Синтез, изучение свойств и биологической активности 5-арил-1-гетарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Марьясов, Максим Андреевич

• Марьясов, Максим Андреевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Марьясов, Максим Андреевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

ПРОИЗВОДНЫХ З-ГИДРОКСИ-З-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

(обзор литературы)

1.1 Синтез З-гидрокси-З-пирролин-2-онов, полученных трехкомпонентной реакцией

1.1.1 Реакции с алифатическими аминами

1.1.2 Реакции с ароматическими аминами

1.1.3 Реакции с гетероциклическими аминами

1.1.4 Синтез 4-метил(арил)сульфонилпиррол-2,3-дионов

1.1.5 Синтез 5,5-дизамещенных- и 5-алкил(гетарил)пиррол-2,3-

дионов

1.1.6 Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой

и диэтоксаллилацетоном

1.2 Строение и физические свойства тетрагидропиррол-2,3-Дионов

1.3 Химические свойства замещенных пиррол-2,3-Дионов

1.3.1 Реакции алкилирования и ацилирования

1.3.2 Реакции термолиза и циклизации

1.3.3 Реакции с мононуклеофилами

1.3.4 Реакции с бинуклеофилами

1.3.5 Реакции циклизации и рециклизации пирролидин-2,3-дионов и их

3-ариламинопроизводных под действием концентрированной серной кислоты

1.4 Биологическая активность производных пирролинонов

1.4.1 Антимикробная активность

1.4.2 Противовоспалительная и анальгетическая активность

1.4.3 Влияние на свертывающую систему крови

1.4.4 Ноотропная активность

1.4.5 Острая токсичность

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ СВОЙСТВ 5-АРИЛ-1 -ГЕТАРИЛ-4-ГЕТЕРОИЛ-З-ГИДРОКСИ-З-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ (обсуждение собственных результатов)

2.1 Синтез 5-арил-4-гетероил-3-гидрокси- 1-тиазол-2-ил-3-пирролин-2-онов

2.2 Синтез 5-арил-1-бензотиазол-2-ил-4-(2-тиеноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.3 Взаимодействие 5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1-тиазол-2-ил-3-пирролин-2-онов с бинуклеофильными реагентами

2.3.1 Взаимодействие с фенилендиаминами

2.3.2 Взаимодействие с аминофенолами

2.3.3 Взаимодействие с гидроксиламином

2.3.4 Взаимодействие с гидразином и его производными

2.3.5 Синтез 3-амино-5-арил-4-гетероил-1-тиазол-2-ил-3-пирролин-2-

онов

2.3.6 Синтез гуанидиновых солей 5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1-

тиазол-2-ил-3-пирролин-2-онов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

4.1 Противомикробная активность

4.2 Противогрибковая активность

4.3 Острая токсичность

4.4 Анальгетическая активность

4.5 Иммуностимулирующая активность

ВЫВОДЫ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, изучение свойств и биологической активности 5-арил-1-гетарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Одной из главных задач фармацевтической химии является синтез малотоксичных соединений, обладающих различными видами биологической активности. Согласно литературным данным соединения, содержащие в своей структуре фрагмент пиррол-2,3-диона, обладают широким спектром фармакологической активности при сравнительно низкой токсичности.

Одним из удобных методов получения производных пиррол-2,3-диона является известная реакция эфиров ацилпировиноградных кислот с основаниями Шиффа, которые с успехом могут быть заменены на смесь ароматического альдегида и амина. Продукты данной реакции интересны не только как самостоятельный класс органических веществ, обладающих биологической активностью, но и как перспективные объекты с точки зрения комбинаторной химии.

I

К настоящему времени среди производных пиррол-2,3-дионов найдены вещества, проявляющие антибактериальную, противовирусную, анальгетиче-скую, противовоспалительную, диуретическую, антикоагулянтную, гемоста-тическую, гипогликемическую и другие виды активности. Принимая во внимание практический интерес к указанным соединениям, следует отметить, что наличие гетероциклических заместителей в 1 и 4 положениях гетероцик-ла приводит в ряде случаев к значительному повышению активности. Поскольку производные пиррол-2,3-диона, содержащие гетероциклические остатки в данных положениях одновременно, практически не рассматривались в литературе, представлялось интересным получить данные соединения, изучить их свойства и биологическую активность.

Цель работы. Использование трехкомпонентной реакции для получения 5-арилпиррол-2,3-дионов, содержащих гетероциклические заместители в 1 и 4 положениях. Изучение химических свойств и биологической активности полученных веществ.

Задачи исследования

1. Изучить реакцию метиловых эфиров 2-тиеноил- и 2-фураноилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2-аминотиазола (2-аминобензотиазола).

2. Исследовать взаимодействие полученных соединений с различными бинуклеофильными реагентами.

3. Показать возможность образования конденсированных гетероциклических систем на основе полученных соединений.

4. Провести анализ результатов исследований биологической активности синтезированных соединений.

Научная новизна. Осуществлен синтез ранее неизвестных 5-арил-1-гетарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Исследовано их взаимодействие с бинуклеофильными реагентами. Показано, что в зависимости от структуры бинуклеофильного реагента в реакциях могут образовываться ЗЯ-аминопроизводные, замещенные 3,4-дигидрохиноксалин-2( 1 #)-оны, пирро-ло[3,4-6]хинолин-3(2#)-оны, пирроло[3,4-с]пиразол-6-оны и пирроло[3,4-с/] [ 1,2] диазепин-5-карбонитрилы

Изучена биологическая активность синтезированных соединений, впервые проведена оценка иммуностимулирующей активности.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза 5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1-тиазол-2-ил-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-гетероил-3-(2(4)-гидроксифениламино)-1-тиазол-2-ил-3-пирролин-2-онов, 5-арил-3-гидроксиимино-1-тиазол-2-ил-4-(2-тиеноил)-3-пирролин-2-онов, 4-арил-3-гетарил-5-тиазол-2-ил-1,4-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, 4-арил-3-гетарил-5-тиазол-2-ил-2-фенил-4#-пирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, 3-амино-5-арил-4-гетероил-1-тиазол-2-ил-3-пирролин-2-онов, 3-[2-оксо-2-(2-гетарил)этилиден]-3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)-онов, 6-амино(гидрокси)-1-

арил-2-(тиазол-2-ил)-9-(тиофен-2-ил)-1Я-2-пирроло[3,4-г?]хинолин-3(2Я)-

онов. Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать со-

единения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы в синтетической органической химии.

В процессе работы синтезировано 111 неописанных в литературе соединений, 29 из них были изучены на наличие противомикробной активности, 11 - на наличие противогрибковой активности, 19 - на наличие анальге-тической и 8 на иммуностимулирующей активности. Также у 7 соединений изучена острая токсичность.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 13 работ: 1 монография, 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, 1 статья в научно-практическом журнале Вестник ПГФА, 8 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Апробация. Материалы диссертационной работы обсуждались на научно-практической конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, 2011); «Современная медицина и фармацевтика: анализ и перспективы развития» (г. Москва, 2012); «Современные проблемы фармацевтической науки» (г. Пермь, 2012); на конференции молодых ученых «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» (г. Пермь, 2011); на Всероссийской конференции «Современные проблемы химической науки и образования» (г. Чебоксары, 2012); на II Международной научной конференции «Молодая фармация - потенциал будущего» (г. Санкт-Петербург, 2012); на V Международной научной конференции «Фармация и общественное здоровье» (г. Екатеринбург, 2012); на Всероссийской конференции «Химия биологически активных веществ» (г. Саратов, 2012); на III Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (г. Пермь, 2012).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 14.04.02 фармацевтическая химия, фармакогнозия, п. 1 «Исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного измене-

6

ния структуры синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ».

Личный вклад автора. Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам получения производных пиррол-2,3-диона реакцией эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амина, свойствам и биологической активности соединений данного класса. Разработаны методики синтеза и получено 111 неописанных ранее соединений, структура которых подтверждена данными ИК, ЯМР'Н, ЯМР13С-спектроскопии, масс-спектрометрии. Результаты проведенных исследований опубликованы в тезисах и научных статьях, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 112 страниц машинописного текста состоит из введения, 4 глав, выводов, библиографического списка, включающего 121 наименование работ отечественных и зарубежных авторов, приложения. Работа содержит 25 таблиц, 12 рисунков, 80 схем. Глава первая посвящена обзору литературы по синтезу, химическим свойствам и биологической активности производных пиррол-2,3-диона. Во второй и третьей главах обсуждаются результаты собственных исследований. Четвертая глава содержит результаты исследования биологической активности полученных соединений.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность доценту, к.х.н. Ворониной Э. В. за проведение исследований по противомикробной и противогрибковой активности; заведующему кафедрой физики и математики, доценту, к.физ.-мат.н. Вахрину М. И. за содействие в записи спектров ЯМР'Н и ЯМР С (Пермская государственная фармацевтическая академия); научному сотруднику РИЦ «Фарматест» Бабушкиной Е. Б. за содействие в записи ИК-спектров; доценту, к.ф.н. Махмудову Р. Р. за проведение исследований по анальгетической активности и острой токсичности (Пермский государственный национальный исследовательский университет); профессору, д.м.н. Гейну С. В. за проведение исследований иммуностимулирующей активности (Институт экологии и генетики микроорганизмов).

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ З-ГИДРОКСИ-З-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

(обзор литературы)

Целью настоящего обзора является систематизация литературных данных по вариантам проведения реакции замещенных эфиров ацилпировино-градных кислот со смесью ароматического альдегида и амина, условиям и возможностям данной реакции, продуктам реакции - тризамещенным 3-гидрокси-З-пирролин-2-онам, их свойствам и биологической активности.

1.1 Синтез З-гидрокси-З-пирролин-2-онов, полученных реакцией трех-компонентного синтеза

Впервые 4-этоксикарбонил-1,5-дифенилтетрагидропиррол-2,3-дион был получен Шиффом и Бертиньи в 1897 г., при взаимодействии диэтилового эфира щавелевоуксусной кислоты с бензилиденанилином [107].

Данный метод и до настоящего времени лежит в основе наиболее распространенных методов синтеза 1,4-дизамещенных 5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионов. В общем случае используют реакцию эфиров замещенных пиро-виноградных кислот с основаниями Шиффа [84, 99, 100, 108].

Последние часто заменяют смесью ароматического альдегида и арил-или алкиламина [38].

По-видимому, на первой стадии реакции образующееся основание Шиффа атакует эфир замещенной пировиноградной кислоты, который при-

Схема 1

О

соединяется по двойной связи азометина, образуя промежуточный эфир 4-арил-4-амино-2-оксобутановой кислоты, который затем претерпевает внутримолекулярную циклизацию [15, 16,17, 52, 96, 98].

Схема 2

О

О ^ 11

^ + Агсно + гст —-

яг хг

О-Р1

аК "ын

О I

ГС'

Л. О к он

-К'0Н Аг---^N^0 АГ^^О

I I

ЯГ К"

Я= СНзСО, А1Ш0С, АгСО, Я'= Ме, Ег,11" = Аг, А1к, Не!

Реакция протекает в мягких условиях, при комнатной температуре [15, 16, 17, 44, 52, 96] или при нагревании [74, 97]. В качестве исходных могут быть использованы эфиры ацилпировиноградных кислот, а также эфиры ща-велевоуксусной кислоты.

Значительное влияние на протекание реакции и выход продукта оказывает характер заместителей реагирующих соединений. Так электроноакцеп-торные заместители в альдегиде и электронодонорные в амине ускоряют реакцию и повышают выход пирролидин-2,3-диона [36, 38].

В качестве исходных соединений могут быть использованы натриевые солей эфиров ацилпировиноградных кислот [44]. В качестве растворителя в данном случае применяют ледяную уксусную кислоту или ее смесь со спиртом или диоксаном [44, 97]. Выходы замещенных пирролидин-2,3-дионов в этом случае несколько понижаются, и затрудняется очистка образующихся соединений. Как правило, данные соли используются в том случае, если исходный эфир не является кристаллическим.

1.1.1 Реакции с алифатическими аминами

Хорошо изучено взаимодействие метиловых эфиров ацилпировино-градных кислот со смесью ароматического альдегида и амина алифатического ряда [36, 38]. В качестве последнего могут быть использованы первичные амины: метил-, пропил-, бутил-, гексил-, 2-этилгексил и октиламины [38]. Было установлено, что при проведении данной реакции в диоксане с хорошим выходом образуются 5-арил-4-ацил-1-алкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны.

+ Н2Ы

Трехкомпонентная реакция ацетата аммония, альдегида и эфира ацил-пировиноградной кислоты позволяет получать 5-арил-4-ароил(ацил)-3-гидрокси-1//-3-пирролин-2-оны [38, 57]. К аналогичному результату приводит использование вместо ацетата аммония формамидина.

о он

к

о „ - МН4ООССН3

о К

Я'

Я = С6Н5,4-С1СбШ, СНз; Я' = 3,4-(СН30)2, Н, 4-Вг, 4-Ш2, 4-СНэО, 4-С1, 4-Б,

4-(СН3)2К

Аналогичным способом можно получать 1-гетарилалкил-4-ацил-5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-оны [40, 63].

о

к

Я = СН3, Аг; Я' = Н, 4-СН3, 4-Е1 4-*-Ви, 4-СН30, 4-ЕЮ, 4-С1, 4-Р, 3-1ЧО.

2

г/—\

И" = N ЫН , N О , —N О ,-

\_/ \_/ \_/

При использовании функционализированных алифатических аминов в реакции метиловых эфиров 2,4-диоксобутановых кислот с ароматическими альдегидами образуются соответствующие 1-алкилзамещенные 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны [74].

Так, трехкомпонентная реакция эфира ацетилпировиноградной кислоты, ароматического альдегида и этилендиамина, 1,2- или 1,3-диаминопропана протекает с образованием 1-(2-аминоэтил)- и 1-(3-аминопропил)-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов [24, 30, 76].

Проведенные исследования показали, что при взаимодействии метилового эфира ацилпировиноградной кислоты со смесью бензальдегида и 1,3-диаминопропана в молярном соотношении 2:2:1 образуются 1,3-ди(4-ацил-5-арил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил) пропаны [24, 54].

Схема 6

О

Я = НзЫСНз, ЬШСЩСНз), Н2ЫСН2СН2

Я - СНз, С6Н5

С целью синтеза замещенных по аминогруппе 1-аминоалкил-4-ацил-5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов были изучены реакции эфиров ацилпи-ровиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и Ы-замещенного алкиламина. В качестве последнего использовались Ы-ацетилэтилендиамин, 3-диметиламинопропиламин, 2-диизопропиламино-этиламин, НЫ-диметиламиноэтиламин, НЫ-диэтиламиноэтиламин, 3-ди-бутиламинопропиламин [54, 62, 71].

О ОН О

О. . ^ X . А

+ ^^ "Н + Н2М'

О

К'

Я = СНз, С6н5, 4-С1С6Н4, 4-ВгС6Н4, 4-СН3ОС6Н4, 4-СН3С6Н4;

Я' = Н, 4-С1, 3-К02, 2,4-(ОСН3)2, 3,4-(ОСН3)2, 4-Р, 3-ОСНэ, 4-ОН, 3-ОС2Н5, 3-ОН, 4-ОСН3, 4-Вг, 2-ОСНз, 2-С1, 3-Е, 4-/-Рг, 4-ОС2Н5;

Я" = ЫНСОСНз, М(Рг-г)2, СН2М(СН3)2, М(СН3)2,Ы(С2Н5)2,СН2Н(Ви-«)2

При проведении реакции метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и диэтилентриамина в соотношении 1:1:1 или 2:1:1 образуются 1-(5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)-2-(бензоилметилен-2-оксопиперазин-1 -ил)-этаны [54, 67].

о он

си. м

Я = Н, 4-ОН-З-ОСНз, 4-Б, 4-С1, 4-Ш2, 4-ОСН3, 3,4-(ОСН3)2, 4-СН3, 4-/-Рг, 4-/-Ви

Механизм реакции, по-видимому, включает образование 5-арил-4-бензоил-З-гидрокси-З-пирролин-2-она, содержащего остаток диэтилентриа-мина в первом положении, который далее взаимодействует со свободной молекулой метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты с образованием 2-оксопиперазинового цикла.

Введение в трехкомпонентную реакцию Ы-

гидроксиэтилэтилидендиамина позволяет получить 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -(2-гидроксиэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-оны [61].

Схема 10

О ОН

°Г\

Аг

Н2Ы

НО'

,!ЧН

Я = СН3,РЬ, 4-РС6Н4

С целью введения в положение 1 пирролинового цикла фармакофорной гидроксиалкильной группы в качестве аминоспирта были использованы эта-ноламин, 2-аминопропанол-1 и З-аминопропанол-1 [38].

О он

н

О. +

+ Н2ЫСН2(СН2)пОН

о

СН2(СН2)пОН

Я = СНз, С6Н5, 4-СН3С6Н4, 4-С1С6Н4; Я' = Н, 4-Вг, 4-1, 4-Ш2, 2,4-(СН30)2, 4-Н0-3-С2Н50, 4-СН30, 4-С2Н50, 4-НО, 3-НО, 3-Ы02, 3,4-(СН30)2, 4-СН3ОСО, 4-г-Рг, 2-СН30, 3-СН30, 2-¥, З-Р, 4-¥, 2-С1, 2,4-С12, 4-(СН3)^, Я2С6Н4 = 2-С5Н4Ы, 3-С5Н4И; п = 1, 2; СН2(СН2)пОН = СН2СН(ОН)СН3

Применение 2-метоксиэтиламина-1 и 3-метокси-, 3-этокси- и 3-изопропоксипропиламина позволяет получить соответствующие 1-(2-метоксиэтил)- и 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-З-гидрокси-З-пирролин-2-оны [19, 43, 66, 70]. Реакция протекает при комнатной температуре в среде диоксана или ледяной уксусной кислоты.

Схема 12

О

О

о он

ОМе

о

И'

н

Я"0

Я = СН3, Аг, 2-тиенил; Я' = Аг', 3-пиридил; Я" = СН3, С2Н5, г-Рг

Также были получены 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-оны [55].

Схема 13

о

о он "

(Г ^ >^0Ме + о ^ +

ОМе

ОМе

ОМе

Я = СН3, С6Н5, 4-СН3ОС6Н4; Я' = Н, 3-Ы02, 4-Ш2, 3-ОН, 4-ОН, 2-С1, 4-С1, 2,4-С12, З-Вг,

4-Н3СО, 4-Н5С20

Для получения 1-карбоксиалкилзамещенных пиррол-2,3-дионов в качестве амина в реакцию были введены аминокарбоновые кислоты (гликокол, а-и (3-аланин, у-аминомаслянная, е-аминокапроновая, (З-фенил-у-аминомасляная) и их производные (метиловый, этиловый эфиры и амиды) [38, 42]. Установлено, что взаимодействие метиловых эфиров ацилпировино-градных кислот со смесью ароматического альдегида и аминокислоты приводит к образованию 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

п = 1, 2, 3, 5; Я = СН3, С6Н5, 4-С1С6Н4, 4-СН3С6Н4, 4-СН3ОС6Н4, 4-Н02С6Н4, 4-ВгС6Н4, (СН3)3С;

Я' = Н, 4-Вг, 4-1, 4-Ш2, 2,4-(СН30)2, 4-Н0-3-С2Н50, 4-СН30, 4-С2Н50, 4-НО, 3-НО,

3-М02, 3,4-(СН30)2, 4-СН3ОСО, 4-/-Рг, 2-СН30, 3-СН30, 2-Р, З-Р, 4-Е, 2-С1, 2,4-С12,

4-(СН3)2М;

При использовании в качестве аминокислоты а-аланина, у которого аминогруппа находится у вторичного углеродного атома, выход пирролин-2-она значительно снижается [38].

Схема 14

О

Схема 15

О

ОН

Я = 4-Вг, 4-С1, 4-Ы02

Для введения в положение 1 гетероцикла функциональных производных аминокислот, таких как эфиры, амиды и нитрилы были использованы метиловый и этиловый эфиры гликокола, его амид и нитрил. В данном случае с хорошим выходом образуются соответствующие 1-метокси(этокси)карбонилметил-, 1-аминокарбонилметил- или 5-арил-4-ацил-1 -цианометил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны [38].

Схема 16

О

Я = СНз, РЬ; Я' - СООСНз, СООС2Н5, СОШ2, СИ

Реакция глицинамида с ароматическим альдегидом и метиловым эфиром бензоилпировиноградной кислоты протекает неоднозначно. Использование в качестве амина гликоколамида гидрохлорида, особенно в случае эфира бензоилпировиноградной кислоты при кратковременном нагревании в водно-спиртовой среде в присутствии эквивалентного количества гидрокарбоната натрия может приводить к образованию З-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионов [37, 38].

Схема 17

Я = 2-Ы02, 3-Ы02,4-Ш2, 4-Б, 4-Вг, 4-С1, 4-ОСН3, 3,4-(ОСН3)2, 2,4-(ОСН3)2

При этом в двух случаях все же образуются 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-бензоил-З-гидрокси-3-пирролин-2-оны [38].

Я = Н, 2-Т

Попытки получения пиррол-2,3-дионов при использовании мефебута в качестве алифатического амина не привели к желаемому результату: 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-(3-метоксикарбонил-2-фенилпропил)-3-пиррол ин-2-оны были получены метилированием соответствующих 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-(3-карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов [42].

Схема 18

СН30Н/Н2804

РИ ОН

РИ О,

Я = Н, 4-СНз, 3-Б, 4-¥

При введении в реакцию 1-аминоадамантана, у которого аминогруппа находится у третичного атома углерода, образуются аддукты адамантана и 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов [38]. По-видимому, в данном случае из-за стерических препятствий 1-аминоадамантан выступает в качестве основного катализатора в реакции образования фуран-2-онов.

1.1.2 Реакции с ароматическими аминами

Для получения 1-арилзамещенных пиррол-2,3-дионов трехкомпонент-ной реакцией могут быть использованы различные ароматические амины. Присутствие заместителя в пара- или мета-положениях ариламина не оказывает существенного влияния. Однако следует заметить, что в случае мета-заместителя кристаллизация некоторых соединений может быть затруднена [36].

Если в ароматическом амине заместитель находится в орто-положении, то его характер и объем оказывают влияние на протекание реакции. Так, если это атом фтора, хлора или метильная группа, то соответствующие пирролидин-2,3-дионы образуются с меньшим выходом, а в случае брома, йода, сложноэфирной или карбоксильной группы образование пирро-лидинового цикла не наблюдается [36].

Использование в качестве реагентов о-аминофенола, о-фенилендиамина или транс-1,2-диаминоциклогексана, независимо от характера исходного эфира ацилпировиноградной кислоты или ароматического альдегида, приводит к соответствующим 3-ароилметиленбензоксазинонам или хиноксалонам [28].

Схема 19

X = ЫН, О

Введением в реакцию «-аминофенола были получены соответствующие 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-1-(4-гидроксифенил)-3-пирролин-2-оны [69].

о он

н

ОМе

+ О

О

н^

ОН

Я = СНз, С6Н5, 4-СН3С6Н4; Я' = Н, 2-С1, 4-С1, 2-Ш2, 3-Ш2, 4-Ш2, 2-ОСН3, 3-ОСН3, 4-ОСНз, 2,5-(ОСН3)2, 3,4-(ОСН3)2, 2-¥, 3-¥, 4-Б, 4-Вг, 4-СН3, 4-/-Рг, 3-ОН, 3-ОСН3-4-ОН

Также в ряду 1-арилзамещенных пиррол-2,3-Дионов были получены 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны [59].

Схема 21

.0

О ОН

н

ОМе \

+ 0ЖАГ +

Н21М,

ОН

аг^^-О

Я'

Я = СНз, С6Н5,4-РС6Н4; Я' = 2-Н3СО, 3-Н3СО, 4-Н3СО

В реакции щавелевоуксусного эфира с р-нафтиламином образуется смесь продуктов, одним из которых является З-гидрокси-З-пирролин-2-он [109].

Схема 22

он

о

А ^ .ов . п .

о о

ОЕ,+ Я +Н2И

АГ^

Эфиры пировиноградных кислот, имеющие в ^-положении алкильный заместитель, при взаимодействии с азометинами дают смесь 4-замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных [98].

Аг' Аг1

Для успешного протекания реакции необходимо наличие в молекуле

пировиноградной кислоты сильного электроноакцепторного заместителя, активирующего метиленовую группу [97].

1.1.3 Реакции с гетероциклическими аминами

С целью расширения возможностей синтеза потенциально биологически активных гетероциклических систем был разработан способ получения 3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 гетарильный заместитель. Для этого в качестве аминокомпоненты были использованы аминозамещенные гетероциклы, содержащие один, два или несколько гетероатомов, такие как 2-аминопиридин, 5-бром-2-аминопиридин, 3-аминопиридин, 4-аминопиридин, 2-аминотиазол, 5-аминотетразол [38, 48, 72]. 1-Гетарил-З-гидрокси-З-пирролин-2-оны были получены при кратковременном нагревании реагентов в уксусной кислоте.

Схема 24

Не1 = 2-пиридил, 5-бром-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 3-пиридил, 2-тиазолил, 2-

бензотиазолил

При введении в трехкомпонентную реакцию 4-аминопиридина только в одном случае был получен З-гидрокси-З-пирролин-2-он: в реакции метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты с 4-фторбензальдегидом и 420

аминопиридином [38]. В остальных случаях образовались 5-арил-4-ацил-2,5-дигидро-З-гидроксифуран-2-оны.

Такое нетипичное поведение 4-аминопиридина, по-видимому, обусловлено его более высокой основностью по сравнению с 2- и 3-аминопиридином, что приводит к его участию в реакции лишь в качестве катализатора.

Иначе идет взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола. При сплавлении смеси реагентов образуются 7-арил-6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидины [35, 64, 65, 77, 78]. Аналогично реакция протекает при длительном нагревании реакционной смеси в уксусной кислоте. Структура продуктов реакции доказана методом РСА [64].

В последнее время большое внимание уделяется совершенствованию методик синтеза З-гидрокси-З-пирролин-2-онов. Так, учеными из Украины, был разработан метод получения 3-гидрокси-1,5-дигидро-2Я-пиррол-2-онов на основе трехкомпонентной конденсации в среде ДМФА в присутствии триметилхлорсилана (при 100° С, 2-8 ч) [82]. Данный метод был использован для получения более 3 тыс. соединений. Было показано, что выходы продуктов реакции при введении гетероциклических аминов существенно превышают выходы аналогичных соединений при проведении реакции в среде уксусной кислоты [82]. В остальных случаях ледяная уксусная кислота остается более подходящим растворителем.

Схема 25

о

О

9 9 о __________________Рн

О М (СНзЬБЮ!

о N

№

о

И"

К = СН3, /-Рг, С3Н5, С6Н5 о-С1С6Н4, р-С1С6Н4, 2-С4Н33, 2-С4Н30; =

о о

X = "ПГ" • Сгн ;Я' = С6Н5, р-С1С5Н4, р-СН3ОС6Н4, р-С2Н5ОС6Н4, з-с4н3э Я'-^н И

В реакцию были введены следующие гетероциклические амины:

Рисунок 2

"'О ""-¡О ""О "ЧХХ-ЧХ51"

^чД Н2М 8Ч Н2М 3 Н2М в Р

I/ х> х^- Х^К

►УЧ^М, ^^^ /

XX/ X >~в

1.1.4 Синтез 4-метил(арил)сульфонилпиррол-2,3-Дионов

Если в качестве исходных соединений используются этиловые эфиры арилсульфонилпировиноградных кислот и эквимолярные количества бен-зальдегида и ариламина, то при проведении реакции в диоксане при комнатной температуре образуются 4-арилсульфонил-1,5-диарил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны [16]. При использовании карбоната калия как основного катализатора образуются 5-арилсульфонилметилен-2,3-диарилтетрагидро-1,3-оксазол-4-оны, которые в условиях кислотного катализа перегруппировываются в З-гидрокси-З-пирролин-2-оны [16].

Р11

С целью синтеза потенциально биологически активных соединений в реакции с эфирами метилсульфонилпировиноградной кислоты были использованы различным образом функционализированные алифатические амины, такие как этаноламин, у-аминомасляная кислота, е-аминокапроновая кислота, а также метиламин, бензиламин. При этом были получены 1-алкил-5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны [38].

Схема 28

(СН2)2СООН, (СН2)4СООН

В случае натриевой соли этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты или непосредственно этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты в реакции со смесью ароматического альдегида и ариламина образуются соответствующие соли, которые после обработки хлороводородной кислотой превращаются в 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-З-пирролин-2-оны [23, 38].

х = №

х = н

Я = Н, 4-С1,4-¥, 4-Вг, 4-СНз, 4-Ш2, 4-СН3, 4-СН30, 3,4-(СН30)2, 4-ЫН2802; Я' = Н, 4-С1, 4-¥, 4-Вг, 4-1,4-Ш2802,4-Ш2, 4-НООС, 4-НО, 4-СН3, 4-СН30, 2-СН3, 4-СН3СОШ,

4-С2Н5ОСО, З-СБз, СбВД' = 2-тиазолил

1.1.5 Синтез 5,5-дизамещенных- и 5-алкил(гетарил)пиррол-2,3-дионов

5-Замещенные 4-алкоксикарбонилтетрагидро-2,3-пирролдионы могут быть получены реакцией щавелевоуксусного эфира с аммиаком и альдегидами ароматического, гетероциклического и алифатического ряда [109, 110, 112]. При смешении вышеуказанных реагентов образуются хорошо кристаллизующиеся соли, которые при подкислении уксусной кислотой превращаются в 5-замещенные 4-этоксикарбонил-1//-тетрагидропиррол-2,3-дионы.

Схема 30

о

ЕЮ

ОЕ1

О О

+

н+

н

Я = СН3, С6Н13, С6Н5, 4-Ж)2С6Н4, 2-НОС6Н4, 3-НО-4-СН3ОС6Н3, 2-фурил

Вместо аммиака в этой реакции могут быть использованы первичные амины жирного ряда, такие как метиламин, аллиламин, бензиламин [109, 110, 112]. Вторичные амины в реакцию не вступают.

5,5- Дизамещенные 4-алкоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионы могут быть получены при использовании в качестве карбонильной компоненты этилового эфира пировиноградной кислоты [109, 112].

При дальнейшем изучении трехкомпонентной реакции эфиров ацилпи-ровиноградных кислот представляло интерес заменить ароматический альдегид кетоном, содержащим карбонильную группу с высокой реакционной способностью, таким как нингидрин, изатин [38, 73]. В присутствии нингид-рина амин выступает лишь в качестве катализатора реакции, при этом взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с нингидрином приводит к образованию 4-ацил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидрофуран-5,2-индан]-2,1 ',3 '-трионов.

Структура продуктов реакции доказана методом РСА [38]. При проведении реакции с изатином в присутствии алифатического амина (метиламина, триптамина) образуются 1-замещенные 4-ацетил-З-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3 '-индол]-2,2'-дионы [3 8].

Схема 31

О

Схема 32

О

гЛо^-. Оуч —

^^ N о &

алкилиминоизатин атакует эфир замещенной пировиноградной кислоты, который присоединяется по двойной связи, образуя промежуточный эфир 4-амино-4-(индол-2'-он-3'-ил)-2-оксобутановой кислоты, который затем претерпевает внутримолекулярную циклизацию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Марьясов, Максим Андреевич, 2013 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Авт. свид. 1114676 СССР, МПК5 С07В207/38. 1,5-Дифенил-3-окси-4-кетилсульфоил-2,5-дигидропиррол-2-он в качестве промежуточного продукта для синтеза 1,5-дифенил-3-оксиэтиламино-4-метилсульфонил-2,5-дигдропиррол-2-она, обладающего антиагрегантной активностью против тромбоцитов / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, И. И. Аникина, Б. Я. Сыропя-тов (СССР). - № 3606631/23-04 ; заявл. 31.03.83 ; опубл. 23.09.84, Открытия. Изобретения. № 35. - 3 с.

2. Авт. свид. 1115428 СССР. 1,5-Дифенил-4-фенил(дифенилметокси)метилиден-тетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовоспалительную активность / Ю. С. Андрейчиков [и др.] (СССР). - Для служеб. пользования.

3. Авт. свид. 1115429 СССР. 4-(и-Бромбензол)-3-дифенилметокси-1,5-дифенил-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю. С. Андрейчиков [и др.] (СССР). - Для служеб. пользования.

4. Авт. свид. 1118026 СССР. 1,5-Дифенил-3-оксиэтиламино-4-метилсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он, обладающий антиагрегационной активностью против тромбоцитов / Ю. С. Андрейчиков [и др.] (СССР). - Для служеб. пользования.

5. Авт. свид. 1193986 СССР. 1,5-Дифенил-3-гидразино-4-я-толилсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю. С. Андрейчиков [и др.] (СССР). - Для служеб. пользования.

6. Авт. свид. 1197418 СССР. 6-Оксо-3-гс-толил-4,5-дифенил-4-пирроло[3,4-с]пиразол, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю. С. Андрейчиков [и др.] (СССР). - Для служеб. пользования.

7. Авт. свид. 1210372 СССР, С070207/26, А61К31/40. 1,5-Дифенил-З-гидразино-4-(я-толилсульфонил)-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю. С. Андрейчиков [и др.] (СССР). -

№ 3736844/23-04 ; заявл. 04.05.84 ; опубл. 1986, Изобрет. непубликуемые в печати. № 2. - 3 с. - Для служеб. пользования.

8. Авт. свид. 1210373 СССР, МПК7 С02ГЗ/34, С12М1/00. 1-Фенил-З-фениламино-5-(я-хлорфенил)-2,5дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю. С. Андрейчиков [и др.] (СССР). - № 3682201 ; заявл. 25.10.83 ; опубл. 15.01.88, Открытия. Изобрет. №2.-4 с.

9. Авт. свид. 1267753 СССР, С07Э207/36. 1,5-Диарилтетрагидро-2,3-пирролдионы как промежуточные продукты для синтеза 4-бром-3-окси-1,5-диарил-2,5-дигидро-2-пирролонов, обладающих противостафилококковой активностью, и способ их получения / Ю. С. Андрейчиков, О. И. Иваненко, В. Л. Гейн, А. Н. Масливец (СССР). - Опубл. 1986, Изобрет. непубликуемые в печати № 10. - Для служеб. пользования.

10. Авт. свид. 1267754 СССР, С07Э207/38, А61К31/40. 4-Бром-3-окси-1,5-диарил-2,5-дигидро-2-пирролоны, проявляющие противовоспалительную активность / Ю. С. Андрейчиков [и др.] (СССР). - Опубл. 1986, Изобрет. непубликуемые в печати № 10. - Для служеб. пользования.

11. Авт. свид. 1373708 СССР, МПК7 С07Б491/052, А61КЗ1/436, А61Р31/04. Способ получения 5,6-диарил-2-карбокси-4,7-диоксо-5//-пирроло[3,4-/?]пиранов / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, Л. О. Конынина (СССР). - № 4102783/28-04 ; заявл. 04.08.86 ; опубл. 15.02.88, Открытия. Изобрет. №6.-3 с.

12. Авт. свид. 1573813 СССР, МПК6 С070207/38, А61К31/40. 5-я-Бромфенил-1-фенил-4-этоксикарбонил-тетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовирусную активность / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, Е. В. Шумиловских (СССР). - № 4495712/04 ; заявл. 17.10.88 ; опубл. 27.05.96, Изобрет. № 15 - 5 с.

13. Авт. свид. 1690346 СССР, С07Э207/44, А61К31/40. 5-Нитрофенил-К>и-толиламино-2,5-дигидро-2-пирролон, проявляющий противовирусную активность в отношении вируса гриппа А / Ю. С. Андрейчиков [и др.] (СССР). - № 4794028/04 ; заявл. 22.02.90 ; опубл. 1991, Изобрет. непубликуемые в пе-

чати № 11.- Для служеб. пользования.

14. Авт. свид. 1809603 Россия, С07Э207/38. 1Я-2-Карбоксифенил-1-/?-бромфенил-5-фенил-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-4-пирролкарбоксамид, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / В. Л. Гейн [и др.] (Россия). - № 4874780/04 ; заявл. 02.07.90 ; опубл. 1993, Изобрет. непубликуемые в печати № 4. - 2 с. - Для служеб. пользования.

15. Андрейчиков, Ю. С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и 1,3-сигматропная перегруппировка 1,5-диарил-3-дифенилметокси-4-этоксикарбонил-2,5-дигидропиррол-2-онов / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, Е. В. Шумиловских // Химия гетероцикл. соединений. - 1990. - № 6. - С. 753-757.

16. Андрейчиков, Ю. С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез 4-арилсульфонил-1-арил-5-фенилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их взаимодействие с аминосоединениями и гидразингидратом / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, И. Н. Аникина // Журн. органич. химии. - 1988. - Т. 25, вып. 24. - С. 875-881.

17. Андрейчиков, Ю. С. Химия оксалильных производных метилкетонов / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, И. Н. Аникина // Журн. органич. химии. — 1986. - Т. 22, вып. 8. - С. 1749-1756.

18. Беленький, М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М. Л. Беленький. - 2-е изд., перераб. и доп. - Ленинград : Гос. изд-во мед. лит., 1963. - 152 с. : ил.

19. Бобылева, А. А. Синтез, свойства и биологическая активность 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов : автореф. дис. ... канд. фармац. наук / А. А. Бобылева. -Пермь, 2012. - 23 с.

20. Взаимодействие замещенных 4-ацилпирролин-2-онов с первичными аминами и противомикробная активность полученных соединений / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2009. - Т. 43, № 7. - С. 19-21.

21. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-1 -(4-гидроксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ариламинами / М. Н. Армишева, Н. А. Корниенко, В. Л. Гейн, М. И. Вахрин // Журн. общ. химии. - 2011. - Т. 81, вып. 9. — С. 1556-1558.

22. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-(омега-карбоксиалкил) -З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами / Л. Ф. Гейн, В. Л. Гейн, И. А. Кылосова, 3. Г. Алиев // Журн. органич. химии. - 2010. - Т. 46, вып. 2. — С. 258-260.

23. Взаимодействие этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты и его натриевой соли со смесью ароматического альдегида и арила-мина / 3. Г. Алиев [и др.] // Изв. Акад. наук. Серия химическая. - 2003. - № 6. -С. 1343-1348.

24. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана и фармакологическая активность полученных соединений / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. -2007. - Т. 41, № 7. - С. 25-29.

25. Внутримолекулярная циклизация 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1//-3-пирролин-2-онов в пирроло[3,4-6]хинолины / В. Л. Гейн, Э. Н. Безматерных, Л. Ф. Гейн, И. В. Крылова // Химия гетероцикл. соединений. - 2004. - № 10. -С. 1543-1545.

26. Воронина, Э. В. Синтез и химические свойства 1,5-диарил-гидрокси-4-трет-бутоксикарбонил-2,5-дигидро-2-пирролонов : автореф. дис. ... канд. хим. наук / Э. В. Воронина. - Пермь, 1993. - 17 с.

27. Гейн, В. Л. Взаимодействие 2-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В. Л. Гейн, А. В. Попов, Ю. С. Андрейчиков // Журн. общ. химии. -1992. - Т. 62, вып. 12. - С. 2774-2779.

28. Гейн, В. Л. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминофенола / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, А. В. Катаева // 80 лет фармацевтическому образованию и науке на Урале: итоги и перспективы : материалы юбилейн. межвуз. науч.-практ. конф. проф.-

преподават. состава, посвящ. 275-летию г. Перми и 80-летию фармац. образования на Урале. - Пермь, 1998. - С. 75-76.

29. Гейн, В. Л. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов в реакции 2-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В. Л. Гейн, А. В. Попов, Ю. С. Андрейчиков // Журн. общ. химии. -1992. - Т. 62, вып. 7. - С. 1675-1677.

30. Гейн, В. Л. Простой трёхкомпонентный синтез 1-(2-аминоэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Н. Н. Касимова, К. Д. Потемкин // Журн. общ. химии. - 2002. - Т. 72, вып. 7. - С. 1115-1117.

31. Гейн, В. Л. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 22 : Синтез 1,5-диарил-4-трет-бутоксикарбонил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов и их взаимодействие с ариламинами и о-фенилендиамином / В. Л. Гейн, Э. В. Воронина, Ю. С. Андрейчиков // Журн. органич. химии. - 1991. - Т. 27. вып. 9. -С. 1951-1958.

32. Гейн, В. Л. Синтез и антибактериальная активность 1-замещенных 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, С. Г. Питиримова, Э. В. Воронина // Хим.-фармац. журн. - 1997. - Т. 31, № 11. - С. 35-36.

33. Гейн, В. Л. Синтез и биологическая активность 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-3-арилметилен-2,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-6]пирролов / В. Л. Гейн, А. В. Попов, В. Э. Колла // Хим.-фармац. журн. -1995. - Т. 29, № 9. -С. 35-36.

34. Гейн, В. Л. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-4-гетероил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, В. С. Платонов, Э. В. Воронина // Хим.-фармац. журн. - 2004. - Т. 38, № 6. - С. 31-32.

35. Гейн, В. Л. Синтез 4-арил-3-бензоил-2-метоксикарбонил-1,4-дигидропиримидо[1,2-&]триазолов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Е. П. Цыплякова // Химия гетероцикл. соединений. - 2003. - № 6. - С. 949-950.

36. Гейн, В. Л. Тетрагидропиррол- и тетрагидрофуран-2,3-дионы : монография / В. Л. Гейн. - Пермь : Перм. гос. фармац. акад., 2004. - 130 с. : ил.

37. Гейн, В. Л. Трехкомпонентный синтез З-бензоилметилен-5-

арилметиленпиперазин-2,6-дионов / В. JI. Гейн, Л. Ф. Гейн, И. А. Шевченко // Журн. общ. химии. - 2003. - Т. 73, вып. 4. - С. 700-701.

38. Гейн, Л. Ф. Синтез, химические свойства и биологическая активность

1.4-дизамещенных 5-акрил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов : автореф. дис. ... д-ра фармац. наук / Л. Ф. Гейн. - Пермь, 2009. - 51 с.

39. ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. - Введ. 1977-01-01. - Изм. 1 утв. сент. 1981. - Изм. 2 утв. март 1989. - Москва : Стандартинформ, 2007. - 6 с. - (Система стандартов безопасности труда).

40. Дозморова, Н. В. Синтез, свойства и биологическая активность 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов : автореф. дис. канд. ... фармац. наук / Н. В. Дозморова. - Пермь, 2009. - 17 с.

41. Катаева, А. В. Синтез, свойства и биологическая активность 1-замещенных 5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов : автореф. дис. ... канд. фармац. наук / А. В. Катаева. - Пермь, 2000. - 18 с.

42. Кылосова, И. А. Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных : автореф. дис. ... канд. фармац. наук / И. А. Кылосова. -Пермь, 2007,- 19 с.

43. Михалев, В. А. Синтез, свойства и биологическая активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-пирролин-2-онов : автореф. дис. ... канд. фармац. наук / В. А. Михалев. - Пермь, 2007. - 21 с.

44. Новый способ введения метилсульфонильной группы в гетероциклическую систему З-гидрокси-З-пирролин-2-она / А. В. Катаева, Л. Ф. Гейн, В. Л. Гейн, 3. Г. Алиев // Журн. общ. химии. - 1999. - Т. 69, вып. 4. - С. 697-698.

45. Образование М,М'-дифенил-К,]ЧР-ди(1-фенил-5-алкоксикарбонил-5-метил-2-оксо-3-пирролин-3-ил)оксалиламидов в синтезе 4-алкоксикарбонил-

1.5-диарил-4-метилпирроло[3,4-Ь]пиррол-2,3,6-трионов / В. Л. Гейн [и др] // Журн. органич. химии. - 2012. - Т. 48, вып. 2. - С. 303-304.

46. Пат. 2067575 Рос. Федерация, МПК6 C07D207/38, А61К31/40.

4-Ацетил-5-«-йодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Л. Г. Марданова, Н. Ю. Порсева. - № 94028194/04 ; заявл. 27.07.94 ; опубл. 10.10.96, Изобрет. № 28. - 4 с.

47. Платонов, В. С. Синтез, свойства и биологическая активность 1,5-диарил- и 5-арил-1#-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов : автореф. дис. ... канд. фармац. наук / В. С. Платонов. - Пермь, 2004. - 18 с.

48. Противовоспалительная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-1-гетерил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2008. - Т. 42, № 5. - С. 24-26.

49. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. I : Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, О. И. Иваненко, А. Н. Масливец // Журн. органич. химии. - 1986. - Т. 22, вып. 10. -С. 2208-2213.

50. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. V : Синтез 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонилпиррол-2,3-дионов / Ю. С. Андрейчиков [и др.] // Журн. органич. химии. - 1987. - Т. 23, вып. 7. - С. 1534-1543.

51. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXXII : Взаимодействие 5-арил-

4-ацетил-1-метил- и 4-алкоксикарбонил-1,5-диарилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов с этаноламином и диалкиламиноэтанолами / В. Л. Гейн [и др.] // Журн. органич. химии. - 1994. - Т. 64, вып. 7. - С. 1203-1209.

52. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XVI : Синтез 1,4-дизамещенных

5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионов на основе взаимодействия диэтоксалил-ацетона с азометинами / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, Л. О. Коныпина, Н. Н. Шапетько // Журн. органич. химии. 1989. - Т. 25, вып. 12. - С. 2494-2500.

53. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ : учеб. пособие для послевуз. проф. образования врачей / под ред. Р. У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина, 2005. - 828 с.

54. Семиколенных, М. А. Синтез, свойства и биологическая активность

1 -аминоал кил- и 1 -диалкиламиноалкил-4-ацил-5 -арил-3 -гидрокси-3 -пирролин-2-онов : автореф. дис. ... канд. фармац. наук / М. А. Семиколен-ных. - Пермь, 2007. - 22 с.

55. Синтез, антибактериальная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2010. - Т. 44, № 7. - С. 30-33.

56. Синтез, взаимодействие с ариламинами и антибактериальная активность 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2003. - Т. 37, № 2. - С. 25-28.

57. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1#-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Э. Н. Безматерных, С. Н. Шуров // Журн. общ. химии. — 2000. - Т. 70, вып. 10. - С. 1737-1742.

58. Синтез и антибактериальная активность 3-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикрбонилпирролидин-2,3-дионов / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2005. - Т. 39, № 8. - С. 19-22.

59. Синтез и биологическая активность 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. -2011.-Т. 45, № 6.-С. 38-41.

60. Синтез и биологическая активность 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов и 1,5-диарил-4-карбоксиметил-тетрагадропиррол-2,3-онов / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1993. - Т. 27, № 5. - С. 42-45.

61. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-гилдроксиэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2007. - Т. 41, № 9. - С. 22-25.

62. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-[2-(диэтиламино)этил]-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2006. - Т. 40, № 5. - С. 14-16.

63. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-морфолиноалкил-З-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2007. - Т. 41, № 5. - С. 25-31.

64. Синтез и взаимодействие с гидразингидратом метиловых эфиров 7-арил-6-(2-тиеноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-я]пиримидин-5-карбоновых кислот / В. Л. Гейн [и др.] // Журн. органич. химии. - 2011. - Т. 47, вып. 7. - С. 1060-1064.

65. Синтез и противомикробная активность метил-7-арил(гетерил)-6-(2-тиеноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2009. - Т. 43, № 12. - С. 46-48.

66. Синтез и противомикробная активность 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. -2007.-Т. 41, №4.-С. 30-32.

67. Синтез и противомикробная активность 1-(5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-2-оксо-З-пирролин-1 -ил)-2-(бензоилметилен-2-оксопиперазин-1 -ил)этанов / В. Л. Гейн, Н. Н. Касимова, М. А. Панина, Э. В. Воронин // Хим.-фармац. журн. - 2006. - Т. 40, № 8. - С. 5-6.

68. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо-З-пирролин-4-карбоновых кислот и их производных / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1996. - Т. 30, № 2. - С. 25-26.

69. Синтез и противомикробная активность 1-(4-гидроксифенил)-4-ацил-5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн.-2011.-Т. 45, №3.-С. 33-35.

70. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил(гетероил)-3-гидрокси-1-(3-этоксипропил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн и [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2012. - Т. 46, № 1. - С. 26-28.

71. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-1-(Г\Г,М-диметиламиноэтил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Н. Н. Касимова, Э. В. Воронина, Л. Ф. Гейн // Хим.-фармац. журн. - 2001. - Т. 35, № 3. -С. 31-34.

72. Синтез и противомикробная активность 3-гидрокси- и З-арштамино-5-арил-4-ацил-1-(3-пиридил)-3-пирролин-2-онов / Т. А. Силина, В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Э. В. Воронина // Хим.-фармац. журн. - 2003. - Т. 37, № 11. — С. 20-22.

73. Синтез и противомикробная активность 4-ацил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2-Г,3'-трионов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, М. А. Шептуха, Э. В. Воронина // Хим.-фармац. журн. - 2005. - Т. 39, № 10. - С. 30-31.

74. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. -1998. - Т. 32, № 9. - С. 23-25.

75. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1997. - Т. 31, № 5. - С. 33-36.

76. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 1-(2-аминоэтил)-5-арил-4-ацил-3-окси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2005. - Т. 39, № 9. - С. 33-36.

77. Синтез 5-арил-6-ацил-7-метоксикарбонил-5,8-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидинов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Е. П. Цыплякова, Е. А. Розова // Журн. органич. химии. - 2003. - Т 39, вып. 5. - С. 797-798.

78. Синтез 7-арил-6-ацил-5-карбокси(метоксикарбонил)- 4,7-дигидротетра-золо[1,5-а]пиримидинов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Е. П. Цыплякова, О. С. Панова // Журн. органич. химии. - 2007. - Т. 43, вып. 9. - С. 1386-1390.

79. Синтез 4-замещенных 1-метил-5-арил- и 1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие / В. Л. Гейн [и др.] // Хим.-фармац. журн. -1991. - Т. 25, № 12. - С. 37-40.

80. Трехкомпонентная реакция метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с ароматическими альдегидами и 1,2-диаминопропаном. Химические свойства полученных соединений / В. Л. Гейн, Н. Н. Касимова, 3. Г. Алиев, М. И. Вахрин // Журн. органич. химии. - 2010. - Т. 46, вып. 6. - С. 879-887.

81. Чиркова, М. В. Синтез, свойства и биологическая активность 5-замещенных 1-арилпирролидин-2,3-дионов и их производных : автореф. дис. ... канд. фармац. наук / М. В. Чиркова. - Пермь, 2004. - 21 с.

82. Approach to the Library of 3-Hydroxy-l,5-dihydro-2//-pyrrol-2-ones through a Three-Component Condensation / S. V. Ryabukhin, D. M. Panov, A. S. Plaskon, О. O. Grygorenko // ACS Combinatorial Sci. - 2012. - Vol. 14, Iss. 12. -P. 631-635.

83. A study of some 2,3-dioxopyrrolidines and derived pyrrolidines / P. L. Southwick, E. P. Previc, I. Casanova, E. H. Carlson // J. Org. Chem. - 1956. — Vol. 21, Iss. 9.-P. 1087-1095.

84. Borshe, W. Newe cinconinsfure synthesen // Chem. Berichte. - 1909. - Bd. 42. - S. 4072-4073.

85. Compounds in the pyrrolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,4-6]indol series (I) / J. P. Ye-vich, J. P. Murphy, R. F. Dufresne, P. L. Southwick // J. Heterocycl. Chem. — 1978. - Vol. 15, № 12. - P. 1463-1470.

86. Crystal structure of the photocycloaddition of l-(4'-bromophenyl)-2-phenyl-3-ethoxycarbonyl-A"-pyrroline-4,5-dione with styrene / T. Sano [et al.] // Hetero-cycles. - 1976. - Vol. 4, № 7. - P. 1233-1235.

87. Cyclisierung von N-Acy 1-3-hydroxyaerylsaureamiden mit Oxalylchlorid / G. Kollenz, G. Kriwetz, W. Ott, E. Ziegler // Liebigs Annalen der Chem. - 1977. -Iss. 11-12. - S. 1964-1968.

88. Eddy, N. B. Synthetic Analgesic. II. Dithienylbutenyl and Dithienylbutyla-mines / N. B. Eddy, D. Leimbach // J. Pharmacol. Exper. Therap. - 1953. - Vol. 107, №3. - P. 385-393.

89. Jerne, N. K. Plaque formation in agar by single antibody-producing cells / N. K. Jerne, A. A. Nordin // Science. - 1963. - Vol. 140, № 3365. - P. 405-405.

90. Joannic, M. Acides diaril-l,5-oxo-2-pyrrolidyl-4 carboxyliques / M. Joannic, D. Humbert, M. Pesson // Comptes Rendus de l'Acad. Des Sci. - 1972. - T. 275, № 11. - P. 45-48.

91. Lactam analogs of penicillanic and carbopenicillanic acids / G. E. Baldwin

[et al.] // Tetrahedron. - 1984. - Vol. 10, № 21. - P. 4513-4523.

92. Madhav, R. Preparation of l,2-dihydro-3-oxo-3//-pyrrolo[3,4-6]quinoline: derivatives from 2,3-dioxopyrrolidines / R. Madhav, P. L. Southwick // J. Hetero-cycl. Chem. - 1972. - Vol. 9, № 2. - P. 443-444.

93. Madhav, R. The preparation of derivatives of 9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,4-£]quinoline / R. Madhav, R. F. Dufresne, P. L. Southwick // J. Hetero-cycl. Chem. - 1973. - Vol. 10, № 2. - P. 225-228.

94. Madhav, R. 2-Amino-4-aryl-6-(N-carboxyalkyl)-5//-pyrrolo[3,4-¿>]pyrimidine-7(6//)-ones / R. Madhav, C. A. Snyder, P. L. Southwick // J. Hetero-cycl. Chem. - 1980.-Vol. 17, №6.-P. 1231-1235.

95. Merchant, J. R. Heterocyclic compounds. Part V : Hydrolysis of some 2,3-pyrrolidinediones / J. R. Merchant, V. Srinivasan, R. M. Bhandarkar // Indian J. Chem. - 1963. - Vol. 1, № 4. - P. 165-167.

96. Merchant, J. R. Synthesis and reactions of some pyrrolidine-2,3-diones and pyrrolidine-2,3,5-triones / J. R. Merchant, R. M. Bhandarkar // J. Indian. Chem. Soc. - 1963. - Vol. 40, № 5. - P. 353-358.

97. Merchant, J. R. Synthesis and reactions of 2,3-pyrrolidinedione derivatives / J. R. Merchant, V. Srinivasan // Rec. des Trav. Chim. des Pays-Bas. - 1962. - Vol. 81, №2. -P. 144-155.

98. Merchant, J. R. Synthesis and reactions of some 2,3-pyrrolidinediones / J. R. Merchant, R. J. Shan, R. M. Bhandarkar // Rec. des Trav. Chim. des Pays-Bas. -1962. -Vol. 81, №2. -P. 131-143.

99. Minchilli, M. Derivatives of 8-chlorquinoline // Atti link. - 1948. - Vol. 6. -P. 511-526.

100. Misani, F. Further experiments in the quinoline group / F. Misani, M. T. Bo-gert // J. Org. Chem. - 1945. -Vol. 10, Iss. 5. - P. 458-463.

101. Pat. 463266 C.A. USA. 2,3-Dioxopyrrolidine, 3-thiosemicarbazones and thioamides / K. Gerzon, E. Krumkalns. - 1967.

102. Preparation of compounds in the new dipyrrolo[3,4-6:3 ',4'-e]-pyridine series from l-benzylidene-2,3-dioxopyrrolidines. A variation of the hantzsch synthesis /

C. A. Snyder, M. A. Thorn, J. E. Klijanowicz, P. L. Southwick // J. Heterocycl. Chetn. - 1982. - Vol. 19, № 3. - P. 603-607.

103. Rearrangement of pyruvates to malonates. Synthesis of P-lactams / D. R. Bender [et al.] // J. Org. Chem. - 1975. - Vol. 40, Iss. 9. - P. 1264-1269.

104. Ruhemann, S. Diketodiphenylpyrroline and its analogs // J. Chem. Soc. -1909. - Vol. 95, part I. - P. 984-992.

105. Sadler, P. W. Hydrogen bonding in some thiosemicarbazones and thioa-mides // J. Chem. Soc. (Resumed). - 1961. - Part I. - P. 957-960.

106. Sano, T. Photochemical cycloaddition of 2-Phenyl-3-ethoxycarbonyl-A -pyrroline-4,5-dione with olefins / T. Sano, Y. Tsuda // Heterocycles. - 1976. -Vol. 4, №7.-P. 1229-1232.

107. Schiff, R. Synthese substitutrter bihidrobiketopirrolocarbonsauere-ester mit-teles oxalessigester und aldehudoaminbasen / R. Schiff, C. Bertini // Chem. Ber. -1897. -Bd. 30.- S. 601-604.

108. Shan, R. J. Studies in the reactions of ketoacids / R. J. Shan, J. R. Merchant // Current sci. - 1958. - Vol. 27, № 11. - P. 441-442.

109. Simon, L.-J. Action de l'éther oxalacétique sur l'aldéhyde benzylique en présence des amines primaire / L.-J. Simon, A. Conduche // Comptes Rendus de l'Acad. Des Sci. - 1904. - T. 139. - P. 211-212.

110. Simon, L.-J. Action de l'ether oxalacetique sur les aldehydes en presense de 1' ammonique et des amines primaries nouvelle reaction generate du aldehydes / L.-J. Simon, A. Conduche // Annali di Chim. (Comptes Rendus de l'Acad. Des Sci.). - 1907. - Vol. 12, Iss. 8. - P. 5-27.

111. Simon, L.-J. Sur quelques derives de l'ether pyruvylpyruvique // Comptes Rendus de l'Acad. Des Sci. - 1902. - T. 134. - P. 1063-1065.

112. Simon, L.-J. Sur une nouvelle reaction generale des aldehydes / L.-J. Simon, A. Conduche // Comptes Rendus de l'Acad. Des Sci. - 1904. - T. 138. - P. 977-980.

113. Southwick, P. L. Compounds in the pyrrolo[3,4-<i].pyriniidine series. Synthesis based on 2,-3-dioxopyrrolidines / P. L. Southwick, G. H. Hofmann // J. Org.

Chem. - 1963. - Vol. 28, Iss. 5. - P. 1332-1336.

114. Southwick, P. L. The nitrolioester 4-nitro-l-cychlohexyl-3-etoxy-2-oxo-3-pirroline. Synthesis and use a reagent for aminogrup protection / P. L. Southwick, R. F. Dufresne, J. J. Lindseu // J. Org. Chem. - 1974. - Vol. 39, Iss. 23. - P. 3351-3354.

115. Synthese und biologische Aktivität von l,5-diaryl-3-alkylamino-4-carboxymethyl-2,5-dihydropyrrol-2-onen und 1,5-diaryl-4-carboxymethyl-2,5-dihydropyrrol-2-onen / V. L. Gein [et al.] // Pharmazie. - 1993. - Bd. 48, H. 2. -S. 107-109.

116. Synthesis of the functionalized spiro[indoline-3,5'-pyrroline]-2,2'-diones via three-component reactions of arylamines, acetylenedicarboxylates, and isatins / Ying Han, Qun Wu, Jing Sun, Chao-Guo Yan // Tetrahedron. - 2012. - Vol. 68. -P. 8539-8544.

117. The Amino blocking reagent -l-isopropul-3-ethoxy-4-nitro-2-oxo-3-pyrroline and the N-hydroxysuccinimide esters of N-(l-cyclohexyl- and 1-isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrroline-3-yl)glycine / P. L. Southwick [et al.] // J. Org. Chem - 1984. - Vol. 49, Iss. 6. - P. 1130-1134.

118. Tsuda, Y. Thermal reaction of l-phenyl-2-ethoxycarbonyl-3-benzoyl-A -pyrroline-4,5-dione with olefins / Y. Tsuda, Y. Horiguchi, T. Sano // Heterocycles. - 1976. -Vol.4, № 7. - P. 1237-1242.

119. Vaughan, W. R. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones / W. R. Vaughan, I. S. Covey//J. Amer. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80, № 9. - P. 2197-2201.

120. Wasserman, H. H. Praparation of l,5-diphenyl-2,3-diketopyrrolidine, the structure of the schiff and gigli compound / H. H. Wasserman, R. C. Koch // Chem. Ind. - 1957. - Vol. 70, № 14. - P. 428-429.

121. Westphal, G. Heterocyclen aus lavulinsaure. VI : Uber die bildung von pyr-rolo[3,4-c]pyrazolen // J. Fur Practische Chemie. - 1969. - Bd. 311. - S. 379-382.