Синтез, свойства и биологическая активность 3-ароил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Рассудихина, Наталья Анатольевна

• Рассудихина, Наталья Анатольевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Рассудихина, Наталья Анатольевна

Введение

Глава 1.Синтез, свойства и биологическая активность 1,4-бензоксазинов обзор литературы)

1.1 .Методы синтеза 1,4-бензоксазинов

1.2.Химические свойства 1,4-бензоксазинов

1.2.1.3-кетоморфолин

1.2.2.Взаимодействие 3-ароилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов с оксалил хлоридом

1.2.3.Взаимодействие с ОН- и NH- мононуклеофильными реагентами

1.2.4.Взаимодействие 1-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[5,1с][ 1,4]бензоксазин-1,2,4-триона с бинуклеофильными реагентами

1.2.4.1 .Взаимодействие с 1,2-NH,NH - бинуклеофильными реагентами

1.2.4.2.Взаимодействие с 1,3 и 1,4-NH,NH -бинуклеофильными реагентами

1.2.4.3.Взаимодействие с 1,4- SH,NH- бинуклеофильными реагентами

1.2.4.4.Взаимодействие с 1,4- NH,OH- бинуклеофильными реагентами

1.2.4.5.Взаимодействие с СН-нуклеофилами

1.2.5.Термолиз 34 1.3 .Биологическая активность замещенных 1,4-бензоксазинонов 3 7 1.4.3аключение

Глава 2.Синтез и свойства замещенных 3-ароил-3,4-дигидро-2Л-1,4-бензоксазин-2-онов (обсуждение полученных результатов) 42 2.1 .Постановка задачи 42 2.2.Взаимодействие эфиров ароилпировиноградных кислот с аминофенолами 2.2.1 .Взаимодействие эфиров АПВК с о- и м-аминофенолами

2.2.2.Взаимодействие эфиров АПВК с 2-амино4-этилсульфонилфенолом

2.2.3.Взаимодействие эфиров АПВК с 2-амино-4-хлорфенолом

2.2.4.Взаимодействие эфиров АПВК с 2-амино-4-метилфенолом

2.2.5.Взаимодействие эфиров АПВК с 2,4-диаминофенолом

2.2.6.Взаимодействие эфиров АПВК с 2-амино-п-сульфокислотой

2.2.7.Взаимодействие эфиров АПВК с 2-амино-5-метилфенолом

2.2.8.Взаимодействи эфиров АПВК с 2-амино-5-нитрофенолом

2.2.9.Взаимодействие замещенных ортоаминофенолов с а-кетоглутаровой кислотой

2.2.10.Взаимодействие АПК и их эфиров с 2-амино-З-гидроксипиридином 83 2.3.Химические свойства замещенных 1,4-бензоксазин-2-онов

2.3.1 .Взаимодействие с электрофильными реагентами

2.3.1.1 .Реакция с оксалилхлоридом

2.3.1.2.Реакция с фенилизоцианатом

2.3.2.Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами

2.3.2.1. Реакция с паратолуидином

2.3.2.2.Реакция с бутиламином

2.3.3.Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами

Глава 3 .Экспериментальная часть

Глава 4.Биологическая часть 109 Выводы 120 Список литературы 122 Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 3-ароил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов»

Актуальность темы

В настоящее время внимание исследователей привлекают различные азотсодержащие гетероциклические системы, особенно содержащие в составе несколько различных гетероатомов, которые могут рассматриваться как исходные вещества для построения новых биологически активных соединений. В этом плане представляют интерес 1,4-бензоксазиноны, которые находят применение в органическом синтезе, как удобные для модификации синтоны с кольчато-цепным енаминокарбонильным звеном. Данные соединения можно так же использовать для построения разнообразных аннелированных гетероциклических систем на основе оксалильных производных. Анализ литературных данных по химии и биологической активности бензоксазинонов показывает, что как химические свойства, так и биологическая активность соединений этого ряда в данный момент привлекает возрастающее внимание ученых, о чем свидетельствует большое количество статей на эту тему.

Продолжая синтез потенциально биологически активных соединений, представляло интерес на основании реакций эфиров ароилпировиноградных кислот с различными замещенными о-аминофенолами осуществить синтез 3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов, изучить их строение, исследовать их химические свойства и установить, каким образом заместители в положении 6 и 7 гетероциклической системы и в ароилиденовом остатке влияют на биологическую активность полученных веществ. Цель работы

Целью исследования является синтез новых 6(7)-замещенных 3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов и их производных обладающих противомикробной, противовоспалительной и анальгетической активностью.

Для этого были поставлены следующие задачи:

- осуществить синтез 6(7)-замещенных 3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов реакцией 4-метил-, 4-хлор-, 4-этилсульфонил-, 5-метил-, 5-нитро-о-аминофенолов с эфирами ацилпировиноградных кислот

- на основе реакций оксазинонов с нуклеофильными и электрофильными реагентами разработать методы синтеза ряда их производных

- выявить среди полученных веществ соединения с противомикробной, противовоспалительной и анальгетической активностью, а так же оказывающие влияние на свертывающую систему крови.

Научная новизна. Изучена реакция эфиров ацилпировиноградных кислот с замещенными о- и м- аминофенолами. В случае взаимодействия метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с замещнными о-аминофенолами образуются 6(7)-замещенные 3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-оны. При взаимодействии метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с м-аминофенолом образуются 2-ароилметилен-6-гидрокси-2,3-дигидроиндол-3-оны. В случае, если в качестве субстрата используется а-кетоглутаровая кислота, то при взаимодействии ее с о-аминофенолами образуются 6-замещенные-3-(2-карбоксиэтил)-1,4-бензоксазин-2-оны, которые имеют структуру с эндо-азометиновой двойной связью.

С целью изучения свойств полученных соединений, а так же синтеза новых биологически активных соединений, нами было изучено взаимодействие бензоксазинонов с гидразин гидратом, с фенилизоционатом, бутиламином, n-толуидином и оксалил хлоридом. В случае с гидразин гидратом образуются хиноксалоны, с оксалил хлоридом - образуется 3-бензоил-8-этилсульфонил-2,4-дигидро-1 Н-пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трион.

Практическая ценность Разработаны методики препаративного синтеза 7-замещенных-З-ароил-1,4-бензоксазин-2-онов, 6-замещенных-З-ароил-1,4-бензоксазин-2-онов, 2-ароилметилен-6-гидрокси-2,3-дигидро-индол-3-онов, 6-замещенных-3-(2-карбоксиэтил)-1,4-бензоксазин-2-онов, З-бензоил-8-этилсульфонил-2,4-дигидро- 1Н-пирроло-[2,1 -с] -1,4-бензоксазин-1,2,4-трионов, 6(7)-замещенных-3-(2-фенил-2-п-толилимино-этилиден)-3,4дигидро-бензо-1,4-оксазин-2-онов, 6(7)- бензо-1,4-оксазин-2-онов, 3-(2-(п-бромфенил)-2-оксоэтилиден)-3,4-дигидро-4-фениламинокарбонил-бензо-1,4-оксазин-2-онов, 7-замещенных-3-(2-бутиламин-2-м-нитрофенил)-3,4дигидро-1,4-бензоксазин-2-онов.

Апробация

Результаты работы доложены на 70-ой юбилейной итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2005), на Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), на 5-ой научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), на конференции (Саратов, 2007) и др.

Печатные работы

По материалам диссертации опубликовано две работы в центральной печати, одна статья в сборнике и 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа общим числом 133 страницы машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, биологической части, приложения и выводов, содержит 30 таблиц. Список литературы включает наименований 90 работ отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Рассудихина, Наталья Анатольевна

выводы

1. Установлено, что при взаимодействии метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с замещенными аминофенолами образуются 6-(7)-замещенные 3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-оны, существующие в форме с экзоэтиленовой двойной связью.

2. Реакция метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с т-аминофенолами приводит к образованию2-ароилметилен-6-гидрокси-2,3-дигидроиндол-3-онов, являющихся структурными изомерами бензоксазинонов.

3. Установлено, что при взаимодействии 2-аминофенола, 2-амино-4-метилфенола, 2-амино-4-хлорфенола и 2-амино-4-этилсульфонилфенола с а-кетоглутаровой кислотой образуются 6-замещенные-3-(2-карбоксиэтил)-1,4-бензоксазин-2-оны, существующие в форме с эндометиленовой двойной связью.

4. Реакция метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с 2-амино-3-гидроксипиридином приводит к конденсированной гетероциклической системе 3-ацилметилен-пиридино[2,3-Ь]-1,4-оксазин-2-она.

5. Установлено взаимодействие 3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов с оксалил хлоридом, продуктом которого являются З-ароил-8-этилсульфонил-2,4-дигидро- 1Н-пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы, которые легко присоединяют воду с образованием З-бензоил-8-этилсульфонил-2,За-дигидрокси-За,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1с] [ 1,4]бензоксазин-1,4-дионов.

6. Установлено, что при взаимодействии 6-замещенных 1,4-бензоксазин-2-онов с фенилизоцианатом образуютсяЗ-ароил-7-метил-3,4-дигидро-4-фениламинокарбонил-1,4-бензоксазин-2-оны.

7. Установлено, что при взаимодействии 6,7-замещенных-1,4-бензоксазин-2-онов с гидразином образуется 1-амино-3-ароилметилен-6(7)замещенные-1,4-хиноксалин-2-оны, а при взаимодействии с пара-толуидином образуются соответствующие 1-]\Г-толил-3-ацилметилен-3,4-дигидро-хиноксалин-2-оны.

8. Установлено, что при взаимодействии 7-метил-3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-она с бутиламином образуется 3-(2-бутилиминопропилен)-7-метил-1,4-бензоксазин-2-он.

9. Получено 90 новых соединений, строение которых подтверждено данными ЯМР ИК и масс-спектроскопии, из которых 90 исследовано на антимикробную, 10 на противовоспалительную, 13 на анальгетическую активность, так же изучено влияние 18-и полученных соединений на свертывающую систему крови.

10. На основании проведенных исследований и анализа данных структура - активность выделены соединения для дальнейшего углубленного исследования.

1.4. Заключение

Обзор литературных данных демонстрирует многочисленные примеры разнообразных интересных превращений под действием моно- и бинуклеофилов с образованием гетероциклических систем самых разнообразных модификаций, и свидетельствует о том, что данный класс соединений является интересным и перспективным, как с теоретической, так и с практической точки зрения, так как большинство описанных синтезов просты по исполнению и не требуют сложного оборудования, а выходы, как правило, хорошие. Химическое поведение замещенных 1,4-бензоксазинонов интересно и разнообразно. На их основе возможно получение гетероциклов, отличающихся размером цикла, количеством и взаимным расположением гетероатомов, многие из которых весьма затруднительно получать другими способами, что придает ценность этим методам синтеза для химии гетероциклических соединений. Широкий спектр биологической активности бензоксазинонов так же говорит о возможности их практического применения в медицине и ценности их, как потенциальных синтетических лекарственных агентов.

Глава 2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ЗАМЕЩЕННЫХ 3-АЦИЛМЕТИЛЕН-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,4-БЕНЗОКСАЗИН-2-ОНОВ

2.1. Постановка задачи

Из литературных данных известно, что 1,4-бензоксазин-2-оны представляют практический интерес вследствие своей полифункциональности, реакционной способности, необычности и неоднозначности химического поведения. Замещенные З-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-оны оказались перспективными веществами для создания конденсированных гетроциклических соединений.

Продолжая исследования по синтезу бензоксазинонов, представляло интерес получить 6(7)-замещенные 3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-оны и изучить их взаимодействие с электрофильными и нуклеофильными реагентами. Нами была поставлена задача изучить, каким образом природа заместителей влияет на направление реакции и выход образующихся продуктов.

Из литературных данных известно о наличии у 1,4-бензоксазин-2-онов анальгетической, противомикробной, противовоспалительной, анксиолитической, антиконвульсантной активности, а так же антидепрессивного седативного действия, в связи с чем, можно предположить наличие биологической активности у полученных 1,4-бензоксазин-2-онов и их производных, что также повлияло на выбор данной тематики.

2.2. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот с аминофенолами

2.2.1. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных с о- и м-аминофенолами

Продолжая синтез биологически активных соединений на основе замещенных бензоксазин-2-онов и их производных [72, 73], представляло интерес изучить взаимодействие о- и м- аминофенолов с метиловыми эфирами ацилпировиноградных кислот, имеющие различные по своей природе заместители в положении 4.

Проведенные исследования позволили установить, что в результате реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с о-аминофенолом при кратковременном кипячении эквимолярных количеств исходных реагентов в уксусной кислоте независимо от характера заместителя в эфире образуются 3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-оны (Ia-п). Были получены как известные 1(д-м, п), так и ранее неизученные 1(а-г, н, о) соединения:

О Н

1(а-п)

R= 3-метил-5-фенил-2-тиенил (а); 2,4-диметил-5-оксазолин (б); 2,4-диметил-5-тиазолин (в); З-ВгСбЩг); РЬСН=СН2(д); 2,4,6-(СН3)зС6Нз(е); С6Н5 (ж); 4-СН3ОС6Н4(з); 4-С1С6Н4(и); 4-ВгС6Н4(к); 4-FC6H4^); 2-тиенил(м); РЬСН2СН2(н); 5-метил-2-фурил (о); СН3 (п);

Полученные соединения (Ia-п) (Табл.1) представляют собой желтые кристаллические вещества, растворимые в диметилформамиде и диметилсульфоксиде и не растворимые в воде.

В ИК - спектрах бензоксазинонов (Ia-п) присутствует полоса поглощения карбонильной группы в положении 2 (лактонная) при 1740-1790 см"1, полоса поглощения кетонной карбонильной группы, сопряженной с двойной С=С связью при 1620-1645 см"1, полоса поглощения NH- связи при 3200-3400 см"1.

В ЯМР 'Н -спектрах соединений (Ia-п) наблюдается сигнал СН= протона при 6,30-6,99 м.д., группа линий ароматических протонов в области 7,00 - 8,20 м.д., сигнал NH-протона при 12,00-12,95 м.д.

В масс-спектрах полученных соединений (Ia-п) присутствуют пик молекулярного иона и пики фрагментных ионов, подтверждающие данную структуру.

А) (В)

Данные ЯМР 'Н-спектров свидетельствуют о том, что соединения существуют приимущественно в форме 3-ацилметиленбензоксазинонов (А). Кроме того, по положению сигнала NH-протона в ЯМР ^-спектре, можно сделать вывод о существовании полученных соединений (Ia-п в растворе) с внутримолекулярной водородной связью, которая образуется между атомом водорода гетероцикла и атомом кислорода карбонильной группы боковой цепи. Следует отметить, что в спектрах ЯМР не наблюдалось сигналов, свидетельствующих о наличии хотя бы в минорных количествах формы В.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Рассудихина, Наталья Анатольевна, 2008 год

1. Швехгеймер, М.-Г. А. Синтез гетероциклических соединений на основе изатовых ангидридов (2Н-3,1-бензоксазин-2,4-дионов) // Химия гетероцикл. соединений. 2001.- №4.- С. 435-491.

2. Coppola, G. М. Chemistry of 4H-3,l-benzoxazin-4-ones // J. Heterocycl. Chem. 1999. - Vol. 36. - P. 563-588.

3. Coppola, G. M. Synthesis and reactions of 2-hetero-4H-3,l-benzoxazin-4-ones //J. Heterocycl. Chem. 2000. - Vol. 37. - P. 1369-1388.

4. Громачевская, E. В. 4Н-3,1-Бензоксазины, их соли и дигидро производные /Е. В. Громачевская, Ф.В. Квитковский, Т.П. Косулина, В.Г. Кульневич // Химия гетероцикл. соединений. 2003. - №2. - С. 163-183.

5. Гетероциклические соединения / под ред. Р. Эльдерфилда; перевод, с англ. д-ра хим. наук И.Ф. Луценко и канд. хим. наук Т.П. Толстого; под ред. проф. Ю.К. Юрьева. М.: Мир, 1965. - Т. 6. - С. 478.

6. Гетероциклические соединения / под ред. Р. Эльдерфилда; перевод, с англ. д-ра хим. наук И.Ф. Луценко и канд. хим. наук Т.П. Толстого; под ред. проф. Ю.К. Юрьева. -М.: Мир, 1965. Т. 6. - С. 479.

7. Yutaka, М. Synthesis of 3,4-Dihydro-2H-l,4-Benzoxazin-2-acetates and Related Compounds / M.Yutaka, A.Tsunehiko, G.Giichi, N.Shunsaku // Chem. Pharm. Bull. 1986. - Vol. 34, №1. - P. 130-139.

8. Albanese, D. Environmentally benign, sequential synthesis of 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazines under phase transfer catalysis conditions / D.Albanese, A.Donghi, D.Landini, V.Lupi, M.Penso // J. Green Chemistry. 2003. - Vol. 5. -P. 367-369.

9. Paxeddu, N. Developments in indicators / N.Paxeddu, S.Sanna // Gazz. Chim. Ital. 1929. - Bd. 59. - S. 519, 733.

10. Coles, V. Synthesis and use as a reagent for aminogroup protection / V.Coles, J.Christiansen // J. Am. Chem. Soc. 1938. - Vol. 60. - P. 1627.

11. Christiansen, J. Reagents for the introduction of N-glycyl residus // J. Am. Chem. Soc. 1926. - Vol. 48. - P. 460.

12. London, P. Hydrogen bonding in some thiosemicarbazones and thioamides / P.London, T.Ogg // J. Chem. Soc. 1995. - Vol. 52. - P. 739.

13. Wislicenus, R. Action de Г ether oxalacetique sur les aldehydes en presense de I'ammonique et des amines primaries nouvelle reaction generale du aldehydes // Ann. 1924. - Bd. 436, № 42. - P. 55.

14. Бабенышева, А.В. Синтез и антимикробная активность замещенных бензоксазинов и хиноксалинов / А.В. Бабенышева, Н.А. Лисовская, И.О. Белевич, Н.Ю. Лисовенко // Хим.-фармац. журн. — 2006. № 11. - С. 31-32.

15. Paxeddu, N. Preparation of l,5-diphenil-2,3-diketopyrrolidine / N.Paxeddu, S.Sanna // Gazz. Chim. Ital. 1932. - Vol. 61. - P. 158; Vol. 62. - P. 558.29. Эльдерфилд с 481

16. Balaban, E. Synthesis and use as a reagent for aminogroup protection // J. Chem. Soc. 1929. - Vol. 26. - P. 2607.

17. Kollenz, G. Cyclisierung von N-acyl-3-hydroxyacrylsaureamiden mit oxalylchlorid // Lieb. Ann. 1972. - Bd. 762. - S. 13-22.

18. Ruhemann, S. CXXXII. Cyclic di- and triketens // J. Chem. Soc. 1910. - Vol. 97.-P. 1438-1449.

19. Андрейчиков, Ю.С., Воронова Л.А., Козлов А.П. // ЖОрХ. 1979. Т. 15. Вып. 3. С. 520-526.

20. Масливец, А.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXXIII.

21. Синтез 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло5,1 -с. [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов и их взаимодействие со спиртами / А.Н. Масливец, И.В. Машевская, О.П. Красных [и др.] // Журн. органич. химии. 1992. - Т. 28, вып. 12. - С. 2545-2553.

22. Ruhemann S. CXXXII. Cyclic Di and Tri-ketones // J. Chem. Soc. London. -1910.-Vol. 97.-P. 1438-1449.

23. Машевская И.В. Синтез и нуклеофильные превращения 4-ароил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, анеллированных с азагетероциклами со стороной а. Дисс. канд. хим. наук. Пермь, 1994.

24. Масливец A.H. Синтез и химические превращения 2,3-дигидро- 2,3-пирролдионов: Дисс. докт. хим. наук. Саратов, 1996.

25. Машевская И.В. Синтез и нуклеофильные превращения 4-ароил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, аннелированных с азагетероциклами стороной а.: Дисс. докт. хим. наук. Пермь, 1994.

26. Бабенышева, А.В. Спиро-бис-гетероциклизация 1Н-пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием 3,4-диаминофуразана / А.В. Бабенышева, Н.А. Лисовская, А.Н. Масливец // Журн. органич. химии. 2007. - Т. 43, вып. 3. - С. 301-302.

27. Машевская, И.В. Необычное взаимодействие гетереноа.-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с о-аминотиофенолом / И.В. Машевская, С.В. Кольцова, А.Н. Масливец // Химия гетероцикл. Соединений. 2001. - №5. - С. 705706.

28. Рачева, H.JI. Спиро-гетероциклизация пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-триона под действием димедона / H.JI. Рачева, А.Н. Масливец // Журн. органич. химии. 2007. - Т. 43, вып. 1.

29. Duke, S.O. Natural pesticides from plants / S.O. Duke, J. Janick, J.E. Simon // 1990.P. 511-517. In: (eds.), Advances in new crops. Timber Press, Portland, OR.

30. United States Patent №5420126 «3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same», Matsumoto Y., Tsuzuki R., Matsuhisa A., Takayama K., Uchida W., Asano M., Yanagisawa I., Yoden T. Issued on May 30, 1995.

31. Машевская, И.В. Продукты взаимодействия гетереноа.-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с арил- и гетериламинами и их фармакологическаяактивность / И.В Машевская, P.P. Махмудов, Г.А. Александрова и др. // Хим.-фармац. журн. 2000. - Т. 34, № 12.

32. United States Patent 5550125 3-(2-aminomethyl)-4-3-trifluoromethyl)benzoyl.-3-4 dihydro-2h-l,4-benzoxazine derivatives and their therapeutic application.

33. Tricario, D. Dualistic actions of cromakalim and new potent 2H-1,4-benzoxazine derivatives on the native skeletal muscule К Atr channel \ D. Tricario, B. Barbieri, L. Antonio // British J. Of Pharm. 2003. - Vol. 139. - P. 255-262.

34. Touzeau, F. Synthesis and biological evaluation of new 2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-3,4- dihydro-2H-l,4-benzoxazine derivatives / F. Touzeau, A. Arrault, G. Guillaumet etc. // J. Med. Chem. 2003. - Vol. 46, № 10. -P. 1962-1979.

35. Michihiro, O. Investigation 3,4-dihidro-2H-benzol,4.oxazine derivatives. / O. Michihiro, Y. Tanaca, M. Mycuko [etc] / J. Bioorg. and Med. Chem. 2006. -Vol. 14,№ 6.-P. 2005-2021.

36. Dadley, D.A. Rational Design, Synthesis and biological activity of benzoxazinones as novel factor Xa Inhibitors / D.A. Dadley, A.M. Bunker, L. Chi etc. // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43, № 22. - P. 4063-4070.

37. Kawakita, T. Synthesis and Pharmacology of 3,4-dihydro-3-oxo-l,4-benzoxazine-8- carboxamide derivatives, a new class of potent serotonin-3(5

38. HT3)receptor antagonists / Т. Kawakita, Т. Kuroita, M. Yasumoto etc. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). Vol. 40, №3. - P.624-630.

39. Машевская И.В, Масливец A.H, 2,3-Дигидро-2,3-пирролдионы, конденсированные с различными гетероциклами со стороной а., и их бензо[Ь]аналоги: синтез, практическое применение, Пермь, 2003. С. 106.

40. Бабенышева, А.В. Синтез и антимикробная активность замещенных бензоксазинонов и хиноксалинов. / А.В. Бабенышева, Н.А. Лисовская, И.О. Белевич, Н.Ю. Лисовенко // Хим-фармац. журн. 2006. - Т. 40, №11. -С. 31-32.

41. Андрейчиков Ю.С, Козлов А.П, Токмакова Т.Н., Тендрякова С.П, Журн. органич. химии. 1978. - Т.14. - С. 163.

42. Гейн, B.JI. Синтез 2-ароилметилен-6-гидрокси-2,3-дигидроиндол-3-онов / B.JI. Гейн, А.В. Деменева, Н.А. Рассудихина, М.И. Вахрин // Журн. орг. химии. 2006. - Т. 42, №4. - С.634-635.

43. Гейн, B.JI. Синтез и биологическая активность 6-замещенных З-ароил-1,4-бензоксазин-2-онов / B.JI. Гейн, Н.А. Рассудихина, Э.В. Воронина // Хим. фармац. журн. 2006. - Т. 40, № 10. - С. 77.

44. БО.Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб., испр. и доп. -М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. - С.823.

45. Zhou, Y.-G. Synthesis and highly enantioselective hydrogenation of exocyclic enamides: (Z)-3-aryliden-4-acetyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazines / Y.-G. Zhou, P.-Y. Yang, X.-W. Han // J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70, № 5. - P. 1679.

46. Машевская И.В., Масливец A.H., 2,3-Дигидро-2,3-пирролдионы, конденсированные с различными гетероциклами со стороной а., и их бензо[Ь]аналоги: синтез, практическое применение. Пермь, 2003.,- С. 106.

47. Бабенышева А.В., Лисовская Н.А., Белевич И.О., Лисовенко Н.Ю., Хим-фармац. журнал. 2006. - Т. 40, № 11. - С. 31-32.

48. Eddy, N.B. Studies of anastetics. / N.B. Eddy, D. Leimbach // J. Pharmacol Exp. Ther. 1953. - Vol. 107, № 3. - P. 385-393.

49. Барков И.К., Фармакология и токсикология. 1960. - №4. - С. 311-315.

50. Беленький М.Л., Элементы количественной оценки фармакологических эффектов, 2-е издание, Мед. лит., Ленинград, 1963.

51. Koster, R. Acetic acid for analgetic screening / R. Koster, M. Anderson, E.J. De Beer//Fed. Proc.- 1959. -Vol. 18, № l.-P. 412

52. Гейн, В.Л. Синтез и биологическая активность 6(7)-замещенных 3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов / В.Л. Гейн, Н.А. Рассудихина, Н.В. Данилова, Б.Я. Сыропятов, Л.Н. Маркова, М.И. Вахрин, Е.Б.Бабушкина // Вестник ПГФА. 2007. - №2. - С.31-33.

53. Рассудихина Н.А. Синтез и биологическая активность 6(7)-замещенных 3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов / Н.А. Рассудихина, В.Л. Гейн, Н.В.

54. Данный метод синтеза используется в научно-исследовательской работе и учебном процессе при выполнении дипломных работ на кафедре физической и коллоидной химии.

55. Заведующий кафедрой физической и коллоидной химии, д.х.н., профессор1. В.Л. Гейн1. Утверждаю»:

56. Данный метод синтеза используется в научно-исследовательской работе и учебном процессе при выполнении дипломных работ на кафедре органической химии.

57. Заведующий кафедрой органической химии,д.ф н., профессор ^ /* ^.И. Панцуркинск51л йзыбэ hfjge 1472cumin ли ?v1.,f