Синтез пирролидинов и частично гидрированных азепинов и азонинов из галогенидов тетрагидропиридиния и его бензо-, индено- и индолопроизводных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Гимранова, Гузель Салаватовна

• Гимранова, Гузель Салаватовна
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Гимранова, Гузель Салаватовна

1. Введение.

2. Синтез азациклических соединений внутримолекулярными снгматропными перегруппировками циклоаммоний-илидов.

2.1. Синтез замещенных пирролидинов.

2.2. Синтез производных пиперидина и тетрагидропиридина.

2.3. Получение 7-, 8-, 9 10-членных азациклов.

2.3.1 Производные азепина и 3-бензазепина.

2.3.2 Производные азоцина, азонина и азациклодецена.

2.4. Синтез азотистых гетероциклов с узловым атомом азота.

2.4.1 Синтез пирролизидинов, индолизидинов и хинолизидинов.

2.4.2 Синтез бициклических производных азепина и азоцина с узловым атомом азота.

2.5. Синтез производных морфолина и пиперазина.

2.6. Синтез производных диазепинов и диазонинов.

3. Обсуждение результатов.

3.1. Синтез пирролидинов итетрагидро-1#-азепинов из 1-метил-4-арил-1 -бензоил(этоксикарбонил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридинийгалогенидов.

3.2. Перегруппировки галогеналкилатов [N-этоксикарбонилметил [N-цианометил-, N-(3-ал л ил)- Ы-(З-пропинил)- и N-ароилметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния под действием оснований.

3.3 Синтез производных индено[2,1-с]азонина действием оснований на 2-метил-2-ацилметил-2,3-Дигидро- 1Н-индено[2,1 -с]пиридиний бромиды в присутствии ацетилендикарбонового эфира.

3.4 Превращение четвертичных солей З-метил-З- алкоксикарбонил (3-ароил-, 3-циано)метил-1.2,3,4-тетрагидро-у- карболиния в гексагидропроизводные азонино[4,5-Ь]индола.

4. О потенциальной биоактивности синтезированных соединений.

5. Выводы.

6. Экспериментальная часть.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез пирролидинов и частично гидрированных азепинов и азонинов из галогенидов тетрагидропиридиния и его бензо-, индено- и индолопроизводных»

Синтетический потенциал азотсодержащих ангидрооснований в течение ряда десятилетий успешно используется в органической химии для получения природных алкалоидов, феромонов и искусственных биологически активных веществ. Особенно широкое применение нашли N-илидные системы, а реакции, включающие генерирование циклоаммоний-илидов и их последующие сигматропные перегруппировки, привлекают в последнее время всё большее внимание для синтеза указанных соединений, обладающих полезными свойствами. Большая доля работ в этой области посвящена получению разнообразных производных пирролидина и пиперидина. Значительно меньше разработаны пути и методы формирования на основе сигматропных сдвигов частично гидрированных многочленных азациклов - производных азепина, азоцина и особенно азонина, - несмотря на то, что эти структурные мотивы присутствуют в целом ряде алкалоидов (ибогамине, цефарантине, коронаридине и др.) и в том числе в известных противоопухолевых средствах растительного происхождения, — винбластине, винорелбине и винкристине. В связи с этим изучение химии четвертичных циклоаммонийных солей под действием оснований с целью разработки на их основе простых и эффективных методов синтеза ранее труднодоступных азациклических соединений, остается актуальной задачей органического синтеза. В рамках темы настоящей диссертации решаются задачи получения новой научной информации по синтезу и строению производных пирролидина и частично гидрированных азепинов, бензазепинов и азонинов.

2. Синтез азациклических соединений внутримолекулярными сигматропными перегруппировками циклоаммоний-илидов

В настоящем обзоре обобщены данные последних 10-15 лет по синтезу азотистых гетероциклов внутримолекулярными электрофильными [1,2]- и [3,2]- перегруппировками циклоаммоний-илидов.

Одним из эффективных методов синтеза частично или полностью насыщенных азотсодержащих гетероциклов являются реакции, которые происходят через генерацию аммоний-илидов с их последующими внутримолекулярными [1,2]- и/или [3,2]- сигматропными перегруппировками [1-3]. Эта стратегия особенно успешно используется для получения 5-8- членных азациклов, структурных элементов ряда алкалоидов и в схемах их полного синтеза [4]. Аммоний-илиды, которые, как правило, используются без их выделения в указанных процессах, представляют собой высокореакционные вещества, в которых положительно заряженный атом азота Бр3-конфигурации связан непосредственно с атомом углерода, обладающим неподеленной парой электронов. По существу N-илиды относятся к классу карбанионов, стабилизированных соседней аммониевой группой, или к классу 1,2-цвиттер-ионов, как правило, малоустойчивых соединений, многие из которых, однако, могут быть выделены и охарактеризованы, .особенно при наличии электроноакцепторной группировки у карбанионного центра. Разработано несколько методов генерирования илидов [4,5], которые позволяют осуществлять с большей или меньшей эффективностью внутримолекулярные электрофильные перегруппировки. Первый из них основан на действии достаточно сильных оснований на четвертичные соли аммония [6-10]. Этому подходу присущ ряд побочных процессов, главным из которых является элиминирование по Гофманну. Последнего недостатка лишен другой способ формирования N-илидов, согласно которому [11] соли аммония, содержащие N-(триметилсилил)метильную группу, десилилируют с помощью фториданиона, главным образом фторида цезия. Такой процесс, проводимый в отсутствии щелочей или оснований, обладает высокой региоселективностью. Однако в этом случае имеется возможность миграции карбанионного центра и, как следствие, снижение региоселективности последующих перегруппировок [12-14]. В третьем методе N-илиды возникают как промежуточные соединения при взаимодействии карбенов, как кислот Льюиса, с неподеленной электронной парой азота триалкиламинов (оснований Льюиса, которые служат ловушками карбенов). Соответствующие карбены получают разложением диазосоединений при их фотооблучении или нагревании, особенно в присутствии порошковой меди, ее ацетилацетонатов или карбоксилатов родия в качестве катализаторов [3]. В последних случаях образуются комплексы карбенов с переходными металлами - металлокарбены или карбеноиды, как предшественники N-илидов [15]. В настоящем обзоре рассматриваются синтезы азотистых гетероциклов, которые основаны на протекании главным образом двух электрофильных внутримолекулярных [1,2]- и [3,2]- перегруппировок циклоаммоний-илидов. Сигматропную перегруппировку такого типа впервые наблюдали 80 лет назад [16] на примере [1,2]-сдвига бензильной группы в аммоний-илиде 2, генерируемом из бромметилата ]\1-бензил-М-метил-2'-аминоацетофенона 1 действием NaOH. В результате этого процесса, получившего название перегруппировки Стивенса, образовался аминокетон 3 с высоким выходом.

Механизм этой перегруппировки долгое время оставался спорным вопросом [5]. Рассматривались различные версии его протекания — через ионные пары, согласованный [1,2]-сдвиг или через радикальные пары. Но к настоящему времени большинство ученых считает, что механизм основан на гомолитическом разрыве связи углерод-азот, входящей в бензиламинный или в аллиламинный фрагмент, с образованием двух радикалов в виде тесной радикальной пары в клетке растворителя [4,16]. Затем следует быстрая внутримолекулярная рекомбинация этих радикалов с высокой степенью стереоселективности.

Сигматропная [3,2]-перегруппировка для случая циклоаллиламмоний-илидов А (ее в некоторых статьях [4,10] обозначают некорректно как [2,3]-сдвиг), происходит, как и [1,2]-сдвиг, по-видимому, через переходное состояние В:

Это состояние контролируется степенью перекрывания /ьорбиталей. Разрыв о-связи N-C и формирование новой о-связи С-С протекает через диссоциативно-рекомбинационные процессы, в которых участвуют тесные радикальные пары [16]. Конечными продуктами этой перегруппировки в случае азациклов являются, как правило, 3-винилпроизводные С азациклов, суженных на один атом углерода. Диастереоселективность перегруппировок Стивенса изучали в целом ряде работ [15,17-24]. В настоящее время подобные сигматропные перегруппировки рассматриваются как синтетически очень полезные реакции циклоаммоний-илидов для формирования новых С-С связей, особенно протекающих с расширением или сужением азациклов [4, 25-29].

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Гимранова, Гузель Салаватовна

Выводы

1. Изучены основные направления превращений четырёх групп четвертичных солей с базовым тетрагидропиридиновым фрагментом, которые протекают при действии на них оснований в присутствии или отсутствии ацетилендикарбонового эфира.

2. Установлено, что четвертичные соли 4-арил-1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридиния, имеющие при N-1 бензоилметильную или этоксикарбонилметильную группу, при их нагревании в присутствии NaH генерируют N-илиды, которые перегруппировываются in situ с сужением или расширением шестичленного гетероцикла. При этом впервые установлено, что наряду с З-арил-З-винилзамещенными пирролидинами (результат [3,2]-сигматропной перегруппировки) образуются производные 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепина (вследствие конкурентного протекания [1,2]-перегруппировки Стивенса).

3. Разработан одностадийный препаративный метод превращения четвертичных солей К-ацилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния в замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепины. Изучено влияние природы заместителей в исходных солях на селективность реакции и выход целевых продуктов [1,2]-сдвига. Методом РСА установлена молекулярная структура одного тетрагидробензазепина.

4. Показано, что галогениды 2-метил-2-ацилметил-2,3-дигидро-1Н-индено[2,1-с]пиридиния претерпевают в присутствии АДКЭ превращение в тетрагидроиндено[2,1-с]азонины. Использование подобной электрофильной ловушки промежуточных N-илидов позволяет переключать [1,2]-сдвиг на [1,4]-перегруппировку через генерирование промежуточных 1,4-цвиттерионов, которые превращаются в тетрагидроиндено[2,1]азонины.

5. Впервые установлено, что при взаимодействии четвертичных солей 9-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-7-карболиния со щелочью в присутствии АДКЭ происходит их превращение в гексагидропроизводные азонино[4,5-Ь] индолов.

6. Использование программы InterPass позволило выявить основные направления для биоиспытаний 59 новых синтезированных соединений.

4. Экспериментальная часть

ИК-спектры зарегистрированы на спектрометре "Specord IR-75" в таблетках с КВг (для кристаллических веществ) или в пленке (для масел). Масс-спектры измерены на масс-спектрометрах "Finnigan MAT 95XL" и "Hewlett-Packard MS-5988" с прямым вводом образца в источник ионов, ионизирующее напряжение 70 эВ. ВЖХ-МС спектры были записаны с использованием масс-спектрометра РЕ SCIEX API 165 (150) и HPLC Synergi 2u Hydro-RP Mercury, 20x2.0 mm. Спектры ЯМР !H и 13С получены на приборах "Bruker DPX-300" (рабочая частота 300 МГц и 75 МГц) и "Varian Unity 400" (рабочая частота 400 МГц и 100 МГц) в DMSO-D6 и CDC13, используя растворители как внутренний стандарт. Химические сдвиги в ЯМР спектрах измерены в м.д. (5-шкала). Для препаративной колоночной хроматографии применяли силикагель L 40/100 мкм (Chemapol). Контроль за ходом реакции и частотой всех синтезированных соединений проводили методом ТСХ (Silufol UV-254). Исходные 4-арил-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридины (1а-с) синтезировали по описанной методике [100]. Исходные N-метил- и N-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины получены N-алкилированием коммерческого 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (Aldrich). N-метил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и 4,4-дидейтеро-М-метил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получены из соответствующих 3,4-диметоксифенилацетонитрилов как описано в [86, 102]. Алкалоид лауданозин 26 был получен из коммерчески доступного папаверина по методике [101]. Инденопиридин (29) был получен по методу, описанному в работах [92, 94]

Общий метод синтеза четвертичных солей (2а,с и За-с). К раствору 12 ммоль 1-метил-4-арил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (1а-с) в 50 мл абсолютного бензола постепенно прибавляют 1.42 г (12 ммоль) со-бромацетофенона (синтез солей 2а,с) или 1.42 г (12 ммоль) этилового эфира хлоруксусной кислоты (синтез солей За-с). Смесь выдерживают трое суток при 20°С. Выпавший осадок отделяют, очищают перекристаллизацией из ацетона и получают продукт реакции в виде бесцветных кристаллов.

Бромид 1-метил-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-4-фенил-1,2,356тетрагидропиридииия (2а). Выход 3.21 г (75%), т. пл. 205-208 °С. ИК-спектр, v, см"1: 1688 (С=0). Спектр ЯМР !Н (ДМСО-с1б), 5, м.д. (J, Гц.): 2.95 (2Н, уш. сигнал, 3-СН2); 3.37 (ЗН, с, Me); 3.92 и 4.06 (1Н, каждый оба м, 2-СН2); 4.42 и 4.53 (1Н каждый, оба уш. д, J = 11.8, 6-СН2); 5,49 и 5.52 (1Н, каждый, оба д, J = 17.5, NCH2CO,); 6.22 (1Н, уш. сигнал, Н5); 7.38-7.74 (8Н, м, Наром); 8.04 (2Н, д, J = 7.48, OCPh,). Найдено, %: N 3.66; Br 21.44. C20H22BrNO. Вычислено, %: N 3.76; Br 21.46.

Бромид 1-метил-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-4-фенил-(4-бромфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридиния (2с). Выход 3.55 г (81%), т. пл. 167-168 °С. ИК-спектр, v, см"1: 1690 (ОО).Спектр ЯМР ]Н (ДМСО-ё6), 5, м.д. ( J, Гц): 2.93 (2Н, уш. с, 3-СН2); 3.36 (с, ЗН, Me); 3.88 и 4.01 (1Н каждый, оба м, 2-СН2); 4.38 и 4.48 (1Н каждый, оба уш. д, /=11.7, 6-СН2,); 5,38 и 5.44 (1Н каждый, оба д, J 17.6, NCH2CO); 6.24 (1Н, уш. с, Н5); 7.48 и 7.58 (2Н каждый, спектр АА'ВВ', J= 8.35, Наром); 7,61 (2Н, м, OCPh); 7.74 (1Н, т, J= 7.46 и 7.31, OCPh); 8.02 (2Н, д, J = 7.52, OCPh,). Найдено, %: N 3.0; Br 35.39. C20H21Br2NO. Вычислено, %: N 3.10; Br 35.42.

Хлорид 1-метил-4-фенилэтил-1-этоксикарбонилметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридиния (За). Выход 2.1 г (62%), т. пл. 167-168 °С (с разл.) . ИК-спектр, v, см"1: 1740 (С=0). Спектр ЯМР !Н (ДМСО-с16), 5, м.д. ( J, Гц): 1.24 (ЗН, t,J= 12, С-Ме,); 2.88 (2Н, уш. сигнал, 3-СН2); 3.30 (ЗН, с, N-Me); 3.90 (2Н, м, СН2); 4.23 (2Н, к, J= 7.11, ОСН2,); 4.33 и 4.47 (1Н каждый, оба уш. д, J= 16.45, 6-СН2,); 4.67 и 4.72 (1Н каждый, оба д, J= 16.6, NCH2CO,); 6.18 (1Н, уш. сигнал, Н5); 7.26 - 7.57 (5Н, м, Ph). Найдено, %: N 4.91; CI 11.63. Ci6H22C1N02. Вычислено, %: N 4.74; CI 11.99.

Хлорид 1-метил-4-(4-метилфенил)-1-этоксикарбонилметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридиния (ЗЬ). Выход 2.51 г (78%), т. пл. 156-158 °С. ИК-спектр, v, см"1: 1748 (С=0). Спектр ЯМР 1И (ДМСО-с1б), 5, м.д. ( J, Гц): 1.26

ЗН, т, J= 7.00, ОСН2Ме); 2.30 (ЗН, с, АгМе); 2.88 (2Н, уш. сигнал, 3-СН2); 3.29 (ЗН, с, N-Me); 3.90 (2Н, м, 2-СН2); 4.25 (2Н, к, J = 7.02, 0-СН2); 4.23 и 4.26 (оба д, 1Н каждый, J = 16.5, NCH2CO); 4.30 и 4.41 (1Н каждый, оба уш., д J~ 16.20, 6-СН2); 6.12 (1Н, уш. сигнал, 5-Н); 7.21 и 7.40 (2Н каждый, спектр АА'ВВ', J = 7.93, Наром). Найдено, %: N 4.5;.С1 11.40. C17H24C1N02. Вычислено, %: N 4.52; CI 11.44.

Хлорид 1-метил-4-(4-бромфенил)-1-этоксикарбонилметил) -1,2,3,6-тетрагидропиридиния (Зс). Выход 2.36 г (80%), т. пл. 172-174 °С. ИК-спектр, v, см"1: 1742 (ОО). Спектр ЯМР *Н (ДМСО-(16), 5, м.д. ( J, Гц): 1.24 (ЗН, т, J = 7.11, ОСНМе); 2.87 (2Н, уш. сигнал, 3-СН2); 3.31 (ЗН, с, N-Me); 3.92 (2Н, м, 2-СН2); 4.22 (2Н, к, ./ = 7.10, 0-СН2); 4.34 и 4.47 (1Н каждый, оба уш. д, J= 16.31, 6-СН2); 4.67 и 4.73 (1Н каждый, оба д, J 17.0, NCH2CO); 6.22 (1Н, уш. сигнал, 5-Н); 7.47 и 7.57 (2Н каждый, спектр АА'ВВ', J 8.47, Наром). Найдено, %: N 3.8. C16H2iBrClN02. Вычислено, %: N 3.74.

Превращения четвертичных солей (2а,с) и (За-с) в пирролидины (4а,с, 5а-с) и тетрагидро-1Н-азепины (ба-с). К суспензии 3.4 ммоль четвертичной соли (2а,с, 3 а-с) в 30 мл абсолютного диоксана добаваляют NaH (0.14 г, 3.4 ммоль; в виде 60% суспензии в абсолютном толуоле) в атмосфере азота. После кипячения в течение 2 ч добавляют 1 мл метанола, растворители упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой (50 мл), органические основания экстрагируют эфиром. Экстракт дважды промывают водой, сушат безводным MgSO.;, упаривают в вакууме. Остаток разделяют и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе гексан-этилацетат с градиентом от 1:0 до 1:10.

2-Бензоил-1-метил-3~фенил-3-этенилпирролидин (4а). Выделен в виде смеси двух диастереоизомеров с соотношением z/z/c(2-COPh, 3-СН=СН2)-: транс{2-COPh, 3-СН=СН2)- изомеров, равном 1:1 (по данным ЯМР^). Бесцветное густое масло. Выход 0.4 г (35%) ИК-спектр, v, см"1: 1683 (С=0). Спектр ЯМР 'Н (CDC13), 5, м.д. ( J, Гц): (спектр представляет собой удвоенный набор сигналов алифатических протонов цис-!транс- изомеров; отнесение сигналов протонов 7/ис-формы основано на анализе спектров аналогичных пирролидинов [40, 41, 44]; обозначение протонов винильной группы представлено на схеме синтеза соединений 4а,с, 5а-с): 2.12/2.28 (0.5Н/0.5Н м/м, 4-СН2); 2.41/2.47 (1.5Н/1.5Н, с/с, N-Me); 2.66/2.83 (0.5Н/0.5Н, м/м, 4-СН2); 2.87/2.97 (0.5Н/0.5Н, м/м, 5-СН2); 3.23/3.31 (0.5НУ0.5Н, д.т/д.т, J = 8.13 и 1.62, 5-СН2); 4.68/4.71 (0.5Н/0.5Н, с/с, 2-СН); 4.91/5.08 (0.5Н/0.5Н, д.д, J= 17.26 и 1.5, На); 5.01/5.19 (0.5Н/0.5Н д.д, J= 10.67 и 1.5, Нь); 5.87/6.22 (0.5Н/0.5Н, д.д, J= 17.26 и 10.67, Нс); 6.95-7.79 (ЮН, м/м, Ph). Масс-спектр, m/z: 293 [М*]. Найдено, %: С 77,9; Н 6,50; N 4,71. C,9H19N02. Вычислено, %: С 77.79; Н 6.53; N4.77.

2-Бензоил-1-метил-3-(4-бромфенил)-3-этенилпирролидин (4с). Выделен в виде смеси двух диастереомеров с соотношением цис{ 2-COPh, 3-СН=СН2)-: транс{ 2-COPh, 3-СН=СН2)- изомеров, равном 1.5:1.0 (по данным ЯМР!Н). Бесцветное густое масло. Выход 0.18 г (15%). ИК-спектр, v, см"1: 1701 (С=0). Спектр ЯМР !Н (CDC13), 5, м.д. ( J, Гц): (спектр представляет собой удвоенный набор сигналов алифатических протонов; цис-1транс-изомеров): 2.12/2.28 (0.6Н/0.4Н, м/м, 4-СН2); 2.37/2.44 (1.8Н/1.2Н, с/с, N-Me); 2.67-3.00 (2Н, м, 4-СН2, 5-СН2); 3.20/3.28 (0.6Н/0.4Н, д.т/д.т, / 6.73 и 1.8, 5-СН2); 4.68/4.71 (0.6Н/0.4Н, с/с, 2-СН); 4.84/5.03 (0.6Н/0.4Н, д.д, J= 16.89 и 1.5, На); 4.98/5.16 (0.6Н/0.4Н, д.д, J = 10.71 и 1.5, Нь); 5.82/6.17 (0.6Н/0.4Н, д.д, J= 16.71 и 10.70, Нс); 6.90-7.96 (9Н, м, Наром). Масс-спектр, m/z: 371 [М*]. Найдено, %: С 61.37; Н 4.9; N 3.72.C19H18BrN02. Вычислено, %: С 61.30; Н 4.87; N3.76.

1-Метил-3-фенил-3-этенил-2-этоксикарбонилпирролидин (5а).

Выделен в виде смеси двух диастереомеров с соотношением г/г/с( 2-COOEt, 3-СН=СН2)-: транс{ 2-COPh, 3-СН=СН2)- изомеров, равном 4:1 (по данным ЯМР'Н). Бесцветное густое масло. Выход 0.34 г ( 39 %). ИК-спектр, v, см"1: 1731 (С=0). Спектр ЯМР ХЯ (CDC13), 5, м.д. ( J, Гц): 1.24 (ЗН, д.т, J = 7.33, ОСН2СНз,); 2.28-2.60 (2Н, м, 4-СН2); 2.36/2.40 (2.4Н/0.6Н, с/с, N-Me); 3.14 (0.8Н, д.д, J = 8.0 и 2.1, 5-СВД; 3.24-3.46 (12Н, м, 5-СН2); 3.65/3.67

0.8Н/0.2Н, с/с, 2-СН), 4.16 (2Н, д.к, J= 7.33, ОСН2СШ; 4.70/5.08 (0.8Н/0.2Н, д.д, J= 17.40 и 1.2 На); 5.02/5.27 (0.8Н/0.2Н, д.д, J= 10.71 и 1.2 Нь); 6.03/6.80 (0.8Н/0.2Н, д.д, J= 17.4 и 10.7, Нс); 7.22-7.43 (5Н, м, Наром). Масс-спектр, m/z: 259 [М]+ (2), 186 (100), 158 (5), 143 (4), 128 (7), 115 (8), 100 (14), 91 (3), 77 (2), 42 (7). Найдено, %: С 74.09; Н 7.92; N 5.33. C,6H2iN02. Вычислено, %:С 74.13; Н 8.11; N 5.41. '

1-Метил-3-(4-метилфенил)-3-этенил-2-этоксикарбонилпирролидин (5Ь). Выделен в виде одного диастереомера - цис{ 2-COOEt, 3-СН=СН2)-изомера. Бесцветное густое масло. Выход 0.45 г ( 58 %). ИК-спектр, v, см"1: 1742 (СЮ). Спектр ЯМР 'Н (CDC13), 5, м.д. ( J, Гц): 1.22 (ЗН, т, J = 7.25, ОСН2Щз); 2.33 (1Н, м, 4-СН2); 2.29 (ЗН, с, С-Ме), 2.36 (ЗН, с, N-Me); 2.42 (1Н, м, 4-СН2); 2.53 (1Н, д.т, J= 8.03 и 2.2, 5-СН2); 3.12 (1Н, д т, /= 8.00 и 2.15 -СН2); 3.61 (1Н, с, 2-СН); 4.13 (2Н, к, J= 7.28, ОСН2СН3); 4.66 (1Н, д.д, На, J= 17.41 и 1.2); 4.98 (1Н, д.д, ./ = 10.70 и 1.2 Нь); 6.00 (1Н, д.д, J= 17.40 и 10.72 Нс); 7.05 и 7.36 (2Н каждый, спектр системы АА'ВВ', J = 7.93 и 1.1, Наром). Масс-спектр, m/z: 273 [ М+]. Найдено, %: С 74.72; Н 8.44; N 5.10. C17H23N02. Вычислено, %: С 74.69; Н 8.48; N 5.12.

1-Метил-5-фенил-2-этоксикарбонил-2,3?6,7-тетрагидро-1Н-азепин (6а). Выход 0.22 г (25%). Бесцветное густое масло. ИК-спектр, v, см"1: 1728 (С=0). Спектр ЯМР 'Н (CDC13), б, м.д. ( J, Гц): 1.24 (ЗН, т, J = 7.2, ОСТЬСНО; 2.40 (2Н, м, 6-СН2); 2.44 (ЗН, с, N-Me); 2.58-3.00 (4Н, м, 3- и 7-СН2); 3.39 (уш. сигнал, 1Н, 2-Н); 4.16 (2Н, к, J = 7.2, ОСН2СН3); 5.96 (1Н, уш. сигнал, 4-Н); 7.20-7.35 (5Н, м, Ph). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-(1б), 8, м.д.: 13.8 (С-Ме), 22.5 (6-СН2), 35.6 (3-СН2), 40.0 (N-Me), 48.7 (7-СН2), 57.8 (7-СН), 60.7 (0-СН2), 119.1 (4-СН), 124.8, 128.0 и 128.4 (Ph), 134.8 (5-Счехв), 138.0 (Caposu чсгв.), 169.4 (С=0). Масс-спектр, m/z: 259 [М^] (5), 244 (8), 230 (3), 186 (2), 172 (100), 157 (3), 141 (6), 128 (10), 115 (10), 91 (9), 77 (5), 42 (27). Найдено, %: С 74.25; Н 8.39; N 5.08. Ci6H2,N02. Вычислено, %: С 74.13; Н 8.11; N 5.41.

1-Метил-5-(4-метилфенил)-2-этоксикарбонил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин (6Ь). Выход 0.05 г (5%). Бесцветное густое масло. ИК-спектр, v, см'1: 1730 (С=0). Спектр ЯМР !Н (CDC13), 5, м.д. ( J, Гц): 1.26 (ЗН, т, J= 7.10, ОСН2Шз); 2.00 (1Н, м, 6-СН2); 2.26 (1Н, м, 6-СН2); 2.32 (ЗН, с, АгМе); 2.46 (ЗН, с, N-Me); 2.62 (1Н, м, 3-СН2); 2.72 (м, 1Н, 7-СН2); 2.82 (1Н, д.д, J= 10.88 и 4.5, 3-СН2, 2); 3.04 (1Н, м, 7-СН2); 3.47 (1Н, уш. сигнал, 2-СН); 4.15 (2Н, к, J = 7.05, ОСНзСНз); 5.92 (1Н, уш. сигнал, 4-Н); 7.09 и 7.24 (2Н каждый, спектр системы АА'ВВ1, J= 7.83 и 1.1, Hdp0M). Масс-спектр, m/z: 273 [М+]. Найдено, %: С 74.2; Н 8.16; N 5.2. Ci7H23N02. Вычислено, %: С 74.14; Н 8.15; N 5.09.

1-Метил-5-(4-бромфенил)-2-этоксикарбонил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин (6с). Выход 0.68 г (60%). Желтоватое густое масло. ИК-спектр, v, см" ': 1727 (С=0). Спектр ЯМР 'Н (CDC13), 5, м.д. ( J, Гц): 1.26 (ЗН, т, /= 7.04, ОСН?СНО, 2.35-2.41 (2Н, м, 6-СН2), 2.43 (ЗН, с, N-Me), 2.53-2.64 (2Н, м, 3-СН2, 7-СН2), 2.75 (1Н, д.д, J= 14.51 и 4.90, 3-СН2,), 2.98 (1Н, м, 7-СН2), 3.36 (1Н, уш. сигнал, 2-СН), 4.16 (2Н, к, J= 7.06, ОС1ЬСН,Л 5.96 (1Н, уш. сигнал, 4-Н), 7.19 и 7.47 (2Н каждый, спектр системы АА'ВВ', J= 7.67 и 1.2, Н1ф0М).

Масс-спектр, m/z : 337 [М+]. Найдено, %: С 56.9; Н 5.90; N 4.16. -C16H20BrNO2. Вычислено, %: С 56.82; Н 5.96; N 4.14.

Четвертичные соли тетрагидроизохинолиния (7а,Ь, 11,15,19,21,24а-d, 27а,b). Общая методика. Раствор 100 ммоль 1ч[-алкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 120 ммоль соответствующего кватернизующего галогенида (R-CH2Br) в 50 мл сухого этилацетата выдерживают 5-12 ч при 20°С. Реакционную смесь отфильтровывают, выделенный осадок промывают этилацетатом и получают продукты реакции в виде кристаллов.

Н-Метил-^(этоксикарбонил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний хлорид (7а). Выход 2.42 г (90%), белые кристаллы, т.пл. 165-167°С. ИК спектр, v, см"1: 1748 (С=0).Спектр ЯМР !Н (DMSO-d6), 5, м.д.: 1.23 т (ЗН, СН2СНэ, J 7,3 Гц), 3.36 с (ЗН, NCH3), 3.44 с (2Н, NCH.COX 3.99 м (2Н, Н^), 4.22 к (2Н, СН?СН3, 3/7.3 Гц), 4.65 м (2Н, Я3), 4.80 и 4.87 оба д (1Н каждый, Ну, 2J 15.0 Гц), 7.05-7.55 м (4Н, Наром). Найдено, %: С 62.30; Н 7.45; С1 13.10; N 5.16. C14H20ClNO2. Вычислено, %: С 62.33; Н 7.47; N 5.19; С1 13.14.

Этил-К-(этоксикарбонил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохииолиний хлорид (7b). Выход 2.46 г (87%), белые кристаллы, т.пл. 178-180°С. ИК спектр, v, см"1: 1740 (С=0). Спектр ЯМР 'Н (DMSO-d6), б, м.д.: 1.15 т (ЗН, N-СН2СН3,3J 7.1 Гц ), 1.25 т (ЗН, ОСН2СНз, V 7.0 Гц ), 3.40 с (2Н, NCTbCO), 3.86-4.20 м (4Н, NCH2CH3, И4), 4.22 к (2Н, ОСН7СН3 3 J 7.00 Гц), 4.49 м (2Н, Н5), 4.90 и 4.95 оба д (1Н каждый, Н7, V 15.0 Гц), 7.07-7.44 м (4Н, Наром). Найдено, %: С 63.35; Н 7.89; С1 12.45; N 4.93. C,5H22C1N02. Вычислено, %: С 63.48; Н 7.81; С1 12.49; N 4.94.

Метил-^(этоксикарбонил)метил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолиний бромид (11). Выход 3.67 г (98%), желтые кристаллы,т.пл. 163-165°С. ИК спектр, v, см"1: 1738 (С=0). Спектр ЯМР ]Н (DMSO-d6), 5, м.д.: 1.25 т (ЗН, ОСН2Щз, V7.0Гц ), 3.10 уш. сигнал (2Н, В4), 3.29 с (ЗН, NCH3), 3.73 и 3.76 оба с (ЗН каждый, ОСН3),.3.88 м (2Н, HJ), 4.25 к (2Н, ОШзСНз, V 7.0 Гц), 4.53 и 4.57 оба д (1Н каждый, Н7, 2J 16.4 Гц), 4.70 и 4.78 оба д (1Н каждый, NCH2CO,2J 16.8 Гц), 6.80 и 6.90 оба с (1Н каждый, HJ,S). Найдено, %: С 51.19; Н 6.50; Вг 21.29; N 3.75. C16H24BrN04. Вычислено, %: С 51.35; Н 6.46; Вг 21.35; N3.74.

Метил-К-(этоксикарбонил)метил-4.4-дидейтеро-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний бромид (15). Выход 3.2 г (85%), желтые кристаллы,т.пл. 162-164°С. ИК спектр, v, см"1: 1738 (С=0). Спектр ЯМР !Н (DMSO-d6), 5, м.д.: 1.25 т (ЗН, ОСН2СН3, 3J7.0 Гц ), 3.29 с (ЗН, NCH3), 3.73 и 3.76 оба с (ЗН каждый, ОСН3), 3.86 и 3.92 оба д (1Н каждый, И3, 2J 12.1 Гц), 4.25 к (2Н, ОЩгСНз,2J 7.0 Гц), 4.53 и 4.57 оба д (1Н каждый, Н;,2J 16.4 Гц), 4.70 и 4.78 оба д (1Н каждый, NCH2CO, 2J 16.8 Гц), 6.80 и 6.90 оба с (1Н каждый, Н55). Найдено, %: Вг 21.25; N 3.71. C16H22D2BrN04. Вычислено, %: Вг 21.23; N3.72.

Этил-^(диэтоксикарбонил)метил-1,2,3?4-тетрагидроизохинолиний бромид (19). Выход 2.6 г (65%), белые кристаллы, т.пл. 177-179°С. ИК спектр, v, см"1: 1743 уш. полоса (С=0). Спектр ЯМР !Н (DMSO-d6), 5, м.д.: 1.30 т (6Н, ОСН2СНз, V 7.2 Гц ), 1.51 т (ЗН, NCH?CH3,V

7.1 Гц), 3.25 м (2Н, Н*), 3.84 м (4Н, Я3 и NCH2CH,), 4.38 м (4Н, ОСН.СНД 4.90 и 4.94 оба д (1Н каждый, Н7, 2J 16.8 Гц), 6.07 с (1Н, СНСОО), 7.08-7.27 м (4Н, Наром). Найдено, %: С 54.0; Н 6.52; Вг 19.94; N 3.2. C18H26BrN04. Вычислено, %: С 54.01; Н 6.55; Вг 19.96; N 3.5.

Ч-метил-1Ч-цианометил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний хлорид (21). Выход 2.1 г (95%) белые кристаллы, т. пл. 174°С. ИК спектр, v, см"1: 2245 (CN). ЯМР !Н (CDC13), 8, м.д.: 2,9 (2Н, т, С4) 3,02 (ЗН, с, N-CH3), 3,8 (2Н, с, CH2-CN), 4,5 и 4,8 оба дублета (2Н, С3), 5,15-5,30 (2Н, кв, С1), 6,7-7,00 (4Н, м, Аг). Найдено, %: С 64.2; Н 7.22; С1 15.84; N 12.2. C12H16C1N2. Вычислено, %: С 64.42; Н 7.21; С1 15.85; N 12.52.

1Ч-метил-1Ч-(3-пропенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний бромид (24а). Выход 2.6 г (97%) белые кристаллы, т. пл. 186°С. ИК спектр, v, см"1: 1623 (СН=СН2). ЯМР 'Н (CDCI3), 6, м.д.: 2,9 (2Н, т, Ph-CHrCH^ 3,2 (ЗН, с, N-СН3) 3,9 (2Н, т, Ph-CH2-CH2), 4,0 (2Н, с, fflo-N), 4,07 (2Н, д.д, NCH.CHX 4,97 и 5,1 оба д.д (1Н каждый, СН=Ш£), 5,08 (2Н, с, СН?-РЮ, 7,2-7,26(4Н, м, Аг). Найдено, %: С 58.18; Н 6.75; Вг 29.78; N 5.22. C,3Hi8BrN. Вычислено, %: С 58.22; Н 6.76; Вг 29.79; N 5.22. метил-]Ч-(3-пропинил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний бромид (24Ь). Выход 2.6 г (95%) белые кристаллы, т. пл. 188°С. ИК спектр, v, см"1: 1630 (С=СН). ЯМР 'Н (CDCI3), 8, м.д.: 2,0 (1Н, с, OCITh 3,1 (2Н, т, Ph-CH2-СН2) 3,5 (ЗН, с, N-CH3) 4,0 (2Н, т, Ph-CH.-CHZ), 4,0 (2Н, с, CHo-N), 4,3 (1Н, с, NCHC=Q, 5,08 (2Н, с, NCHZ-Ph), 7,2-7,26(4Н, м, Аг). Найдено, %: С 58.62; Н 6.05; Вг 30.0; N 5.24. CI3H16BrN. Вычислено, %: С 58.66; Н 6.06; Вг 30.02; N 5.26. метил-1Ч-(4-метилбензоилметил)-1,2,3,4у-тетрагидроизохинолиния бромид (24с). Выход 2.9 г (98%) белые кристаллы, т. пл. 198°С. ИК спектр, v, см"1: 1685 (С=0). ЯМР lH (DMSO), 5, м.д.: 2,1 (2Н, т, Н4), 2,4 (ЗН, с, п-СНз-Аг), 3,3 (ЗН, с, N-CH3), 4,1 и 4,3 оба м (2Н, Н3), 4,6 и 5,0 оба дублета (2Н, С1), 5,2 и 5,4 оба дублета (2Н, N-CHrCO), 7,2-8,0 (8Н, м, Аг).

Найдено, %: С 63.32; Н 6.14; Вг 22.16; N 3.86. Ci9H22BrNO. Вычислено, %: С 63.34; Н 6.15; Вг 22.18; N 3.89; О 4.44. метил-]\-(4-бромбензоилметил)-1,2,3,4,-тетрагидроизохинолиния бромид (24d). Выход 3.58 г (98%) белые кристаллы, т. пл. 198°С. ИК спектр, v, см'1: 1685 (С=0). ЯМР 'Н (DMSO), 5, м.д.: 2,1 (2Н, т, Н4), 3,28 (ЗН, с, N-CH3), 4,0 и 4,2 оба м (2Н, Н3), 4,8 и 5,0 оба дублета (2Н, С1), 5,3 и 5,6 оба дублета (2Н, N-CH2-CO), 7,2-8,0 (8Н, м, Аг). Найдено, %: С 50.80; Н 4.6; Вг 37.56; N 3.24. C18H19Br2NO. Вычислено, %: С 50.85; Н 4.50; Вг 37.59; N 3.29. метил-№цианометил-1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-1,2,3,4,-тетрагидроизохинолиния хлорид (27а). Выход 2.1 г (50%) белые кристаллы, т. пл. 214°С. ИК спектр, v, см"1: 2253 (C=N). ЯМР *Н (CDC13), 8, м.д.: 2,9 (2Н, т, Ph-CHrCH?N), 3,21 (ЗН, с, N-CH3), 3,70-3,76 (12Н, с, 4 х ОМе), 4,28 (2Н, т, Ph-CH,-CH2) 5,0 (2Н, с, N-CH2-CN), 5,8 (1Н, т, СН2ШЫ), 6,5-6,8 (5Н, м, Аг). Найдено, %: С 63.64; Н 6.95; С1 7.9; N 6.42; О 14.74. C23H3oC1N204. Вычислено, %: С 63.66; Н 6.97; С1 8.17; N 6.46; О 14.75. метил-]Ч-(4-бромбензоилметил)-1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-1,2,3,4,-тетрагидроизохинолиния бромид (27Ь). Выход 2.4 г (37%) белые кристаллы, т. пл. 214°С. ИК спектр, v, см"1: 1685 (С=0). ЯМР !Н (CDC13), 5, м.д.: 2,9 (2Н, т, Ph-CH2-CHA 3,1 (2Н, м, CH^CHN), 3,21 (ЗН, с, N-СН3), 3,70-3,76(12Н, с, 4 х ОМе), 4,69 (2Н, т, Ph-СЬЬ-СЩ 5,0 (2Н, с, CH2-CN), 5,8 (1Н, т, CHN), 6,5-7,6 (9Н, м, Аг). Найдено, %: С 54.80; Н 5.5; Вг 25.1; N 2.1; О 12.54. C29H34Br2N05. Вычислено, %: С 54.73; Н 5.39; Вг 25.11; N 2.2; О 12.57.

Бензазепины (8а,Ь, 12, 16, 20, 22, 25a-d, 28а,b) и аминометилстиролы (10а,Ь, 14, 18, 23). Общая методика. К суспензии 1 ммоля четвертичных солей тетрагидроизохинолиния (7а,Ь, 11, 15, 19, 21, 24а-с, 27а,Ь) в 30 мл сухого 1,4-диоксана прибавляли при 20°С 0.28 г (1.2 ммоль) гидрида натрия в атмосфере азота. Смесь кипятили 7 ч, затем реакционную массу охлаждали, избыток NaH нейтрализовали этанолом и растворители отгоняли в вакууме. Остаток обрабатывали водой и органические вещества экстрагировали

СН2С12. Полученный экстракт промывали дважды водой и после осушки безводым MgS04 растворитель упаривали в вакууме. Маслообразный остаток разделяли хроматографически на колонке с силикагелем, при соотношении гексан : этилацетат 10:1 выделяли аминометилстиролы (10а,Ь, 14,18, 23), при соотношении гексан : этилацетат 2:1 выделяли бензазепины (8а,Ь, 12, 16, 20, 22, 25a-d, 28а,b).

3-Метил-2-этоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (8а). Выход 0.11 г (49%), бесцветное густое масло. ИК спектр, v, см"1: 1730 (С=0). Спектр ЯМР 5, м.д.: 1.40 т (ЗН, CH?CHu J7.2 Гц), 2.50 с (ЗН, N-CH3), 2.67 м (1Н, Н^), 2.91-3.05 м (2Н, Н7), 3.17 м (2Н, Н5), 3.26 т (1Н, Н*, J 14.1 Гц), 3.47 д.д (1Н, Н2, ./7.0 и 3.4 Гц), 4.08 к (2Н, СН.ОНЬ, J7.2 Гц), 7.05-7.18 м (4 Н, Нс и Наром). Масс-спектр, m/z (/отн., %): 233 [М]+ (3), 218 (4), 146 (100), 144 (100), 144 (7), 131 (5), 115 (4), 94(3). Найдено, %: С 72.00; Н 8.18; N 6.0. C14HI9N02. Вычислено, %: С 72.07; Н 8.21; N 6.0.

2-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний-2-этоксикарбонилметилид (9а). Охарактеризован хроматомасс-спектрометрически. Выход 13%. Масс-спектр, m/z (/о™., %): 233 [М]+(3), 160 .(100), 158 (3), 145 (7), 117 (9), 91 (4).

2-(^Метил-^этоксикарбонил)аминометил-1-этенилбензол (10а). Выход 0.03 г (16%), густое масло. ИК спектр, v, см"1: 1740 (С=0). Спектр ЯМР ]Н, 5, м.д.: 1.30 т (ЗН, ОСН2Шз, 2J7.1 Гц), 2.40 с (ЗН, NCH3), 3.30 с (2Н, NCH.Ar), 3.75 м (2Н, NCH2CO), 4.20 к (2Н, OCHzCH3,3J7.1 Гц), 5.32 д.д (1Н, Яь, 2J 1.0 Гц, V 11.0 Гц), 5.68 д.д (1Н, Ня, 2J 1.0 Гц, 3J 15.0 Гц), 7.20-7.70 м (4 Н, Нс и Наром), 7.56 д.д (1Н, Наром, J 7.6 1.1 Гц). Масс-спектр, m/z (/отн., %>): 233 [М]+( 19), 218 (2), 204 (3), 160 (74), 146 (4), 117 (100), 116 (10), 115 (25), 91 (9). Найдено, %: С 72.04; Н 8.19; N 5.96. Ci4H,9N02. Вычислено, %: С 72.07; Н 8.21; N6.0

3-Этил-2-этоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (8Ь).

Выход 0.13 г (55%), густое масло. РЖ спектр, v, см"1: 1730 (С=0). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1.19 т (ЗН, NCH,CH3,V7.00 Гц ), 1.24 т (ЗН, ОСН2Щз, 3J7.2

Гц), 2.66-2.98 м (4Н, Ну и Н5), 3.11т (1Н, Н', J 13.5 Гц), 3.22-3.37 м (4Н, Н^ и NCH2CH3), 3.81 д.д (1Н, Н2 J6.8, 7.2 Гц), 4.04 к (2Н, ОСН2Щз, V 7.2 Гц), 7.03-7.26 м (4Н, Наром). Масс-спектр, m/z (/от„., %): 247 [.М\+ (3), 174 (100), 145 (7), 117 (8), 115 (6). Найдено, %: С 72.79; Н 8.54; N 5.62. Ci5H2iN02. Вычислено, %: С 72.84; Н 8.56; N 5.66.

2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний-2-этоксикарбонилметилид (9Ь). Охарактеризован хроматомасс-спектрометрически. Выход 14% . Масс-спектр, m/z (70Т„., %): 247 [М\+{2), 218 (5), 160 (100), 158 (4), 130 (4).

2-(ТЧ-Этил^-этоксикарбонил)аминометил-1-этенилбензол (10Ь). Выход 0.03 г (14%), желтоватое густое масло. ИК спектр, v, см"1: 1740 (С=0). Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д.:1.18т (ЗН, NCH.CH,, 3J7.1Гц ), 1.24 т (ЗН, ОСН0СН3, V 7.2 Гц), 3.30 с (ЗН, ArCH2N), 3.38 к (2Н, NCHZCH,, 3/7.1Гц), 3.60 с (2Н, NCHoCO), 4.06 к (2Н, ОСН2СНз, 3J 7.2Гц), 5.28 д.д. (1Н, Иь, ~J 1.0 Гц, V 10.9 Гц), 5.72 д.д (1Н, Яа, 2J 1.0 Гц, V 14,8 Гц), 7.15-7.30 м (4Н, Нс и Наром), 7.58 д (1Н, Наром, J 7.2 Гц). Масс-спектр, m/z (70ХИ., %): 247 [Щ+ (35), 218 (5), 174 (100), 117 (95), 115 (28), 91 (10). Найдено, %: С 72.80; Н 8.53; N 5.64. C,5H2iN02. Вычислено, %: С 72.84; Н 8.56; N 5.66.

7,8-Диметокси-^метил-2-этоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (12). Выход 0.16 г (56%), желтое густое масло. ИК спектр, v, см"1: 1727 (С=0). Спектр ЯМР !Н, 5, м.д.: 1.16 т (ЗН, ОСН2СН2,3ЛЛ Гц ), 2.40 с (ЗН, NCH3), 3.10-3.16 м (4Н, Н7 и Н5), 3.24 м (2Н, Н^), 3.51 д.д (1Н, Н2, /6.9 и 3.2 Гц), 3.70 с (ЗН, ОСНз), 3.75 м (ЗН, ОСН3), 3.90 к (2Н, ОСН2СН., 3/7.1 Гц), 6.48 и 6.62 оба с (1Н каждый, Нб и Н9). Масс-спектр, m/z: 294 [М+1]+. Найдено, %: С 65.49; Н 7.87; N 4.75. C,6H23N04. Вычислено, %: С 65.51; Н 7.90; N4.77.

2-Метил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний-2-этоксикарбонилметилид (13). Охарактеризован хроматомасс-спектрометрически. Выход 12%. Масс-спектр, m/z (/0Тн.3 %)' 294 [М+1]+.

2-(^Метил-^этоксикарбонилметил)аминометил-4,5-диметокси-1-этенилбензол (14). Выход 0.007 г (0.6%), густое масло. ИК спектр, v, см"1:

1737 (С=0). Спектр ЯМР *Н, 5, м.д. ( в CDC13): 1.30 т (ЗН, СН2СН3,3/7.2 Гц); 2.42 с (ЗН, N-CHj), 3.25 с (2Н, NCH.Ar), 3.70 с (2Н, NCH2CO), 3.90 и 3.94 оба с (ЗН каждый, ОСН3), 4.21 к (2Н, ОСН2, 3J7.2 Гц), 5.23 д.д (1Н, Нь, 2J 1.2 Гц, V 11.0 Гц), 5.58 д.д (1Н, Нй, J 1.2 и 15.0 Гц), 6.9 и 7.06 оба д.д (1Н каждый, Я3'6,5J0.8 Гц), 7.17 к (1Н, Нс, J 15.0 и 11.0 Гц). Масс-спектр, m/z: 294 [М+1]+. Найдено, %: С 65.49; Н 7.89; N 4.75. Ci6H23NC>4. Вычислено, %: С 65.51; Н 7.90; N4.77.

5,5-Дидейтеро-7,8-диметокси-^метил-2-этоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (16). Выход 0.16 г (56%). Желтоватое густое масло. ИК спектр, v, см"1: 1727 (С=0). Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 1.16 т (ЗН, ОСН2СН3, V7.1 Гц ), 2.40 с (ЗН, NCH3), 2.61 д (1Н, Я4, J 16.1 Гц), 2.95-3.16 м (ЗН, Я1'4), 3.53 д.д (1Н, Н2, J 7.0 и 3.3 Гц), 3.68 с (ЗН, ОСН3), 3.72 с (ЗН, ОСН3), 3,93 к (2Н, ООЬСНз, 3J 7.1 Гц), 6.65 и 6.72 оба с (1 Н каждый, Нб и Нр). Масс-спектр, m/z: 296 [М+1]+. Найдено, %: N 4.75. CI6H2iN04D2. Вычислено, %: N 4.74.

4,4-Дидейтеро-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний-2-этоксикарбонилметилид (17).

Охарактеризован хроматомасс-спектрометрически. Выход 6%. Масс-спектр, m/z (/отн., %): 296 [M+lf.

2-(^Метил^-этоксикарбонилмонодейтерометил)аминометил-4,5-диметокси-1-(1'-дейтероэтенил)бензол (18). Выход 0.005 г (2%), желтое маслообразное вещество. ИК спектр, v, см"1: 1739 (С=0). Спектр ЯМР 'Н, 8, м.д. (в DMSO-d6): 1.13 т (ЗН, ОСН2СНз, 3J7.2 Гц ), 2.25с (ЗН, NCH3), 3.65 с (2Н, ArCHzN), 3.71 с (1Н, NCHDC=Q), 3.75 с (ЗН, СН30), 3.82 с (ЗН, СНэО), 4.01 к (2Н, OCH.CIb, V7.2 Гц), 5.15 д (1Н, Hb, V 1.2 Гц), 5.65 д (1Н, Ня, V 1.2 Гц), 6.90 и 7.10 оба с (1 Н каждый, НДб). Масс-спектр, m/z: 296 [М+1]. Найдено, %: N 4.72. Ci6H21N04D2. Вычислено, %: N 4.74.

3-Этил-2,2-ди(этоксикарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин (20). Выход 0.19 г (60%), густое масло. ИК спектр, v, см"1: 1737 (С=0). Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 1.16 т (ЗН, NCH.CH,. 3J 7.21 Гц ), 1.23 т (6Н,

ОСН2СН3,3J7.1 Гц), 2.87 м (2Н, U5'3J5.7 Гц), 3,03 т (2Н, Н5, J5J Гц), 3.93 с (2Н, Н;), 4.25 м (6Н, Ш2СН3), 6.93 д.д (1Н, Н9, J 7.0 и 3.4 Гц) 7.03 м (ЗН, Наром). Масс-спектр m/z: 320 [М+1]. Найдено, %: С 67.67; Н 7.85; N 4.37. C18H25N04. Вычислено, %: С 67.69; Н 7.89; N 4.39. Из реакционной смеси хроматографмчески был также выделен 2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин (исходное основание в синтезе четвертичной соли). Густое масло. Выход 0.04 г (30%). Спектр ЯМР!Н и масс-спектр идентичны таковым, полученным для исходного 2-этилтетрагидроизохинолина.

3-Метил-2-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (22). Выход 0.11 г (60%), густое масло. ИК спектр, v, см"1: 2253 (C=N). Спектр ЯМР ]Н, 5, м.д.: 2.5 с (ЗН, NCH3), 2,7-3,2 м (5Н, 1Н1, 2Н4 и 2Н5), 3.3 д (1Н, Н1), 4,0 т (1Н, Н2), 7.2 м (4Н, Нар0М). Масс-спектр m/z: 187 [М+1]. Найдено, %: С 77.34; Н 7.57; N 15.1. C12H,4N2. Вычислено, %: С 77.38; Н 7.58; N 15.04.

Параметры элементарных ячеек и интенсивности отражений для соединения 22*НС1 измерены на автоматическом трехкружном дифрактометре Bruker SMART 1000 CCD (ЯМоКа-излучение, графитовый монохроматор, (р и (^-сканирование). Основные кристаллоструктурные данные по координатам атомов, длинам связей, валентным и торсионным углам и анизотропным температурным параметрам представлены в таблицах 1-7. Структура соединения определена прямым методам и уточнена полноматричным методом наименьших квадратов в анизотропном приближении для неводородных атомов. Положения атомов водорода в соединении 22*НС1 рассчитаны геометрически и уточнены в изотропном приближении с фиксированными позиционными (модель «наездника») и тепловым параметрам. Все расчеты проведены с использованием комплекса программ SHELXTL PLUS (Version 5.10) [103].

Основные кристаллографические данные и параметры уточнения для соединения 22*НС1

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Гимранова, Гузель Салаватовна, 2008 год

1. T. Ye, A. M. McKervey. Organic Synthesis with a-Diazocarbonyl Compounds Chem. Rev., 94, 1901-, (1994)

2. F.G. West, K.W. Glaeske, B.N. Naidu. One-step synthesis of tertiary aminoketones and esters from amines and diazocarbonyl compounds. Synthesis, 977-980, (1993)

3. J. A. Vanecko, H. Wan, F. G. West. Recent advances in the Stevens rearrangement of ammonium ylides. Application to the synthesis of alkaloid natural products. Tetrahedron, 62, 1043-1062, (2006).

4. I. Zugravescu, M. Petrovanu, N-Ylid Chemistry, Ney York, McGraw-Hill Inter. Book Сотр., 1976

5. N. Isono, M. Mori. Synthesis of heterocycles utilizing N2.-TiCl[4]-Li-TMSC1 J. Org. Chem., 60, 1480-1481 (1995)

6. S.Chumpradit, H.F. Kung, J. Billings, M.-P. Kung. (+-)-7-Chloro-8-hydroxy-1 -(4-iodophenyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 -benzazepine J.Med.Chem., 32, 1431-1435, (1989)

7. C.J. Ohnmacht, , F.M. McLaren. The synthesis of octahydro-7-phenylpyrazino2,l-b.[3]benzazepines J.Heterocyclic Chem., 28, 1219-1224,(1991)

8. J. B. Sweeney, A. Tavassoli, N. B. Carter, J.F. Hayes. 2,3.-Sigmatropic rearrangements of didehydropiperidinium ylids. Tetrahedron, 58, 1011310126, (2002)

9. Y. Sato, N. Shirai, Y. Machida, E. Ito, T. Yasui, Y. Kurono, K. Hatano. Rearrangements of trisubstituted tetrahydroisoquinolinium 2-methylides. J. Org. Chem., 57, 6711-6716 (1992)

10. T. Tanaka, N. Shirai, J. Sugimorei, Y. Sato. Selection of a Sommelet-Hauser or a Stevens rearrangement pathway of N-alkylides. J.Org.Chem., 57, 50345036 (1992)

11. C. Zhang, Y. Maeda, N. Shirai, Y. Sato. Generation and reaction of benzylammonium vV-methylides with TV-cyanomethyl or N-(ethoxycarbonylalkyl) groups J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 25-28, (1997)

12. C. Zhang, H. Ito, Y. Maeda, N. Shirai, S. Ikeda, Y. Sato. Novel isomerisation reaction of N,N-dimethyl-a-(methoxycarbonyl)-4-substituted benzylammonium N-methylides. J.Org.Chem., 64, 581-586 (1999)

13. J.S. Clark, P.B. Hodgson. Intermolecular generation and rearrangement of ammonium ylides. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 2701-2702, (1994)

14. О. А. Реутов, A. JT. Курц, К. П. Бутин. Органическая химия. 4.4, Бином. Лаборатория знаний. Москва 2004

15. F. G. West, В. N. Naidu. New route to substituted piperidines via the Stevens l,2.-shift of ammonium ylides J. Am. Chem. Soc., 116, 1177-1178 (1993)

16. R. E. Gawley, Q. Zhang, S. Campagna. Stereochemical course of 2,3. anionic and ylide rearrangements of unstabilized alpha-aminoorganolithiums J. Am. Chem. Soc., 117, 11817-11818, (1995)

17. J.S. Clark, P.B. Hodgson. An enantioselective synthesis of the ring system of the alkaloids manzamine and ircinal. Tetrahedron Lett., 36, 2519-2522, (1995)

18. D. L. Wright, R. M. Weekly, R. Groff, M. C. McMills. A metallocarbenoid apporoach to the formation of spirocyclic ylides leading to the preparation of medium sized azacane rings. Tetrahedron Lett., 37, 2165-2168 (1996)

19. B.N. Naidu, F.G. West. A Short, Enantioselective Synthesis.Epilupininefrom Proline via a Spirocyclic Ammonium Ylide Tetrahedron, 53, 1656516574, (1997)

20. A. H. Li, L. X. Dai, V. K. Aggerwal. Asymmetric Ylide Reactions: Epoxidation, Cyclopropanation, Aziridination, Olefination, and Rearrangement Chem. Rev., 97, 2441-, (1997)

21. L.S. Beall, A.Padwa. An approach to the cephalotaxine ring skeleton using an ammonium ylide/Stevens l,2.-rearrangement. Tetrahedron Let., 39, 4159-4162,(1998)

22. K. W. Glaeske, F. G. West. Chirality Transfer from Carbon to Nitrogen to Carbon via Cyclic Ammonium Ylides Org. Lett., 1, 31-33 (1999)

23. В. M. Trost, I. Fleming. Comperensive organic synthesis; Eds., Pergamon, Oxford, V.3, p.913-973, 1991

24. A.R.Katritzky, O. Meth-Cohn, C.W. Rees. Comprehensive organic functional group transformation Eds; Elsevier Sciens, Oxford, , V.l, p.377, 1991

25. I. Coldham, M. L. Middleton, P. L. Taylor. N-Alkylation and 2,3.-sigmatropic rearrangement of N-allyl alpha-amino esters J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 2915-2952, (1997)

26. A.P.A. Arbore, D.J. Cane-Honeysett, I. Coldham, M.L.Middleton. A Rapid Approach to Amino-Acid Derivatives by 2,3.-Stevens Rearrangement Synlett, 236-238, (2000)

27. S. C. Smith, P. D. Bentley. Tandem cyclisation and 2,3.-Stevens rearrangement to 2-substituted pyrrolidines. Tertahedron Lett., 43, 899-902 (2002)

28. M. A. Walker. An Unusual Tandem Cyclization-Stevens Rearrangement Mediated by Ph3P/DEAD or Bu3P/ADDP Tetahedron Lett., 45, 8133-8136, (1996)

29. J. S. Clark, P. B. Hodgson, M. D. Goldsmith, L. Street. Rearrangement of ammonium ylides produced by intramolecular reaction of catalytically generated metal carbenoids J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 3325-3337,

30. E.A. Curtis, К.J. Worsencroft, A. Padwa. Cyclization of rodium carbenoids using ester and amido carbonil groups. Tetrahedron Lett., 38, 3319-3322, (1997)

31. F. Couty, F. Durrat, G. Evano. N-Cyanomethyl-beta-chloroamines: a convenient source of aziridinium ions Tetrahedron Lett., 45, 2253-2257, (2005)

32. S. Kim, J.-Y. Yoon. Carbene reactions of alpha-oxacyclo- and alpha-azacyclo-N-aziridinylimines: Effect of heteroatom and ring size in the ring expansion reaction Synthesis, 1622-1630 (2000)

33. F. G. West, J. A. Vanecko. Ring expansion of azetidinium ylides: rapid access to the pyrrolizidine alkaloids turneforcidine and platynecine Org. Lett, 7, 2949-2952 (2005)

34. J. M. Klunder. Sommelet-Hauser rearrangement of an ammonium ylide derived from the HIV-1 reverse transcriptase inhibitor nevirapine J. Heterocyclic Chem., 32, 1687-1691 (1995)

35. S. Mageswaran, W. D. Ollis, I. O. Sutherland. Concertedness in 3,2.anionic sigmatropic rearrangements. J. Chem. Soc., Chem. Comm., 656-657 (1973)

36. S. Mageswaran, W. D. Ollis, I. O. Sutherland. Base Catalysed Rearrangements Involving Ylide Intermediates. Part 9. The Rearrangement Reactions of Cyclic Allylic Ammonium Ylides. J.Chem.Soc.Perkin Trans 1, 1953-1962,(1981)

37. D. J. Hyett, J. B. Sweeney, A. Tavassoli, J.F. Hayes. Factors affecting the 3,2.-sigmatropic rearrangements of didehydropiperidinium ylids Tetrahedron Lett., 38, 8283, (1997)

38. J. F. Hayes, A. Tavassoli, J. B. Sweeney. Diastereoselective preparation ofcw-2-substited 3-ethenyl prolines via 3,2.-sigmatropic rearrangements of didehydropiperidinium ylides. Synlett., 1208-1209 (2000)

39. S. Mageswaran, W. D. Ollis, I. O. Sutherland. Base Catalysed Rearrangements Involving Ylide Intermediates. Part 9. The Rearrangement Reactions of Cyclic Allylic Ammonium Ylides. J.Chem.Soc.Perkin Trans 1, 1953-1962,(1981)

40. B. Burns, B. Coates, S. Neeson, PJ. Stevenson. Stereoselective approaches to trisubstituted pyrrolidines. Tertahedron Lett., 31, 4351-4354, (1990)

41. J. B. Sweeney, A. Tavassoli, J.A. Workman. Asymmetric ammonium ylid rearrangements: the effect of nitrogen asymmetry Tetrahedron, 62, 11506-11512,(2006)

42. Ф. С. Бабичев, В. А. Ковтуненко. Химия изоиндола. Киев. 1983, с. 179

43. S. J. Neeson, P. J. Stevenson. Stereoselective route to N-methyl-2,3-cis-disubstrated piperidines. Tetrahedron Lett., 29, 3993-3996 (1988)

44. S. Hanessian, M. Maudit. Highly Diastereoselective Intramolecular 1,2.-Stevens Rearrangements-Asymmetric Syntheses of Functionalized Isopavines as Morphinomimetics Angew. Chem., Int. Ed., 40, 3810-3813 (2001)

45. J. P. Liou, C. Y. Cheng. Total synthesis of (+-)-desoxycodeine-D: a novel route to the morphine skeleton Tetrahedron Lett., 41, 915-918, (2000)

46. JI. Г. Воскресенский, Т. H. Борисова, И. В. Воробьев, А. В. Варламов. Взаимодействие 10-цианотетрагидробензонафтиридина с ацетилендикарбоновым эфиром. ХГС, 1409-1410 (2004)

47. Н. Irie, S. Tani, Н. Yamane. Total synthesis of the alkaloids rhoedine and alpinigeniJ.Chem.Soc.Perkin Trans 1, 2986-2990 (1972)

48. V. Kouznetsov, A. Palma, C. Ewert. Synthesis and applicability of partially reduced 2-benzazepines. Curr. Org. Chem., 5, 519-551 (2001)

49. S. Kasparek. 1,2 and 3 Benzazepines Adv. Heterocyclic Chem., 17, 45-98 (1974)

50. T. Kametani, K. Fukumoto. Synthesis of benzazepine alkaloids and relatedcompounds. Heterocycles, 3, 931-1003 (1975)

51. В. Renfroe, С. Harrington, G. R. Proctor. In: Heterocyclic compounds. Azepines. Part 1. Rosowsky, Ed.; Wiley, New York, 1984

52. T. Hudlicky, L.D. Kwart, J.W. Reed. Alkaloids Chemical and Biological Perspectives; S.W. Pelleter. Ed.; Springer Verlag: New York, V.5, Chapter 5, (1987)

53. D.C. Znou, R. Zittoun, J.P. Marie. Bull. Cancer, 82, 987-, (1995)

54. S.E. Gibson, R.J. Middleton. Synthesis of 7-, 8- and 9-membered rings via endo Heck cyclisations of amino acid derived substrates J.Chem.Soc., Chem. Commun., 1743-1744, (1995)

55. S.E. Gibson, N.Guillo, R.J. Middleton. A. Thuilliez, M.J. Tozer. Synthesis of conformationally constrained phenyl amine analogues via 7-endo Heck cyclisations. J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 447-455, (1997)

56. S.Smith, V. Elango, M. Shamma. Conversion of tetrahydroisoquinolinium salts into benzazepines. J.Org.Chem., 49, 581-586 (1984)

57. M. Filizola, H. O. Viller. Molecular Determinants of Non-Specifc Recognition of 5, ц, and к Opioid Receptor Bioorg. Med. Chem., 9, 69-76, (2001)

58. A. Sakuragi, N. Shirabo, Y. Sato, Y. Kurono, K. Hatano. Rearrangement of cis- and trans-2-methyl-l-(substituted phenyl)isoindolinium 2-methylides

59. J. Org. Chem., 59, 148-153 (1994)

60. Y. Maeda, N. Shirai, Y. Sato. J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 1331-, (1994)

61. N. Kawanishi, N. Shirai, Y. Sato, K. Hatano, Y. Kurino. Rearrangement of cis- and trans-2-methyl-3-(substituted phenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinium 2-methylides J. Org. Chem., 60, 4272-4275 (1995)

62. K. Narita, N. Shirai, Y. Sato. Rearrangement of 2-benzocycloammonium N-methylides. J.Org.Chem., 62, 2544-2549 (1997)

63. D. Barbry, D. Spannent, B. Hasiak, D. Couturier. Tetrahedron, 47, 47-, (1991)

64. J. S. Clark, P. B. Hodgson, M. D. Goldsmith, A. J. Blake, P. A. Cooke, L.Street. Rearrangement of ammonium ylides produced by intramolecular reaction of catalytically generated metal carbenoids J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 3325-3337 (2001)

65. G. J. Rowlands, W. K. Barnes. Studies of the 3,2.-Stevens rearrangement of aziridinium ions. Tetahedron Lett., 45, 5347-5350 (2004)

66. D. Muroni, A. Sabba, N. Celuddu. A concise highly enantioselective cascade synthesis of indolizidine alkaloids. Tetrahydron: Asymmetry, 15, 2609-2614 (2004)

67. F. G. West, B. N. Naidu. Applications of stevens l,2.-shifts of cyclic ammonium ylides. A route to morpholin-2-ones J.Org.Chem., 59, 60516056 (1994)

68. A. Padwa, L. S. Beall, С. K. Eidell, K. J. Worsencoft. An approach toward isoindolobenzazepines using the ammonium ylide/stevens 1,2.-rearrangement sequence J.Org.Chem., 66, 2414-2421 (2001)

69. F. G. West, B. N. Naidu, R. W. Tester. Profound catalyst effects in the generation and reactivity of carbenoid-derived cyclic ylides J.Org.Chem., 59, 6892-6894 (1994)

70. J. A. Vanecko, F. G. West. A novel, stereoselective silyl-directed Stevens l,2.-shift of ammonium ylides Org. Lett., 4, 2813-2816 (2002)

71. E. Roberts, J. P. Sancon, J. B. Sweeney. A new class of ammonium у lid for2,3.-sigmatropic rearrangement reactions: ene-endo-spiro ylids Org. Lett., 1, 2075-2078 (2005)

72. K. W. Glaeske, B. N. Naidu, F. G. West. Stereoselective formation and rearrangement of morpholinium ylides derived from copper carbenoids Tetrahedron: Asymmetry, 14, 917-920 (2003)

73. R. Pedrosa, C. Andres, M. Delgado. Stereocontrolled ring enlargement by diastereoselective Stevens rearrangement. Synlett, 893-895 (2000)

74. J. S. Clark, M. D. Middleton. Synthesis of Novel r-Substituted and r,r-Disubstituted Amino Acids by Rearrangement of Ammonium Ylides Generated from Metal Carbenoids Org. Lett., 4, 765-768 (2002)

75. T. Kitano, N. Shirai, M. Motoi, Y. Sato. Sommelet-Hauser or Stevens rearrangement of 1-methylides. J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 2851-2854 (1992)

76. C. R. Jr. Smitch, K. Mikolajczak, R.G. Powell. Medicinal Chemistry. Anticancer Agents Based on Natural Product Models; J.M. Cassady, J.D. Duros, Eds.; Academic Press: New York, V.16, Chapter 11, (1980)

77. В. С. Мокрушин, Г.А. Вавилов. Основы химии и технологий биоорганических и синтетических лекарственных веществ. ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, Екатеренбург. 2004

78. L. Huang, Z. Xue. The Alkaloids; A. Brossi. Ed.; Academic Press: New York, V.23, Chapter 3, (1984)

79. X. Lin, R.W. Kavash, P.S. Mariano. Two interrelated strategies for cephalotaxine synthesis J.Org.Chem., 61, 7335- (1996)

80. A.Shulgin, A.Shulgin, PIHKAL, book II, Transform Press, Berkeley, 1991, 593;

81. Синтезы гетероциклических соединений, Ред. А. А. Ароян Ереван: издат-во. АН АрмССР, Выпуск 9,1972, 40

82. А. Т. Солдатенков, Н. С. Простаков, А. А. Обыночный, Циклопента- и инденопиридиновые ангидрооснования (обзор), ХГС, 3-20, (1995)

83. Н. С. Простаков, А. Т. Солдатенков, П. К. Раджан, М. В. Багдади, индено2,3-е.{[2,3-g], [3,2-f]}индолизинов, ХГС, 5, 706 (1982)

84. Н. Bieraugel, Н.-Р. Soetens, U.K. Pandit, A facile Syntesis of 3-benzazepine and dibenzazonine derivatives. Heterocycles, 7, 37-43 (1977)

85. H. С. Простаков, А. Т. Солдатенков, П. К. Раджан, А. Самальа, В. Ф. Захаров, В. П. Зволинский, Восстановление четвертичных солей азафлуорения и их превращение в инденоиндолизины, ХГС, 2, 252-255, (1983)

86. А. Т. Солдатенков, С. В. Волков, С. А. Солдатова, Синтез первого представителя тетрагидроиндено2,1-с.азониновой системы, ХГС, 613-615,(2007)

87. С. В. Волков канд. дис. "Окислительные и другие превращения производных 2,3-дигидро-1Н-индено2,1-с.пиридина и родственных соединений", РУДН, 2007г.

88. А. Т. Солдатенков, Н. М. Колядина. И. В. Шендрик, Основы органической химии лекарственных веществ. — 3-е изд., Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний, Москва, 2007, с. 132, 59

89. J. Т. Plati, W. Wenner, J. Org. Chem., 15, 209 (1950)

90. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств/ глав, ред. Г.Л. Вышковский/ РЛС-2007, Вып. 15, с. 534, Москва, 2007

91. Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические Лекарственные средства // Москва, Медицина, стр.240 (1983)

92. Дж. Джоуль, К. Миле, Химия гетероциклических соединений, под ред. М.А. Юровской, Москва, Мир, 2004

93. A. Fournet, V. Munoz, Natural Products as Trypanocidal, Antileishmanial and Antimalarial Drugs Current Topics in Medicinal. Chem., 2, 1215-1237 (2002)

94. C. J. Schmidle, R. C. Mansfield. The Aminomethylation of Olefins. IV. The Formation of l-Alkyl-4-aryl-l,2,3,6- tetrahydropyridines J.Am.Chem.Soc., 76, 425-428 (1956)

95. Л. Титце, Т. Айхер. Препаративная органическая химия. Москва, Мир, 1999

96. Синтезы гетероциклических соединений. Выпуск 9. Изд-во АН АрмССР, Ереван, 1972, стр. 39.

97. G. М. Sheldrick, SHELXTL, V.5.10, Bruker AXS Inc., Madison, WI, 1997 and 1998.