Взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с енаминами и енолами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Рачёва, Надежда Львовна

• Рачёва, Надежда Львовна
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Рачёва, Надежда Львовна

Введение

Глава 1. Нуклеофильные превращения 1Я-пиррол-2,3-дионов, аннели-рованных стороной [а] различными гетероциклами (обзор литературы)

1.1 .Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами

1.1.1. Взаимодействие с ОН и SH мононуклеофильными реагентами

1.1.2. Взаимодействие с NH мононуклеофильными реагентами 12 1.2. Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами

1.2.1. Взаимодействие с 1,2->Ш,ЫН-бинуклеофильными реагентами

1.2.2. Взаимодействие с 1,3- и 1,4-NH,NH-бинyклeoфильными реагентами

1.2.3. Взаимодействие с 1,4-8НДН-бинуклеофильными реагентами

1.2.4. Взаимодействие с 1,4-М-Г,ОН-бинуклеофильными реагентами

1.2.5. Взаимодействие с 1,3-СН,МН-бинуклеофильными реагентами

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с енаминами и енолами»

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является поиск новых функциональнозаме-щенных производных гетероциклов, на основе которых разрабатываются методы получения различных классов органических соединений, в том числе обладающих полезными свойствами. Этим требованиям во многом удовлетворяют 1Я-пиррол-2,3-дионы, и в особенности аннелированные по стороне [а] различивши гетероциклами и гетероциклическими фрагментами.

Аннелированние пирролдионового цикла бензоксазиноновым фрагментом приводит к образованию своеобразной поликарбонильной гетероциклической системы 1Я-пирроло[2,1 -с][ 1,4]бензоксазин-1,2,4-триона, которая подвергается расщеплению под действием нуклеофильных реагентов, что позволяет проводить нуклеофильные рециклизации с образованием новых гетероциклических систем. Наличие в молекулах 1Я-пирроло[2,1-с}[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов нескольких примерно равноценных элек-тронодефицитных атомов углерода в положениях 7, 2, 4 приводит к возможности образования в реакциях с моно- и бинуклеофилами нескольких рядов продуктов. Введение электроноакцепторного ароильного заместителя в положение 3 еще более увеличивает препаративные возможности нуклеофильных превращений пирролбензоксазинтрионов.

В результате нуклеофильных превращений 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов, а именно их реакций с ОН и NH мононуклео-фильными реагентами и NH,NH, NH,OH, NH,SH бинуклеофильными реагентами, получены карбонильные производные пяти- и шестичленных азагетероцик-лов, ансамблей азагетероциклов и конденсированных гетероциклических систем, в том числе проявляющие биологическую активность.

Представлялось перспективным исследовать реакции 3-ароил-1Я-пирроло[2,1 -с][ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 1,3- и 1,4-CH,NH бинуклеофильными реагентами - енаминами и енгидразинами циклической и ациклической структуры, в том числе включающими фрагмент гетероцикла, и с 1,3-СН,ОН бинуклеофильными реагентами - циклическими енолами, направление первоначального присоединения и последующих гетероциклизаций.

Цель работы. Исследование взаимодействия 3 -ароил-1 Я-пирроло [2,1-с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с новыми классами бинуклеофильных реагентов - 1,3- и 1,4-CH,NH бинуклеофилами - ациклическими, циклическими и гетероциклическими енаминами, енаминокетонами, енаминоэфирами и енщдра-зинами и 1,3-СН,ОН бинуклеофилами - циклическими енолами.

Научная новизна. Впервые изучены нуклеофильные превращения 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием 1,3- и 1,4-CH,NH бинуклеофильных реагентов {N-незамещенных, N-алкил- и N-арилзамещенных 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онов, 1,2-ди(5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1 -енамино)этана, 4-анилинопент-3-ен-2-онов, 3-амино-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-онов, метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатов, алкил З-аминопроп-2-еноатов, 3 -(2-аци лгидразино)-5,5 -диметилциклогекс-2-ен-1 -онов, замещенных 1-метил-3,4дигидроизохинолинов, 2,2,4-триметил-1,2-дигидробензо[/]изохинолина, 6-амино-2,4( 1Я,ЗЯ)-пиримидиндионов, 3 -анилино-1,5-диарил-1,5-дигидро-2Я-пиррол-2-онов} и под действием 1,3-СН,ОН бинуклеофильных реагентов [5,5-диметил-1,3-циклогександиона, 1Я-индан-1,3-(2Я)-диона].

Установлено, что взаимодействие 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с различными CH,NH и СН,ОН бинуклеофилами приводит к образованию оксопроизводных спиро-гетероциклических систем - индол-З-спиро-2'-пиррола, пиррол-2-спиро-З'-пиррола, пирроло[2,1-я]изохинолин-2-спиро-2'-пиррола, бензо[/]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2'-пиррола, пирроло[2,3-<^]пиримидин-5-спиро-2'-пиррола, дигидропир-рол-2-спиро-З '-бензофурана, дигидропиррол-2-спиро-З '-дигидроиндено[1,2-6]фурана, мостиковой гетероциклической системы 2,9-диаза-7-оксатрицикло[6.2.1.01,5]ундекана, гетероциклической системы 3а-(пирр0л-3-ил)пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазина.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее пожфункциональнозамещенных оксопроизводных спи-ро-бис-гетероциклических систем - индол-спиро-пиррола, пиррол-спиро-пиррола, пирроло[2,1-а]изохинолин-спиро-пиррола, в том числе бен-зо[/]аннелированного, пирроло[2,3-^пиримидин-спиро-пиррола, пиррол-спиро-бензофурана, пиррол-спиро-индено[1,2-6]фурана, мостиковой гетероциклической системы диазаоксатрицикло[6.2.1.0,,5]ундекана. Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Разработан новый подход к синтезу 73-азагонанов - гетероциклических аналогов стероидов, содержащих спиро-гетероциклический заместитель в положении 16 тетрациклической системы - замещенных бензо[/]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-пирролов.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в центральной печати, 7 тезисов докладов конференций в сборниках научных трудов, получен 1 патент РФ.

Апробация. Результаты работы доложены на Областной научной конференции молодых ученых, студентов и аспирантов «Молодежная наука Прикамья» (Пермь, 2002), на Отчетных научных конференциях студентов и аспирантов Пермского государственного университета (Пермь, 2003, 2004), на VII и VIII Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2004, Казань, 2005), на 5-й Международной конференции молодых ученых и студентов (Самара, 2004), на IV Международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), на Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2005), на Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), на Международной научной конференции «Инновационный потенциал естественных наук» (Пермь, 2006).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 124 страницы машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов, содержит 6 рисунков, 5 таблиц. Список литературы включает 87 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Рачёва, Надежда Львовна

выводы

1. Установлено, что N-незамещенные и N-замещенные циклические, ациклические и гетероциклические енаминокетоны, енаминоэфиры, енамины и ен-гидразины {З-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1 -оны, 1,2-ди(5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1 -енамино)этан, 4-анилинопент-3-ен-2-оны, 3-амино-1,3-дифенилпроп-2-ен-1 -оны, алкил З-аминопроп-2-еноаты, 3-(2-ацилгидразино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1 -оны, 6-амино-2,4(\Н,ЗН)-пиримидиндионы} взаимодействуют с 3-ароил-1#-пирроло[2,1-с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами по схеме последовательной атаки /3-СН и NH группами енаминофрагмента атома С3а и лактонной группы бензоксази-нонового цикла и его расщепления по связи С4-О5.

2. Показано, что при взаимодействии метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатов с 3-ароил- 1Я-пирроло[2,1 -<?][ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами по вьппеописанной схеме первоначально образуются замещенные пиррол-2-спиро-3 '-пирролы, подвергающиеся внутримолекулярной циклизации вследствие присоединения енольной ОН группы к атому углерода в положении 5' соседнего пиррольного цикла с образованием мостиковых замещенных метил 2,9-диаза-7-оксатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов.

3. Найдено, что замещенные 1 -метил-3,4-дигидроизохинолины и 2,2,4-триметил-1,2-дигидробензо[/]изохинолин взаимодействуют с 3-ароил-1//-пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами по схеме последовательной атаки jS-CH и NH группами таутомерной енаминоформы изохинолинов атома С3а и лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла и его расщепления по связи С'-О5. Продукты взаимодействия с замещенным бен-зо[/]изохинолином являются 75-азагонанами - гетероциклическими аналогами стероидов, содержащими спиро-гетероциклический заместитель в положении 16 тетрациклической системы, а описанная реакция - новый подход к их синтезу.

4. Установлено, что N-арилзамещенные гетероциклические енамины (3-анилино-1,5-диарил-1,5-дигидро-2Я-пиррол-2-оны) взаимодействуют с 3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами с присоединением /J-СН группы енаминофрагмента пирролонов к атому С3а пирролбензокса-зинтрионов.

5. Найдено, что циклические енолы (димедон и индандион) взаимодействуют с 3-ароил-1 Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами по схеме присоединения /?-СН группы енольной формы енолов к атому С3а пирролобензоксазинтрионов с последующим замыканием фуранового цикла путем внутримолекулярной атаки ОН группой лактонной группы бензоксазиноно-вого цикла с его раскрытием по связи С¥-05.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Рачёва, Надежда Львовна, 2007 год

1. Sano Т. Syntheses of Heterocyclic Compounds, Containing Nitrogen Utilizing Dioxopyrrolines // Journal of Synthetic org, Chem. Japan. 1984. V. 42. P. 340354.

2. Ruhemann S. The condensation of anides writh esters of acetylenic acides // J. Chem. Soc. 1909. Vol. 95. S. 984-992.

3. Ruhemann S. Diketodiphenylpyrroline and its analogues // Ibid. S. 16031609.

4. Ott W. Synthese von heterocyclen reaktionen von cyclischen oxalylver-bindungen. Cycloadditionen von iminen an 4-benzoyl-2,3-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydrofuran unter ringerweiterung // Ibid. 1976. № 7. S. 478-479.

5. Lighter D.A., Pak C.S. Dye-sensitized photooxygenation of tetr-butylpyrroles //J. Org. Chem. 1975. Vol. 40. № 19. P. 2724-2728.

6. Ruhemann S. СХХХП. Cyclic Di and Tri-ketones // J. Chem. Soc. London. 1910. V. 97. P. 1438-1449.

7. Машевская И.В., Масливец A.H. 2.3-Дигидро-2,3-пирролдионы, конденсированные с различными гетероциклами стороной а., и их бен-зо[Ь]аналоги: синтез, химические свойства, практическое применение. Пермь: Изд-во ПГСХА, 2003.140 с.

8. Kollenz G., Kriwets G., Ott W., Ziegler E. Cyclisierung von N-acyl-3-hydroxyacrylsaureamidenmitoxalylchlorid //Ann. 1977. S. 1964-1968.

9. Davis G.M., Hitchcock P.B., Loakes D. and Young D.W. Synthesis of reactive 7-lactams related to penicillins and cephalosporins // Tetrahedron Letters. 1996. Vol. 37. №31. P. 5601-5604.

10. Головнина O.B. Синтез и исследование химических превращений 4-алкоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3 -пирролдионов, аннелированных с азагетеро-циклами стороной а. Дисс. канд. хим. наук. Пермь. 2000.

11. Масливец А.Н., Головнина ОБ., Красных О.П., Алиев З.Г. Необычное взаимодействие гетероциклического енамина с оксалилхлоридом // ХГС. 2000. № 1.С. 113-114.

12. Машевская И.В., Гумерова Д.Ф., Боздырева К.С., Толмачева И.А., Масливец А.Н. Взаимодействие 3-ароил(гетероил)-1,2,4,5-тетрагидропирро-ло1,2-а.хиноксалин-1,2,4-трионов с мононуклеофильными реагентами //Деп. в ВИНИТИ 17.05.2002. № 866-В 2002. С. 1-9.

13. Масливец А.Н., Машевская И.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXXVII. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло5,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с алкил- и ариламиноми // ЖОрХ. 1993. Т. 29. № Ю. С. 2056-2064.

14. Машевская И.В. Синтез и нуклеофильные превращения гетере-ноа.пиррол-2,3-дионов. Дисс. доктора, хим. наук. Пермь, 2006.

15. Александров Б.Б, Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Синтез аналогов азасте-роидов // ХГС. 1991. № 6. С. 854-855.

16. Михайловский А.Г., Шкляев B.C. Реакции енаминов ряда изохинолина и фенантридина с оксалилхлоридом // ХГС. 1994. № 7. С. 946-949.

17. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Михайловский А.Г., Вахрин М.И. Синтез пирроло2,1 -а.изохинолинов // ХГС. 1987. № 7. С. 963-965.

18. Александров Б.Б., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Синтез 4-R-2,2-диметил-1,2-дигидробензоf. изохинолинов и производных (2,2-диметил-1,2дигидробензо^изохинолилиден-4)уксусной кислоты // ХГС. 1992. № 3. С. 375-376.

19. Михайловский А.Г., Шкляев B.C. Пирроло2,1-а.изохинолины // ХГС. 1997. №3. С. 291.

20. Михайловский А.Г., Шкляев B.C., Игнатенко А.В., Вахрин М.И. Синтез гидразонов и оксимов ряда пирроло2,1-а.изохинолина // ХГС. 1995. № 7. С. 934-937.

21. Tsuda Y., Hosoi S., Ohshima Т., Murata M., Kiushi F., Toda J., Sano T. Total synthesis of the homoeiythrinan alkaloids, schelhammericine and 3-epischelhammericine //Ibid. 1985. Vol. 33. № 8. P. 3574-3577.

22. Михайловский А.Г., Шкляев B.C., Александров Б.Б. Реакция 2,3-диоксопирроло2,1-а.изохинолинов с о-фенилендиамином // ХГС. 1990. № 6. С. 808-810.

23. Машевская И.В. Синтез и нуклеофильные превращения 4-ароил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, аннелированных с азагетероциклами стороной а. Дисс. канд. хим. наук. Пермь, 1994.

24. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / Под.ред. Ю.С.Андрейчикова. Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 1994.211с.

25. Масливец А.Н., Машевская И.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные ди-оксогетероциклы XL. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло5,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с о-фенилендиамином // ЖОрХ. 1995. Т. 31. №4. С. 616-619.

26. Толмачева И.А., Машевская И.В., Масливец А.Н. Рециклизация 3-гетероилпирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием о-фенилендиамина // ЖОрХ. 2001. Т. 37, Вьш. 4. С. 630-631.

27. Толмачева И.А., Машевская И.В., Масливец А.Н. Нуклеофильные превращения гетероциклических производных 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот // ЖОрХ. 2002. Т. 38, Вьш. 2. С. 303-307.

28. Машевская И.В., Дувалов А.В., Кольцова С.В., Масливец А.Н. Необычное взаимодействие конденсированных 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с о-фенилендиамином//ХГС. 2000. № 5. С. 701-702.

29. Боздырева К.С, Масливец А.Н. Гетероциклизация З-ароил-5-фенил-1,2,4,5-тетрагидропирроло1,2-а.хиноксалин-1,2,4-трионов // Материалы Отчетной научной конференции студентов и аспирантов Пермского государственного университета. Пермь, 2003. С. 8.

30. Боздырева К.С, Масливец А.Н. Нуклеофильные гетероциклизации пирролохиноксалинтрионов как метод синтеза азагетероциклов // Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов. Научная книга, 2004. С. 50-53.

31. Машевская И.В., Кольцова С.В., Дувалов А.В., Масливец А.Н. Метод построения новой конденсированной системы хиноксалино1,2-а.пирроло[2,3-Ь][1,5]пиридодиазепина // ХГС. 2000. № 9. С. 1281-1282.

32. Мокрушин И.Г., Боздырева К.С., Масливец А.Н. нуклеофильные превращения 3-бензоилпирроло1,2-а.хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона // Сборник тезисов IX Научной школы конференции по органической химии. Москва, 2006. С. 250.

33. Сороко О.М., Масливец В.А., Масливец А.Н. Нуклеофильные и термические превращения 3-бензоил-1Н-пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов // Инновационный потенциал естественных наук. Труды международной конференции. Пермь, 2006. С. 298-301.

34. Бабенышева А.В., Лисовская Н.А., Масливец А.Н. Спиро-бис-гетероциклизация 1Н-пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием 3,4-диаминофуразана // ЖОрХ. 2007. Т. 43, Вып. 3. С. 301-302.

35. Бабенышева А.В., Масливец А.Н. Спиро-бис-гетероциклизация 1Н-пирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием бинуклеофилов // Всероссийская конференция «Техническая химия. Достижения и перспективы». Т. 1. Пермь, 2006. С. 39-40.

36. Машевская И.В., Кольцова С.В., Масливец А.Н. Необычное взаимодействие гетереноа.-2,3-дищцро-2,3-пирролдионов с о-аминотиофенолом // ХГС. 2001. №5. С. 705-706.

37. Масливец А.Н., Боздырева К.С. Синтез новой гетероциклической системы хиноксалино1,2-а.пирроло[2,3-Ь][1,5]бензотиазепина // ХГС. 2002. № 12. С. 1735-1736.

38. Боздырева К.С., Масливец А.Н. Рециклизация пирролохиноксалин-триона под действием о-аминотиофенола // ЖОрХ. 2006. Т. 42. Вьш. 3. С. 475476.

39. Боздырева К.С. Нуклеофильные и термические рециклизации и гетероциклизации 3-ацил-5-фенилпирроло 1,2-а.хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов. Дисс. канд. хим. наук. Пермь, 2005.

40. Рачёва Н. JI, Масливец А.Н. Рециклизация пирролобензоксазинтрионов под действие активированных енаминов // Тезисы докладов VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. 2004. С. 186.

41. Рачёва Н.Л., Масливец А.Н. Исследование реакций пирролобензоксазинтрионов с СН-, NH-бинуклеофилами // Труды 1-го Международного форума (6-й Международной конференции) «Актуальные проблемы современной науки». Самара. 2005. С.78-80.

42. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart JJ.P.// J. Am. Chem.Soc. 1985. Vol. 107. №13. P.3902-3907.

43. Рачёва Н.Л., Белова M.A., Масливец A.H. Рециклизация пирролобензоксазинтрионов под действием 3 -бензиламино-1,3-дифенил-2-2-пропен-1 -она. // Тезисы докладов VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Казань. 2005. С. 238.

44. Рачёва Н.Л., Масливец А.Н. Спиро-рециклизация пирроло2,1-с. [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием ациклических енаминов // ЖОрХ. 2006. Т. 42. Вып. 3. С. 463-464.

45. Рачёва Н.Л., Масливец А.Н. Спиро-гетероциклизация пирроло2,1-с.[ 1,4]бензоксазин-1,2,4-триона под действием димедона // ЖОрХ. 2007. Т.43. Вьш. 1.С. 152-153.

46. Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo С. and Gualardi A., Appl J. Cryst., 26,343(1993).

47. Sheldrick G. M. Shelx 97. Programs for Crystal Structure Analysis. University of Gottingen, Germany, 2332 (1998).

48. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии.-М., 1971 г.с.100,109-117.

49. Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., Медицина.,1993,т.2 стр.472.

50. Eddi N.B., Leimbach D. Studies of anastetics. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1953, 107(3), P. 385-393.

51. Koster R., Anderson M., De Beer E.J. Acetic acid for analgetic screening. Fed. Proc., 1959,18(1), P. 412.