Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил(аминоалкил)-3-пирролин-2-онов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Рубцова Дарья Денисовна

• Рубцова Дарья Денисовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Рубцова Дарья Денисовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПИРРОЛИДИН-2,3-ДИОНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ (обзор литературы)

1.1. Методы синтеза пирролидин-2,3-дионов и их производных

1.1.1. Взаимодействие 2,4-диоксобутановых кислот и их эфиров с основаниями Шиффа

1.1.2. Взаимодействие а-кетокарбоновых кислот и их эфиров с основаниями Шиффа

1.1.3. Конденсация эфиров К-замещенных 3-аминокарбоновых кислот с диалкилоксалатами

1.2. Химические свойства пирролидин-2,3-дионов и их производных

1.2.1. Реакции с мононуклеофильными реагентами

1.2.2. Реакции с бинуклеофильными реагентами

1.3. Биологическая активность пирролидин-2,3-дионов и их производных

1.4. Заключение

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5-АРИЛ-4-ГЕТАРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-1-ГИДРОКСИАЛКИЛ(АМИНОАЛКИЛ)-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

(Результаты и их обсуждения)

2.1. Синтез 5-арил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов

2.2. Синтез 5-арил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов

2.3. Синтез 5-арил-3-гидрокси-1-гидроксипропил-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов

2.3.1. Синтез 5-арил-3-гидрокси-1-(3-гидроксипропил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов

2.3.2. Синтез 5-арил-3-гидрокси-1-(2-гидроксипропил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов

2.4. Взаимодействие 5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами

2.4.1. Взаимодействие 5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-3-пирролин-2-онов с п-толуидином

2.4.2. Взаимодействие 5-арил-4-гетароил-3 -гидрокси-1 -(2-гидроксиалкил)-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом

2.5. Синтез пирроло[1,2-а]имидазолов

2.5.1. Синтез 1-(2-аминоэтил)-5-арил-3-гидрокси-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов

2.5.2. Синтез 1-(2-аминопропил)-5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.5.3. Синтез пирроло[1,2-а]имидазолов

2.6. Заключение

ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Физико-химические методы анализа, оборудование

3.2. Методы исследования биологической активности

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ

5.1. Антибактериальная активность

5.2. Противогрибковая активность

5.3. Анальгетическая активность

5.4. Острая токсичность

5.5. Заключение

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил(аминоалкил)-3-пирролин-2-онов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Поиск новых лекарственных средств является одной из важнейших задач фармацевтической отрасли. С этой целью осуществляется синтез новых химических соединений с последующим изучением их биологических свойств как потенциальных лекарственных средств.

Тризамещенные пирролидин-2,3-дионы и их производные являются перспективным классом химических соединений, среди которых большой интерес представляют 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, имеющие в положении 4 ацильную группу, в положении 5 - арильный заместитель, и в положении 1 - различным образом функционализированный радикал. Для них характерен широкий спектр фармакологических свойств. Так, в научной литературе описаны исследования их ноотропной, противовоспалительной, анальгетической, антимикробной, антиагрегантной и противовирусной активностей.

Синтез новых молекул происходит путем введения различных заместителей в ядро 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. В научной литературе основное внимание уделяется исследованию синтеза 4-алкилкарбонил и 4-арилкарбонилпроизводных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Значительно меньше работ посвящено изучению соединений с различными гетерилкарбонильными заместителями в 4 положении гетероцикла. Интерес также представляет получение биодоступных 1-замещенных производных пирролидин-2,3-дионов, например, с остатком этаноламина, пути превращения которого в организме связаны с синтезом кефалина, входящего в состав биологических мембран. В этой связи исследование и решение проблемы синтеза новых 5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил(аминоалкил)-3-пирролин-2-онов, изучение их химических свойств и биологической активности является актуальной задачей.

Степень разработанности темы исследования. За несколько десятилетий в литературе было опубликовано большое количество работ, посвященных вопросам синтеза и исследования биологической активности производных пирролидин-2,3-дионов. Несколькими учеными были получены патенты на перспективные фармакологически активные соединения. Тема предлагаемой

диссертации относится к одному из направлений синтеза новых рядов 3 -гидрокси-3-пирролин-2-онов. Соединения с гидрокси- или аминоалкильными фрагментами в 1 положении и гетерилкарбонильным заместителем в положении 4 гетероцикла не были изучены, хотя представляют значительный научный и практический интерес. Поэтому возникла необходимость синтеза, исследования химических и фармакологических свойств пирролидин-2,3-дионов, содержащих в положении 1 гидрокси- или аминоалкильный заместитель, а в положении 4 фурилкарбонильную или тиенилкарбонильную группы.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы является синтез новых 5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил(аминоалкил)-3-пирролин-2-онов, исследование их химических свойств и биологической активности, получение на их основе конденсированных гетероциклических соединений, а также выявление связей между строением и фармакологическими свойствами синтезированных веществ. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1) Исследовать трехкомпонентную реакцию метиловых эфиров замещенных гетароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и гидроксиалкиламина или алкилдиамина;

2) Исследовать химические свойства 5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами;

3) Исследовать возможность синтеза пирроло[1,2-а]имидазолов на основе 1-аминоалкил-5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов;

4) Провести исследование биологической активности и токсичности 5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил(аминоалкил)-3-пирролин-2-онов и продуктов их взаимодействия с нуклеофильными реагентами;

5) Рекомендовать соединения, проявившие наиболее высокую биологическую активность, для дальнейшего глубокого исследования в качестве потенциальных лекарственных средств.

Научная новизна исследования. Показано, что единственными продуктами трехкомпонентной реакции метиловых эфиров гетароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида с

этаноламином, 3-амино-1-пропанолом или 2-амино-1-пропанолом являются 5-арил-4-гетароил-3 -гидрокси-1 -гидроксиалкил-3 -пирролин-2-оны.

Установлены пути превращений 5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-

1-гидроксиалкил-3-пирролин-2-онов в реакциях с моно- и бинуклеофильными реагентами.

Показано, что единственными продуктами трехкомпонентной реакции метиловых эфиров гетароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида с этилендиамином или 1,2-пропандиамином являются 1-аминоалкил-5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны.

Обнаружено, что реакция 1-аминоалкил-5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ацетатом натрия протекает с образованием пирроло [ 1,2-а]имидазолов.

Установлена структура синтезированных соединений с помощью спектральных методов и рентгеноструктурного анализа.

Оценена острая токсичность, антибактериальная, противогрибковая и анальгетическая активности 5 -арил-4-гетароил-3 -гидрокси-1 -гидроксиалкил-(аминоалкил)-3-пирролин-2-онов и продуктов их взаимодействия с нуклеофильными реагентами. Выявлены некоторые связи между структурой соединений и их биологической активностью.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты исследования дополняют имеющиеся теоретические представления в органической химии о синтезе 1,4,5 -тризамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-

2-онов, содержащих гидрокси- или аминоалкильными фрагменты в 1 положении и гетерилкарбонильный заместитель в 4 положении гетероцикла, их химических свойствах и биологической активности.

Разработаны препаративные методики получения новых 5-арил-4-гетароил-

3-гидрокси-1-гидроксиалкил-3-пирролин-2-онов, 1-аминоалкил-5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и продуктов их взаимодействия с моно- и бинуклеофильными реагентами, а также пирроло[1,2-а]имидазолов.

В процессе работы синтезировано 63 соединения, неописанных ранее в литературе, 38 из них исследованы на антибактериальную и противогрибковую активности и 16 - на анальгетическую активность, оценена острая токсичность у 7 соединений.

Результаты исследований используются в учебном процессе и в научно-исследовательской работе студентов, аспирантов, соискателей на кафедре общей и органической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России и кафедре фармакологии и фармации ФГАОУ ВО «Пермского государственного национального исследовательского университета».

Методология и методы исследования. В работе использованы современные методы исследования в органической химии и представления о реакционной способности органических соединений, которые обеспечивают получение воспроизводимых и однозначных результатов. Для характеристики синтезированных соединений использовался комплекс физико-химических и спектральных методов анализа, элементный и рентгеноструктурный анализ. Биологическая активность веществ исследована с использованием общепринятых методов доклинического исследования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синтез 5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-3-пирролин-

2-онов.

2. Взаимодействие 5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-

3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами.

3. Синтез 1-аминоалкил-5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

4. Исследование синтеза пирроло[1,2-а]имидазолов на основе 1-аминоалкил-5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

5. Результаты исследования биологической активности и острой токсичности синтезированных соединений.

Личный вклад автора. Автором непосредственно выполнен основной объем теоретических и экспериментальных исследований, а именно:

• исследованы и обобщены научные данные отечественной и зарубежной научной литературы по методам синтеза, свойствам и биологической активности пирролидин-2,3-дионов и их производных;

• выполнена экспериментальная часть, касающаяся синтеза и исследования химических свойств 5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил(аминоалкил)-3-пирролин-2-онов;

• разработана методика синтеза и очистки ранее неописанных в литературе пирроло[1,2-а]имидазолов;

• по результатам проведенных исследований подготовлены тезисы и научные статьи, опубликованные, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация работы. Материалы работы докладывались и обсуждались на международной научно-практической конференции «Создание конкурентно способных лекарственных средств - приоритетное направление развития фармацевтической науки» (Пермь, 2018, 2019), VI межвузовской научной сессии молодых ученых и студентов (89 итоговая конференция, Омск, 2020 г).

Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 9 печатных работах, из них 5 статей в рецензируемых журналах, входящих в список ВАК.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 116 листах и состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы. В главах представлены обзор научной литературы, результаты и обсуждение химической и биологической частей, материалы и методы исследования, а также описание экспериментальной части. Диссертация содержит 51 схему, 11 таблиц, 1 рисунок и 2 приложения. Список литературы включает 118 наименований.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности, пункту 1 - исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявления связей и закономерностей между строением и свойствами веществ.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПИРРОЛИДИН-2,3-ДИОНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ (обзор литературы)

В данной главе обобщены литературные данные по методам синтеза 1,4,5-тризамещенных пирролидин-2,3-дионов, их химическим свойствам, а также приводятся краткие сведения о проявляемой соединениями биологической активности.

1.1. Методы синтеза пирролидин-2,3-дионов и их производных

Поиск новых биологически активных соединений среди пирролидин-2,3-дионов является интенсивно развивающимся направлением исследований в фармацевтической отрасли. Научный интерес представляют замещенные производные пирролидин-2,3-дионов с различными радикалами в 1, 4 и 5 положениях гетероцикла.

Литературные данные об этих соединениях были обобщены Гейном и соавторами [1]. Они описали современные методы синтеза пирролидин-2,3-дионов и их производных.

1.1.1. Взаимодействие 2,4-диоксобутановых кислот и их эфиров с

основаниями Шиффа

Наиболее распространенный метод синтеза замещенных пирролидин-2,3-дионов заключается в реакции эфиров замещенных пировиноградных кислот или их натриевых производных с основаниями Шиффа. Схема реакции была предложена в 1897 году Шиффом и Бертиньи [2]. Они описали взаимодействие диэтилового эфира щавелевоуксусной кислоты и бензилиденанилина с получением 4-этоксикарбонил-1,5-дифенилтетрагидропиррол-2,3-диона.

В 1909 году реакция была усовершенствована Борше [3], который предложил трехкомпонентную реакцию ароилпировиноградной кислоты, ароматического альдегида и ариламина с образованием 1,5-диарилпирролин-2,3-дионов.

Общий химизм заключается на первой стадии в реакции альдегида и амина с образованием основания Шиффа, которое взаимодействует с исходным эфиром замещенной пировиноградной кислоты. Последний присоединяется по двойной

связи азометиновой группировки с образованием промежуточного эфира 4-арил-4-амино-2-оксобутановой кислоты. Далее, на второй стадии образовавшийся эфир циклизуется в соответствующий 1,4-дизамещенный 5-арилпирролидин-2,3-дион с выделением соответствующего спирта (Схема 1.1).

Схема 1.1

о

Ш = AlkOOC, ArCO; = ^ С2Н5 Реакция протекает в инертном растворителе (диоксан, ледяная уксусная

кислота и др.) при комнатной температуре или при нагревании.

В качестве исходных реагентов широко используют эфиры ацетил- и

ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и

алкиламина. При этом Гейн и соавторы [1] отметили, что различные заместители

в исходных реагентах как увеличивают, так и уменьшают скорость реакции и

выход соответствующих 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

Так, в работах [4, 5] описано взаимодействие метиловых эфиров

ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и

этаноламина в среде диоксана при комнатной температуре. В указанных условиях

синтезированы 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-3-пирролин-2-оны

(Схема 1.2).

Схема 1.2

Я1 = СНэ, С6Н5, 4-БГС6Н4, 4-Ш2С6Н4, С6Н4Ш=Ш2; Яз = ^ 4-СНэ, 2-Р, 4-а, 4^Г, 2-Ш2, 3-Ш2, 4-Ш2,

4-СНэО, 3,4-(CHзO)2

Взаимодействие метиловых эфиров ацетил- и бензоилпировиноградных кислот с ароматическими альдегидами и этаноламином привело к невысокому выходу продуктов реакции (27-47 %). Введение заместителей в метиловый эфир ароилпировиноградной кислоты увеличило выход 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-3-пирролин-2-онов до 60-90 %.

В дальнейшем было описано получение 1 -гидроксиалкилпроизводных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с удлиненным гидроксалкильным фрагментом в 1 положение гетероцикла [4, 6]. Автор исследовал трехкомпонентную реакцию метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 3-аминопропанола в среде диоксана. При кратковременном нагревании реагентов в реакции образуются 5-арил-4-ацил-1-(3-гидроксипропил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (Схема 1.3).

Схема 1.3

^ он

Ш = СНэ, 4-аСбН4, 4-CHзС6Н4; Ш = Н, 4^Г, 3-Ш2, 4-Ш2, 4-СНэО, 3,4-(CHзO)2 Удлинение алкильной цепи радикала в 1 положении гетероцикла привело к

увеличению выхода 5-арил-4-ацетил-1-(3-гидроксипропил)-3-гидрокси-3-

пирролин-2-онов (67-85 %) в реакциях с метиловым эфиром

ацетилпировиноградной кислоты и ароматическими альдегидами. Замещенные

метиловые эфиры ароилпировиноградных кислот как при взаимодействии с

этаноламином давали высокие выходы соответствующих соединений (70-82 %).

Гейн, Бобылева и соавторы [7] изучили синтез 3-гидрокси-3-пирролин-2-

онов с алкоксиалькильным заместителем в 1 положении гетероцикла.

Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью

ароматического альдегида и з-этоксипропиламина в среде диоксана при

комнатной температуре привело к образованию 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-этоксипропил)-3-пирролин-2-онов (Схема 1.4).

Я = СНэ, С6Н5, 4-CHзOС6Н4, 4-C2H5OС6Н4, 4^СбН4, 2-тиенил; Я = H, 4-а, 2,4-а, 3-Br, 4-F, 2-NO2, 2-CHзO,

В реакциях метиловых эфиров ацетил- и бензоилпировиноградных кислот с ароматическими альдегидами и 3-этоксипропиламином получили соединения с хорошим выходом (53-57 %). Однако использование бензальдегида привело к низкому выходу 4-ацетил-5-фенил-3-гидрокси-1-(3-этоксипропил)-3-пирролин-

2-она (17 %). Выход соответствующих 1 -алкоксизамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов в зависимости от присутствия электронодонорных и электроноакцепторных заместителей в ароматических альдегидах изменялся незначительно.

Использование авторами в трехкомпонентной реакции метилового эфира тиенил-2-карбонилпировиноградной кислоты привело к среднему выходу соответствующих 5-арил-3-гидрокси-4-(тиенил-2-карбонил)-1-(3-этоксипропил)-

3-пирролин-2-онов (47-51 %) с электронодонорными заместителями в фенильном радикале. Выход 3 -гидрокси-5-(2 -нитрофенил) -4-(тиенил-2 -карбонил)-1-(3-этоксипропил)-3-пирролин-2-она с электроноакцепторным заместителем в том же радикале уменьшался до 20 %.

При использовании в качестве амина 2-(2-аминоэтокси)этанола в реакции с метиловыми эфирами ацилпировиноградных кислот и ароматическими альдегидами в среде диоксана при комнатной температуре образуются 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-3-пирролин-2-оны [8, 9] (Схема

Схема 1.4

р:

4-C2H5O, 4-НО

1.5).

^^ ^ он

Ях = СН3, С6Н5, 4-ОС6Н4, 2-CHзСбН4; Яз = Н, 2-Р, 4^, 3^г, 2,4-02, 3-NO2, 3- НО, 4-НО, 4-С2Н5, 2-CHзO, 3-CHзO,

4-CHзO

Наибольшие выходы целевых продуктов были получены при использовании в реакции метиловых эфиров ацетил- (53-70 %) и замещенных ароилпировиноградных кислот (58-72 %).

Значительный интерес представляет введение в 1 положение 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов цианогруппы как распространенного заместителя в структуре современных лекарственных веществ. Авторы работ [10, 11] изучили трехкомпонентную реакцию метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2-аминоацетонитрилсульфата. При кратковременном нагревании компонентов в ледяной уксусной кислоте в присутствии безводного ацетата натрия были получены 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-оны с выходами 38-94 % (Схема 1.6).

Схема 1.6

Ях = Н, 4^, 4-Бг, 4-а, 3-Ш2, 4-Ш2; Я2 = Н, 2-а, 4-а, 2,4-а2, 2-NO2, 3-NO2, 2-CHзO, 4-CHзO, 3,4-(CHзO)2,

2,5-(CHзO)2, 4-С2Н5О, 4-НО-3-С2Н5О, 4-(СНз^

Гейн и Пастухова [12, 13] описали взаимодействие метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматических альдегидов и глицинамида. При этом амин образуется в ходе реакции в результате взаимодействия глицинамида гидрохлорида с безводным гидрокарбонатом

натрия. Показано, что при кратковременном нагревании реагентов в ледяной уксусной образуются 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны преимущественно с выходом до 30 % (Схема 1.7).

Схема 1.7

о

о

Ях = Н, 4-а; 4-CHзO; Яз = Н, 2-а, 4-а, 4^, 2-NO2, 3-NO2, 4-СН3, 4-С2Н5, 4-ьСзН7, 4-CHзO, 2,4-(CHзO)2,

3,4-(CHзO)2, 2,5-(CHзO)2, 4-С2Н5О

В продолжение исследований был изучен синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов [14-16], которые были получены реакцией метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и гликокола (Схема 1.8). Увеличенный выход целевых продуктов (53-78 %) наблюдался в присутствии электронодонорных заместителей в исходных эфирах и ароматических альдегидах.

Схема 1.8

о

о

Ях = СНз, С6Н5, 4-ОС6Н4, 4-Ш3С6Н4; Яз = Н, 4-а, 4-Бг, 4-F, 3-NO2, 4-NO2, 4-ОН, 4-СНз, 4-С2Н5, 4-i-СзН7, 2-CHзO,

3-CHзO, 4-CHзO, 2,4-(CHзO)2, 3,4-(CHзO)2, 4-НО-3-С2Н5О

Помимо алифатических аминов в литературе большое количество работ посвящено исследованию трехкомпонентных реакций гетероциклических соединений, содержащих аминогруппу, с метиловыми эфирами

ацилпировиноградных кислот и ароматическими альдегидами для синтеза 4,5 -дизамещенных 3 -гидрокси-3 -пирролин-2-онов.

Внимание авторов работы [17] было направлено на введение в 1 положение

3-гидрокси-3-пирролин-2-онов фурильного фрагмента, который входит в состав противомикробных средств из группы нитрофурановых препаратов. Синтез целевых соединений заключался во взаимодействии метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и фурфуриламина. Реакционную смесь нагревали в среде диоксана в течение 15 минут и выдерживали при комнатной температуре в течение 1 суток. При добавлении каталитических количеств уксусной кислоты были получены 5-арил-

4-ацил-3-гидрокси-1-(2-фурилметил)-3-пирролин-2-оны с выходами 33-68 % (Схема 1.9).

Морозова, Муравьева и соавторы [18] изучили реакцию между 3-амино-5-метилизоксазолом, ароматическими альдегидами и арилпировиноградными кислотами. Нагревание реагентов в изопропиловом спирте при температуре 70 °С в течение 3 часов приводит к образованию 4,5-диарил-3-гидрокси-1-(5-метилизоксазол-3-ил)-3-пирролин-2-онов (Схема 1.10).

Схема 1.9

Ш = СИэ, СбИз; Ш = Н, 4-а, 2-Ш2, З-Ш2, 3-НО, 4-НО, 4-ьСзН7, 4-CHзO

Ях = Н, а; Шз; Я2 = Н, а, СНз, CHзO, СООСНз, CN

Гейн, Касимова и соавторы [19] исследовали синтез 4,5-дизамещенных з-гидрокси-з-пирролин-2-онов с имидазолилэтильным фрагментом в 1 положении гетероцикла как перспективных антикоагулянтных лекарственных средств. Использование метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью гистамина дигидрохлорида и ароматических или гетероциклических альдегидов при кратковременном нагревании в ледяной уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия позволило получить 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-[2-(имидазол-3-ил)этил]-3-пирролин-2-оны (Схема 1.11).

Схема 1. 11

Ях = СНз, 4^С6Н4, 4-CHзС6Н4; Яз = H, 3-F, 4-F, 4-а, 3-CHзO, 2-пиридил, 2-фурил

В работе [20] показано, что условия реакции с аминосодержащими гетероциклическими соединениями могут существенно влиять на ход синтеза и вызывать образование разных типов гетероциклических соединений. Авторами

работы установлено, что в случае нагревания смеси амитрола и ароматического альдегида с ароилпировиноградными кислотами в ледяной уксусной в течение 1 часа продуктами реакции являются дигидротриазолопиримидины. Изменение условий реакции на кипячение реакционной смеси в ледяной уксусной кислоте при 130 °С в течение 3 часов или микроволновое облучение при 170 °С в течение 40 минут приводит к образованию 4,5-диарил-3-гидрокси-1-(1Я-1,2,4-триазол-5-ил)-3-пирролин-2-онов (Схема 1.12).

Схема 1.12

A: AcOH, 1 h

В: А. АсОН, 3 h, 130 °С or MW, АсОН, 40 min, 170 °С

Ri = Н, 4-СНз; R2 = H, 4-Cl, 2-ОН, 3-НО, 4-НО, 4-СНз, 2-СНзО, 3-СНзО, 4-СНзО

Использование 2-аминотиазола в реакции с метиловыми эфирами гетароилпировиноградных кислот и ароматическим альдегидом приводит к 5-арил-4-(2-гетароил)-з-гидрокси-1-(2-тиазолил)-з-пирролин-2-онам с выходами з4-62 % [21, 22] (Схема 1.13).

Схема 1.1 з

Х = 8, О; Я = Н, 2-Б, 3-Б, 4-Б,2-С1, 2-ОН, 3-НО, 4-i-СзИ7, 4-ьС4Н Для расширения ряда 4,5-дизамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

авторы работы [23] исследовали трехкомпонентную реакцию с

гетарилалкиламином. Так, при взаимодействии метиловых эфиров

ацилпировиноградных кислот, ароматического альдегида и 3-пиколиламина в среде диоксана при кратковременном нагревании образуются 5-арил-4-ацил-з-гидрокси-1-(3-пиколил)-3-пирролин-2-оны с выходами 54-77 % (Схема 1.14).

Схема 1.1 4

Ях = СНз, С6Н5, 4-СНзOС6Н4; Я2 = Н, 4-а, 2-Ш2, 3-NO2, 4-CHзO

Гейн, Бобровская и соавторы [24] получили хорошие выходы (54-74 %) целевых соединений в реакции с 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамидом. Показано, что кратковременное нагревание исходного ароматического амина с метиловыми эфирами ароилпировиноградных кислот и ароматическим альдегидом приводит к 1-[2-(4-аминосульфонилфенил)этил]-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онам (Схема 1.15).

Схема 1.1 5

Ях = F, Br, С2Н5О; Я2 = 3-^ 4-F, 4-а, 4-Br, 2-NO2, 3-Ш2, 2-CHзO, 2,5-(CHзO)2, 2,4-(CHзO)2

Для введения в положение 1 гетероцикла других сульфамидных групп, а именно 4-аминосульфонилфенильного и 4-гуанидилсульфонилфенильного фрагментов можно использовать реакцию метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и стрептоцида или сульгина [25, 26] (Схема 1.16).

Схема 1.16

Ш = C6H5, 4^6^, 4-^6^, 4-CHзC6H4, 4-CHзOC6H4; Ш = Н, 2^, 3-F, 4-F, 4-а, 4-Br, 2-NO2, 3-NO2,

4-NO2, 2-НО, 4-НО, 4-CHз, 4-i-СзН7, 3-CHзO, 4-CHзO, 3-С2Н5О, 3,4-(CHзO)2

В продолжение исследований, авторами была изучена реакция сульфацетамида натрия со смесью эфиров ароилпировиноградных кислот и ароматического альдегида [27]. Последний не вступает в реакцию с компонентами и вместо целевых производных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов в данной реакции образуются К-(4-ацетиламиносульфонилфенил)амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (Схема 1.17).

Я = Н, 4^, 4-а, 2,4-а2, 3-CHзO В работе [28] авторами предложено использовать ККН кислотную форму

сульфацила, полученную путем обработки сульфацил-натрия уксусной кислотой,

для синтеза 5-арил-4-ароил-1-(4-ацетиламиносульфонилфенил)-3-гидрокси-3-

пирролин-2-онов (Схема 1.18).

Схема 1.1 8

Ях = Н, С1, Вг, СНзО, С2Н5О; Я2 = 2-F, 3-F, 4-^ 2-С1, 4-С1, 4-Вг, 2-Ш2, 4-СНзО Помимо реакций с метиловыми эфирами в литературе представлены

работы, посвященные синтезу 4,5-дизамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

путем трехкомпонентной реакции с этиловыми эфирами пировиноградных

кислот. Так, Н. Йоксимович и соавторы [29] описали взаимодействие этиловых

эфиров гетароилпировиноградных кислот со смесью ароматических альдегидов и

ароматических аминов. Установлено, что реакция между реагентами в ледяной уксусной кислоте приводит к образованию 1,5-диарил-4-(2-тиенилкарбонил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с выходами 67-92 % (Схема 1.19).

Схема 1.1 9

Ш = Н, а, Ш2, OCH2С6Н5; Ш = Н, СНэ; Ш = Н, Ш2; Я4 = Н, а, Br, I, Ш2, СНэ

1.1.2. Взаимодействие а-кетокарбоновых кислот и их эфиров с основаниями

Шиффа

Другим методом синтеза 1,4,5 -тризамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, является циклизация оснований Шиффа и их синтетических эквивалентов -ариламинов, альдегидов или кетонов - с ди-, три- и тетракарбонильными соединениями.

Гейн, Попов и соавторы [30-33] подробно изучили реакцию а-кетоглутаровой кислоты с арилиденанилинами. Установлено, что на первой стадии образуются промежуточные 1,5-диарил-4-карбоксилметил-2,5-дигидропиррол-2-оны, которые на второй стадии в результате переаминирования превращаются в 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-оны. Обработка синтезированных соединений соляной кислотой приводит к образованию 4-карбоксиметил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (Схема 1.20).

Сюй и Лу [34] сообщили о синтезе 1-тозил-5-фенил-3-метокси-4-метоксикарбонил-з-пирролин-2-онов реакцией диметилацетилендикарбоксилата с КЫ-тозилбензальимином в сухом бензоле с обратным холодильником в присутствии трифенилфосфина как катализатора (Схема 1.21).

Схема 1. 21

о

ОСН3 I

Тэ

В зависимости от условий, наблюдается разнообразие продуктов реакции при взаимодействии диэтилацетилендикарбоксилата со смесью ароматических альдегидов и производных анилина. Так, Мурти и соавторы [35] описали по данной реакции синтез 3,4,5-тризамещенных фуран-2(5Я)-онов в присутствии в-циклодекстрина при нагревании реагентов в воде в течение 12 часов при 60-70 °С (Схема 1.20). С другой стороны, Сан Дж. и соавторам [36] удалось провести синтез производных з-гидрокси-2-пирролин-2-онов из ацетилендикарбоксилатов, ариламинов и ароматических альдегидов в среде этанола с использованием и-толуолсульфокислоты как катализатора. При взаимодействии реагентов в абсолютном этаноле образуются производные 1,4-дигидропиридина (Схема 1.22).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рубцова Дарья Денисовна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гейн, В. Л. Тетрагидропиррол-2,3-дионы: монография / В. Л. Гейн, М. А. Марьясов. - Пермь : ПГФА, 2013. - 155 с.

2. Schiff, R. Synthese substituirter Bihydrobiketopyrrolcarbonsäureester mittels Oxalessigester und Aldehydoaminbasen / R. Schiff, C. Bertini // Berichte Der Deutschen Chemischen Gesellschaft. - 1897. - Vol. 31, № 1. - P. 601-604.

3. Borsche, W. Neue Cinchoninsäure-Synthesen / W. Borsche // Berichte Der Deutschen Chemischen Gesellschaft. - 1909. - Vol. 42, № 3. - P. 4072-4088.

4. Король, А. Н. Синтез, свойства и биологическая активность 1-гидроксиалкил-4-ацил-5-арил(2-гетероил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов : диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Король Андрей Николаевич. - Пермь, 2015. - 184 с.

5. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Т. Ф. Одегова, А. Н. Король [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т. 47, № 10. - С. 30-32.

6. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(3-гидроксипропил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, А. Н. Король [и др.] // Бутлеровские сообщения. - 2014. -Т. 39, № 7. - С. 75-77.

7. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил(гетероил)-3-гидрокси-1-(3-этоксипропил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, А. А. Бобылева, Е. Б. Левандовская [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, № 1. - С. 26-28.

8. Синтез и антигипоксическая активность 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, С. Н. Рогачев, А. А. Бобылева [и др.] // Журнал общей химии. - 2015. - Т. 85, № 11. - С. 1826-1829.

9. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Т. Ф. Одегова, С. Н. Рогачев [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, № 3. -С.1826-1829.

10. Гейн, В. Л. Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с гидразингидратом / В. Л. Гейн, Е. А. Булдакова, М. В. Дмитриев // Журнал органической химии. - 2019. - Т. 55, № 37. - С. 1046-1054.

11. Синтез и свойства 5-арил-4(-4-галогенароил)-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Е. В. Пастухова, А. Н. Король [и др.] // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 12. - С. 1814-1818.

12. Гейн, В. Л. Синтез и свойства 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Е. В. Пастухова // Бутлеровские сообщения. - 2020. - Т. 64, № 10. - С. 28-32.

13. Гейн, В. Л. Синтез 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Е. В. Пастухова // Журнал общей химии. - 2021. -Т. 91, № 1. - С. 49-53.

14. Гейн, В. Л. Синтез 5-арил-4-ацил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Е. В. Пастухова // Бутлеровские сообщения. - 2020. -Т. 64, № 11. - С. 9-12.

15. Гейн, В. Л. Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Е. В. Пастухова // Журнал общей химии. - 2021. -Т. 91, № 7. - С. 987-991.

16. Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активность 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Е. В. Пастухова, С. В. Чащина // Химико-фармацевтический журнал. - 2022. -Т. 56, № 3. - С. 21-24.

17. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-фурилметил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, А. П. Шишкин, Н. В. Носова [и др.] // Журнал общей химии. - 2018. -Т. 88, № 3. - С. 508-511.

18. Features of 3-amino-5-methylisoxazole in heterocyclizations involving pyruvic acids / A. D. Morozova, E. A. Muravyova, S. V. Shishkina [et. al.] // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2019. - Vol. 55, № 1. - P. 78-89.

19. Синтез и биологическая активность 5 -арил-4-ацил-3-гидрокси-1-[2-(имидазол-3-ил)-этил]-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Н. Н. Касимова, С. В. Чащина [и др.] // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 2. - С. 218-224.

20. Study of the chemoselectivity of multicomponent heterocyclizations involving 3-amino-1,2,4-triazole and pyruvic acids as key reagents, and biological activity of the reaction products / M. V. Murlykina, Y. I. Sakhno, S. M. Desenko [et. al.] // European Journal of Organic Chemistry. - 2015. - Vol. 20. - P. 4481-4492.

21. Марьясов, М. А. Синтез, изучение свойств и биологической активности 5-арил-1-гетарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов : диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Марьясов Максим Андреевич. - Пермь, 2013. - 128 с.

22. Синтез и анальгетическая активность 5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1-(2-тиазолил)-3-пирролин-2-онов и их производных / В. Л. Гейн, М. А. Марьясов, Т.

A. Силина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т. 47, № 10. -С. 35-39.

23. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-пиколил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Н. В. Носова, А. А. Черепанов [и др.] // Журнал общей химии. - 2020. -Т. 90, № 4. - С. 508-512.

24. Синтез и антибактериальная активность 1-[2-(4-аминосульфонилфенил)этил]-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов /

B. Л. Гейн, О. В. Бобровская, Р. Т. Валиев [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, № 9. - С. 32-34.

25. Синтез и антибактериальная активность 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Т. Ф. Одегова, К. А. Ткаченко [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т. 47, № 7. -

C. 31-33.

26. Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, И. В. Ковтоногова, О. В. Бобровская [и др.] // Журнал общей химии. - 2014. - Т. 84, № 2. - С. 271-274.

27. Синтез ^(4-ацетиламиносульфонилфенил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / В. Л. Гейн, О. В. Бобровская,

A. А. Ситникова // Журнал общей химии. - 2014. - Т. 84, № 4. - С. 548-551.

28. Синтез, анальгетическая и антибактериальная активность 5-арил-4-ароил-1-(4-ацетиламиносульфонилфенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, О.

B. Бобровская, Г. В. Селиверстов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2017. - Т. 51, № 3. - С. 25-28.

29. Synthesis, characterization, anticancer evaluation and mechanisms of cytotoxic activity of novel 3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones bearing thenoyl fragment: DNA, BSA interactions and molecular docking study / N. Joksimovic [et. al.] // Bioorganic Chemistry. - 2019. - Vol. 88, № 102954.

30. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов в реакции а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В. Л. Гейн, А. В. Попов, Ю. С. Андрейчиков // Журнал общей химии. - 1992. - Т. 62, № 7. -

C.1675-1677.

31. Взаимодействие а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В. Л. Гейн, А. В. Попов, Ю. С. Андрейчиков // Журнал общей химии. - 1992. -Т. 62, № 12. - С. 2774-2779.

32. Synthesis and biological activity of 1,5-diaryl-3-alkylamino-4-carboxymethyl-2,5-dihydropyrrol-2-ones and 1,5-diaryl-4-carboxymethyltetrahydropyrrol-2,3-diones / V. L. Gein 1, A. V. Popov, W. E. Kolla [et. al.] // Pharmazie. - 1993. - Bd. 48, H. 2. -S. 107-109.

33. Синтез и биологическая активность 1,5 -диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов и 1,5-диарил-4-карбоксиметил-тетрагадропиррол-2,3-онов / В. Л. Гейн, А. В. Попов, В. Э. Колла [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1993. - Т. 27, № 5. - С. 42-45.

34. Xu, Z. A novel [3+2] cycloaddition approach to nitrogen heterocycles via phosphine-catalyzed reactions of 2,3 butadienoates or 2-butynoates and dimethyl acetylenedicarboxylate with imines : A convenient synthesis of pentabromopseudilin / Z. Xu, X. Lu // The Journal of Organic Chemistry. - 1998. - Vol. 63. - P. 5031-5041.

35. Facile and efficient synthesis of 3,4,5-substituted furan-2(5H)-ones by using P-cyclodextrin as reusable catalyst / S. N. Murthy, B. Madhav, A. Kumar [et al.] // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - P. 5251-5256.

36. Molecular diversity of three-component reactions of aromatic aldehydes, arylamines, and acetylenedicarboxylates / J. Sun, Q. Wu, E.-Y. Xia [et al.] // European Journal of Organic Chemistry. - 2011. - Vol. 16. - P. 2891-3089.

37. Moshtaghi, Z. A. Efficient Synthesis of 3-Pyrrolin-2-one Derivatives in Aqueous Media / A. Z. Moshtaghi, I. Eskandari, B. Notash // Synthetic Communications. - 2015. - Vol. 45, № 18. - P. 2115-2121.

38. Синтез 1,4-дизамещенных 5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионов на основе взаимодействия диэтоксалилацетона с азометинами / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, Л. О. Коньшина, Н. Н. Шапетько // Журнал органической химии. - 1989. -Т. 25, № 12. - С. 2494-2500.

39. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные «строительные блоки» для органического синтеза / С. Г. Перевалов, Я. В. Бургарт,

B. И. Салоутин, О. Н. Чупахин // Успехи химии. - 2001. - Т. 70, № 11. -

C.1039-1058.

40. Козьминых, В. О. Трёхкомпонентные реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с ариламинами и кетонами или ароматическими альдегидами / В. О. Козьминых, П. П. Муковоз // Естественные и математические науки в современном мире. Сборник статей по материалам XXXVII международной заочной научно-практической конференции. - Новосибирск: СибАК, 2015 г. -№ 11-12 (35). - С. 178-187.

41. Pelkey, E. T. De novo synthesis of 3-pyrrolin-2-ones / E. T. Pelkey, S. J. Pelkey, J. G. Greger // Advances in Heterocyclic Chemistry. - 2015. - Vol. 115. - P. 151-285.

42. Southwick, P. L. The ring closure of N-alkoxalyl-P-anilinopropionic acids / P. L. Southwick, L. L. Seivard // Journal of the American Chemical Society. - 1949. -Vol. 71, № 7. - P. 2532-2538.

43. Southwick, P. L. The Condensation of oxalic esters with esters of P-alanine and N-substituted P-aminopropionic acids. Synthesis of some derivatives of 2,3-

dioxopyrrolidine and 2-oxo-3-methoxy-3-pyrroline / P. L. Southwick, R. T. Crouch // Journal of the American Chemical Society. - 1953. - Vol. 75, № 14. - P. 3413-3417.

44. A study of some 2,3-dioxopyrrolidines and derived bipyrrolidines / P. L. Southwick, E. P. Previc, J. Casanova [et al.] // The Journal of Organic Chemistry. -1956. - Vol. 21, № 10. - P. 1087-1095.

45. Mylari, B. L. A highly specific aldose reductase inhibitor, ethyl 1-benzyl-3-hydroxy-2(5H)-oxopyrrole-4-carboxylate, and its congeners / B. L. Mylari, T. A. Beyer, T. W. Siegel // Journal of Medicinal Chemistry. - 1991. - Vol. 34, № 3. -P. 1011-1018.

46. Synthesis and hypocholesterolemic activity of 6,7-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-5,8-diones, novel inhibitors of acylCoA: cholesterol O-acyltransferase / S. D. Larsen, C. H. Spilman, F. P. Bell [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1991. - Vol. 34, № 5. - P. 1721-1727.

47. Pace, P. 4-Hydroxy-5-pyrrolinone-3-carboxamide HIV-1 integrase inhibitors / P. Pace, Stephane A. H. Spieser, V. Summa // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2008. - Vol. 18, № 14. - P. 3865-3869.

48. Substituted 6-amino-4H-[1,2]dithiolo[4,3-b]pyrrol-5-ones: Synthesis, structure-activity relationships, and cytotoxic activity on selected human cancer cell lines / B. Li, Michael P. A. Lyle, G. Chen [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -2007. - Vol. 15, № 13. - P. 4601-4608.

49. Afsah, E. M. Pyrrolidine-2,3-diones: Synthesis, reactions and biological activity / E. M. Afsah, S. M. Abdelmageed // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2020. -Vol. 57, № 11. - P. 3763-3783.

50. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами / В. Л. Гейн, Н. Л. Федорова, Е. Б. Левандовская [и др.] // Журнал органической химии. - 2011. - Т. 47, № 1. -С. 97-100.

51. Взаимодействие 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ариламинами и бутиламином / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, В. С. Платонов [и др.] // Журнал общей химии. - 2014. - Т. 84, № 9. - С. 1449-1453.

52. Merchant, J. R. Synthesis and reactions of 2,3-pyrrolidinedione derivatives / J. R. Merchant, V. Srinivasan // Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas. - 1962. -Vol. 81, № 2. - P. 144-155.

53. Vaughan, W. R. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones. Enamines and the pseudopyrrolidinediones / W. R. Vaughan, R. C. Tripp // Journal of the American Chemical Society. - 1960. - Vol. 82, № 16. - P. 4370-4376.

54. Воронина, Э. В. Синтез и химические свойства 1,5-диарил-З-гидрокси-4-трет-бутоксикарбонил-2,5-дигидро-2-пирролонов: диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук / Воронина Эмма Васильевна. -Пермь, 1993. - 150 с.

55. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами / В. Л. Гейн, Е. А. Булдакова, М. В. Дмитриев [и др.] // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 1. - С. 50-56.

56. Взаимодействие 5 -арил-4-ацил-1 -(4-гидроксифенил) -3 -гидрокси-3 -пирролин-2-онов с ариламинами / М. Н. Армишева, Н. А. Корниенко, В. Л. Гейн, М. И. Вахрин // Журнал общей химии. - 2011. - Т. 81, № 9. - С. 1556-1558.

57. Взаимодействие 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ариламинами и гидразингидратом / В. Л. Гейн, О. В. Бобровская, К. А. Ткаченко [и др.] // Журнал общей химии. - 2014. - Т. 84, № 7. -С. 1154-1157.

58. Взаимодействие 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ариламинами и бутиламином / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, В. С. Платонов [и др.] // Журнал общей химии. - 2014. - Т. 84, № 9. - С. 1449-1453.

59. Vaughan, W. R. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones XI. Observations on synthetic methods and the effect of 4-substituens on chemical properties / W. R. Vaughan, I. S. Covey // Journal of the American Chemical Society. - 1958. - Vol. 80, № 9. -P. 2197-2201.

60. Синтез 1-(3-алкоксипропил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-нов и их взаимодействие с гидразингидратом / В. Л. Гейн, А. А. Бобылева, Е. Б. Левандовская [и др.] // Бутлеровские сообщения. - 2013. - Т. 33, № 2. - С. 48-51.

61. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами / В. Л. Гейн, Н. Л. Федорова, Е. Б. Левандовская [и др.] // Журнал органической химии. - 2011. - Т. 47, № 1. -С. 97-100.

62. Гейн, В. Л. Взаимодействие 5-арил-4-(гетерил-2-карбонил)-3-гидрокси-1-(1,3-тиазол-2-ил)-3-пирролин-2-онов с гидразином, фенилгидразином и гидросиламином / В. Л. Гейн, М. А. Марьясов // Журнал органической химии. -2015. - Т. 51, № 1. - С. 112-117.

63. Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с гидразингидратом / В. Л. Гейн, Е. А. Булдакова, М. В. Дмитриев // Журнал органической химии. - 2019. - Т. 55, № 7. - С. 1046-1054.

64. Взаимодействие 5 -арил-4-ацил-1 -(4-гидроксифенил) -3 -гидрокси-3 -пирролин-2-онов с бутиламином, гидроксиламином и семикарбазидом / В. Л. Гейн, М. Н. Армишева, Н. А. Корниенко [и др.] // Журнал общей химии. - 2014. -Т. 84, № 11. - С. 1912-1914.

65. Андрейчиков, Ю. С. Химия оксалильных производных метилкетонов. Синтез 4-ароил-1,5-дифенилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов и их взаимодействие с аминами и гидразингидратом / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, И. Н. Аникина // Журнал органической химии. - 1986. - Т. 22, № 8. - С. 1749-1756.

66. Гейн, В. Л. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-Ь]хиноксалин-2-онов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, А. В. Катаева // Химия гетероциклических соединений. - 1999. - № 12. - С. 1692-1693.

67. Morosawa, S. Studies on Seven-Membered Heterocyclic Compounds Containing Nitrogen. II. An Improved Synthesis of 1-Azacycloheptan-4-one and Its Related Compounds / S. Morosawa // The Bulletin of the Chemical Society of Japan. - 1958. -Vol. 31, № 4. - P. 418-422.

68. Машковский, М. Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М. Д. Машковский. - 15-е изд., перераб. и доп. - Москва : Новая волна, 2005. - 1200 с.

69. Крыльский, Д. В. Гетероциклические лекарственные вещества. Учебное пособие по фармацевтической химии / Д. В. Крыльский, А. И. Сливкин. -Воронеж: Воронежский государственный университет, 2007. - 234 с.

70. Анисимова, Н. А. Химия гетероциклических соединений. Часть 1. Основы номенклатуры. Моногетероциклические соединения с одним гетероатомом: учебное пособие / Н. А. Анисимова. - Санкт-Петербург : ВШТЭ СПбГУПТД, 2017. - 81 с.

71. Синтез и противомикробная активность 1-(4-гидроксифенил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, М. Н. Армишева, Н. А. Рассудихина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, № 3. -С. 33-35.

72. Синтез и биологическая активность 5 -арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-пиперазин-1-илэтил)-2,5-дигидропиррол-2-онов и их производных / В. Л. Гейн, Б. Я. Сыропятов, Н. Н. Касимова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2013. - Т. 47, № 9. - С. 33-37.

73. Синтез и антибактериальная активность 3,4-диарил-5-(4-гуанидилсульфонилфенил)-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов / О. В. Бобровская, И. В. Ковтоногова, В. Л. Гейн [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50, № 1. - С. 17-18.

74. Новикова, В. В. Изучение антимикотической активности перспективных соединений ряда серебряных солей пирролопиразолов / В. В. Новикова, В. Л. Гейн, О. В. Бобровская // Биомедицина. - 2017. - № 2. - С. 66-71.

75. Патент № 2706357 Российская Федерация. Серебряные соли 3,4-диарил-5-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-онов, проявляющие противогрибковую активность : заявл. 22.05.2018 : опубл. 18.11.2019 / Гейн В. Л., Бобровская О. В., Селиверстов Г. В., Новикова В. В., Махмудов Р. Р // Бюллетень № 32.

76. Связь структура-анальгетическая активность среди синтезированных производных пирролидона / Е. Б. Левандовская, В. Н. Вычегжанина, В. Л. Гейн [и др.] // Фармация. - 2011. - № 3. - С. 40-42.

77. Поиск веществ, обладающих анальгетическим действием, среди 5 -арил-4-ароил-3-ариламино-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пиррол-2-онов / Е. Б. Левандовская, В. Н. Вычегжанина, В. Л. Гейн, Б. Я. Сыропятов // Вестник ВолГМУ. - 2011. -Т. 40, № 4. - С. 25-27.

78. Синтез и биологическая активность 5 -арил-4-ацил-3-гидрокси-1-[2-(диэтиламино)этил]-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, В. В. Юшков, Н. Н. Касимова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т. 40, № 5. - С. 14-16.

79. Синтез, свойства, противовоспалительная, анальгетическая, и гемостатическая активность 1 -(2-аминопропил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их производных / В. Л. Гейн, Н. Н. Касимова, С. В. Чащина, А.

B. Старкова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 53, № 8. -

C. 24-28.

80. Гейн, В. Л. Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активность 5 -арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов и их производных / В. Л. Гейн, Е. В. Пастухова, С. В. Чащина // Химико-фармацевтический журнал.

- 2022. - Т. 56, № 3. - С. 21-24.

81. Синтез и связь между структурой и антигипоксической активностью 5 -арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-3-пирролин-2-онов / С. Н. Рогачев, А. А. Бобылева, Н. А. Аликина [и др.] // Бутлеровские сообщения. - 2015.

- Т. 44, № 10. - С. 136-138.

82. Патент № 2421446 Российская Федерация. 4-ацетил-5-(4-бромфенил)-3-гидрокси-1-(3-гидроксипропил)-3-пирролин-2-он, проявляющий ноотропную активность : заявл. 19.05.2008 : опубл. 20.06.2011 / Гейн В. Л., Гейн Л. Ф., Кылосова И. А., Катаева А. В., Колла В. Э., Ракшина Н. С. // Бюллетень № 17.

83. Гейн, В. Л. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана и фармакологическая активность полученных соединений / В. Л. Гейн, В. В. Юшков, Н. Н. Касимова // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41, № 7. - С. 29.

84. Mylari, B. L. A highly specific aldose reductase inhibitor, ethyl 1-benzyl-3-hydroxy-2 (5H)-oxopyrole-4-carboxylate, and its congeners / B. L. Mylari, T. A. J.

Beyer, T. W. Siegel // Journal of Medicinal Chemistry. - 1991. - Vol. 34, № 3. -P. 1011-1018.

85. Бобылева, А. А. Синтез, свойства и биологическая активность 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук. - Пермь, 2012. - 23 с.

86. Дозморова, Н. В. Синтез, свойства и биологическая активность 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук. -Пермь, 2009. - 17 с.

87. Synthesis and biological evaluation of 4-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxamides and their zinc(II) complexes as candidate antidiabetic agents / R. Saito, M. Tamura, S. Kawano [et al.] // New Journal of Chemistry. - 2017. - Vol. 41, № 1. -P. 5572-5588.

88. Solid Phase Synthesis of Novel Pyrrolidinedione Analogs as Potent HIV-1 Integrase Inhibitors / A. Pendri, T. L. Troyer, M. J. Sofia [et al.] // Journal of Combinatorial Chemistry. - 2010. - Vol. 12, № 1. - P. 84-90.

89. Esposito, F. Past and Future. Current Drugs Targeting HIV-1 Integrase and Reverse Transcriptase-Associated Ribonuclease H Activity: Single and Dual Active Site Inhibitors / F. Esposito, E. Tramontano // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. -2014. - Vol. 23, № 4. - P. 129-144.

90. Патент SU1114676A СССР, МПК C07D 207/38. 1,5-Дифенил-3-оксиэтиламино-4-метил-сульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он, обладающий антиагрегантной активностью против тромбоцитов / Ю. С. Андрейчиков, B. Л. Гейн, И. Н. Аникина, Б. Я. Сыропятов : заяв. 31.03.1983 : опубл. 23.09.1984 // Бюллетень № 35. - 1984.

91. Гейн, В. Л. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Н. Н. Касимова, А. Л. Моисеев // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41, № 9. - С. 22-25.

92. Synthesis and evaluation of the antioxidant activity of 3-pyrroline-2-ones: experimental and theoretical insights / N. T. Nguyen, V. V. Dai, A. Mechler [et al.] // RSC Advances. - 2022. - Vol. 12. - P. 24579-24588.

93. A unique Mdm2-binding mode of the 3-pyrrolin-2-one- and 2-furanone-based antagonists of the p53-Mdm2 interaction / E. Surmiak, A. Twarda-Clapa, K. M. Zak [et al.] // ACS Chemical Biology. - 2016. - Vol. 11, № 12. - P. 3310-3318.

94. Design, synthesis, and structure-activity relationship exploration of 1-substituted 4-aroyl-3-hydroxy-5-phenyl-1H-pyrrol-2(5H)-one analogues as inhibitors of the annexin A2-S100A10 protein interaction / T. R. Reddy, C. Li, X. Guo [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 54. - P. 2080-2094.

95. Double-edged swords as cancer therapeutics: novel, orally active, small molecules simultaneously inhibit p53-MDM2 interaction and the NF-kB pathway / C. Zhuang, Z. Miao, Y. Wu [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. -Vol. 57, № 3. - Р. 567-577.

96. Синтез и противомикробная активность 5-арил(гетерил)-3-гидрокси-1-гидроксиэтил-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Д. Д. Рубцова, А. А. Бобылева, А. Н. Янкин // Журнал общей химии. - 2020. -Т. 90, № 5. - С. 702-707.

97. Рубцова, Д. Д. Синтез 1-гидроксиэтил-5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Д. Д. Рубцова, А. А. Бобылева, В. Л. Гейн // Вестник ПГФА. -2018. - № 22. - С. 93-95.

98. Синтез 1-гидроксиэтил-5-арил-4-(фуран-2-ил)карбонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Д. Д. Рубцова, П. А. Рожкова, С. В. Поликарпова, А. А. Бобылева // Вестник ПГФА. - 2019. - № 23. - С. 159-160.

99. Синтез и противомикробная активность 5-(гет)арил-3-гидрокси-1-гидроксиэтил-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов» / В. Л. Гейн, Д. Д. Рубцова, А. А. Бобылева [и др.] // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 7. -С.1033-1039.

100. Синтез 5-арил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов / Д. Д. Рубцова, С. В. Поликарпова, П. А. Рожкова [и др.] // Вестник ПГФА. - 2019. - № 24. - С. 107-109.

101. Синтез 5-арил-3-гидрокси-1-(2-гидроксипропил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов и 5-арил-3-гидрокси-1-(3-гидроксипропил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов / Д. Д. Рубцова, А. А. Бобылева, Д. Д. Лежнина [и др.] // Бутлеровские сообщения. - 2020. - Т. 63, № 9. - С. 26-30.

102. Взаимодействие 5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-1 -гидроксиэтил- 1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов с нуклеофильными реагентами / В. Л. Гейн, Д. Д. Рубцова, А. А. Гагарина [и др.] // Журнал общей химии. - 2022. - Т. 92, № 9. -С.1327-1333.

103. Гейн, О. Н. Острая токсичность и анальгетическая активность 5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-3-пирролин-2-онов / О. Н. Гейн, Д. Д. Рубцова, В. Л. Гейн // Химико-фармацевтический журнал. - 2022. - Т. 56, № 12. -С. 35-37.

104. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.37.33 (release 27-03-2014 CrysAlis171.NET).

105. Sheldrick, G. M. A short history of SHELX / G. M. Sheldrick // Acta Crystallographica Section A: Foundations of Crystallography. - 2007. - Vol. 64, № 1. -P. 112-122.

106. Sheldrick, G. M. Crystal structure refinement with SHELX / G. M. Sheldrick // Acta Crystallographica Section C: Structural Chemistry. - 2015. - Vol. 71, № 1. -P. 3-8.

107. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program / O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea [et al.] // Journal of Applied Crystallography. -2009. - Vol. 42, № 2. - P. 339-341.

108. Синтез 1,4-дизамещённых 5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионов на основе взаимодействия диэтоксалилацетона с азометинами / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, Л. О. Коньшина, Н. Н. Шапетько // Журнал органической химии. - 1989. -Т. 25, № 12. - С. 2494-2500.

109. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. № 199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» (Зарегистрировано в Минюсте России 15 августа 2016 г. N 43232).

110. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва : Новая волна, 2021. - 1216 с.

111. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / [А. Н. Миронов [и др.] ; под редакцией А. Н. Миронова. -Москва: Гриф и К, 2012 г. - 944 с.

112. Eddy, N. B. Synthetic analgesics. II. Dithienylbutenyl- and dithienylbutylamines / N. B. Eddy, D. Leimbarh // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. -1953. - Vol. 107, № 3. - P. 385-393.

113. Беленький, М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М. Л. Беленький. - 2-е изд., перераб. и доп. - Ленинград: Медгиз, 1963. - 146 с.

114. Прозоровский, В. В. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В. В. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41, № 4. - С. 497-502.

115. Березовская, И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И. В. Березовская // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, № 3. - С. 32-34.

116. Synthesis and pharmacological evaluation of 2-substituted benzo[b]thiophenes as anti-Inflammatory and analgesic agents / I. M. Fakhr, M. A. Radwan, S. El-Batran, O. M. Abd El-Salam [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2009. -Vol. 44. - P. 1718-1725.

117. Goecke-Flora, C. Influence of carbon chain length on the hepatic effects of perfluorinated fatty acids / С. Goecke-Flora, N. Reo // Chemical Research in Toxicology. - 1996. - Vol. 9, № 4. - P. 689-695.

118. Пискарев, A. B. Влияние производных пиразолона и гидразина на устойчивость мышей к гипоксии / A. B. Пискарев, B. C. Нестеренко, С. И. Суминов // Фармакология и токсикология. - 1973. - Т. 36, № 1. - С. 48-54.

министерство здравоохранения российской федерации

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия»

УТВЕРЖДАЮ

Ректор федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» ■ .V Мипцстёрстеа здравоохранения Российской Федерации Щ

ч ^ -, /

#Дуясанин Владимир Геннадьевич 2023 г.

внедрения в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры общей и органической химии результатов диссертационной работы Рубцовой Дарьи Денисовны на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-гетароил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил(аминоалкил)-3-пирролин-2-онов», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 3.4.2 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Комиссия в составе сотрудников кафедры общей и органической химии: профессора, доктора фармацевтических наук А.Г. Михайловского, доцента, кандидата химических наук

H.В. Носовой подтверждает использование материалов диссертационного исследования ДД. Рубцовой в лекционном и практическом курсе учебной дисциплины «Органическая химия», а также в научно-исследовательской работе студентов, бакалавров, аспирантов, соискателей кафедры общей и органической химии в синтезе новых биологически активных

I,4,5-тризамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

¡рофессор кафедры общей и органической химии ФГБОУ ВО

1II ФА Минздрава России, доктор фармацевтических наук^^^А.Г. Михайловский Доцент кафедры общей и органической химии ФГБОУ ВО

ПГФА Минздрава России, кандидат химических наук Н.в. Носова

Подпись

заверяю <37. /з Я^^/О^

отдела кадров)

¿М с *,