Синтез биологически активных соединений на основе реакции оксалильных производных метилкетонов со смесью ароматического альдегида и аминосодержащего NH гетероцикла тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Цыплякова, Елена Павловна

• Цыплякова, Елена Павловна
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Цыплякова, Елена Павловна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СВОЙСТВА АМИНОСОДЕРЖАЩИХ N

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ И АЛИФАТИЧЕСКИХ СИСТЕМ (Обзор литературы)

1.1. Свойства пятичленных аминосодержащих N13 гетероциклов.

1.1.1. Свойства производных тетразола.

1.1.2. Свойства производных триазола.

1.2. Свойства шестичленных аминосодержащих N11 гетероциклов.26 1.2.1. Свойства производных 6-аминоурацила.

1.3. Свойства конденсированных аминосодержащих

N11 гетероциклов.

1.3.1. Свойства 2-аминобензимидазола.

1.4. Свойства алифатических аминосодержащих N11 соединений.

1,4.1. Свойства п-аминобензолсульфогуанидина.

1.5. Биологическая активность.

ГЛАВА 2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ОКСАЛИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ МЕТИЛКЕТОНОВ СО СМЕСЬЮ АРОМАТИЧЕСКОГО АЛЬДЕГИДА И АМИНОСОДЕРЖАЩЕГО №1 ГЕТЕРОЦИКЛА (Обсуждение результатов) 2.1. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их метиловых эфиров со смесью пятичленного аминосодержащего 1ЧН гетероцикла и альдегида.

2.1.1. Взаимодействие метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью 5-аминотетразола и ароматического альдегида.

2.1.2. Взаимодействие метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты со смесью 5-аминотетразола и ароматического альдегида.

2.1.3. Взаимодействие метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью 5-аминотетразола и пиридин-3-карбокс-альдегида.

2.1.4. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот со смесью

5- аминотетразола и ароматического альдегида.

2.1.5. Взаимодействие метиловых эфиров гетероилпировиноградных кислот со смесью 1-метил-5-аминотетразола и гетерильного альдегида.

2.1.6. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью 3-амино-1,2,4-триазола и ароматического альдегида.

2.1.7. Взаимодействие метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты со смесью 3,5-диамино-1,2,4-тетразола и бензальдегида.

2.1.8. Взаимодействие метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты со смесью 5-амино-4-этоксикарбонил-1Н-имидазола и бензальдегида.

2.2. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью конденсированного аминосодержащего N11 гетероцикла и ароматического альдегида.

2.2.1. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью 2-аминобензимидазола и ароматического альдегида.

2.3. Взаимодействие 4-арил-3-ацил-2-метоксикарбонил-1,4-дигид-ропиримидино[ 1,2-^/]тетразолов и 4-арил-3-ацил-2-метокси-карбонил-1,4-дигидропиримидино[1,2-сГ]триазолов с гидра-зингидратом.

2.4. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с шестичленными аминосодержащими NH гетероциклами.

2.4.1. Синтез 5-арил(метил)-1,3-диметил-7-метоксикарбонилпиридино

2,3-<1]пиримидин-2,4-дионов.

2.4.2. Синтез 5-арил(метил)-1 -метил-7-метоксикарбонилпиридино-[2,3-<1]пиримидин-2,4-дионов.

2.4.3 .Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с 6-амино -2-тиоурацилом.

2.5. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью алифатического 1,3-бинуклеофила и ароматического альдегида.

2.5.1. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью п- аминобензолсульфогуанидина и бензальдегида.„.

2.5.2. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью 1,3-Дифенилгуанидина и ароматического альдегида.

2.5.3. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью формамидина ацетата и ароматического альдегида.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ.

4.1. Острая токсичность.

4.2. Общее действие на ЦНС и координацию движений.

4.3. Противосудорожная активность.

4.4. Анальгетическая активность.

4.5. Противовоспалительная активность.

4.6. Мочегонное действие.

4.7. Антимикробная активность.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез биологически активных соединений на основе реакции оксалильных производных метилкетонов со смесью ароматического альдегида и аминосодержащего NH гетероцикла»

Актуальность темы. Одной из проблем фармацевтической химии является поиск новых высокоэффективных и безопасных лекарств. В плане дальнейшего развития работ по поиску биологически активных соединений представляют интерес конденсированные гетероциклические системы производные тетразола, триазола, бензимидазола, аминоурацила и п-аминобензолсульфогуанидина. К настоящему времени среди данных производных обнаружены вещества, проявляющие антимикробную, противовирусную, противотуберкулезную, противогрибковую, аналептическую, анаболическую и антикатаболическую активности. Принимая во внимание значительный практический интерес к указанным гетероциклическим соединениям, следует отметить, что их химические свойства, в особенности способность к формированию конденсированных гетероциклических систем, изучены недостаточно. Имеющиеся в литературе данные касаются реакций аминотетразолов, аминотриазолов и аминоурацилов с рядом монокарбонильных соединений, а также с ацетилацетоном и этилацетоацетатом. В тоже время, взаимодействие их с трикарбонильными соединениями, и в особенности трехкомпонентные реакции с участием последних, практически не рассматривались в литературе. Поэтому, представляло интерес изучить взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью аминосодержащих N11 гетероциклических систем и альдегидов и исследовать полученные соединения на наличие различных видов биологической активности. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ проекты № 02-03-96415, № 04-03-96042.

Цель работы. Основной целью данного исследования является синтез биологически активных веществ на основе реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью аминосодержащей N11 гетероциклической системы и ароматического альдегида и выявление зависимости между биологической активностью синтезированных соединений и их химическим строением.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Осуществить синтез новых конденсированных гетероциклических систем реакцией метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью аминосодержащего N11 гетероцикла и ароматического альдегида.

2. Изучить физико-химические свойства полученных соединений, их спектральные характеристики.

3. Провести анализ данных по биологической активности синтезированных соединений в сравнении с препаратами эталонами с целью выявления взаимосвязи «структура-биологическое действие» и отобрать наиболее эффективные вещества для дальнейшего углубленного изучения.

Научная новизна. Изучено взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью аминосодержащей N13 гетероциклической системы и ароматического или гетерильного альдегида. Осуществлен синтез ранее неизвестных конденсированных систем производных пиримидино[ 1,2-с1]тетразолов, пиримидино[1,2-с1] триазолов, пиридино[2,3-с!]пиримидинов, пиримидино[1,2-а]бензимидазолов, производных имидазола, З-пирролин-2-онов, содержащих в 7-ом положении фрагмент гетероцикла.

Показано, что взаимодействие пиримидино[1,2-(1]тетразолов., пирими-дино[1,2-с!]триазолов с гидразингидратом приводит к образованию конденсированных систем пиридазино[4,5-с1]пиримидино[1,2-с1]тетразолов и пиридазино[4,5-с!]пиримидино[1,2-с1]триазолов.

Проведен анализ данных по биологической активности вновь синтезированных соединений в сравнении с препаратами эталонами и установлены некоторые закономерности взаимосвязи «структура-биологическое действие».

Практическая значимость. Разработанны методы синтеза конденсированных систем производных пиримидино[1,2-с1]тетразолов, пиримидино[1,2-с1]триазолов, пиридино [2,3 -d] пиримидинов, пиримиди-но[1,2-а]бензимидазолов, пиридазино[4,5-(1]пиримидино[1,2-(1]триазолов, пиридазино [4,5 -с!]пиримидино[ 1,2-с1]тетразолов, производных имидазола, З-пирролин-2-онов, содержащих в 7-ом положении фрагмент гетероцикла, которые могут быть использованы как препаративные в работе кафедры физической и коллоидной, органической и фармацевтической химии при синтезе новых биологически активных соединений.

В процессе работы синтезировано 112 неописанных в литературе соединений, 38 из них было изучено на наличие противомикробной, 21 — противовоспалительной, 14 - анальгетической, 8 - противосудорожной, 4 -мочегонной активности, 12 — влияние веществ на двигательную активность и ориентировочный рефлекс, 10 - координацию движений. По результатам биологических испытаний были выявлены 1,3-диметил-7-метоксикар-бонил-5-фенилпиридино[2,3-с!]пиримидин-2,4-дион, 1,4-дифенил-5-ими-но-3-(4-хлорфенил)метилентетрагидроимидазол-2-он, обладающие выраженной противовоспалительной активностью, и 1,3-диметил-7-меток-сикарбонил-5-(2-тиенил)пиридино[2,3-ё]пиримидин-2,4-дион, обладающий противосудорожной активностью, представляющие интерес для дальнейшего их изучения.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на межвузовской научно-практической конференции, посвященной 85-летию высшего образования на Урале (Пермь, 2001); на межвузовской научно-практической конференции «Вузы и регион» (Пермь, 2002); III молодежной школы конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (СПб., 2002); на 67 межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Курск,

2002); Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 статьи в центральной печати и 5 тезисов-докладов на конференциях различного уровня.

Структура и объем диссертации.

Содержание работы изложено на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы, включающего 124 работы отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 34 таблицы и 19 рисунков. Глава первая посвящена обзору литературы по синтезу производных пиримидинотетразолов, пиримидинотриазолов, пиридинопиримидинов, пиримидинобензимидазолов, химическим свойствам и биологической активности 5-аминотетразола, 3-амино-1,2,4-триазола, 2-амино-бензимидазола, п-аминобензолсульфогуанидина. Во второй и третьей главах обсуждаются результаты экспериментальных данных. Четвертая глава содержит результаты биологических испытаний полученных соединений.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Цыплякова, Елена Павловна

выводы

1. Установлено, что сплавление ацилпировиноградных кислот, а также их метиловых эфиров со смесью 5-аминотетразола и ароматического или гетерильного альдегида приводит к образованию соответственно 4-арил-З -ацил-2-(карбокси)метоксикарбонил-1,4-дигидропиримидино-[1,2-с1]тетразолов. При проведении реакции в концентрированной уксусной кислоте были выделены 4-арил-З-ацетил-2-гидрокси-2-метоксикарбонил-1,4-дигидропиримидино[1,2-с1]тетразолы.

2. Трехкомпонентная реакция метилового эфира гетероилпировиноградной кислоты со смесью 1-метил-5-аминотетразола и ароматического или гетерильного альдегида протекает с образованием 5-арил(гетерил)-4~ гетероил-1-(1-метилтетразол-5-ил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

3. При использовании в качестве аминогетероцикла в аналогичных трехкомпонентных реакциях 3-амино-1,2,4-триазола или 3,5-диамино-1,2,4-тетразола образуется конденсированная гетероциклическая система пиримидино [ 1,2-с1]триазол а; использование 2-аминобенз-имидазола приводит к образованию системы пиримидино [1,2-а] бензимидазо л а.

4. Показана возможность формирования гетероциклических систем пиридазино[4,5-(1]пиримидино[1,2-с1]тетразола и пиридазино[4,5-с1]-пиримидино[1,2-с1]триазола на основе реакции 4-арил-З-ацил-2-метоксикарбонил-1,4-дигидропиримидино[1,2-с1]тетразолов и 4-арил-З-ацил-2-метоксикарбо-нил-1,4-дигидропиримидино[ 1,2-с1]триазолов с гидразингидратом.

5. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с шестичленными аминосодержащими N11 гетероциклами, такими как 6-амино-1,3-диметилурацил, 6-амино-1-метилурацил, 6-амино-2-тио-урацил в присутствии ароматических альдегидов привело к образованию гетероциклической системы пиридино[2,3-с!]пиримидин-2,4-диона.

6. Установлено, что взаимодействие метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью п-аминобензолсульфо-гуанидина и ароматического альдегида приводит к образованию 2-аро-илметилен-5-п-сульфониламино-2,3-дигидроимидазол-3-онов, а взаимодействие предварительно полученного основания Шиффа и метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты приводит к гетероциклической системе З-пирролин-2-она.

7. При использовании в трехкомпонентной реакции 1,3-дифенил-гуанидина образуется смесь продуктов 3-ароилметилен-5-имино-1,4-дифенилтетрагидроимидазол-2-она и 4-ароил-3-гидрокси-5-фенил-2,5-дигидро-2-фуранона, а использование формамидина ацетата приводит к 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онам.

8. По результатам биологических испытаний были выявлены 1,3-диметил-7 - метоксикарбонил - 5 - фенилпиридино[2,3-с!]пиримидин - 2,4-дион, 1,4-дифенил-5-имино-3-(4-хлорфенил)метилентетрагидроимидазол-2-он, обладающие выраженной противовоспалительной активностью, и 1,3-диметил-7-метоксикарбонил~5-(2-тиенил)пиридино[2,3-ё]пирими-дин-2,4-дион, обладающий противосудорожной активностью, представляющие интерес для дальнейшего их изучения.

9. На основании полученных результатов исследований выявлены некоторые закономерности между структурой синтезированных соединений и биологической активностью, которые позволяют вести целенаправленно поиск соединений в данных рядах с тем или иным видом активности. Сделаны некоторые рекомендации по дальнейшему поиску новых биологически активных соединений.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразен дальнейший поиск соединений с противоспалительной и противосудорожной активностью среди производных 5-арил-1,3-диметил-7-метоксикарбонилпиридино[2,3-с1]пиримидин - 2,4-дионов, 3-арил-1,4-дифенил-5-иминометилентетрагидроимидазол-2-онов.

2. Рекомендуется дальнейшее исследование производных 4-арил-З-ароил-2-метоксикарбонил-1,4-дигидропиримидино[1,2-</]тетразола на наличие действия, уменьшающего диурез и влияние на мочевыделительную систему.

3. Для дальнейшего исследования рекомендуются 1,3-диметил-7-метоксикарбонил — 5 - фенилпиридино[2,3-с!]пиримидин - 2,4-дион, 1,4-дифенил-5-имино-3-(4-хлорфенил)метилентетрагидроимидазол-2-он, обладающие выраженной противовоспалительной активностью, и 1,3-диметил-7-метоксикарбонил-5-(2-тиенил)пиридино[2,3-с1]пирими-дин-2,4-дион, обладающий противосудорожной активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Цыплякова, Елена Павловна, 2004 год

1. Garbrecht, W.L. Action of hydrazoic acid on some dialkylcyanamides / W.L. Garbrecht, R.M. Herbst // J. Org. Chem. 1953. - Vol.18, №8. - P.1003-1013.

2. Garbrecht, W.L. Rearrangement of certain monosubstituted 5-aminotetrazole derivatieves / W.L. Garbrecht, R.M. Herbst // J. Org. Chem. 1953. -Vol.18, №10. -P.1269-1282.

3. Finnegan, W.G. Preparation and isomerization of 5-alkylaminotetrazoles / W.G. Finnegan, R.A. Henry, E. Lieber // J. Org. Chem. 1953. - Vol.18, №7. - P.779 - 791.

4. Murphy, D.B. Study of tautomerism in the 5-aminotetrazoles / D.B. Murphy, J.P. Picard//J. Org. Chem. 1954. - Vol.19, №11. - P.l807 - 1814.

5. Jensen, K.A. On the constitution of the products formed in the reaction between 5-aminotetrazole / K.A. Jensen, C. Pedersen // Acta Chem. Scand. -1961. Vol.15, №5. - P. 991- 1002.

6. Синтез азосоединений, содержащих остаток триазола и тетразола / И.Л. Шегал, К.В. Становкина, Н.Г. Коваленко, JI.M. Шегал // Химия гетероцикл. соединий. 1974. - №3. — С.422 - 424.

7. Horwitz, J.P. Anomalous behavior of tetrazolediazonium chloride toward some arylhydrazines / J.P. Horwitz, V.A. Grakaukas // J. Amer. Chem. Soc. -1958. Vol.80, №4. - P. 926 - 930.

8. Ираилов, M.A. Образование и взаимодействие солей диазотетразола с ароматическими карбоновыми кислотами / М.А. Ираилов; Ред. ж. Изв. АН Тадж.ССР. Душанбе, 1984.- 4с. - Деп. в ВИНИТИ 11.04.84, № 2229.

9. Herbst, R.M. Nitration of 5-aminotetrazole / R.M. Herbst, J.A. Garrison // J. Org. Chem. 1953. - Vol.18, №8. - P.941- 945.

10. Henry, R.A. Monoalkylation of sodium 5-aminotetrazole in aqueous medium / R.A. Henry,W.G. Finnegan // J. Amer. Chem. Soc. 1954. - Vol.76, №1. -P. 926- 928.

11. Henry, R.A. Preparation and hydrogenation of azomethines derived from 5-aminotetrazole / R.A. Henry, W.G. Finnegan // J. Amer. Chem. Soc. 1954. -Vol.76, №3.-P. 926- 928.

12. Поведение аминотетразолов в реакции Манниха / О.С. Новиков, З.Я. Лапшина, В.А. Руденко, Л.С. Семенов // Изв. АН СССР.Сер. хим.-1960.-№5- 8.-С. 1302- 1304.

13. Пат. 443286 США, МКИ С 07 Д 257/02 А 61 К 31/41, НКИ 424/269. Tetrazoles bonded to certain poly cyclic aromatic systems / EricKson E.H.; Riker Lab. № 361130; Заявл. 23.03.82; Опубл. 21.02.84.

14. Пат. 4419357 США, МКИ А 61 К 34/41, НКИ 424/251. / Peet N.M., Sunder S.; The Dow Chemical Co. № 340577; Заявл. 18.01.82; Опубл. 6.12.83.

15. Einberg, F. Acylation of 5-aminotetrazole / F. Einberg // J. Org. Chem. -1967. Vol. 32, №11.- P.3687 - 3689.

16. Die bildung von 1,3,4-oxdiazolen beider acylierung 5- substituierter tetrazole / R. Huisgen, J. Sauer, H J. Sauer, J.N. Markgraf // Chem. Ber. -I960.- Vol. 93, №9. P.2106 - 2124.

17. Brady, L.E. Tetrazolopyrimidines: they synthesis and structure / L.E. Brady, R.M. Herbst // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, №7. - P. 922 - 926.

18. Satzinger, G. 5- Substituierte und 1,5 kondensierte Tetrazole / G. Satzinger // Liebigs Ann. Chem. - 1960. - №1- 3. - P. 159- 173.

19. Synthesis of some heterocycles of pharmaceutical interest / M.H. Metwally, M.S. El-Hussiny, F.Z. El-Ablak, A.M. Khalil // Pharmazie. 1989. - Vol.44, №4. - P.261-265.

20. Sirikawa, K. Stadies derivated of the pyrimidine / К Sirikawa // J. Pharmac. Soc. Japan. 1959. -Vol.79, №7. - P.899-903.

21. Hattori, К. Methylation of 5-hydroxytetrazole / К. Hattori, Е. Lieber, J.P. Horwitz // J. Amer. Chem. Soc. 1956. - Vol. 78, №2. - P. 411- 415.

22. Scot, F.L. Preparation and spectra of aminotetrazoles benzylated in the nucleus or in the side-chain / F.L. Scot, J.C. Tobin // J. Chem. Soc. 1971. -№4. -P.703- 706.

23. Henry, R.A. 1,3- And l,4-dialkyl-5-aminotetrazoles / R.A. Henry, W.G. Finnegan, E. Lieber // J. Amer. Chem. Soc. 1954. - Vol. 76, №11. - P. 2894-2898.

24. Donald, W.R. Cyanoethylation of the 5-aminotetrazoles / W.R. Donald, R.M. Herbst // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, №4. - P. 473- 474.

25. Claramunt, R. M. Réaction de l'aminotétrazole aves différentes a-halogénacétones / R. M. Claramunt, P. Granados, E. Pedroso // Bull. Soc. Chim. France. 1973. - №4. - P. 1854- 1857.

26. Reimlinger, H. Reaetionen des 5-Aminotetrazole mit a,ß-ungesättigten Estern / H. Reimlinger, M.A. Peiren, R. Merenyi // Chem. Ber. 1972. -Vol. 105, №1.- P.103- 107.

27. Гапоник, П.Н. Взаимодействие 5-аминотетразолов с ненасыщенными алифатическими соединениями / П.Н. Гапоник, В.П. Каравай, Н.И. Чернавина // Вести Белорус. Ун-та. 1983. -№2.- С.23- 25.

28. Scot, F.L. Alkylation of 5- substituted tetrazoles with a-clorocarbonyl compounds // F.L Scot, J.C. Tobin // J. Org. Chem. 1970. - Vol. 35, №11.-P. 3978- 3980.

29. Левин, Я. А. Конденсация 3-амино-1,2,4-триазола с циануксусным эфиром / Я. А. Левин, Р. Н. Платонов, В. А. Кухтин // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1964. - №8. - С. 1475- 1480.

30. Capuano, L. Darstellung von Pyrazolo-, Triazolo-, Oxazolo- und Thiazolo-s-triazinen mit Brückenkopf- Stickoff sowie eines N-Äthoxycarbonyl-isopurins / L. Capuano, H. Schrepfer, A. Jürgen // Chem. Ber. 1971. - Vol. 104, №10. - P.3039- 3047.

31. Kreutzberger, A. Das Reaktionsverhalten des 3-Amino-s-triazols gegenüber Acyloinen / A. Kreutzberger, B. Meyer // Arch. Pharm. 1975.- Vol. 308, №11. - P.868- 876.

32. Основность 5(3)-замещенных-3(5)-амино-1,2,4-триазола и центр их протонирования / М.Г. Воронков, Т.В. Кашин, В.А. Лопырев и др. // Докл. АН СССР. 1976. - Т - 227, №5. - С. 1116- 1119.

33. Tailor, Е.С. Synthesis of the 5-aza analogs of adenine and hypoxanthine / E.C. Tailor, R.W. Hendess // J. Amer. Chem. Soc. 1965. - Vol. 87, №9. - P. 1980-1983.

34. Пат. 23330 Япония, кл. 23 Do С 09b 43/00. / Коцуцуми M., Аракава К., Ямамото M., Нарикава О.; Ходогая кагаку коге к.к. № 48; Заявл. 2.02.70; Опубл. 12.07.73.

35. Пат. 17490 Япония, кл. 23 D12 С 09 В 45/34. / Накадзе Т., Маэда С., Курахаси Т., Ходогая кагаку коге к.к.-№51; Заявл. 1.03.72; Опубл. 8.03.76.

36. Пат. 3993637 США, МКИ С 09 В 29/32. Chelatable triazolylazo-N-alkyl(cycloalkyl)acylacetamide dyes. / Stralei J.M., Fisher J.G.; Eastman Kodak Co. № 593347; Заявл. 7.07.75; Опубл. 23.11.76.

37. Wiley, R.H. Reaction of diformylhydrazine with aminoheterocycles / R.H. Wiley, A. J. Hart // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, №6. - P. 787- 801.

38. Huser, M. Reaction of guanazole and diformylhydrazine / M. Huser, O. Logush // J. Org. Chem. 1964. - Vol. 29, №4. - P. 972- 974.

39. Miller, L. F. 1-Substituted 2,5-dimethylpyrroles / L. F. Miller // J. Med. Chem. 1970. - Vol. 13, №5. - P. 1022- 1023.

40. Пат.32656 Япония, кл. 30 F371.223 А 01 п. / Ногути Т., Асада М., Андо М., Сакимото Сю; Ниппон сотацу к.к.-№47; Заявл. 7.05.69; Опубл. 21.08.72.

41. Pesson, M. Alcoylation réductrice de ramino-3-triazole-l,2,4 / M. Pesson, G. Polmanss // C. r. Acad. Sci.-1958.- Vol. 247, № 10. P. 787- 789.

42. Kreutzberger, A. Imidazo l,2-b.triazole / A. Kreutzberger, B. Meyer // Chem.Ber. 1972. - Vol. 105, №6. - P. 1810- 1814.

43. Kreutzberger, A. Acylierung von C-amino-s-triazolen mit a-substituierten Carbonsäurederivaten / A. Kreutzberger, B. Meyer // Arch. Pharm. 1974. -Vol. 307, №4.-P. 281-287.

44. Пат.37651 Япония, кл. 16 В 661 С 07 С 149/20. / Минакава Г., Акуцу М., Гото М.; Адэка агасу кагаку к.к. №50; Заявл. 12.06.69; Опубл. 4.12.75.

45. Kreutzberger, A. S-Triazolo4,3-a.pyrimidine und s-Triazolo[l,5-a]pyrimidine / A. Kreutzberger // Chem.Ber. -1966. Vol. 99, №7.- P.2237-2245.

46. Пат.23456 Англия, А 61 К 27/00. Pharmaseutical compositions. / Davies G.E., Dukes M., Johnston T.P.; Imperial Chemical Inds. Ltd.- № 1235834; Заявл. 14.08.69; Опубл. 16.06.71.

47. Kreutzberger, A. Stammverbindungen und Äthylderivate der 3-Amino-s-triazolo4,3-a.pyrimidine und 2-Amino-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine / A. Kreutzberger // Pharmazie. 1970. - Vol. 25, №8. - P. 460- 464.

48. Kreutzberger, A. 2-Amino-5,7-diisopropyl-s-triazolol,5-a.pyrimidine / A. Kreutzberger, R Schücker // Tetrahedron. 1971. - Vol. 27, №14. - P. 32473256.

49. Chambers, V.C. Structure and reactivity of 5- hydroxy-7-methyl-s-triazolo2,3-a.pyrimidine / V.C. Chambers // J. Amer. Chem. Soc. 1960. -Vol. 82, №3. - P. 605-609.

50. Williams, L.A. Terraazoindenes derived from the reaction of ethyl ß-ethoxy-a-ethoxy-carbonylcrotonate with 3-amino-l,2,4-triazoles / L.A. Williams // J. Chem. Soc. -1961. -July. P. 3046- 3052.

51. Staab, H.A. Über N- Acyl Derivate des 3-Amino-l52,4-triazols / H.A. Staab, G. Seel // Chem.Ber. -1959. - Vol. 92, №6. - P.1302- 1306.

52. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Практ. пособие. В 2 т. Т.2. / М.Д. Машковский, 14 изд., перераб., испр. и доп.-М.:Практика, 1996. -С. 160- 161

53. Syntesis and structure-activity relationship of a pyrimido4,5-d.pyrimidine derivative with antidepressant activity / J. L. Berner, J. P. Henichart, V. Warm, F. Baert// J. Pharmac. Sci.-1980. Vol.69, №11. - P. 1343- 1345.

54. Senga, K. Intermolecular dimethylamination and formylation with dimethylformamide / K. Senga, F. Yonega, S. Nishigaki // Chem. and Fharm. Bull. 1971. - Vol. 19, №1. - P. 215- 216.

55. Niess, R. New Synthesis of the pyrimido4,5-d.pyrimidine / R. Niess, R. K. Robins // J. Heterocycl. Chem. 1970. - Vol. 7, №11. - P. 243- 244.

56. Ogura, H. Synthesis of pyrrolopyrimidines and thienopyrimidines / H. Ogura, M. Sakaguchi, K. Takeda // Chem. and Fharm. Bull. 1972. -Vol.20, №2.- P. 404- 408.

57. Reactivity of vinvologous amides toward bis electrophiles / R.J. Strohschein, G. B.Bennet, W. Simpson и др. // J. Org. Chem. 1977. -Vol.42, №2. -P. 221-225.

58. Shim, J. L. Stadies on the acylation of some 6-aminouracil derivatives / J. L. Shim, R. Niess, A. D. Broom // J. Org. Chem. 1972. - Vol. 37, №4. - P. 578-581.

59. Fatutta, S. Su alcuni derivati del sistema pirido2,3-d.pirimidina / Gazz. chim. Ital. 1963. - Vol. 93, №5. - P. 576- 584.

60. Synthesis of some imidazol,2-a.benzimidazoles with potent analgetic activities / H. Ogura, H. Takayanagi, Y. Yamazaki и др. // J. Med. Chem.-1972. Vol. 15, №9. - P. 923- 926.

61. Пат. 2933504 США. Derivatives of polyalkoxycarbonyl imine / Klopping H.L.; E.I. du Pont de Nemours and Co. Опубл. 19.04.60.

62. Пат. 2933502 США. Derivatives of benzimidazolone / Hopping H.L.; E.I. du Pont de Nemours and Co. Опубл. 19.04.60.

63. Пат. США, кл. 260-309.2 (С 07 d). Process for producing 2-carbalkoxyaminobenzimidazoles /Stedman R. J.; Smith kline and French Labs. -№ 3480642; Заявл. 22.03.67; Опубл. 25.11.69.

64. Kuzmierkiewicz, W. Zasady schiffa 2-aminobenzimidazolu / W. Kuzmierkiewicz, B. Tyczynska // Acta. pol. pharm. 1980. - Vol. 37, №1. -P. 39- 42.

65. Srivastava, P.K. Synthesis and antithyroid activiti of some benzimidazolyl and thiocarbamides / P.K. Srivastava, J.S. Upadnyaya, M. B. Gupta // Curr. Sci.-1981.- Vol. 50, №7. P. 305- 308.

66. Abuzar, S. Synthesis of substituted thiocarboxamides, carboxamides and thioureas as potential anthelmintic and antimicrobical agents / S. Abuzar, S. Sharma // Indian J. Chem. 1981. - Vol. 20, №3. - P. 230- 233.

67. Пат. США, кл. 424-273 (A Oln 9/22). Fungicidal and mite ovicidal substituted 2-aminobenzimidazoles / Klopping H.L.; E.I. du Pont de Nemours and Co.- № 3541213; Заявл. 20.03.68; Опубл. 17.11.70.

68. Moffet, R.B. Antiulcer agents p-Aminobenzamido aromatic compounds / R.B. Moffet, A. S. Robert, L. L. Kaletzky // J. Med. Chem. 1971.- Vol. 14, №10.-P. 963- 968.

69. Ried, W. N-Acylsubstituierte Chloroformamidine als Heterocyclen-Bausteine / W. Ried, H. F. Erle // Chem. Ber.- 1982,- pVol. 115, №2.- P. 475-482.

70. Lalezari, I. Reaction of N-cyanoformamidates with some heterocyclic Compounds / I. Lalezari, S. Nabani // J. Heterocycl. Chem.-1980.-Vol. 17, №5.- P. 1121-1123.

71. Abkömmlinge, R. W. Synthese und Reaktionen neuer Thiazol- und Triazol / R. W. Abkömmlinge, G. Broft, J. W. Bats // Chem. Ber.- 1983. -Vol. 116, №4.-P. 1547- 1563.

72. Голубушина, Г.М. Конденсащя солей 2-аминобегшмидазол1в з ß-дикетонами та ß-хлорвшшкетонами / Г.М. Голубушина, В.О. Чуйгук // Укр. xiM. журн. 1971. - Т.37, №11. - С. 1132-1134.

73. Kreutzberger, А. Aromatisch carbocyclisch und heterocyclisch substituierte 2-Perfluoralkylpyrimidol,2-a. Benzimidazole / A. Kreutzberger, M. Leger // J. Fluor. Chem. 1982. - Vol.20, №6. -P.777-784.

74. Eicher, T. Reaktion von Diphenylcyclopropenon mit Guanidinen / T. Eicher, G. Franke // Leibigs Ann. Chem. 1981. - №8. - P. 1337- 1353.

75. Kato, T. Reaction of 2-aminobenzoxazole with diketene / T. Kato, T. Chiba, M. Daneshtalab // Heterocycles. 1975. - Vol. 3, №9. - P. 723-726.

76. Kreutzberger, A. 3-Substituierte 4-Hydroxypyrimidol,2-a.benzimidazol-2-one / A. Kreutzberger, M. Leger // Arth. Pharm.-1983. Vol. 216, №7. - P. 582- 588.

77. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Практ. пособие. В 2 т. Т.2. / М.Д. Машковский, 14 изд., перераб.,испр. и доп.-М.:Практика, 1996. -273-289 с.87. Там же С. 19.

78. Szczyciriski, В. Kondensacja w srodowisku wodnym acetylacetonu z sulfaguanidyna do sulfatazyny / B. Szczycinski, J. Smolenski // Acta polon. pharmac.- 1958. Vol. 15, №3. -P. 215- 216.

79. Oerius, S. Stadii asupra unor metode de sintezä a sulfadimidinei / S. Oerius, E. R. Lupu, M. A. Dimitriu // Farmacia. 1959. - Vol. 7, №6. - P. 503- 512.

80. Пат. 146857 Венгрия, Eljäräs p-amino-4,6-dimetil-pirimidin elöällitasära / Piukovics S., Karäcsonyi S., Esti A.,Forgäcs L.; CH3NOIN Gybgyszer es Vegyeszeti Termekek Geära; Опубл. 15.05.60.

81. ПатЛОЗЗ666 ФРГ, Verfahrem ruz Herstellung von 2-(p-Aminobenzol-sulfonamido)-4-methyl-pyrimidin / Schmidt H., Wolf V.; Nordmark-Werke G.m.b.H.; Опубл. 18.12.58.

82. Пат. США, кл. 260-239.75. Method of preparing sulphanylamido-pyrimidine / Garzia A.; Intituto Chemioterapico . № 3131182; Заявл. 17.01.62; Опубл. 28.04.64.

83. Baracat, M.Z. Simple preparation of N1 -substituted N4 N4-phthaloyl,-succinoyl-, and adipoylsulphanilamides / M.Z. Baracat, S.K. Shenab, M.M. El-Sadr // J.Chem.Soc. 1957. - Dec. - P. 5092- 5093.

84. Пат. 22737 ГДР, Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden / Brand E., Rieckhoff K.; VEB Farbenfabrik Wolfen.; Опубл. 26.02.62.

85. Tiwari, S. S. Search for new oral hypoglycemic agents / S. S. Tiwari, A. Swaroop // J. Indian. Chem. Soc. -1961. Vol. 38, №4. - P. 245- 248.

86. Ghoneim, K. Synthesis of certain 5-nitropyridine derivatives structurally related to some chemotherapeutic agents / K. Ghoneim, M. Knalifa, Y. Abou-Zeid // J. Pharmac. Sei. 1966. - Vol. 55, №3. - P. 349- 350.

87. Dhatt, M.S. Some 2-alkyl-3-p-substitued sulphonamidophenyl-6-alkyl-(or halo)-4(3)-quinazolones / M.S. Dhatt, H.L. Bami // J. Scient. And industry.Res. -1959. Vol. 18, №12.- P.256-259.

88. Budesinsky,Z. Über die Darstell ung von 2-Sulfanilamido-4-methylpyrimidinen mit einem heterocyclischen Substituenten in 6-Stellung / Z. Budesinsky, V. Musil // Collect. Czechosl. Chem. 1961. - Vol. 26, № 11.-P. 2865-2870.

89. Sulfonamidformazan derivate und die entsprechenden Tetrazolium salze / V. Ariesan, M. Pitea, Z. Cojocaru, M. Moga // Arch. Pharmz. und Ber. Dtsch. pharmaz. Ges. 1967. - Vol. 300, №2. - P. 135- 138.

90. Айкакан комиакан амсагир / А. Григорян, M. Калдрикян, А. Ароян // Армян, хим. журн. 1975. - Т.28, №9. - С.704- 708.

91. Шрамова, З.И. Синтез и фармакологические особенности дифенилгуанидина и его ацилпроизводных / З.И. Шрамова, Т. В. Михайлова, А. П. Гилев // Хим. фарм. журн. 1969 - Т.З, №7. - С.20-23.

92. Sirikawa, К. Stadies of pyrimidine derivatives / К. Sirikawa, // J. Pharmac. Soc. Japan. 1959. - Vol.79, №12. - P. 1482-1492.

93. Ridi, M. Ricerchi nella serie pirazolo2,3-a.pipimidinica e pirazolo[3,4-m]piridinica / M. Ridi, P. Papini, S. Checchi // Gazz. Chim. Ital. 1961. -Vol. 91, №8-9.-P. 973- 990.

94. Ried, W. Syntesisen und reaktionen von Pyrazolol,5-a.pyrimidinen / W. Reid, K. Peuchert // Liebigs Ann. Chem. -1912. Vol. 6. - P. 104 -117.

95. Condensazione del 3-fenil-5-aminopirazolo cou esteri acilpiruvici ed etossimetilenacilaceliki / G. Auzzi, L. Cecchi, A. Costano, V. Pecori // Farmaco Ed. Sei. 1979. - Vol.34, №10.- P.898 - 906.

96. Простой трехкомпонентный синтез 4-ацил-5-фенил-1(2-гетерил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / Т. А. Силина, Н. А. Пулина, JI. Ф. Гейн, В. Л. Гейн //Химия гетероцикл. соединений. 1998. - №5.- С.844.

97. Синтез и антибактериальная активность 1-замещенных 5-арил-4-ароил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, С. Г. Питиримова, Э. В. Воронина и др. // Хим.-фарм. журнал.- 1997.- Т.31, №9. С. 35-36.

98. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Практ. пособие. В 2 т. Т.1. / М.Д. Машковский, 14 изд., перераб.,испр. и доп.- М.:Практика, 1996.-С. 426-427.109. Там же С.127.

99. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Практ. пособие. В 2 т. Т.2. / М.Д. Машковский, 14 изд., перераб.,испр. и доп.-М.:Практика, 1996.-361-362 с.111. Там же С.ЗЗЗ.

100. Синтез 5-арил-6-ацил-7-метоксикарбонил-5,8-дигидротетразоло1,5-7а.пиримидинов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова, Е.А. Розова // Журн. орг. химии.-2003.-Т.39, вып.5.-С.797-798.

101. Цыплякова, Е.П. Синтез 6-ацил-5-метоксикарбонил-6-арилпирими-дино2,3-в.триазолов / В.Л. Гейн, Е.П. Цыплякова, И.В. Михеев // Тезисы III молодежной школы конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» СПб., 2002. - С. 105а.

102. Цыплякова, Е.П. Синтез 4-арил-3-бензоил-2-метоксикарбонил-1,4-дигидроксипиримидино1,2-^.триазолов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова // Химия гетероцикл. соедин. 2003. - №6. - С. 949-950.

103. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Практ. пособие. В 2 т. Т.1. / М.Д. Машковский, 14 изд., перераб., испр. и доп.- М.:Практика, 1996.-С. 122, 184, 281.

104. Цыплякова, Е.П. Синтез 5-арил-1,3-диметил-7-метоксикарбонил пиридино2,3-й?.пиримидин-2,4-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова // Химия гетероцикл. соедин.- 2004 . — в печати.

105. Цыплякова, Е.П. Синтез 5-арил-1-метил-7-метоксикарбонил пиридино 2,3 -d. пиримидин-2,4-дионов / Е.П. Цыплякова, A.M. Деменева, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн // Рациональное использование лекарств: Материалы Российской науч.-практ. конф.- Пермь, 2004.-С.104.

106. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармокология и токсикология — 1978. №4. - С.497-502.

107. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ / С.Д. Загульников, М.М Кочанов, А.О. Лойт и др. // Медицина. 1978. - С. 184

108. Eddy, N.B. Synthetic Analgesic. Dithienylbutenyl and Dithienyl-butenylamines / N.B. Eddy, D. Leimbach // J. Pharmacol. Exper. Therap. -1953-Bd. 107.-P. 385-393.

109. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармокологических веществ / Ф.П. Тринус, Б.М. Клебанов Фармакол. Комитет МЗ СССР, 1982. -СЛ.