Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов и их производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Булдакова Евгения Анатольевна

• Булдакова Евгения Анатольевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Булдакова Евгения Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1,4,5-ТРИЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ

(Обзор литературы)

1.1. Синтез 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.1.1. Взаимодействие эфиров замещенных пировиноградных кислот

со смесью ароматических альдегидов и аминов

1.1.2. Карбоновые кислоты в синтезе 1,4,5-тризамещенных-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

1.1.3. Диалкиловые эфиры карбоновых кислот в синтезе 4,5-диалкоксикарбонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

1.1.4. Окислительное кросс-сочетание в синтезе 4,5-дизамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

1.2. Химические свойства замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.2.1. Взаимодействие с К- и О-нуклеофилами

1.2.2. Трансформация замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов в 2-оксопирролиноны

1.3. Биологическая активность замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.4. Заключение

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5-АРИЛ-4-АЦИЛ-3-ГИДРОКСИ-1-ЦИАНОМЕТИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

(Результаты и их обсуждение)

2.1. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3- пирролин-2-онов

2.1.1. Синтез 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов

2.1.2. Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-цианометил-3- пирролин-2-онов

2.2. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов

с нуклеофильными реагентами

2.2.1 Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов с ариламинами

2.2.2 Взаимодействие 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов с бинуклеофильными реагентами

2.2.2.1 Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом

2.2.2.2 Взаимодействие 5 -арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -цианометил-3-пирролин-2-онов с фенилгидразином

2.2.2.3 Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1 -цианометил-3-пирролин-2-онов с гидразидом изоникотиновой кислоты

2.3 Кислотный гидролиз 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов

2.4 Заключение

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

3.1. Физико-химические методы анализа, оборудование

3.2. Методы синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов и их производных

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 5-АРИЛ-

4-АЦИЛ-3-ГИДРОКСИ-1-ЦИАНОМЕТИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ (Результаты и их обсуждение)

4.1. Изучение противомикробной активности

4.2. Изучение антигипоксической активности

4.3. Влияние на поведенческую активность крыс в «открытом поле»

4.4. Изучение анальгетической активности

4.5. Определение острой токсичности

4.6. Заключение

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

5.1 Экспериментальные животные

5.2 Противогрибковая активность

5.3 Антибактериальная активность

5.4 Определение антигипоксической активности. Модель нормобарической

гипоксии с гиперкапнией

5.5 Исследование поведенческой активности. Модель «Открытое поле»

5.6 Методы исследования анальгетической активности

5.7 Методика определения острой токсичности. Экспресс-метод Прозоровского В.Б

5.8 Статистическая обработка результатов

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов и их производных»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Фармацевтическая отрасль имеет огромное значение для здравоохранения, так как одним из основных методов консервативного лечения является применение лекарственных средств (фармакотерапия). В настоящее время современная фармакотерапия представляет собой одно из активно развивающихся направлений в медицине, и это обстоятельство создает объективные предпосылки для создания высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. Однако проблема изыскания лекарственных средств остается по-прежнему актуальной по причине того, что процесс их создания требует огромных затрат с момента синтеза биологически активной субстанции до внедрения их на фармацевтический рынок.

С этой точки зрения основным фактором, определяющим выбор метода синтеза биологически активной субстанции, является его безопасность, простота в исполнении и экономическая доступность. Многокомпонентные реакции в определенной степени соответствуют указанным выше требованиям и наиболее приближены к «идеальному синтезу». В связи с этим, сотрудниками кафедры общей и органической химии Пермской государственной фармацевтической академии были разработаны и изучены методы многокомпонентного синтеза гетероциклических соединений.

Так как замещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы представляют собой ценный класс органических соединений, что обусловлено наличием пиррол-2,3-дионового фрагмента, функционализированных групп и реакционных центров, то представляется огромный потенциал для синтеза, модификации структур и фармакологического скрининга данных соединений.

Учитывая вышеизложенное, синтез и изучение биологической активности новых 1,4,5-тризамещённых тетрагидропиррол-2,3-дионов и их производных является актуальным.

Таким образом, нами была определена цель и поставлена задача разработать простой метод синтеза 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, содержащих в положении 4 гетероцикла ацетильный или ароильный фрагменты, а

поскольку заместитель в первом положении гетероцикла значительно влияет на химические и биологические свойства замещённых тетрагидропиррол-2,3-дионов, то для нас представляло интерес продолжить изучение в данном направление и получить ранее неизвестные 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-оны и их производные.

Степень разработанности темы исследования. На сегодняшний день большое количество публикаций посвящено синтезу 1,4,5-тризамещённых тетрагидропиррол-2,3-дионов. Полученные положительные результаты химического и биологического скрининга позволили оценить перспективность исследований в данном направлении и продолжить поиск безопасных и биологически активных веществ среди 1,4,5-тризамещённых тетрагидропиррол-2,3-дионов.

Цель работы и задачи исследования. В соответствии с вышеизложенным очевидна перспективность дальнейшей разработки методов синтеза новых 1,4,5-тризамещённых тетрагидропиррол-2,3-дионов и изучение их химических и биологических свойств. Вследствие чего, целью настоящей работы является разработка методов синтеза новых 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, содержащих цианометильную группу в первом положении гетероцикла, изучение их взаимодействия с нуклеофильными реагентами и возможности синтеза на их основе конденсированных систем, а также исследование биологической активности полученных соединений.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Исследовать трехкомпонентную реакцию метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2-аминоацетонитрила сульфата.

2. Изучить взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами.

3. Получить гетероциклические конденсированные системы в реакциях 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -цианометил-3-пирролин-2-онов с бинуклеофильными реагентами.

4. Провести первичный скрининг на токсичность и биологическую активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов и их производных.

5. Определить закономерности влияния заместителей на химические свойства, токсичность и биологическую активность полученных соединений.

6. Рекомендовать наиболее биологически активные соединения для дальнейшего фармакологического исследования.

Научная новизна. Впервые для синтеза 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов в качестве аминопроизводной компоненты в однореакторной трехкомпонентной конденсации был использован 2-аминоацетонитрил сульфат.

Определены особенности взаимодействия 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами.

Изучено строение синтезированных соединений методами ЯМР 1Н-, 13С-, ИК-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа, определены основные направления дальнейшей химической модификации соединений, а также возможности образования на их основе функционализированных гетероциклов и конденсированных систем.

Впервые проведен фармакологический скрининг в ряду 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов и их производных и дана оценка их биологической активности.

Теоретическая и практическая значимость. Разработан простой экономичный препаративный метод синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов, который позволяет синтезировать вещества с различной комбинацией заместителей и формировать ряды соединений для последующего фармакологического скрининга.

Разработаны препаративные методы получения новых 8-гидрокси-3,5-диарил-6-цианометил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразолин-7-онов и их дегидратированных производных.

В процессе работы синтезировано 93 ранее неописанных в литературе соединений, 49 из них исследованы на противомикробную, нейротропную, антигипоксическую, анальгетическую активность и 16 - на острую токсичность.

Методология и методы исследования. В ходе работы применялись основные препаративные методы органического синтеза, выделения и очистки продуктов реакции.

Структура полученных соединений доказана ИК-, ЯМР 1Н-, 13С-спектроскопией, масс-спектрометрией, элементным и рентгеноструктурным анализом.

Биологическая активность веществ исследована согласно общепринятым методам доклинического исследования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов.

2. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами.

3. Анализ строения синтезированных соединений современными физико -химическими методами.

4. Интерпретация результатов биологической активности и острой токсичности полученных соединений.

Личный вклад автора. Сформулированы цели и задачи научной работы, проведен подбор и анализ научной литературы, полностью выполнена вся экспериментальная часть, касающаяся синтеза и биологической активности за исключением противомикробной, а также обработка и интерпретация полученных в ходе исследования экспериментальных данных.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных данных подтверждается использованием современных методов

определения структуры синтезированных соединений и стандартных методик их доклинического исследования.

Материалы диссертационной работы обсуждались на Международной научно-практической конференции «Фармацевтическая наука и практика: достижения, инновации, перспективы» (Пермь, 2015), Международной научно-практической конференции «Создание конкурентно способных лекарственных средств - приоритетное направление развития фармацевтической науки» (Пермь, 2018), III Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2019) (Екатеринбург, 2019), Международной научной конференции, посвященной 85-летию Курского государственного медицинского университета «Университетская наука: взгляд в будущее» (Курск, 2020), Международной научной конференции «Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии» (Екатеринбург, 2020).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ из них 4 статьи в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК, 5 тезисов докладов на международных, российских и региональных конференциях.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 140 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, изложения результатов химической и биологической частей и их обсуждения, а также из экспериментальной части, выводов и списка литературы. Диссертация содержит 28 схем, 40 таблиц и 13 рисунков. Список литературы включает ссылки на 151 работу.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1,4,5-ТРИЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ

(Обзор литературы)

Глава посвящена 1,4,5-тризамещенным тетрагидропиррол-2,3-дионам, главной целью которой является возможность обобщить методы синтеза, оценить реакционную способность и определить широту спектра биологической активности.

1.1 Синтез 1,4,5-тризамещенных тетрагдропиррол-2,3-дионов

Последние два десятилетия отмечены развитием изучения методов синтеза 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, однако трехкомпонентный одностадийный синтез до сих пор является одним из основных методов получения данных соединений и расширение его возможностей остается приоритетным.

Так, в 1897 году Шифф и Бертиньи [1] описали двухкомпонентный синтез 4-этоксикарбонил-1,5-дифенилтетрагидропиррол-2,3-диона взаимодействием

бензальанилина и диэтилового эфира щавелевоуксусной килоты. Спустя год Шифф и Джильи [2] сообщили о синтезе 1,5-дифенилпирролидин-2,3-диона конденсацией пировиноградной кислоты с бензальанилином, однако позже Вассерман и Кох [3] опровергли структуру соединения Шиффа и Джильи, идентифицируя его как 3-аминозамещенное производное фуран-2-она, а в 1909 году Борше [4] сообщил о синтезе 1,5-диарилпирролин-2,3-дионов взаимодействием ароилпировиноградных кислот со смесью ариламина и альдегида.

С того времени начинается активное изучение методов синтеза 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.1.1 Взаимодействие эфиров замещенных пировиноградных кислот со смесью ароматических альдегидов и аминов

К настоящему времени хорошо изучены реакции метиловых и этиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминами алифатического/ароматического ряда. По-видимому, механизм реакции основан на первичном образовании основания Шиффа, по двойной связи которого присоединяется исходный эфир с последующим образованием интермедиата 4-арил-4-амино-2-оксобутановой кислоты (А), циклизующегося в соответствующие пирролин-2,3-дионы 1 [5-12] (Схема 1.1).

Схема 1.1

X = МеСО, А1кООС, ЛгСО; А 1

У = Ме, Е^ Я = А1ку1, Hetаryl

Гейн и соавт. [13, 14, 15, 16, 17] внесли большой вклад в изучение методов синтеза тризамещенных пирролин-2,3-дионов 2. Так, например, хорошо изучена трехкомпонентная реакция метилового эфира замещенной пировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и амина (Схема 1.2). Реакции протекают при комнатной температуре или при нагревании в диоксане, этиловом спирте или ледяной уксусной кислоте. Исходными реагентами, кроме эфиров и ароматических альдегидов, могут быть амины алифатического ряда [13], в том числе функционализированные [13, 14, 15, ] арил- [16, 17] или гетариламины [18, 19]. Протекание реакции и выход продукта зависят от природы заместителя в исходном амине и альдегиде. Так, повышают выход пирролидин-2,3-дионов электронодонорные заместители в амине и электроноакцепторные в альдегиде. Следует отметить, что ориентация заместителя в ариламине не оказывает

значительного влияния на протекание реакции, однако в случае с мета-заместителем кристаллизация продуктов реакции может быть затруднена [20].

Широкий набор разнообразных 1-гетарилзамещенных пирролин-2,3-дионов 2 был получен трехкомпонентной конденсацией Рябухиным и соавт. [24], в которой при использовании высокореакционных компонентов, оптимальным кислотным растворителем являлась ледяная уксусная кислота, в случае применения компонентов, обладающих низкой реакционной способностью, - реакцию проводили в ДМФА в присутствии промотора триметилхлорсилана (Схема 1.2).

Схема 1.2

Афсах и Абделмахид [21] описали трехкомпонентный синтез 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов 3 реакцией этилового эфира замещенной пировиноградной кислоты со смесью арилзамещенных альдегидов и аминов (Схема 1.2).

Кабирифард и Резаи [8] для получения соединений 5 в качестве амина использовали бензидин (Схема 1.2).

Кроме того, синтез гетероаннелированных пирролонов 4 был описан Виджаком и соавт. [22, 23], в котором авторы использовали трехкомпонентную комбинацию из метил орто-гидроксибензоилпирувата, NN диметилендиаминов/ариламинов и ароматических альдегидов (Схема 1.2).

1.1.2 а-Кето-карбоновые кислоты в синтезе 1,4,5-тризамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

В 1909 году вышла статья Борше [4], в которой он сообщил о синтезе 1,4,5-трифенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-она однореакторной циклизацией фенилпировиноградной кислоты с анилином и бензальдегидом (Схема 1.3).

Схема 1.3

РИ он

:о

о

+

ЕЮН, t0

РИ о

о

N

\

РИ

Позже Mерчант и соавт. [25] использовали в комбинации гетероциклизации а-кетомаслянную кислоту, р-толуидин/-анизидин и бензальдегид, что позволило получить смесь 1,5-диарил-4-метил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов 6 и их 3-ариламинопроизводных 7 (Схема 1.4). Однако замена р-толуидина или р-анизидина на анилин привела к образованию только 3-ариламинопроизводного.

Схема 1.4

РИ

Аг

:о

^н,

о

+

-он Асон, 0 °С

о

он

Аг = р-МеС6Н4, р-МеОС6Н4

6

7

Этими же авторами были получены 4-арилзамещенные 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны кипячением в абсолютном этаноле арилпировиноградной кислоты с ароматическими альдегидами и алил- /ариламинами [25].

Сахно, Мурлыкина и соавт. описали трехкомпонентные гетероциклизации с арилпировиноградными кислотами, ароматическими альдегидами и аминоазолами 11 [26, 27] или аминопиразолами 10 [28], в которых, управляя температурным режимом, можно целенаправленно синтезировать 1-гетарил-4,5-диарил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (Схема 1.5).

В одной из последних публикаций Морозовой и соавт. [29] был описан синтез 4,5-диарил-3-гидрокси-1-(5-метилизоксазол-3-ил)-3-пирролин-2-онов 9, в котором авторы смогли зафиксировать оптимальные соотношения реагентов и условия реакций (Схема 1.5).

Схема 1.5

О=<

Me

/-РгОН, 70 "а 31п

X = к, ада2 Я = Н, Ые8 Я = 4-БЮРЬ

АсOH,MW, 170 0С, 20 т1п

ог А, 180 тлп

ог MW, 170 оС, 20 т1п

10

-Я

11

X-

Вместо оснований Шиффа Бассо и соавт. [30, 31] использовали бутилизоцианид и описали синтез 5-бензил-1-бутил-3,5-дигидрокси-3-пирролин-2-она, основанный на реакции Пассерини, где в условиях микроволнового излучения при взаимодействии фенилуксусной кислоты с бутилизоцианидом в соотношении 2:1 соответственно, образуется амид 12, который при обработке гидридом натрия дает интермедиат (Б), циклизующийся в соответствующий 13 (Схема 1.6).

АсОН, А, 180 тт

Я

РИ

ОН

+

О

ГБиОЫа, ГБиОН, гЛ., 5 тт ог

ЫаН, г.1, 5 тт

РИ

сн,С!„ MW ,1\1С 2 2 „ О

РИ

'-Ыа

I I

О

РИ

Б

О

О

ЫН-

РИ 12

РИ

РИ

13

Гейн и соавт. [32, 33, 34] заменили эфиры ароилпировиноградных кислот на а-оксоглутаровую кислоту, и, таким образом, при взаимодействии а-оксоглутаровой кислоты с арилиденанилинами были получены 5-арил-4-карбоксиметил-1-фенил-3-фениламино-2,5-дигидропиррол-2-оны 14, которые после обработки хлороводородной кислотой образуют 5-арил-4-карбоксиметил-3-гидрокси-1-фенил-3-пирролин-2-оны 15 (Схема 1.7).

Схема 1.7

НООС

О

НООС

АгСН=ЫРИ

СООН Dioxаne, 25 оС дг

Аг = РЬ, р-БгС6Нф р-МеОС6Н4, Р-КОСН

N

I

РЬ

14

Ш- РИ НООС

сопс. НС1

О

НО, 25 оС

Дг'

ОН

N

I

РЬ

О

15

1.1.3 Диалкиловые эфиры карбоновых кислот в синтезе 4,5-диалкоксикарбонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Для расширения возможностей данной трехкомпонентной реакции в качестве основной компоненты были использованы диалкиловые эфиры карбоновых кислот.

Пейс с соавт. [30, 35] получили 4.5-диэтоксикарбонил-3-гидрокси-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3-пирролин-2-он 17 методом, в котором образовавшийся на первой стадии диэтиловый эфир ^замещенной аспарагиновой кислоты 16 при обработке диэтилоксалатом в присутствии этилата натрия, превращается в соответствующее соединение 17 (Схема 1.8).

Схема 1.8

о

+

о

чOEt БЮИ, 60 0С, 12И

о

о

о 16

чOEt

АР/ Оч

° л/

HO

EtO \—N

оЦ

OEt

17

Применение натриевой соли диэтилоксалацетата в реакции со смесью аммиака или первичных аминов и ароматических альдегидов в этаноле/ уксусной кислоте позволило получить 1-замещенные 5-арил-3-гидрокси-4-этоксикарбонил-3-пирролин-2-оны 18 [36, 37] (Схема 1.9 ).

Схема 1.9

о

о

EtO

о

OEt + RNH2 +

Н

о

N8

Аг

Аг = РЬ, 2-НОС6Нф 3-НОС6Н4, 2-Тюпу1, 4-С1С6Н4, 4-МеОС6Н4, 4-Ш2С6Н4, 4-(СН3)^С6Н4; Я = Н, Ме, 4-С1С6Н4, 3,4,5-(МеО)3С6Н2, А11у1, Беп2у1, Сус1оЬеху1

EtO

АсоН ог

EtOH

о

N

I

о

2

Хорошие результаты показали одностадийные трехкомпонентные реакции ароматических альдегидов, ариламинов и ацетилендикарбоксилатов в условиях кислотного катализа (Схема 1.10).

Схема 1.10

Р020

Аг 19

cat.

АгЫИ-

+

Аг ОНО

ЫНАг

Р020

Аг Х0^0

22

002Р

002Р

Аг2ЫН„

cat.

Р020

ЫНАг

Р020

Аг '

12 Аг

20

00^

Р020 002Р

2 I 2 И = Ме, Б1 Аг 21

Так, Халиг и соавт. [38] получили с хорошим выходом (82-95%) 4-алкоксикарбонил-3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролин-2-оны 19 введя в трехкомпонентную реакцию ионные жидкости - 1,Г-бутиленбис(3-сульфо-5Я-имидазолиум) хлорид ([BBSI]Q)/1Д'-бутиленбис(З-сульфо-ЗЯ-имидазолиум) гидросульфат ([BBSI][HSO4]), при этом синтез протекал в отсутствие растворителя с применением механического дробления (Схема 1.9). Ранее эти же авторы [39] выделили 4-алкоксикарбонил-3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролин-2-оны (77-96%) в присутствии 1Д'-бутиленбис(3-сульфо-ЗЯ-имидазолиум) хлорида ([BBSI]Q) в этаноле при комнатной температуре без использования механического дробления (Схема 1.10).

Сунь и соавт. [40] описали катализируемый п-толуолсульфоновой кислотой одностадийный трехкомпонентный синтез 4-алкоксикарбонил-3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролин-2-онов 19 в этаноле при комнатной температуре с выходом 5276% (Схема 1.10).

Для синтеза 4-этоксикарбонил-5-арил-3-гидрокси-1 -фенил-3-пирролин-2-онов 19 Аханкар и соавт. [41] предложили в качестве катализатора моногидрат лимонной кислоты. Реакцию проводили в этаноле в условиях ультразвукового облучения, выход составил 80-92% (Схема 1.10).

В своем эксперименте Горбани-Вагей и соавт. [42] получили 19 с выходом 80-98%, используя в качестве кислотного катализатора наночастицы магнетина (FeзO4 МНЧ), функционализированного 7-аминонафталин-1,3-дисульфоновой кислотой (FeзO4@SiO2@Пропил-АНДСК). Реакция протекала в этаноле при комнатной температуре (Схема 1.10).

В другом варианте этого одностадийного синтеза A. Саха и соавт. [43] использовали многоразовый тетрагональный нано^Ю2 (/^Ю2 NPs) катализатор в водно-этанольной среде (1:1), в котором при комнатной температуре с хорошим выходом (80-92%) были получены 4-алкоксикарбонил-3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролин-2-оны 19. М. Саха и Дас [44] предложили использовать в качестве катализатора нанолисты оксида графена (GO №) в водной среде при комнатной температуре. В этих условиях выход продуктов 19 составил 95-97% (Схема 1.10).

Саркар и Мухопадхай [45] сообщили о применение адмицеллярного катализа наночастицами ТЮ2 в водном растворе цетилтриметиламмонийбромида (ЦЕАБ), где при 30 °С через 18 часов с хорошим выходом (72-85%) были выделены 19 (Схема 1.10).

Вероятно, все описанные выше реакции идут по пути кислотно-катализируемой конденсации ароматического альдегида с ариламином и последующей катализируемой атакой имина гидроксилированным диалкилацетилендикарбоксилатом.

Интересно, что ранее Тейлору и Вадашу [46], а позже Моштаги и соавт. [47] удалось получить данные соединения 19 без использования катализатора: в воде с выходом 17-26% [46] и в водно-этанольной среде - 80-87% [47] (Схема 1.10).

Этот синтетический путь был описан не только для ароматических аминов и альдегидов, также в этом процессе были использованы алифатические и

гетероциклические альдегиды и амины, фенилглиоксаль и изатин, бензиламины и аминокумарины [44, 45] (Схема 1.10).

Надо сказать, что разнообразие продуктов этого трехкомпонентного процесса чрезвычайно зависит от условий реакции, в которой при их различных вариациях были выделены не только замещенные 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (19), но и их 3-ариламинозамещенные (20), 1,4-дигидропиридины (21) и фуран-2-оны (22) [45, 47-51] (Схема 1.10).

1.1.4 Окислительное кросс-сочетание в синтезе 4,5-дизамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Саркар и соавт. [52] разработали новый подход к синтезу 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов 23, в основе которого лежит катализируемое медью (II) окислительное кросс-сочетание (CDC), включающее взаимодействие енамино-кетонов с диалкилацетилендикарбоксилатом в присутствии окислителя и последующую циклизацию интермедианта В с первичными аминами. Наибольший выход чистого продукта был получен в реакциях с 3-арилметиламино-5,5-диметил-циклогекс-2-енонами и комбинацией меди (II) ацетата с трет-бутилгидропероксидом, которые выполняли роль катализатора и окислителя соответственно (Схема 1.11).

Схема 1.11

о

Попытка получить 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны путем введения в реакцию димедона и р-метоксибензиламина отдельно, привела к образованию 1,4,7-тризамещенного 1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-2,5-диона, а не желаемого продукта 23.

Другим подходом [53] является проведение окислительного кросс-сочетания в однореакторном варианте с альфа-аминокетонами и эфирами замещенных пировиноградных кислот, где в присутствии окислителя ди-трет-бутилпероксида (DTBP) в 1,2-дихлорэтане (DCE) при комнатной температуре взаимодействуют образовавшийся in situ имин (Г) и пронуклеофил (Д), что приводит к образованию интермедианта Е, который циклизуется в соответствующий 3-гидрокси-3-пирролин-2-он 24 (Схема 1.12).

Интермедианты Г и Д образуются благодаря предложенной авторами каталитической системе - Cu(OAc)2 / 3-хинуклидинол.

Схема 1.12

Ar

O

NH \ Ar

+

R1 O

Ч-

OR

Cu(OAc)2 3-хинукпициноп

медный катализ O

Ar

N \

Г Ar +

R1 O-O

Д

органокатализ

O^ ^ OR 4N

I

Ar Ar

1.2 Химические свойства замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов

Как было описано ранее химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов обусловлены прежде всего наличием двух электрофильных центров, что делает их высокореакционными субстратами по отношению к нуклеофильным реагентам. Как правило, направление этих реакций зависит от заместителя боковой цепи в положении С4 гетероцикла, условий проведения реакции и активности нуклеофильного реагента.

DTBP, DCE, In2, r.t

O

1.2.1 Взаимодействие с К- и О-нуклеофилами

Чжуан и соавт. [54] получили 3-аминопроизводное 1-(3-(имидазол-1-ил)пропил)-3-амино-4-бензоил-5-(4-бромфенил)-3-пирролин-2-он 25 реакцией Лейкарта-Валлаха, где в качестве нуклеофила был использован формиат аммония (Схема 1.13).

Журдан и соавт. [55] синтезировали 3-аминопроизводные 25 кипячением в уксусной кислоте 3-пирролин-2-онов с калия цианатом (Схема 1.13). Впоследствии для синтеза ^пирролил глициновых эфиров 26 они использовали, способность 3-пирролин-2-онов взаимодействовать с этиловым эфиром глицина гидрохлорида. Кроме того, некоторые соединения 26 могут вступать в реакцию с гидроксидом лития моногидрата, образуя соединения 27 [56] (Схема 1.13).

Гейн и соавт. [13, 57-63] изучили взаимодействие 3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами в различных условиях. Так, например, при кипячении или сплавлении 1-замещенных 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами образуются 5-арил-4-ароил-3-ариламино-3-пирролин-2-оны 28, а в случае 4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов - 4-(1-ариламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионы (29) (Схема 1.13).

Известно, что при взаимодействии 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидроксиламином [64] наиболее нуклеофильный центр реагента атакует атом углерода в положении 3 гетероцикла, но вследствие слабой нуклеофильности гидроксильной группы бинуклеофила циклизации в пирроло[3,4-с]изоксазолы не происходит, и реакция останавливается на стадии образования 3-

гидроксииминопроизводных 30 (Схема 1.13).

6 27 30

Я = Н, А1ку1, Агу1, Нeterocyclalkyl; Я1 = Н, С02Б1, Аг; Я2 = Агу1, Агоу1, СN, С02Б1 (25) Я = Н, А1ку1, Агу1; Я1 = Н, С02Б1; Я2 = С^ С02Б1 (26) Я = А1ку1, Агу1; Я1 = С02Б1; Я2 = С02Б1 (27)

Я = Агу1, А1ку1 (28, 29); Я1 = Агу1 (29, 28); Я2 = Агоу1 (28); Асу1 (29); Я3 = А1ку1, Агу1 (28, 29) Я = Нй; Я1 = Агу1; Я2 = Не1 (30)

Хорошо изучены реакции 3-пирролин-2-онов с бинуклеофильными реагентами (гидразингидрат, фенилгидразин, оршо-фенилендиамин, этилендиамин и др.), при взаимодействии с которыми образуются различные конденсированные гетероциклические системы.

Примером образования конденсированной системы являются реакции с гидразингидратом. Так, Гейн и соавт. [65-68] получили 3,4,5-тризамещенные пирроло[3,4-с]пиразол-6-оны 31 кипячением в ледяной уксусной кислоте 4-ароил-или 4-гетароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с избытком гидразингидрата. По-видимому, механизм реакции основан на образовании неустойчивого 3 -гидразона, циклизующегося в соответствующие пирроло[3,4-с]пиразолоны 31. В случае обработки 4-гетароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов гидразингидратом в 1,4-

диоксане при комнатной температуре реакция останавливается на стадии образования 3-гидразона 32, который в отсутствии кислоты стабилизируется за счет образования внутримолекулярной водородной связи [13, 69, 70] (Схема 1.14).

Чжуан Ч. и соавт. [71] исследовали реакцию 5-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-4-(4-бромфенил)-3-фенил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Я)-она 31 с алкил- или арилгалогенами в присутствии карбоната калия в среде этанола, в ходе которой образуются соответствующие 1-замещенные 5-(3-(1Н-имидазол-1 -ил)пропил-4-(4-бромфенил)-3-фенил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-оны 33 (Схема 1.14).

Позднее Чжоу В.-Х. с соавт. [72] этим же методом получили 1-замещенные 3,4-диарил-5-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-(1Н)-оны 33 (Схема 1.14).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Булдакова Евгения Анатольевна, 2022 год

- 18 с.

143. Рощина, Л. Ф. Влияние пирацетама на устойчивость организма к гипоксии / Л. Ф. Рощина, Р. У. Островская // Фармакология и токсикология. - 1981. - Т. 44, № 2. - С. 210-213.

144. Лукьянова, Л. Д. Особенности антигипоксического действия мексидола, связанные с его специфическим действием на энергетический обмен / Л. Д. Лукьянова, В. Е. Романова // Химико-фармацевтический журнал. - 1990. - Т 24, № 8. - С. 9-11.

145. Коваленко, А. В. Янтарная кислота: фармакологическая активность и лекарственные формы / А. В. Коваленко, Н. В. Белякова // Фармация. - 2000.

- № 5-6. - C. 40-43.

146. Hall, C. S. Emotional behavior in the rat. I. Defecation and urination as measures of individual differences in emotionality / C. S. Hall // Journal of Comparative Psychology. - 1934. - Vol. 18, № 3 - P. 385-403.

147. Bossier, I. R. L'utilisation d'une reaction particuliere de la souris ( methode de la planche a trous) pour l'etude des medicaments psichotropes / I. R. Bossier, P. Simon, I. M. Zwolf // Therapie. - 1964. - Vol. 19, № 3. - P. 571-583.

148. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д. П. Хьюстон ; пер. с англ. Е. Н. Живописцевой ; под ред. А. С. Батуева ; пер. с англ. Е. Н. Живописцевой. -Москва : Высшая школа, 1991. - 399 с.

149. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма : монография / И. А. Волчегорский, И. И. Долгушин, О. Л. Колесников, В. Э. Цейликман. - Челябинск : ЧГПУ, 2000. - С. 26.

150. In vivo модели для изучения анальгетической активности / Д. А. Бондаренко, И. А. Дьяченко, Д. И. Скобцов [и др.] // Биомедицина. - 2011. - № 2. - С. 8494.

151. Прозоровский, В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и её ошибки В. Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41, № 4. - С. 497-502.

Акты внедрения

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

федеральное государственноебюджетное образовательное учреждение высшего

образования

«Пермская государственная фармацевтическая академия»

И.о. режтсЗщГТОУ ВО ПГФА Минздрава России

В.Г. Лужанин

¿А+ИШУ 2021 г.

внедрения в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры общей и

органической химии результатов диссертационной работы Булдаковой Евгении Анатольевны на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов и их производных», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности

Комиссия в составе сотрудников кафедры общей и органической химии: профессора, доктора фармацевтических наук А.Г. Михайловского, доцента, кандидата химических наук Н.В. Носовой подтверждает использование материалов диссертационного исследования Е.А. Булдаковой в лекционном и практическом курсе учебной дисциплины «Органическая химия», а также в научно-исследовательской работе студентов, бакалавров, аспирантов, соискателей кафедры общей и органической химии в синтезе новых биологически активных 1,4,5-тризамещенныхЗ-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

Профессор кафедры общей и органической химии ФГБОУ ВО

ПГФА Минздрава России, доктор фармацевтических А.Г. Михайловский

3.4.2 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Н.В. Носова

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации

внедрения в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии результатов диссертационной работы Булдаковой Евгении Анатольевны на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -цианометил-З-пирролин-2-онов и их производных», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности: 3.4.2 Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Комиссия в составе сотрудников кафедры фармакологии: заведующего кафедрой, профессора, доктора фармацевтических наук Вдовиной Г.П.. доцента, кандидата фармацевтических наук Казанцевой М.И. подтверждает использование материалов диссертационного исследования Булдаковой Е.А. в практическом курсе учебной дисциплины фармакология, а также в научно-исследовательской работе студентов и сотрудников кафедры фармакологии для поиска биологически активных соединений в ряду 1.4,5-тризамещенных 3-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их производных.

Заведующий кафедрой фармакологии, профессор ФГБОУ ВО ПГМУ имени академика Е.А. Вагнера Минздрава России,

АКТ

доктор фармацевтических наук, профессор

Е.Г1. Вдовина

доцент кафедры фармакологии ФГБОУ ВО

ПЕМУ имени академика Е.А. Вагнера Минздрава России.

кандидат фармацевтических наук, доцент

М.И. Казанцева

'ЬШи