Синтез, свойства и биологическая активность 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-ионов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Семиколенных, Марина Александровна

• Семиколенных, Марина Александровна
• кандидат фармацевтических наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Семиколенных, Марина Александровна

Введение

Глава 1. Синтез, химические свойства и биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-дионов (обзор литературы)

1.1. Методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.1.1. Взаимодействие 2,4-диоксобутановых кислот и их эфиров с основаниями Шиффа

1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтоксалилацетоном

1.1.3. Конденсация эфиров N-замещенных 3-аминопропановых кислот с диалкилоксалатами

1.1.4. Превращения 3-замещенных З-пирролин-2-онов

1.1.4.1. Гидролиз 3-ариламино-2,5-дигидропиррол-2-онов

1.1.4.2. Кислотный гидролиз кеталей тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.1.4.3. Окисление тетрагидро-2-гидроксипиррол-2-онов

1.1.4.4. 1,3- и 1,5-Сигматропные перегруппировки 2,5-дигидро-З-алкоксипиррол-2-онов

1.1.5. Превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов

1.1.5.1. Восстановление 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов

1.1.5.2. Присоединение мононуклеофилов к 2,3-Дигидро-2,3-пирролдионам

1.1.6. Другие методы

1.2. Химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.2.1. Реакции с мононуклеофилами

1.2.2. Реакции с бинуклеофилами

1.2.3. Реакции алкилирования и ацилирования

1.2.4. Реакции 4-метиленовой группы

1.2.5. Реакции окисления и восстановления

1.2.6. Реакции термолиза и циклизации

1.3. Биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-дионов

Глава 2. Синтез и свойства 4,5-дизамещенных 1-аминоалкил и

1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин

2-онов

2.1. Постановка задачи

2.2. Синтез 1-аминоалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2

2.2.1. Синтез 1-(3-аминопропил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.2.2. Синтез 1-(М-ацетиламиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.2.3. Синтез 1-(3-диметиламинопропил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси

3-пирролин-2-онов

2.2.4. Синтез 1-(2-диизопропиламиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов

2.2.5. Синтез 1-(3-дибутиламинопропил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов

2.2.6. Синтез 1-(5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)-2-(3-бензоилметилен-2-оксопиперазин-1-ил)этанов

2.3. Синтез 3-ароил мети лен-Ш,4Н-гексагидро-2-хиноксалонов

2.4. Свойства 1-аминоалкил и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов

2.4.1. Получение гидрохлоридов 4,5-дизамещенных

1-аминоалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.4.2. Взаимодействие 4,5-дизамещенных 1-диалкиламиноалкил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами

2.4.2.1. Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами

2.4.2.2. Взаимодействие с гидразином

Глава 3. Экспериментальная часть

Глава 4. Биологическая активность полученных соединений

4.1. Антимикробная активность

4.2. Ноотропная активность

4.3. Противовоспалительная активность

4.4. Диуретическая активность

4.5. Гемостатическая активность

4.6. Двигательная активность и ориентировочная реакция

4.7. Миорелаксирующее действие

4.8. Острая токсичность 110 Выводы 112 Список литературы 114 Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-ионов»

Актуальность проблемы. В ряду проблем, стоящих перед современной фармацевтической химией, одной из наиболее важных является поиск соединений, обладающих высокой биологической активностью и малой токсичностью. Одним из перспективных классов химических соединений для синтеза биологически активных веществ являются замещенные З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, их производные и полученные на их основе конденсированные системы гетероциклов. Среди соединений этого класса обнаружены вещества с противомикробной, противовоспалительной, анальгетической, противовирусной, ноотропной и антиагрегантной активностью. Установлено,что на химические свойства и биологическую активность соединений оказывает влияние природа заместителя в положении 1 гетероцикла. G целью поиска биологически активных соединений среди 1-замещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов представляло интерес ввести в положение 1 гетероцикла диалкиламиноалкильный и аминоалкильный остаток и оценить, каким образом подобные структурные изменения оказывают влияние на химические свойства и биологическую активность 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

Цель работы. Целью данного исследования является разработка метода синтеза новых соединений ряда 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов,изучение их химических свойств, определение биологической активности и выявление взаимосвязи строения полученных веществ с их биологической активностью.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1) Разработать простые препаративные методы синтеза 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2) Получить водорастворимые гидрохлориды 1-аминоалкил-4-ацил-5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

3) Изучить взаимодействие синтезированных 1 -диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с моно и бинуклеофильными реагентами.

4) Выявить наиболее перспективные соединения для углубленного изучения среди 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их производных.

Научная новизна. Разработаны методы синтеза 1-замещенных 3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

Установлено, что структура продукта реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана зависит от соотношения количеств исходных реагентов. Впервые получены 1,3-ди(4-ацил-5-арил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1 -ил)пропаны.

Обнаружено,что при взаимодействии метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и диэтилентриамина в молярном соотношении 2:1:1 образуются 1-(5-арил-4-ацил-3 -гидрокси-2-оксо-З -пиррол ин-1 -ил )-2-(3 -ароил метилен-2-оксопиперазин-1-ил) этаны.

Реакцией метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с транс-1,2-диаминоциклогексаном синтезированы 3-ароилметилен-1 Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалоны.

Получено 125 новых соединений. На основании ИК, ЯМР !Н и масс-спектров установлена их структура. Фармакологическому скринингу подвергнуто 41 соединение. Среди них обнаружены вещества с антимикробной, противовоспалительной, миорелаксирующей, гемостатической и диуретической активностью. Выявлены некоторые закономерности между строением и биологической активностью синтезированных соединений.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза 1 -(3-аминопропил)-, 1 -(3-диметиламинопропил)-, 1 -(N-ацетиламиноэтил)-, 1 -(2-диизопропил аминоэтил)-, 1 -(3 -дибути ламинопропил)-4-ацил-5-арил-3 -гидрокси-З-пирролин-2-онов, и 1,3-ди(4-ацетил-5-фенил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)пропанов, 1-(5-арил-4-ацил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин

1-ил)-2-(3-ароилметилен-2-оксопиперазин-1-ил)этанов, 3-ароилметилен-1Н,4Н-гексагидрохиноксалонов, гидрохлоридов 1-(3-аминопропил )-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 1-(3-дибутиламинопропил)-4-(4-метоксибензоил)-3-(4-метоксифениламино)-5(3-гидроксифенил)-3-пирролин

2-она, 5-(1-дибутиламинопропил)пирролло[3,4-с]пиразола. 4 Среди полученных соединений обнаружены вещества, обладающие гемостатической, антимикробной, диуретической и противовоспалительной активностью. Выявлены ряды соединений, перспективные с точки зрения дальнейшего поиска биологически активных веществ.

Наиболее активным является соединение: 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон, оказывающее противовоспалительное действие, на основании чего был получен патент.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного центра РАМН (Курск,2002), на 68-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины, посвященной Году Спорта и Здорового Образа Жизни» (Уфа,2003), на 68-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Курск,2003), на межвузовской научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава «Вузы и регион» (Пермь,2003), на X и XI национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва,2003,2004 гг.), на российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь,2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликована 1 статья в центральной печати, получен патент и 11 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, приложения, списка литературы, включающего 127 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 30 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Семиколенных, Марина Александровна

Выводы

1. Установлено, что при взаимодействии метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана образуются 1-(3-аминопропил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны.

2. Показано, что при использовании вдвое меньшего количества 1,3-диаминопропана образуются 1,3-ди(4-ацил-5-арил-3-гидрокси-2-оксо-З-пирролин-1-ил) пропаны.

3. Реакция эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и N-ацетилэтилендиамина приводит к 1-(2-ацетиламиноэтил)-4-ароил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онам.

4. Установлено, что при взаимодействии метиловых эфиров со смесью ароматического альдегида и диалкиламиноалкиламина (2-диизопропил аминоэтиламина,3 -диметил аминопропиламина,3 -дибутиламинопропиламина) в эквимолярном соотношении образуются соответствующие 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны.

5. Обнаружено, что при взаимодействии метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и диэтилентриамина в молярном соотношении 2:1:1 образуются 1 -(5-арил-4-бензоил-3 -гидрокси-2-оксо-З-пирролин-1 -ил)-2-(3-бензоилметилен-2-оксопиперазин-1-ил) этаны.

6. Предложен способ синтеза 3-ароилметилен-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалонов на основе реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот и (±) транс-1,2-диаминоциклогексана. Показано, что присутствие ароматического альдегида в реакционной смеси не влияет на протекание реакции.

7. Получены гидрохлориды 1-(3-аминопропил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пиррол ин-2-онов, которые обладают значительно лучшей растворимостью в воде по сравнению с исходными основаниями.

8. Показано, что взаимодействие 1-(3-дибутиламинопропил)-5-(3-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-она при кипячении с п-анизидином в уксусной кислоте приводит к 1-(3-дибутиламинопропил)-4-(4-метоксибензоил)-3-(4метоксифениламино)-5-(3-гидроксифенил)-3-пирролин-2-ону, а взаимодействие 1-(3-дибутиламинопропил)-4-(4-метоксибензоил)-5-(2-хлорфенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-она с гидразингидратом приводит к замещенному 5-(1-дибутиламинопропил)пирролло[3,4-с] пиразолу.

9. Изучена противомикробная, ноотропная, диуретическая, двигательная, миорелаксирующая, противовоспалительная активность более 40 соединений. Обнаружено наличие связи между структурой и биологической активностью исследованных соединений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Семиколенных, Марина Александровна, 0 год

1. Borshe, W. Newe cinconinsfure synthesen // Ber. 1909. - Bd. 42. - S. 4072 -4073.

2. Shan, R.J. Studies in the reactions of ketoacids / R.J. Shan, J.R. Merchant // Current science. 1958. - Vol. 27, № 11. - P. 441-442.3. . Misani, F. Further experiments in the quinoline group / F. Misani, M.T.

3. Bogert//J. Org. Chem. 1945. - Vol. 10. - P. 458 - 463.

4. Minchilli, M. Derivatives of 8-chlorquinoline // Atti link. 1948. - Vol. 6. -P. 511 - 526.

5. Schiff, R. Synthese substitutrter bihidrobiketopirrolocarbonsauere-ester mitteles oxalessigester und aldehudoaminbasen / R. Schiff, C. Bertini // Ber. 1897.-Bd. 30.-S.601 -604.

6. Merchant J.R. Synthesis and reactions of some 2,3-pyrrolidinediones / J.R. Merchant, R.J. Shan, R.M. Bhandarkar // Rec. Trav. Chim. 1962. - Vol. 81, №2.-P. 131-143.

7. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. Синтез 4-ароил-1,5-дифенилтетрагидропир-рол-2,3-дионов и их взаимодействие с аминами и гидразингидратом / Ю.С. Андрейчиков,

8. B.JI. Гейн, И.Н. Аникина// Журн. орг. химии. 1986. - Т. 22, вып. 8.1. C. 1749- 1756.

9. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XVI. Синтез 1,4-дизамещенных 5-арилтетра-гидропиррол-2,3-дионов на основе взаимодействия диэтоксалилацетона с азометинами / Ю.С.

10. Андрейчиков, B.JI. Гейн, JI.O. Коныпина, Н.Н. Шапетько // Журн. орг. химии. 1989. - Т. 25, вып. 12.-С. 2494 - 2500.

11. Merchant, J.R. Synthesis and reactions of some pyrrolidine-2,3-diones and pyrrolidine-2,3,5-triones / J.R. Merchant, R.M; Bhandarkar // J. Indian. Chem. Soc. 1963. - Vol. 40,№ 5. - P. 353 - 358.

12. Катаева, A.B. Новый способ введения метилсульфонильной группы в гетероциклическую систему З-гидрокси-З-пирролин-2-она / А.В. Катаева, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн, 3;Г. Алиев // Журн. общ. химии. 1999. - Т. 69, вып. 4. - С. 697.

13. Merchant, J.R. Synthesis and reactions of 2,3-pyrrolidinedione derivatives / J.R. Merchant, V. Srinivasan // Rec. Trav. Chim. 1962. - Vol. 81, № 2. -P. 144- 155.

14. Гейн, B.JI. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева и др. // Хим.-фарм. журн. 1998. -№ 9. - С. 23 - 25.

15. Гейн, В.Л. Новый способ связывания и идентификации аминокислот в биологических жидкостях / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Тезисы докладов научной сессии ПГМА.-Пермь, 19,96. С. 60.

16. Гейн, В.Л. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-аро-ил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных, С.Н. Шуров // Журн. общ. химии. 2000. - Т. 70, вып. 10.-С. 1737 - 1742.

17. Гейн, В.Л. Простой трехкомпонентный синтез 1-(2-аминоэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова, К.Д. Потемкин // Журн. общ. химии. 2002. - Т. 72, вып. 7. - С. 1115.

18. Гейн, В.Л. Взаимодействие а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В.Л. Гейн, А.В. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. общ. химии. 1992. - Т. 62, вып. 12. - С. 2774 - 2779.

19. Гейн, В.Л. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов в реакции 2-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В.Л. Гейн, А.В. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. общ. химии. 1992. - Т. 62, вып. 7. - С. 1675 - 1677.

20. Southwick, P.L. A study of some 2,3-di-oxopyrrolidines and derived pyrrolidines / P.L. Southwick, E.P. Previc, I. Casanova, E.H. Carlson // J. Org. Chem.- 1956.-Vol. 21, №9.-P. 1087- 1095.

21. Madhav, R. 2-Amino-4-aryl-6-(N-carboxyalkyl)-5H-pyrrolo3,4-b.pyrimidine-7(6H)-ones / R. Madhav, C.A. Snyder, P.L. Southwick // J. Heterocycl. Chem. 1980. -Vol. 17, №6.-P. 1231 - 1235.

22. Becket, A.H. Some pyrroline derivatives as potential antiinflammatory agents / A.H. Becket, C.M. Lee, J.K. Syghen // J. Pharmacy and Pharmacol. 1965. - Vol. 17, № 8. - P. 498 - 503.

23. Southwick, P.L. The condensation of oxalic esters with esters of alanine and N-substituted aminopropionic acides / P.L. Southwick, R.T. Crouch // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 75, № 14.-P. 3413 - 3417.

24. Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, О.И. Иваненко, А.Н. Масливец // Журн. орг. химии. 1986. -Т. 22, вып. 10. - С. 2208 - 2213.

25. Гейн, В.Л. Синтез и взаимодействие с оксалилхлоридом 1-арил-5-этокси-карбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных / В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских, Э.В. Воронина и др.//Журн. общ. химии. 1998. - Т. 68, вып. 8.-С. 1328 - 1331.

26. Kosugi, Y. Synthesis of 3,5,5-trimethoxy-2-pyrrolidinone and its derivatives / Y. Kosugi etal.//Heterocycles.~ 1982.-Vol. 19, № 6.-P. 1013 1017.

27. Gein, V.L. Sigmatropic rearrangements in synthesis of substituted fife-. membered 2,3-dioxoheterocycles and esters of oxoacids / V.L. Gein, J.N, Anikina, E.V. Shumilovskich // VI International Conference on Organic Sinthesis. Moscow, 1986. P.l37.

28. Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и 1,5-сигматропные перегруппировки 4-ацил-3-дифенил-2,5-дигидропир-рол-2-онов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина // Химия гетероцикл. соединений 1987. - № 5. - С. 625 - 628.

29. Wasserman, Н.Н. Studies of l,5-diphenyl-3-pyrrolidines and related compounds / H.H. Wasserman, R.C. Koch // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № 1. - P. 35 - 39.

30. Baldwin, G.E. Lactam analogs of penicillanic and carbopenicillanic acids / G.E. Baldwin, M.F. Chan, G. Gallacher et al. // Tetrahedron. 1984. - Vol. 10,№21.-P. 4513 -4523.

31. Sano, T. A novel erythinan and homoerythinan synthesis by tetra-n-butilammo-nium fluoride induced oxyvinil-l,3-s / T. Sano, J. Toda, Y. Tsuda, T. Oshima // Tetracycles. 1984. - Vol. 22, № 1. - P. 49 - 52.

32. Ruhemann, S. Diketodiphenylpyrroline and its analogs // J. Chem. Soc. — 1909. -Vol. 95. -P. 984-992. .

33. Ruhemann, S. Studies an 1,4,5-triphenyl-2,3-dihydro-2,3-dioxopyrrolidine // J. Chem. Soc. 1909.-Vol. 95.-P. 1603 - 1609.

34. Tsuda, Y. Synthesis and cycloaddition 3-phenylpyrroline-4,5-dione, a new dienophile / Y. Tsuda, K. Isobe, A. Ukai // Chem. Communs. 1971. - № 23.-P. 1554- 1555.

35. Tsuda, Y. Stereoselective total synthesis of alkaloid haemothamine / Y. Tsuda, K. Isobe//J. Chem. Soc. 1971. -№ 23. -P. 1555 - 1559.

36. Sano, T. Dioxopyrrolidines. XXIX. Solvolytic behavior of 3-ethoxycarbonyl-2-phenylpyrroline-4,5-diones in protic solvents / T. Sano, Y. Voriguchi, Y. Tsuda // Chem. Pharm. Bull. 1985. - Vol. 33, № 1. - P. 110 - 120.

37. Winans, C.F. Synthesis and reactions of certain nitrogen ring compounds over nickel / C.F. Winans, H. Adkins // J. Amer. Chem. Soc. 1933. - Vol. 55.-P. 4167-4176.

38. Taylor, W.C. The reactions of aromatic Schiff bases with dimethylacetylenedicarboxylate. I. Reactions in the presence of water / W.C. Taylor, A. Vadacz // Aust. J. Chem. 1982. - Vol. 35, №. 6. - P. 1227 -1230.

39. Bodforss, S. Ketocarbonsauren und ethylendiamine // Ann. 1965. - Bd. 681. -S. 89-99.

40. Kurihara, T. Reaction of 2-aminobenzamide analogs and 2-aminothiophenol with ethyl 3-ethoxymethylene-2,4-dioxovalerate / T. Kurihara et al. // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17, № 5. - P. 945 - 951.

41. Horwitz, L. Synthesis and properties of some 4,5,6,7-tetrahydroisatins // J. Amer. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75, № 16.- P. 4060 - 4063.

42. Simon, L.-J. Action de Tether oxalacetique sur les aldehydes en presense de l'ammonique et des amines primaries nouvelle reaction generale du aldehydes / L.-J. Simon, A. Conduche // Ann. Chim. 1907. - Bd. 12, № 8. -P. 5-27.

43. Merchant, J.R. Heterocyclic compounds: Part V. Hydrolysis of some 2,3-pyrro-lidinediones / J.R. Merchant, V. Srinivasan, R.M. Bhandarkar // Indian J. Chem.- 1963.-Vol. 1,№4.-P. 165- 167. .

44. Madhav, R. The preparation of derivatives of 9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyr-rolo3,4-b.quinoline / R. Madhav, R.F. Dufresne, P.L. Southwick // J. Heterocycl. Chem. 1973. - Vol. 10, № 2. - P. 225 - 228.

45. Yevich, J.P. Compounds in the pyrrolo3',4':4,5.pyrrolo[3,4-b]indol series (I) / J.P. Yevich, J.P. Murphy, R.F. Dufresne, P.L. Southwick // J. Heterocycl. Chem. 1978. - Vol. 15, № 12. - P. 1463 - 1470.

46. Madhav, R. Preparation of l,2-dihydro-3-oxo-3H-pyrrolo3,4-b.quinoline: derivatives from 2,3-dioxopyrrolidines / R. Madhav, P.L. Southwick // J. Heterocycl. Chem. 1972. - Vol. 9, № 2. - P. 443 - 444.

47. Westphal, G. Heterocyclen aus lavulinsaure. VI. Uber die bildung von pyrrolo3,4-c.pyrazolen // J. Fur Practische chemie. 1969. - Bd. 311. - S. 379-382.

48. Gerson, K. 2,3-Dioxopyrrolidine, 3-thiosemicarbazones and thioamides / K. Gerson, R. Krumkalns //J. Chem. Soc. 1961. - P. 957 - 960.

49. Sadler, P.W. Hydrogen bonding in some thiosemicarbazones and thioamides // J. Chem. Soc. 1961. - P. 957 - 960.

50. Bender, D.R. Rearrangement of pyruvates to malonates. Synthesis of P-lactams / D.R. Bender, L.F. Bjeldanes, D.R. Knapp et al. // J. Org. Chem. -1975. Vol. 40, № 9. - P. 1264 - 1269.

51. Wasserman, H.H. Preparation of l,5-diphenyl-2,3-diketopyrrolidine: the structure of Schiff and Giglicompounds / H.H. Wasserman, R.C. Koch // Chem. Ind. 1957. - № 14. - P. 428 - 429.

52. Southwick, P.L. Ring contraction of a 3-hydroxy-1-pyrazoline derivative to a cyclopropanol derivative / P.L. Southwick, N. Latif, J.E. Klijanovicz, J.G. O'Connor //Tetrahedron Lett. 1970. -№21. -P. 1767 - 1770.

53. Southwick, P.L. The synthesis of l,2,3,3a,4,8b-hexahydropyrrolo3,4-b.indoles with angular substitution / P.L. Southwick, B. Mc Grew, R.R. Engel et al. //J. Amer. Chem. Soc. 1963. - Vol. 28. - P. 3058 - 3065.

54. Vaughan, W.R. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones. XII. Enamines and the pseudopyrrolidinediones / W.R. Vaughan, R.C. Tripp // J. Amer. Chem. Soc. 1960. - Vol. 82, № 16. - P. 4370 - 4376.

55. Гейн, В.Л. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло2,3-Ь.хинокса-лин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Химия гетер, соед. -1999. -№ 12. -С. 1692- 1693.

56. Shedarsky, Т. Intermediates in the rearrangement of O-aryloxymes to benzofuranes / T. Shedarsky, A. Elgavi // Israel J. Chem. 1968. - Vol. 6. -P. 895 - 900.

57. Southwick, P.L. Compounds in the pyrrolo3,4-d.pyrimidine series. Synthesis based on 2,3-dioxopyrrolidines / P.L. Southwick, G.H. Hofmann // J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28, № 5. - P.l 332 - 1336.

58. Southwick, P.L. The nitro enol ether 4-nitro-l-cyc-lohexyl-3-ethoxy-2-oxo-3-pyrroline. Synthesis and use as a reagent for aminogroup protection / P.L Southwick, R.F. Dufresne, J.J. Lindseu // J. Org. Chem. 1974. - Vol. 39, №23.-P. 3351 -3354.

59. Joannic, M. Acides diaryl-l,5-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxyliques / M. Joannic, D. Humbert, M. Pesson // C.r. Acad. Sc. Paris. 1972. - T. 275. -P. 45-48.

60. Vaughan, W.R. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones / W.R. Vaughan, I.S. Covey//J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 9.-P. 2197 - 2201.

61. Eistert, В. Umsetzungen von Polymethylen-l-phenylpyrrolin-2,3-dionen mit Diazoalkanen / B: Eistert, Muller, T.J. Arackal // Ann. 1976. - Bd. 8. - S. 1031 - 1039.

62. Southwick, P.L. 4-Benzylidene-2,3-dioxopyrrolidines and 4-benzyl-2,3-dioxo-pyrrolidines. Synthesis and experiments on reduction and alkylation / P.L. Southwick, E.F. Barnas // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № 1. - P. 98 - 106.

63. Southwick, P.L. A new synthesis of DL-vasicine and a methoxy analog / P.L. Southwick, J. Casanova // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 5. -P. 1168- 1173.

64. Southwick, P.L. Synthesis of a chloro derivative of DL-vasicine / P.L. Southwick, S.E. Cremer // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, № 6. - P. 753 -755.

65. A.c. № 1373708 (СССР). Способ получения 5,6-диарил-2-карбокси-4,7-ди-оксо-5Н-пирроло3,4-Ь.пиранов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, Л.О. Коньшина//Бюл. изобрет. 1987.-№ 6. - 15.02.88.

66. Tsuda, Y. A practical route to spiro-type heterocycles related to erythrinan / Y. Tsuda, Y. Sakai, M. Kaneko et al. // Heterocycles. 1981. - Vol. 15, № 1.-P.431 -436.

67. Гейн, В.Л. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и свойства 1,5-диарил-4-бром-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов / В.Л. Гейн, О.И. Иваненко, А.Н. Масливец, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орг. химии. 1990. - Т. 26, вып. 12. - С. 2628 - 2634.

68. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-З-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-4-карбоновых кислот и их производных /

69. B.Л. Гейн, Э.В. Воронина, Т.Е. Рюмина и др. // Хим.-фарм. журн. -1996,-№2.-С. 25-26.

70. Гейн, В.Л. Синтез и антибактериальная активность 1-замещенных 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, С.Г. Питиримова, Э.В. Воронина и др. // Хим.-фарм. журн. 1997. - № 11.—1. C. 35 36.

71. Гейн, В.Л. Синтез 4-замещенных 1-метил-5-арил- и 1,5-диарилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие / В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских, Ю.С. Андрейчиков и др. // Хим.тфарм. журн.-1991.-№12.-С. 37-40.

72. Гейн, B.JI. Синтез и биологическая 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-3-арилметилен-2,3,4,6-тетрагидропирроло3,4-Ь.пирролов / B.JI. Гейн, А.В. Попов, В.Э. Колла и др. // Хим.-фарм. журн. 1995. -№ 9. - С. 35 -36.

73. А.с. 1115428 (СССР). 1,5-Дифенил-4-фенил(дифенилметокси)метилиден-тетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина, А.С. Закс, Е.А. Усачев. -Публикация в открытой печати запрещена.

74. А.с. 1115429 (СССР). 4-(п-Бромбензол)-3-дифенилметокси-1,5-дифенил-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина, А.С. Закс, Е.А. Усачев. Публикация в открытой печати запрещена.

75. А.с. 1210372 (СССР). 1,5-Дифенил-3-гидразино-4-(п-толилсульфонил)-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И.Н. Аникина, А.С. Закс, Е.А. Усачев. — Публикация в открытой печати запрещена.

76. Гейн, B.JI. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов Г B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн,

77. H.Ю. Порсева и др. // Хим.-фармац. журн. 1997. - № 5. - С. 33 - 36. .

78. Патент № 2067575. 4-Ацетил-5-п-йодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Л.Г. Марданова, Н.Ю. Порсева. -27.07.94, заявка № 94028194; 10.10.96.

79. А.с. 1197418 (СССР). 6-Оксо-3-п-толил-4,5-дифенил-4-пирроло3,4-с.пи-разол, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина, А.С. Закс, Е.М. Чукичев. Публикация в открытой печати запрещена.

80. Singh, М. Developments in indicators / М. Singh, J.K. Sugden // Chem. Ind. 1968. -№25. -P. 845 - 846.

81. Sugden, J.K. A new rang pH-indicators // Chem. Ind. 1967. - № 3. - P. 115-116.

82. Singh, M. New multi purpose indicators / M. Singh, J.K. Sugden // Chem. Ind. 1967.-№31.-P. 1322- 1333.

83. Simon R. // C.r. Acad. Sc. Paris. Vol. 134.-P. 1063 - 1072.

84. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг,1997. -Т.1.-С. 90- 101

85. Касимова, Н.Н. Синтез замещенных 1-(3-пирролин-1-ил)-2-(пиперазин-4-ил) этанов / Н.Н. Касимова, М.А. Панина, B.JI. Гейн // Мат 68-й межвуз. Науч. конф. студентов и мол. Ученых. Часть III Курск,2003. -С. 38-39.

86. Патент РФ №2271352. 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон, проявляющий противовоспалительную активность / Гейн В.Л., Юшков В.В., Панина М.А., Шуклина Н.С., Губанова М.В. -10.03.2006 .

87. Лоскутова, Л.В. Активация мидантаином воспроизведения следа памяти у крыс / Л.В. Лоскутова, Р.Ю. Ильюченок // Фармакол. и токсикол. 1985. - № 4. - С. 34 - 38.

88. Фишер, Р.Л. Статистические методы для исследователей. М.: Госиздат, 1958.-С. 286.

89. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ / Тринус Ф.П., Клебанов Б.М. Фармакол. комитет МЗ СССР. - 1982. - С. 1-5.

90. Boissier, J.R., Simon P., Zwolf J.M. L'utulisation d'une reaction purticuilere de la souris (methode de la planche a trous) pour 1'etude des medicaments psichotropes. // Therapie. 1964. - Vol. 19, №3. - P. 571 - 583.

91. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М.: Медицина, 1974. - С. 147.

92. Лапин, И.П., Хаунина Р.А., Мирзаев А.В. Вертикальная двигательная активность мышей тормозится меньшими дозами психотропных препаратов, чем горизонтальная. // Бюлл. Экспертизы биологии и медицины. 1995. - №10. - С. 385 - 387.

93. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакол. и токсикол. 1978. - № 4. - С. 497 - 502.

94. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ / С.Д. Заугольников, М.М. Кочанов, А.О. Лойт и др. Л.: Медицина, 1978.- 184 с.

95. Янборисов, Т.Н. Взаимодействие 3-ароилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-онов с реагентом Лавессона и биологическая активность продуктов реакций / Т.Н. Янборисов, Н.Н. Касимова, О.А. Янборисова и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - № 2. - С. 31 - 32.