Синтез, свойства и биологическая активность 5-замещенных-1-арилпирролидин-2,3-дионов и их производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Чиркова, Мария Владимировна

• Чиркова, Мария Владимировна
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Чиркова, Мария Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СПОСОБЫ СИНТЕЗА, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Методы получения 8 1.1. L Взаимодействие замещенных пировиноградных кислот и их эфиров с основаниями Шиффа.

1.1.2. Конденсация эфиров N-замещенных 3-аминоалкановых кислот с диэтилоксалатами или оксалилхлоридом.

1.1.3. Другие методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.2. Строение и физические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.3. Химические свойства тетрагидропиррол-2,з -дионов

1.3.1. Взаимодействие с мононуклеофилами

1.3.2. Реакции с бинуклеофилами

1.3.3. Реакции по 4-Memivienoeou группе

1.3.4. Реакции окисления и восстановления

1.3.5. Реакции термолиза и цшатзации 35 1.3. б. Реакции алкилирования и ацширования

1.4. Биологическая активность в ряду 1,4 -дизамещенных 5арилтетрагидропиррол-2,3-дионов производных

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 5-ЗАМЕЩЕННЫХ1-АРИЛПИРРОЛИ-ДИН-2,3-ДИОНОВ

2.1. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ

2.2. Синтез з-ариламино- 1,5-диарил-3-пирролин-2-онов (I)

2.3. Синтез 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-ОНОВ(П)

2.4. Синтез 1,5-диарилпирролдин-2,з-дионов (ill) и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирро лидин-2,3 -дионов (TV)

2.5. Синтез 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-онов (V)

2.6. бромирование 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов

2.7. Синтез 1-арил-3-ариламино-4-бром-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов (УШ)

2.8. Взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-ди0н0в с гидразингидратом и фенилгидразином

2.9. Свойства 3-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин

2,3-дионов (ix)

2.ю. Взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,з-дионов с тиосемикарбазидом и гидр азидами кислот

2.11. Взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,з-дионов с солями арилдйазония

2.12. Взаимодействие 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,з,4-трионов с ариламинами

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

4.1. Острая токсичность

4.2. Общее действие

4.3. Противосудорожная активность

4.4. анальгетическая активность

4.5. противовоспалительнля активность

4.6. мочегонное действие

4.7. противомикробная активность

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 5-замещенных-1-арилпирролидин-2,3-дионов и их производных»

Актуальность темьт. Одной из важнейших проблем современной фармацевтической химии является поиск малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. Тетрагидроггиррол-2,3-дионьг являются перспективными гетероциклическими поликарбонильными соединениями, которые с успехом используются для синтеза конденсированных гетероциклических систем и изучения различных 1,3- и 1,5- сшматрониых перегруппировок. Среди соединений ряда пирролидин-2,3-дионов и их производных обнаружены вещества, обладающие различной биологической активностью: антивирусной, антимикробной, антифлогисшческой, анальгетической и антиамнестической. Несмотря на это, не все представители этого ряда изучены достаточно полно. Продолжая синтез пирролидин-2,3-дионов с целью поиска среди них биологически активных соединений, представляло интерес получить незамещенные в положении 4 гетероцикла пирролидин-2,3-дионы и оценить, каким образом данные структурные изменения повлияют на химические свойства и биологическую активность соединений.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований проекты № 02-03-96415 и № 04-03-96042.

Пели и задачи исследования. Целью исследования является изыскание новых эффективных малотоксичных соединений, полученных на основе естественных метаболитов (пировиноградной кислоты); установление возможной связи между строением и действием. Для реализации указаппой цели были поставлены следующие задачи:

• осуществить синтез 1,5-диарилпирролидип-2,3-дионов и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов на основе 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-оиов и 1-арил-3-ариламтшо-5-ме1'ил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов. '

• изучить реакции 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионов с ароматическими аминами и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидтш-2,3-дионов с ариламинами, бромом, гидразипгидратом, фенил гидразином, тиосемикарбазидом, шдразидами кислот, солями арилдиазония;

• изучить структуру и физико-химические свойства продуктов синтеза;

• провести скрининг синтезированных веществ на различные виды активности с целью отбора перспективных соединений и выявления влияния структурных особенностей на биологическое действие.

Научная новизна исследования.

• Разработан простой способ синтеза 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-З-пирролин-2-опов и 3-арилампно-1,5-диарил-3-ппррол1ш-2-онов;

• Изучен гидролиз 1-арил-3-арилам1шо-5-мегтил-5-этоксикарбонил-3-ш1рролтш-2-онов и 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-онов;

• Установлено, что при взаимодействии 1-арпл-5-метил-5-этоксикарбонилнирролидин-2,3-дионов с мононуклеофилами и бинуклеофилами подвергается атаке карбонильная группа в положении 3 гетер оцыкла;

• Изучено взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилшфролидин-2,3-дионов с солями арилдиазония. Для объяснения полученных результатов проведены квантово-химические расчеты молекулы 4-фенилгидразона 5-метил-1-фенил-5-этоксикарботтилш1рролидтп1-2,3,4-'фиона;

• Взаимодействие 1-арт1л-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с бромом приводит к образованию 1-арил-4-бром-3-гидрокси-5-метил-5-этоксикарбонил-З-пирролин-2-онов;

• Изучены химические свойства 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидрш-2,3,4-трионов, 1-арил-4-бром-3-гидрокси-5-метил-5-этоксикарбонил-З-пирролин-2-онов с ариламинами;

• Изучены химические свойства 3-гидразопов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с ароматическими альдегидами и 5-арпл-2,3-дигидро-2:)3-фурандионами;

• На основании данных ИК—, ПМР— и масс— спектроскопии установлена структура соединений;

• Выявлешл некоторые закономерности между структурой и фармакологическим действием.

Практическая значимость работы. Разработаны препаративные методы синтеза

1-арил-3-ариламшю-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пиррол1ш-2-онов, З-ариламино-1,5диарил-3 -1 шрр ОЛИ1Т-2-ОНОВ, 1-арпл-5-метил-5-этокспкарбонилпирролид1И1-2,3-Аионов,

З-Ы-ароилпирувоплтдразонов 1-арил-5-мешл-5-этоксикарбонилиирролидгш-2,3-дионов, 3-М-ар11Лиденгидразоно-1-арил-5-мешл-5-этокскарбог1ил1тиррол1Ш-2-онов, 1-ар11Л-4-бром-3-гадрокси-5-ме1Т1л-5-этоксика^бонил-3-гофролин-2-онов;> 1-арил-З-арил амино-4-бром-5мегал-5-этоксикарбо1тл-3-1шрролип-2онов, 3-фенилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбош1Лпирролидин-2,3-Аионов., 3-гидразонов 1 -арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов, 3-тиосемикарбазонов 1-арил-5-метил-5-это ксикарбоиилх I иррол идин-2,3-диопо в, 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-э'1 окст1карбонт1лпиррол1тд1ш-2,3,4-1рионов, 1-арил-4-арилгидразоно-3-арилимно-5-мсгил-5-этоксикарбо1шлпирролидин-2-онов. Осуществлен синтез 115 соединений, в том числе 100 неописанных в литературе. В результате скрининга 71 соединения установлено, что вновь синтезированные пирролидин-2,3-дионы мало токсичны и обладают широким спектром биологического действия. Среди них найдены вещества с анальгетической, противосудорожной, противовоспалительной и противомикробной активностью. Выявлены перспективные противовоспалительные соединения, превосходящие по активности и безопасности современные препараты. Подана одна заявка на получение патента. Установлено, что 5-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-этоксикарбонилфенил)-3-(4-этоксикарбош1лфеш1ламино)-3-ггарролин-2чзн обладает высокой противовоспалительной активностью и рекомендован для дальнейшего углубленного изучения.

Разработанные препаративные способы синтеза и установленные закономерности между структурой и действием используются в научной работе кафедр органической, фармацевтической и физколлоидной химии 111 "ФА для направленного поиска новых биологически активных веществ в изучаемом ряду соединений. Материалы фармакологических испытаний используются в учебном процессе на кафедре микробиологии и фармакологии (см. приложение).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 1 статья в центральной печати и 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Апробация. Материал 1)1 диссертационной работы обсуждались на:

• юбилейной научно-практической конференции, посвященной 40-ому выпуску провизоров з/о 111 ФА (г. Пермь, 2000г.);

• межвузовской научно-практической конференции, посвященной 85-леггию высшего образования на Урале (г. Пермь, 2001г.);

• межвузовской научно-практической конференции «Вузы и регионы» (г. Пермь, 2002г.);

• 67-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (г. Курск, 2002г.);

• третьей молодежной школьной конференции но органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (г. Санкт-Петербург, 2002г.);

• всероссийской конференции «Молодые ученые — медицине». Аспирантские чтения (г. Самара, 2003г.);

Структура и объем диссертант*. Содержание работы изложено на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов. Библиографический список включает 115 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертационная работа содержит 44 таблицы и 19 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Чиркова, Мария Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Реакцией этилового эфира пировиноградной кислоты с ароматическими аминами были получены 5-метпл-5-этоксикарбонил-1-арил-3-арилалпшо-3-пирролин-2-оны, гидролиз которых концентрированной хлороводородной кпслотой приводит к образованию 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонил-пирролидин-2,3-дионов.

2. Установлено, что при взаимодействии этилового эфира пировиноградной кислоты с ароматическими аминами и альдегидами образуются З-арилампно-1,5-диарил-З-пирролин-2-оны, гидролиз которых концентрированной хлороводородной кислотой приводит к образованию 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионов.

3. Обнаружено, что характер заместителей и положение в ароматическом кольце оказывает влияние на протекание реакции образования 5-замещенных 1-арил-З-ариламино-З-пирролин-2-она. Так, заместители в орто-положении ариламина препятствуют протеканию реакции, а электронодонорные — в ариламине способствуют повышению выхода 5-замещенных З-ариламино-1-арил-З-пирролин-2-онов.

4. Показано, что реакция пирролидин-2,3-дионов с ароматическими аминамп протекает с образованием 5-замещенных 3-ариламино-1-арил-3-пирролип-2-онов.

5. Бромпрование 1-арил-5-метил-5-этоксикарбош1ЛШ1рролидрш-2,3-дпонов приводит к образованию 1-арил-4-бром-5-мешл-5-этоксикарбо1П1лггирролидин-2,3-дионов. Взаимодействием 1-арил-4-бром-5-метнл-5-этокспкарбош1л 1шрролидип-2,3-диопов с ариламинами были получены 1-арил-3-арилампно-4-бром-5-метил-5-этоксикарбоштл-3-пирролин-2-оны.

6. Установлено, что реакция 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилш1рролид1ш-2,3-дионов с гидразтшом и фенилгидразином идет с образованием 3-гидразонов и 3-фенплгадразонов 1-арил-5-ме1тхл-5-этоксикарбон11лпнрролидин-2,3-дионов. Конденсацией 3-гидразонов с ароматическими альдегидами и 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионами получены 3-Н-4-метоксибензР1Лиденгидразшю-5-метил-1-(4-хлорфенпл)-5-этоксш{арбонил-3-пиррол1ш-2-он и З-М-ароил пирувоилгидразоньг 1-арил-5-метил-5-этш{сикарбот1лшфролид1ш-2,3-ддоны: соответственно. Установлено, что реакция 1-арил-5-мегпл-5-этоксикарбони/ширролидпн-2,3-дионов с тиосемикарбазидом и гидразидами кислот (изониазид, беизоилгидразин, фенилдигидразидом щавелевой кислоты) приводит к образованию соответствующих 3 -шо семикар базопов, 3-изоникотиноил гидразонов, 3-бензоилгидразонов, 3феютлгидразидооксалилгидразои.

7. Установлено, что реакция азосочетания 1-арил-5-меггил-5-этоксшсарбонилпирролидин-2,3-диона с солями арплдиазонпя приводит к образованию 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксш<арбонилгшрролидиы-2,3,4-трионов. Взаимодействием 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов с ариламинами были получены 1-арг1Л-4-арилп1дразоно-3-арилтшно-5-мет11л-5-этокагкарбош1лгхирролидгпг-2-оны.

8. В результате скрининга 71 соединения установлено, что пирролидин-2,3-дпоны и их производные мало токсичны и обладают широким спектром биологического действия. Среди них обнаружены со единит и обладающие общим действием, а также проявляющие, противовоспалительную анальгетическую, противосудорожную и протпвомикробную активности.

9. Выявлены закономерности между химическим строением и действием изучаемых соединений. Установлено, что для проявления биологической активности имеет значение природа, и положение заместителей, а также длина алкильной цепи в арильном радикале положения 1, 3 и 5 гетероцикла.

10. 5-(2,4-Дихлорфеш1л)-1-(4-этоксикарбонилфенил)-3-(4-этоксикарбонилфенил амшю)-3-пирролин-2-оп (Гш) обладает противовоспалительной активностью и рекомендован для дальнейшего углубленного исследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Чиркова, Мария Владимировна, 2004 год

1. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов / IO.C. Андрейчиков, В А. Гейн, И.Н. Апикина // Журн. орган, химии. — 1986. — Т.22, вып.8. — С.1749 — 1756.

2. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдиопов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, О.И. Иваненко // Журн. орган, химии. 1986. — Т.22, вып.10. — С.2208 — 2213.

3. А.с.1267754 (СССР). 4-бром-3-окси-1,5-диарил-2,5-дигидро-2-пирролопы, проявляющие противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, .О.И. Иваненко, В.Л. Гейн; Перм. гос. фармац. ин-т.

4. A.c. 1115429 (СССР). 4-(п-Бромбензол)-3-дифенилметокси-1,5-дифеггил-2,5-дигидрониррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.А Гейн, И.Н. Аникина; Перм. гос. фармац. ин-т.

5. A.c. 1573813 (СССР). 5-(и-Бромфенил)-1-фенил-4-этокга1карбонил тетраг1гдропиррол-2,3-Аион, проявляющий противовирусную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских; Перм. гос. фармац. ин-т.

6. A.c. 1210372 (СССР). 1-фе1шл-3-фениламино-5-(п-хлорфет1л)-2,5-дигндро ппррол-2-огг, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, О.И. Иваненко, Л.Н. Масливед, A.C. Закс, М.И. Коршениникова; Перм. гос. фармац. ин-т.

7. A.c. 1193986 (СССР). 1,5-дифенил-3-гидразино-4-п-толилсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина; Перм. гос. фармац. инт.

8. A.c. 1118026 (СССР). 1,5-дифенил-3-оксиэтиламино-4-метплсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он, обладаюпц1Й антиагрегационной активно сп,ю против тромбоцитов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина; Перм. гос. фармац. ин-т.

9. A.c. 1115428 (СССР). 1,5-дифенил-4-фенил(дифе1талметокси)меггР1ЛР1дентетра гидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.А. Гейн, И.Н. Аникина; Перм. гос. фармац. ин-т.

10. А.с 1690346 (СССР). 5-шпрофенил-1-м-толил-2,5-ди1Т1дро-2-пирролон, проявляющий противовирусную активность в отношении вируса гриппа А / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, О.И. Иваненко; Перм гос. фармац. ин-т.

11. A.c. 1197418 (СССР). 6-Оксо-3-п-толил-4,5-лифенил-4-пирроло3,4-с.пиразол, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю.С. Андрейчиков, В.А Гейн, И.Н. Аникина; Перм. гос. фармац. ин-т.

12. A.c. 1482148 (СССР). Способ получения 5-арил-1-п-толпл-3-дифенилметил-4-этоксикарбонилтетрагидрош1ррол-2,3-лионов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских; Перм. гос. фармац. ин-т.

13. А.с 1631958 (СССР). Способ получения 2-гидроксифенил-1,5-диарил-3-гиАрокси-2-оксо-2,5-ли1идро-4-1шрролокарбоксамиАОв / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, Э.В. Воронина.

14. A.c. 1732663 (СССР). Способ получения 2,3-диарил-1,4-диоксо-5Н,10Н,1,3-дигадропирроло3,4-Ь.-1,5-бензодиазенинов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, Э.В. Ворошша; Перм. гос. фармад. ин-т.

15. A.c. 1419111 (СССР). Способ получения этилового эфира 2-ариламино-4-(3-гидрокси-1,5-д1Ир11л-2,5-дигидропиррол-2-он-4-ил)-4-оксо-2-бутеновых кислот / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, АО. Коныпина; Перм. гос фармад. ин-т.

16. A.c. 1373708 (СССР). Способ получения 5,6-диарил-2-карбокси-4,7-диоксо-5Н-пирроло3,4-Ь.пиранов / Ю.С. Андрейчиков, В.А. Гейн, Э.Н. Коныпин; Перм. гос. фармац. ин-т. Бюлл. №6; Опубл. 15.02.1988.

17. А.с 1482148 (СССР). 1-фенил-3-фениламино-5-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро ниррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.А. Гейн, О.И. Иваненко; Перм. гос. фармац. ин-т.

18. Безматерных, Э.Н. Синтез 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1Н-2,5-дигидропиррол-2-онов и их циклизация в пирролохинолиньг / Э.Н. Безматерных, В.А Гейн // Материалы молод, науч. школы по орган, химии: Тез.докл.. — Екатеринбург, 1999. — С.57.

19. Взаимодействие эфира метилсульфонилпировиноградиой кислоты и его натриевой соли со смесью ароматического альдегида и ариламина / З.Г. Алиев,

20. Л.О. Атовмян, В.Л. Гешг и др. // Изв. Акад. наук. Сер. хим. — 2003. №6. — С.1343 -1347.

21. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура.- М., Медицина, 1974.- 147с.

22. Гейн, В.Л. Синтез 2,3-диарт1Л-4-метх1л<^лъфо1шлтшрроло2,3-Ь.хшюксалипов / В.А. Гейн, АФ. Гейн, Л.В. Катаева // Химия гетероцикл. соединений. 1999. -№12. - С.1692 —1693.

23. Гейн, В.Л. Синтез и фармакологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гадрокси-3-пиррол1ш-2-онов / В.А Гейн, Л.Ф. Гейн, ЕЮ. Порсева // Человек и лекарство: Материалы IV Рос.нац.конгр.: Тез.докл..- М., 1998. С.556.

24. Гехш, В.Л. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.А Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Хим.-фармац. журн. 1997. - Т.31, №5. - С.ЗЗ — 36.

25. Гейн, В.Л. Новый метод связывания а-аминокислот / В.А Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Журн. общ. химии. -1994. -Т.64, вып.7. С.1230.

26. Гейн, В.Л. Синтез 4-ащ1Л-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов, обладающих анальгетической и ноотропной активностью / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Человек и лекарство: Материалы П Рос. нац. конгр. Тез.докл.. М., 1995. - С.14.

27. Гейн, В.Л. Синтез и свойства 1-замещенных 5-арпл-4-ацетил-3-птдрокси-3-пирролин-2-онов / В.А Гейн, АФ. Гейн, Н.Ю. Порсева // Петербургские встречи: Симпозиум по орган, химии. — СПб. — 1995. С.188 —189.

28. Гейн, В.Л. Пятичленные 2,3-диоксогеггеродиклы. Взаимодействие 1,5-диарил-З-гидрокси-4-трет.-бутоксикарбонил-3-пирролин:-2-онов с производными тгдразина / В.А Гейн, Э.В. Воронина, МИ. Вахрин // Журн. орган, химии. 1993. - Т. 63, вып.10. -С.2324 - 2328.

29. Гейн, В.А Синтез и фармакологическая активность 1,4-дизамещешгых 1-арил3.гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.А. Гейн, Л.Ф. Гейн, ТА. Силина / / Человек и лекарство: Материалы V Рос. нац. конгр. Тез.докл.. -М., 1998. С.556.

30. Гейн, В.А. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и свойства 1,5-диарил4.бром-3-гидрокси-2,5-дпгидропиррол-2-онов / В.А. Гейн, О.И. Ивапенко, А.Н. Масливец // Журн. орган, химии. 1990. - Т.26, вып. 12 - С.2628 — 2634.

31. Гейн, В.А. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-1 (N,N-диметиламино)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.А. Гейн, Н.Н. Касимова, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. 2001. - №35. - С.26 — 28.

32. Гейы, ВА. Термическая циклизация этиловых эфиров 4-(3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролин-2-он-4-ил)-2-ариламино^1-оксо-2-бутеновых кислот / В.Л. Гейн, Л.О.Коиыпина, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган, химии. 1991. - Т.61, вып. б. - С. 1032— 1033.

33. Гейн, ВА. Синтез дикарбонильных соединений ряда 2,5-дигидро-2-пирролипонов / В.Л. Гейн, АО.Коныпипа, Э.В. Воронина // ¡5-дикетонаты металлов: сборник. М.,МГУ. - 1991. - Т.2. - С.65 - 69.

34. Гейн, ВА. Синтез и антибактериальная активность 1-замещенных 5-арил-4-ароил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.А. Гейн, С.Г. Питиримова, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. 1997. - Т.31, вып. 11. — С.35 — 36.

35. Гейн, В.Л. Образование 135-дггарил-3-ариламРшо-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов в реакции а-кегоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В.Л. Гейн, A.B. Попов, Ю.С. Апдрейчиков // Журн. орган, химии.1992. Г.62, вып.7. - С.1675 -1677.

36. Гейн, В.Л. Образование 1,5-диарил-3-ариламшю-4-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов / В. А. Гейн, A.B. Попов, М.И. Вахрин // Журн. орган, химии.1993. — Т.63, вып.11. С.2113 -2116.

37. Гейн, В.Л. Синтез и биологическая активность 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-3-арилметилен-2,3,4,б-тетра1'идропирроло3,4-Ь.1шрролов / В.Л. Гейн, A.B. Попов, В.Э.Колла // Хим.-фармац. журн. 1995. - №9. - С.35 — 36.

38. Гейт г, В.Л. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Взаимодействие 1,5-диарил-2-этоксикарбонилтетра1'идроииррол-2,3-дионов с 2-аминопирилдшом / В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских, Э.В. Воронина // Химия гетероцикл. соединений. 1992. -№1. - С.32-36.

39. Иоффе, Б.В. Физические методы определения строения органических соединений / Б.Ф. Иоффе, P.P. Костиков.- М: Высш.шк, 1984.- С.140-142.

40. Катаева, A.B. Новый способ введения метилсульфопильной группы в гетероциклическую систему З-гидрокси-З-пирролин-2-она / A.B. Катаева, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн // Журн. общ. химии. -1999. Т.69, вып.4. - С.697.

41. Китаев, Ю.П. Гидразоны / Ю.П. Китаев, Б.И.Бузыкин. М.: Наука, 1974. -С.415.

42. Клопман, Г. Реакционная способность и пути реакций / Г. Клопман. — М., 1977.-С.63-174.

43. Леви, Г. Руководство по ядерному магнитного резонансу углерода / Г. Леви, Г. Нельсон. М., Мир, 1975. - С.138 -164.

44. Лоскутова, A.B. Активация мидантаином воспроизведения следа памяти у крыс / Л.В. Лоскутова, Р.Ю. Ильеченок // Фармакология и токсикология.-1985. №4. -С.34-38.

45. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. В 2 т. Т.2. / М.Д. Машковский. 14-е изд. перераб., испр. и доп. М.: Новая волна, 2000. - 608 с.

46. Методы определения токсичности химических веществ / Под ред. ИВ. Саноцкого. М.: Медицина, 1970. — 343 с.

47. Пат. №2067575 (РФ). 4-Ацет^-5-п-йодфенил-1-карбоксимегил-3-гидроксп-2,5-дпгидропиррол-2-он, проявляющий анальгегическую активность / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Л.Т. Морданова, Н.Ю. Порсева; Перм. гос. фармацевт, акад.

48. Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии / Г.Н. Першин. М, 1959. - С.107 -109, С.459 - 460.

49. Положительное решение по заявке №4 951422/04 1-п-толил-5-фенил-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дип1дро-4-пирролкарбоновая кислота, проявляющая противостафилококковую активность / В.А. Гейн; Э.В. Воронина; Ю.С. Андрейчиков.

50. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств 8-е изд. М., 2001. - С.45, С.823.

51. Русанов, Д.Ю. Определение антидепрессантной активности / ДЮ. Русанов, A.B. Вальдман // Фармакология и токсикология. 1983. - №5. - Gl 07 — 111.

52. Сидоров, ICK. О классификации токсичных ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров. Вып. 13.: Фармакология новых промышл. хим. веществ. 1973. - С.47 - 51.

53. Силина, Т.А. Синтез и свойства 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-гетерил)-3-ппрролин-2-онов / Т.А. Силина, В.Л. Гейн // Материалы молод, науч. школы по орган, химии, посвящ. 100-летию акад. И.Я. ГГостовского: Тез.докл. .Екатеринбург, 1998.

54. Силина, Т.А Синтез и противомикробная активность тетрагидропиррол- и тегграгидрофуран-2,3-дионов / Т. А. Силина, Э.В. Воронина, Э.Н. Без матерных // Сб. науч. тр. Перм. ин-та. Моск. ин-та комерции. Пермь, 1998. - С.54.

55. Синтез, взаимодействие с ариламипами и антибактериальная активность 4-арилгадразонов 1 -арпл-5-метил-5-этокср1карбонилшфролидпн-2,3,4-трионов / В.Л. Гейн, А.Ф. Гейн, М.В. Чиркова и др. // Хим.-фармац. журн. 2003. - 'Г.37, №2.- С.25 28.

56. Синтез и взаимодействие с оксалилхлоридом 1-арил-5-этоксикарбонилтетрагадропиррол-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных / В.А. Гейн, Е.В. Шумиловских, Э.В. Ворошша и др. // Жури. общ. химии 1998. -Т. 68, вып. 8. - С.1328 -1331.

57. Ситез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил~3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламипами / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных, С.Н. Шуров // Журн. общ. химии. 2000. - Т.70, выи.10.- С.1692 —1698.

58. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ароил-1-(2-пиридил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / TjV. Силгша, В.А. Гейн, А.Ф. Гейн, Э.В. Воронтша // Хим.-фармац. жури. 2003. - Т.37, №11. - С.35-37.

59. Синтез и протпвомикробная активность 5-арил- и 5Н-4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов и их 3-дифенилметоксиироизводных / Гейн В.Л., Гейн

60. А.Ф., Э.Н. Безматерных, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. 2000. - №5. - С.31 -33.

61. Синтез и свойства 4-бром-5-метил-5-этоксикарбонил-1-арил-3-гадроксипирролин-2-она / М.В. Чиркова, АФ. Гейн, МИ. Вахртш, В.А Гейн // Материалы межвуз. науч.-нракт. конф.,носв.85-ю высш. образ, на Урале: Гез.докл.. — Пермь, 2001.-С.64.

62. Синтезы на основе 5-метил-5-этокстшарбонил-1-арилпирролидин-2,3-дионов / МВ. Чиркова, В.А. Михалёв, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн // Материалы трет, молод, школ. конф. по орг. синтезу «Органический синтез в новом столегаи»: Тез.докл..- СПб. 2002.

63. Трунус, Ф.П. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению несгероидпых противовоспалительных фармакологических веществ / Ф.П. Тринус, Б.М. Клебанов // Фармакол.комитет МЗ СССР. -1982. С.1 - 5.

64. Химическая энциклопедия. М.: Советская энциклопедия, 1988. - Т.2. - С.260 — 262.

65. Чиркова, МВ. Синтез 3-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбош1лпирролидин-2,3-дионов / МВ. Чиркова, В.А. Михалёв, В.А. Гейн // Материалы межвуз. науч.-практ. конф. «Вузы и регионы»: Тез.докл.. — Пермь, 2002. С.40.

66. Чиркова, МВ. Синтез и противомикробная активность 4-бром-5-меггил-5-этоксикарбонил-1-арил-3-гадроксипирролин-2-онов / МВ. Чиркова, В.Л. Гейн, Э.В. Воронина // Материалы 67 межвуз. науч. конф. студентов и молод, ученых: Гез.докл.. —Курск, 200Z — С.161.

67. Чиркова, М.В. Синтез 4-арилгидразоно-5-мет-ил-5-этоксикарбонил-1-арил-3-ариламинопирролин-2-она / МВ. Чиркова, З.Г. Чиркова, В.А. Гейн // Материалы межвуз. науч.-практ. конф. посвящ. 85-летию высш. образ, на Урале: Тез.докл.. — Пермь, 2001.-С.63.

68. Юматов, В.Д. Рентгеновская эмиссионная снектороскопия и электронное crpoeirae гетероциклических соединений 3*ниррол / В.Д. Юматов, Н.П. Ерчак, Э. Лукевиц // Химия гетероцикл. соедипений.-1993.-№10. С.1333 — 1338.

69. ГОСТ. 1Z1.007-76. Система стандартов безопасного труда- Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М.: Изд-во стандартов, 1976. -С.6.

70. Baldwin, G.E. Lactam analogues of penicillanic and carbopenicillanic acids / C.E. Baldwin, M.F. Chan, C. Callacher // Teteagedron. 1984. - Vol.10, №21. - P. 4513 -4523.

71. Beckett, A.N. Some pyrroline derivatives as potential antiflamotory agents / A.N. Beckett, M.C. Lee, J.IC Sugden //J. Pharmacol, and Pharmacic. 1965. - Vol.17, №8. -P. 498-503.

72. Bossier, J.R Lutilisition dune reaction particulière de la souris (metode de la planche a trasis) pour letude des medicaments psichatrjpes / J.R. Bossier, P. Simon, I.M. Zwolf // Terapic. 1964. - Vol.19, №3. - P. 571 - 583.

73. Gein, V.L. Sygmatropic rearrangements in sintesis of substituted five-membered 2,3-dioxoheterocycles and esters of oxacids / V.L. Gein, J.N. Anikina, E.V. Shumilovskich //VI Internot Conf. on Organic Synthesis.-Moscow, 1986. P. 137.

74. Chigira, Y. Reactions of N-(L-acetoxycinnamoiI)-N-derivates of D^L-its transformations into pyrrolidindione and oxazolidinone / Y. Chigira, LL Masaki, M. Ohta // Bull. Chev. Soc. Japan. 1969. - Vol.42, №1. - P. 228 - 232.

75. Dewar, M.J.S. / M.J.S. Dewar, E.G. Zoebisch, E.F. Healy, J.J.P. Stewart // J. Am. Chem. Soc. 1985. - Vol.107, №13. - P. 3902 - 3909.

76. Kurihara, T. Reaction of 2-aminobenzamine analog and 2-aminothiophenol with etyl 3-etoxymetylene-2,4-dioxoderivate / T. Kurihara //J. Heter. Chem. 1980. - Vol.17, №5.-P. 945-951.

77. Madhav, R. 2-Amino-4-aryl-6-(w-carboxalkyÇ-5H-pyrrolo3,4-b.pyrimidin-7[6H]-ones / R. Madhav, C.A. Shyder, P.L. Southwick // J. Heter. Chem. 1980. - Vol.17, №6. - P. 1231 -1235.

78. Merchant, J.R Synthesys and reactions of 2,3-pyrrolidindione derivates / J.R. Merchant, V. Srinivasan // Rec. Trav. Chem. 1962. - Vol.81, №2. - P.144 -155.

79. Merchant, J.R. Synthesys and reactions of 2,3-pyrrolidindiones / J.R Merchant, R.I. Shah, RM Bhandarkar // Rec. Trov. Chem. 1962. - Vol.81, №2. - P. 131 -143.

80. Merchant, J.R. Synthesys and reactions of some pyrroIidiae-2,3-diones and pyrrolidine-2,3,5-triones / J.R. Merchant, R.M. Bhandarkar //J. Indian. Chem. Soc. -1963. YoL40, №5. - P. 353 - 358.

81. Mmchilli, M. Derivatives of 8-chloroquinoline / M. Minchilli // Atti Line. 1948. -Vol. 6. - P. 511-516.

82. Misani, F. Further experiments in die quinoline group / F. Misani, MT. Bogert // J. Org. Chem. -1945. Yol.10. - P. 458-463.

83. Parale, M.P. Clonidin — induced bechavioural despair in mice: Reversal by antidepressants / MP. Parale, Kulkami // Psychopharmacology. 1986. - №89. - P. 171 -174.

84. RuntL, C. Potenziali antivirali. Nota XIIL Thiosemicarbazoni heterocyclic / C. Runti, F. Collino // Farm. Ed. scient. 1969. - Vol.24, №6. - P. 577 - 586.

85. Sano, T. Crystal structure of the photocycloadduct of l-(4-bromophenyI)-2-phenyl-3-ethoxycarbonylpyrroline-4,5-dione with sterene / T. Sano // Heterocydes. 1976. -Vol.4, №7. - P. 1233 -1235.

86. Sano, Y. A novd erythrinan and homoerythrinan synthesis by Tetra-n-butilammonium fluoride induced oxy-vinyl 1,3-schift / Y. Sano, I. Toda, Y. Tsuda, T.A. Oshima // Heterocydes. 1984. - Vol.22, №1. - P. 49 - 52.

87. Schiff, R. Synthese substituirter Bihydrobiketopyrrolcarbonsaureester mittds Oxalessigester et Aldehudoaminbasen / R. Schiff, C. Bertini // Berichte. 1987. - Bd.30. - P. 601 - 604.

88. Shall, R.J.: Studies in the Reactions of Ketoadds / R.J. Shall,, J.R. Merchant // Current sdence (India). 1958. - Vol.27, №11. - P. 441 - 442.

89. Sheradsky, T. Intermediates in the rearrangement of O-aryloximes to benzofurans / T. Sheradsky, A. Elgavi // Israd. J. Chem. 1968. - Vol.6. - P. 895 - 900.

90. Soutwick, P.L. A new synthesis of D, L-Vasicine and methoxyanalog / P.L. Soutwick,J.R. Casanova //J. Am. Chem. Soc. -1958. VoL80, №5.-P. 1168 -1173.

91. Soutwick, P.L. Stady of Some 2,3-Dioxypyrrolidnes and derived Bipyrrolidines / P.L. Soutwick, E.D. Pre vie, J.R. Casanova //J. Org. Chem. 1956. - VoL21, №9. - P. 1087 -1095.

92. Soutwick, P.L. The condensation of Oxolic esters with Esters of Alanine and N-Substituted Aminopropionic Adds / P.L. Soutwick, R.T. Crouch. //J- Org. Chem. -1958. Vol.75, №14. - P. 3413 - 3417.

93. Soutwick, P.L. 1-CatbomoyI- and l-ammomethyI-l,4-dihydropyrtolo3,4-b.indole derivates. Indole Formation by Fragmentation of gtrain-Barrier stabilized 2-aminoindoline derivatives / P.L. Soutwick, J.A. Vida, B.M. Fitzgerald.

94. Soutwick, P.L. The synthesis of l,2,3,3a,4,8b-hexahydropyrrolo3,4-b. indoles with angular substitution / P.L. Soutwick, B. Meerev, R.R. Engll //J. Org. Chem.-1963.-Vol.28, №11.- P. 3058-3065.

95. Stewart, J.J.P. MOPAC. Version 7.0, Frank J. Seiler Research Laboratory, US Air Force Academy. QCMP 175.

96. Taylor, W.C. The reactions of aromatic Schiff Bases with dimethylacethylendicarboxylate. Reaction in the Presence of water / W.C. Taylor, Z.A. Vadas // Austr. J. Chem. 1982. - VoL35. - P. 1227 - 1230.

97. Wassennan, H.H. Stadies of l,5-diphenyl-3-pyrrolindiones and related compounds / H.H. Wassennan, R.C. Koch //J. Org. Chem. 1962. - Vol.27, №1. - P. 35 - 39.