2. P. 81-84.

249. McKinney J.D., Richard A., Waller C., Newman M.C., Gerberick F. The practice of structure activity relationships (SAR) in toxicology // Toxic. Sei. 2000. V. 56. P. 8-17.

250. King A.V., Jones P.A. In-house assessment of a modified in vitro cytotoxicity assay for higher throughput estimation of acute toxicity // Toxicol. In Vitro. 2003. V. 17. № 5-6. P. 717-722.

251. Tkachenko S.E., Oprea T., Bologa C., Balakin K., Savchuk N. Fragment-based lead discovery: an analysis of bioactivity // Abstract book of SBS 10th Ann. Conference and Exhibition. Orlando, USA. 2004. Abstr. 404. P. 106.

252. Gillet V.J., Willett P., Bradshaw J. The effectiveness of reactant pools for generating structurally-diverse combinatorial libraries // J. Chem. Inf. Comp. Sei. 1997. V. 37. № 4. p. 731-740.

253. Ferguson A.M., Patterson D.E., Garr C.D., Underiner T.L. Designing chemical libraries for lead discovery // J. Biomol. Scr. 1996. V. 1. P. 65-73.

254. Gudermann T., Nürnberg B., Schultz G. Receptors and G proteins as primary components of transmembrane signal transduction. Part 1. G-protein-coupled receptors: structure and function // J. Mol. Med. 1995. V. 73. P. 51-63.

255. Hamm H. The many faces of G protein signaling // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. №2. P. 669-672.

256. Drews J. Drug discovery: a historical perspective // Science. 2000. № 287. P. 1960-1964.

257. Warren S. Organic synthesis: the disconnection approach / Chichester: Wiley. 1983.

258. Smith M. B. Organic synthesis / New York: McGrow-Hill. 1994.

259. Corey E. J., Cheng X. The logic of organic synthesis / New York: Wiley. -m 1989.

260. Gasteiger J., Marsili M., Hutchings M.G., Sailer H., Loew P., Roese P., Rafeiner K. Models for the representation of knowledge about chemical reactions // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 1990. V. 30. № 4. P. 467-476.

261. Schneider G., Clement-Chomienne O., Hilfiger L., Schneider P., Kirsch S.,w

262. Bohm H., Neidhart W. Virtual screening for bioactive molecules by evolutionary de novo design // Angew. Chem. Int. Ed. 2000. V. 39. P. 41304133.

263. Singh U., Strieter E., Blackmond D., Buchwald S. Mechanistic insights into the Pd(BINAP)-catalyzed amination of aryl bromides: kinetic studies under synthetically relevant conditions // J. Am. Chem. Soc. 2002. V. 124. № 47. P. 14104-14114.

264. Wolfe J., Buchwald S. Palladium-catalyzed amination of aryl triflates // J. Org. Chem. 1997. V. 62. № 5. P. 1264-1267.

265. J. Med. Chem. 2002. V. 45. № 18. P. 3972-3983.

266. Orru, R.V.A., de Greef M. Recent advances in solution-phase 4ft multicomponent methodology for the synthesis of heterocyclic compounds //

267. Synthesis 2003. V. 10. P. 1471-1499.

268. Applications: Past, Present and Future // In book: The porphyrin handbook. Kadish K.M., Smith K.M., Guilard R., eds. / Academic Press. 2002. V. 6.

269. Paoli M., Maries-Wright J., Smith A. Structure-function relationships in heme-proteins // DNA Cell Biol. 2002. V. 21. № 4. P. 271-280.

270. Toyama H., Mathews F.S., Adachi O., Matsushita K. Quinohemoprotein alcohol dehydrogenases: structure, function, and physiology // Arch. Biochem. Biophys. 2004. V. 428. № 1. P. 10-21.

271. Wijayanti N., Katz N., Immenschuh S. Biology of heme in health and disease // Curr. Med. Chem. 2004. V. 11. № 8. P. 981-986.

272. Makris T.M., Davydov R., Denisov I.G., Hoffman B.M., Sligar S.G. Mechanistic enzymology of oxygen activation by the cytochromes P450 // Drug Metab. Rev. 2002. V. 34. № 4. P. 691-708.

273. Zuber H., Brunisholz R.A. // In book: Chlorophylls. Scheer H., ed. / Boca Raton CRC Press. 1991. P. 627-703.

274. Detty M.R., Gibson S.L., Wagner S.J. Current clinical and preclinical photosensitizers for use in photodynamic therapy // J. Med. Chem. 2004. V. 47. № 16. P. 3897-915.

275. Vicente M.G. Porphyrin-based sensitizers in the detection and treatment of cancer: recent progress // Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents. 2001. V. 1. № 2. P. 175-194.

276. Stojiljkovic I., Evavold B.D., Kumar V. Antimicrobial properties of porphyrins // Expert Opin. Investig. Drugs. 2001. V. 10. № 2. P. 309-320.

277. Casini S., Fossi M.C., Leonzio C., Renzoni A. Review: porphyrins as (t biomarkers for hazard assessment of bird populations: destructive and nondestructive use // Ecotoxicology. 2003. V. 12. № 1-4. P. 297-305.

278. Soini A.E., Seveus L., Meltola N.J., Papkovsky D.B., Soini E. Phosphorescent metalloporphyrins as labels in time-resolved fluorescence microscopy : effect of mounting on emission intensity // Microsc. Res. Tech. 2002. V. 58. P. 125-131.

279. Gauuan P.J.F., Trova M.P., Gregor-Boros L., Bocckino S.B., Crapo J.D., Day B.J. Superoxide dismutase mimetics: synthesis and structure-activity relationship study of MnTBAP analogues // Bioorg. Med. Chem. 2002. V. 10. №9. P. 3013-3021.

280. Han H., Langley D.R., Rangan A., Hurley L.H. Selective interactions of cationic porphyrins with G-quadruplex structures // J. Am. Chem. Soc. 2001. V. 123. №37. P. 8902-8913.

281. Izbicka E., Sommer E., Skopinska-Rozewska E., Davidson K., Wu R.S., Orlowski T., Pastewka K. Tetracationic porphyrins inhibit angiogenesis induced by human tumor cells in vivo // Anticancer Res. 2000. V. 20. № 5A. P. 3205-3210.

282. Siddiqui-Jain A., Grand C.L., Bearss D.J., Hurley L.H. Direct evidence for a G-quadruplex in a promoter region and its targeting with a small molecule to repress c-MYC transcription // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. № 18. P. 11593-11598.

283. Estevez A.G., Crow J.P. Metalloporphyrin treatment of neurologic disease // US Pat. 6372727. 2002 / Chem. Abstr. 2002. V. 134. № 22. P. 305315g.

284. Maier F.K., Ebert W., Lee-Vaupel M., Gries H., Conrad J. Meso-^ tetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production andpharmaceutical agents containing the latter // US Pat. 5674467. 1997 / Chem.

285. Abstr. 1997. V. 122. № 13. P. 160040d.

286. Michael-Titus A.T. Tissue distribution in tumour bearing mice of a new agent (5,10,15,20-tetram-hydroxyphenyl.chlorin) for photodynamic therapy of cancer // Proc. Brit. Pharmacol. Soc. (July, Cambridge) 1993. Abst P90.

287. Moon S.C., Shin J.-H., Jeong B.H., Kim H.-S., Yu B.S., Lee J.-S., Lee B.S., Namgoong S.K. Synthesis of tetrakis(multifluoro-4-pyridyl)porphin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. V. 10. № 13. P. 1435-1438.

288. Семейкин A.C., Койфман A.M., Березин Б.Д. Улучшенный метод синтеза тетрафенилпорфинов // Хим. Гетероцикл. Соед. 1986. №6. С. 798-801.

289. Zupan К., Herenyi L., Toth К., Majer Z., Csik G. Binding of cationic porphyrin to isolated and encapsidated viral DNA analyzed by comprehensivespectroscopic methods // Biochemistry. 2004. V. 43. № 28. P. 9151-9159.

290. You Y., Gibson S.L., Hilf R., Ohulchanskyy T.Y., Detty M.R. Core-modified porphyrins. Part 4: Steric effects on photophysical and biological properties in vitro // Bioorg. Med. Chem. 2005. V. 13. № 6. P. 2235-2251.Ф