Трехкомпонентный синтез биологически активных замещенных пиррол-2,3-дионов на основе диаминоалканов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Касимова Наталья Нурисламовна

• Касимова Наталья Нурисламовна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Касимова Наталья Нурисламовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ (обзор литературы)

1.1 Методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.1.1. Взаимодействие 2,4-диоксобутановых кислот и их эфиров с основаниями Шиффа

1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтоксалилацетоном

1.1.3. Конденсация эфиров К-замещенных 3-аминопропановых кислот с диалкилоксалатами

1.1.4. Превращения 3-замещенных 3-пирролин-2-онов

1.1.4.1. Гидролиз 3-ариламино-2,5-дигидропиррол-2-онов

1.1.4.2. Кислотный гидролиз кеталей тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.1.4.3. Окисление тетрагидро-2-гидроксипиррол-2-онов

1.1.4.4. 1,3- и 1,5-Сигматропные перегруппировки 2,5-дигидро-3-алкоксипиррол-2-онов

1.1.5. Превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов

1.1.5.1. Восстановление 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов

1.1.5.2. Присоединение мононуклеофилов к 2,3-дигидро-2,3-пирролдионам

1.1.6. Другие методы

1.2. Химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.2.1. Реакции с мононуклеофилами

1.2.2. Реакции с бинуклеофилами

1.2.3. Реакции алкилирования и ацилирования

1.2.4. Реакции 4-метиленовой группы

1.2.5. Реакции окисления и восстановления

1.2.6. Реакции термолиза и циклизации

1.3. Биологическая активность замещенных тетрагидропиррол-2,3-

дионов

ГЛАВА 2. ПОЛУЧЕНИЕ И СВОЙСТВА 1 -ЗАМЕ ЩЕННЫХ 4-АЦИЛ-5-ГЕТАРИЛ-3-ГИДРОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

2.1 Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесями ароматических альдегидов и диаминоалканов

2.1.1 Синтез 1-(2-аминоэтил)-4-ацил-5-гетарил 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и дипирролинилэтанов

2.1.2 Синтез 1-(2-аминопропил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и 1,2-дипирролинилпропана

2.1.3 Синтез 1-(3-аминопропил)-4-ароил-5-гетарил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и 1,3-дипирролинилпропана

2.1.4. Синтез 3-ароилметилен-1,6,7,11Ь-тетрагидро -2Н-пиразино[2,1-а]изохинолин-4-онов

2.2 Получение 1-^алкиламиноалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.2.1 Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-онов

2.2.2 Синтез 4-ацил-5-гетарил-3-гидрокси-1-(3 - диметиламинопропил)-3 -пирролин-2-онов

2.2.3 Синтез 5-арил-4-ароил-1-(К-ацетиламиноэтил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.2.4 Синтез 4-ацил-5-гетарил-3-гидрокси-1-(2-диизопропиламиноэтил)-3-пирролин-2-онов

2.2.5 Синтез 4-ароил-1-(3-дибутиламинопропил)-5-гетарил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.3 Получение 1-гетерилалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.3.1 Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-морфолиноэтил)-3-пирролин-2-онов

2.3.2 Синтез 5 -арил-4-ацетил-3-гидрокси-1 -(3-морфолинопропил)-3 -пирролин-2-онов

2.3.3 Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-пиперазиноэтил)-3-пирролин-2-онов

2.3.4 Синтез 1-(5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)-2-(3-бензоилметилен-2-оксопиперазин-1-ил)этанов

2.3.4.1 Взаимодействие эфиров ароилпировиноградных кислот с диэтилентриамином

2.3.5 Синтез 4-ацил-5-гетарил-3-гидрокси-1-[2-(имидазол-3-ил)этил]-3-пирролин-2-онов

2.3.6 Синтез 4-ацил-5-гетарил-3-гидрокси-1-[2-(3-индол-3-ил)-этил]-3-пирролин-2-онов

2.4 Получение 3-гидрокси-1-гидроксиалкиламиноалкил-3-пирролин-2-онов

2.4.1 Синтез 5-арил-4-ацил-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.4.2 Синтез 5-гетарил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-4-метилсульфонил-3 -пирролин-2-онов

2.5 Химические свойства 1-замещенных 4-ацил-5-гетарил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.5.1 Получение гидрохлоридов

2.5.2 Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами

2.5.3 Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами

2.5.4 Реакции ацилирования

ГЛАВА 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

3.1 Антимикробная активность

3.2 Ноотропная активность

3.3 Влияние на поведенческую активность. Антидепрессивное действие

3.4 Влияние на мышечную релаксацию и координацию движений

3.5 Противовоспалительная активность

3.6 Анальгетическая активность

3.7 Влияние на систему свертывания крови

3.8 Диуретическая активность

3.9 Гипотензивная активность

3.10 Острая токсичность

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

А. Акты внедрения

Б. Спектры некоторых соединений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Трехкомпонентный синтез биологически активных замещенных пиррол-2,3-дионов на основе диаминоалканов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В современном арсенале лекарственных средств значительное место занимают препараты на основе гетероциклических систем. Перспективным направлением создания новых потенциально биологически активных гетероциклических соединений являются трехкомпонентные реакции, позволяющие одновременно осуществлять многочисленные стереотипные синтезы, варьируя три заместителя в одном ряду.

Весьма интересные в фармакологическом отношении 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны также могут быть получены путем трехкомпонентного синтеза. Среди них ранее были обнаружены вещества с противомикробной, противовирусной, противовоспалительной, анальгетической, антиагрегантной и ноотропной активностью при низкой токсичности. Установлено наличие зависимости между биологической активностью и характером заместителя в положении 1 гетероцикла. Исследования среди 1-замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов целесообразны как с точки зрения поиска биологически активных веществ, так и для изучения общих закономерностей: влияния характера заместителя в положении 1 на химические свойства, зависимости структура-активность.

Одним из новых направлений в синтезе 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, представляющим большие возможности для дальнейших фармакологических исследований, являются 1 -аминоалкилпроизводные, и, в частности, такие, у которых аминогруппа входит в состав фармакофорных гетероциклических фрагментов. На сегодняшний день имеются данные о растворимости в воде соединений, содержащих в положении 1 гидроксиэтиламиноэтильный остаток; обнаружено влияние на различные рецепторы у соединений, содержащих аминоэтильный, аминопропильный, гетериламиноалкильные остатки в положении 1 гетероцикла. Токсичность данных соединений

невысока, а возможность получения солей потенциально повышает их биодоступность.

Таким образом, трехкомпонентный синтез разнообразных замещенных 1-аминоалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов позволяет ожидать появления ценных фармакологических свойств, даёт возможность проследить изменение таковых у их производных и у полученных на их основе гетероциклических систем, и, следовательно, является актуальной проблемой.

Степень разработанности темы исследования: в литературе описаны многочисленные методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов, содержащих различные заместители в положении 1 гетероцикла. Однако на момент начала исследований в группе 1-аминоалкилпроизводных имелись лишь публикации о синтезе и противомикробной активности 1-(2-Ы,Ы-диалкиламиноэтил)-пиррол-2,3 - дионов.

Цель работы. Применение комбинаторного метода к синтезу новых биологически активных 1 -аминоалкил-4-ацил-5-гетарил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их производных, изучение их фармакологических свойств, выявление зависимости структура-активность и создание высокоэффективных БАВ.

Задачи. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1) Разработать простые препаративные методы трехкомпонентного синтеза 1-аминоалкил-, 1-Ы-алкиламиноалкил-, 1-гидроксиалкиламиноалкил-и 5-арил-4-ацил-1-гетерилалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2) Исследовать влияние структуры аминоалкильного фрагмента и количественного соотношения участников на исход реакций диаминоалканов с ароматическими альдегидами и эфирами ацилпировиноградных кислот.

3) Изучить взаимодействие синтезированных 1-аминоалкил-, 1-Ы-алкиламиноалкил-, 1-гидроксиалкиламиноалкил- и 5-арил-4-ацил-1-гетерилалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно-, бинуклеофильными и

ацилирующими реагентами. Получить их водорастворимые соли.

7

4) Исследовать острую токсичность, биологическую активность 1-аминоалкил-, 1-Ы-алкиламиноалкил-, 1-гидроксиалкиламиноалкил- и 5-арил-4-ацил-1-гетерилалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их производных, проанализировать зависимость структура-активность.

5) Выявить наиболее перспективные соединения для углубленного изучения.

Научная новизна. Разработаны методики трехкомпонентного синтеза

1-аминоалкил-,1-диалкиламиноалкил-, 1-гидроксиалкиламиноалкил- и 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Установлено, что структура продукта реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и диаминоалкана зависит от соотношения количеств исходных реагентов. Впервые получены 1,2-ди(4-ацил-5-арил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)этаны и пропаны. Обнаружено, что в аналогичной реакции с участием диэтилентриамина при любом соотношении реагентов образуются 1-(5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1 -ил)-2-(3-бензоилметилен-2-оксопиперазин-1 -ил)этаны.

Показано, что при взаимодействии эфиров бензоилпировиноградных кислот с диэтилентриамином ароматический фрагмент элиминируется и образуется 1,4,7,10,13,16-гексаазаоктадекан-2,3,11,12-тетраон.

Реакцией метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с дигидрохлоридом 1 -аминометил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина впервые синтезированы 3-ароилметилен-1,6,7,11b-тетрагидро-2H-пиразино [2,1 -

а]изохинолин-4-оны.

Установлено, что соединения рядов 1 -аминоалкил-, 1-диалкиламиноалкил-, 1-гетерилалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-

2-онов взаимодействуют как с ароматическими, так и с алифатическими аминами и структура продукта реакции зависит от характера заместителя в 4 положении. Характер заместителя в 1 положении гетероцикла не оказывает

существенного влияния на направление реакции и выход образующихся продуктов.

Обнаружено, что реакция ацилирования 1 -(2-пиперазиноэтил)-4-бензоил-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-она протекает по вторичному атому азота пиперазинового цикла. 1 -(2-Ацетиламиноэтил)-4-бензоил-5-(2-фторфенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-он получен путем ацилирования 1-(2-аминоэтил)-4-бен-зоил-5-(2-фторфенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-она.

Впервые синтезировано 320 соединений. На основании ИК, ЯМР 1Н и масс-спектров установлена их структура. Фармакологическому скринингу подвергнуто около 1 70 соединений. Среди них обнаружены вещества с антимикробной, ноотропной, гипотензивной, анальгетической, противовоспалительной, диуретической, антидепрессантной,

миорелаксантной, антикоагулянтной и гемостатической активностью. Выявлены некоторые закономерности связи между структурой и активностью синтезированных соединений.

Научная новизна исследования подтверждена 5 патентами РФ на изобретение № 2259354; № 2303448; № 2312660; № 2320661; №2744162.

Теоретическая и практическая значимость. Впервые осуществлен однореакторный трехкомпонентный синтез 1-аминоалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Разработаны препаративные методы синтеза 1-(2-диэтиламиноэтил)-, 1-(3-диметиламинопропил)-, 1-(2-

диизопропиламиноэтил)-, 1-(3-дибутиламинопропил)-, 1-(2-морфолиноэтил)-, 1-(3-морфолинопропил)-, 1-(2-пиперазиноэтил)-, 1-(2-(3-индолил)-этил)-, 1-[2-(имидазол-3-ил)этил]-, 1-(2-аминоэтил)-, 1-(3-аминопропил)-, 1-(2-аминопропил)-, 1-(гидроксиэтиламиноэтил)- и 1-(2-ацетиламиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 1,2- и 1,3-ди(4-ацил-5-арил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1 -ил)алканов, 3-ароилметилен-1,6,7,11Ь-

тетрагидро-2Н-пиразино[2,1-а]изохинолин-4-онов, 1-(5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)-2-(3-бензоилметилен-2-оксопиперазин-1-

ил)этанов, 1,4,7,10,13,16-гексаазаоктадекан-2,3,11,12-тетраона,

9

гидрохлоридов 1 -замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 1 -аминоалкил-4- [1 -ариламиноэтилиден] -5-арилтетрагидропиррол-2,3 -дионов, 1-аминоалкил-3-ариламино-5-арил-4-ацил-3-пирролин-2-онов, 5-аминоалкил-и 5-гетерилалкил- пирроло[3,4-c]пиразолов и 1-[2-(4-ацетилпиперазино)этил]-4-бензоил-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-она.

Среди полученных соединений обнаружены вещества, обладающие антимикробной, ноотропной, гипотензивной, анальгетической, противовоспалительной, диуретической, антидепрессантной,

миорелаксантной, антикоагулянтной и гемостатической активностью. Выявлены ряды соединений, перспективные с точки зрения дальнейшего поиска биологически активных веществ. Предложены соединения-лидеры для углубленного изучения.

Методы исследования. В проведенном исследовании использован широкий набор классических методов органического синтеза и выделения продуктов. Использовались современные методы установления структуры гетероциклических соединений: спектроcкопия ЯМР 1Н, ИК и масс-спектрометрия, рентгеноструктурный анализ.

При изучении биологической активности применены методики: определения острой токсичности (экспресс-метод Прозоровского В.Б.), антимикробной активности, антиамнестической активности (модель психогенной амнезии по Лоскутовой Л.В. и Ильюченку Р.Ю.), противовоспалительной активности (каррагениновая модель воспаления), анальгетической активности (модель термического раздражения «горячая пластина» и модель «уксусных корчей»), влияния на свертывающую систему крови (с помощью коагулометра «Минилаб 701»), влияния на диурез, антидепрессивной активности («принудительное плавание»), поведенческой активности («открытое поле»)

Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез и строение 1-аминоалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-

пирролин-2-онов и мостиковых структур на их основе, 1-алкиламиноалкил- и

10

1-гетерилалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 3-

ароилметилен-1,6,7,11Ь-тетрагидро-2Н-пиразино[2,1 -а]изохинолин-4-онов, а также 1,4,7,10,13,16-гексаазаоктадекан-2,3,11,12-тетраона.

2. Взаимодействие 1-аминоалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и 1-гетерилалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами.

3. Реакции ацилирования.

4. Биологическая активность синтезированных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, пирроло[3,4-с]пиразолов и их гидрохлоридов.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведенных исследований подтверждается использованием комплекса современных физико-химических методов анализа с применением сертифицированных и поверенных приборов для установления структуры (спектроскопия ЯМР 1Н, ИК и масс-спектрометрия, рентгеноструктурный анализ) и состава (элементный анализ) всех новых синтезированных соединений.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались

на X, XI и XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»

(Москва), международной научно-практической конференции, посвященной

85-летию Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической

академии (2004г.), международной конференции по химии гетероциклических

соединений памяти А.Н. Коста (Москва, 2005г.), II всероссийском съезде

фарм. Работников (Сочи, 2005), конференции "Fundamental pharmacology and

pharmacy-clinical practice" (Perm, Russia, 2006), российской научно-

практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь,

2004), международной научно-практической конференции «Фармация и

здоровье» (Пермь, 2005), всероссийской конференции «Техническая химия.

Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), Российской научно-практической

конференции, посвященной 70-летию ПГФА (Пермь, 2007), Российской

научно-практической конференции ПГФА (14-я международная выставка

11

«Медицина и здоровье», Пермь, 2008), региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов» (ПГУ, Пермь, 2008), научно-практической конференции «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008), региональной научно-практической Молодежной школы-конференции «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), юбилейной научной конференции, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2005г.), ежегодной конференции УГМА «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург), на молодежной научной школе - конференции по органической химии (Казань), а также на конференциях молодых ученых и студентов (Ижевск, Уфа, Киров, Днепропетровск).

Внедрение. Результаты диссертационного исследования внедрены в научно-исследовательский и учебный процесс кафедры фармацевтической химии факультета очного обучения ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, кафедры фармакологии и фармации ФГАОУ ВО ПГНИУ, кафедры общей химии ФГБОУ ВО ПГАТУ им. Прянишникова, кафедры органической и фармацевтической химии ФГБОУ ВО ЧГУ им. И.Н. Ульянова, что подтверждено соответствующими актами внедрения.

Личный вклад автора. Выбор научного направления

диссертационного исследования, теоретическое обоснование цели и задач,

определение плана исследований, обсуждение результатов и выводов

проводилось совместно с научным консультантом. Личный вклад автора

заключается в поиске и анализе литературных данных по синтезу, химическим

свойствам и биологической активности пиррол-2,3-дионов, обобщенных в

литературном обзоре, планировании и осуществлении экспериментальной

работы, анализе и обобщении полученных результатов. Все соединения,

включенные в диссертацию, получены автором лично, либо при его

непосредственном участии. Рентгеноструктурный анализ был выполнен

старшим научным сотрудником Института проблем химической физики г.

Черноголовка Алиевым З.Г. Биологическая активность исследовалась в разное

время на кафедре физиологии с основами анатомии ПГФА под руководством

12

д.м.н., проф. Сыропятова Б.Я.; на кафедре фармакологии ПГФА под руководством д.м.н., проф. Юшкова В.В. и заслуженного деятеля науки, д.б.н., проф. Колла В.Э.; на кафедре микробиологии ПГФА под руководством д.ф.н., проф. Одеговой Т.Ф. Автором проведена сравнительная оценка результатов биологических испытаний, подготовлены научные публикации и оформлены заявки на патенты.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.4.2 - фармацевтическая химия, фармакогнозия, фармацевтические науки. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пункту 1 паспорта специальности -фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Публикации. Основное содержание диссертации опубликовано в 64 печатных работах, в том числе 12 статей в центральной печати и 5 патентов РФ.

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 276 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы, включающего 223 работы отечественных и зарубежных авторов, и приложения. Диссертация содержит 101 схему реакции, 72 таблицы, иллюстрирована 1 6 рисунками.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ (обзор литературы)

1.1. Методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов

Соединения, содержащие пиррольный цикл, привлекают внимание на протяжении всего активного периода развития синтетической химии. Примерно с начала 50-х годов прошлого века в литературе регулярно появляются публикации, касающиеся методов получения, преобразования и различных свойств замещенных пирролонов. В современной научной библиотеке уже имеются обширные систематические издания, весьма подробно освещающие вопрос [1]. В данной главе рассмотрены примеры синтеза и варианты превращений тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.1.1. Взаимодействие 2,4-диоксобутановых кислот и их эфиров с основаниями Шиффа

Наиболее распространенный метод синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов - реакция замещенных пировиноградных кислот и их эфиров [2-5] с основаниями Шиффа. Последние часто заменяют смесью ароматического альдегида и арил- или алкиламина. Реакции приписывают механизм (схема 1), включающий стадию образования 4-амино-2-оксобутановых кислот или их эфиров [6-12].

Реакция протекает в мягких условиях: в инертном растворителе [7, 8], при комнатной температуре [8-11] или при нагревании [15, 17, 33]. В качестве исходных могут быть использованы ацилпировиноградные кислоты, эфиры арилсульфонилпировиноградных кислот, щавелевоуксусная кислота, а также натриевые соли эфиров [13]. В случае натриевых солей в качестве растворителя применяют ледяную уксусную кислоту [13, 14]. В последнее время таким образом получены ряды соединений, содержащих в положении 1

остатки стрептоцида и некоторых его производных. Данные реакции протекают при кратковременном кипячении в среде ледяной уксусной кислоты, диоксана или ацетонитрила [19,20,21]

Схема 1

< НО \ /

Я1СН2СОСООЯ2 + АгСНО + Я^Н2

Н

С-С-СООК

Н

2

Аг N

я3

-Я2ОН

О

НЧ1 J

ОН

я3

Аг^^О

я3

Я1 = СНзСО, А1кООС, АгСО, АгБ02, СНзБ02

Для успешного протекания реакции необходимо наличие в молекуле пировиноградной кислоты сильного электроноакцепторного заместителя, активирующего метиленовую группу. В этом случае даже присутствие алкильного заместителя в Р-положении замещенного эфира пировиноградной кислоты не оказывает существенного влияния на результат реакции [14].

СНз

БЮОССН-СОСООБ1 + ArCH=NHAr' I

СНз

БЮОС Аг

>

О

•^О I

Аг'

Схема 2

Эфиры пировиноградных кислот, имеющие в Р-положении алкильный заместитель, при взаимодействии с основаниями Шиффа дают смесь 4-замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных [7].

А1кСН2СОСООС2Н5 + АгСН=КАг —

А!к.

Аг"

А!кч

Аг'

О

^О

Аг

,КН-Аг

^О I

Аг

При использовании алифатических аминов в реакции эфиров 2,4-диоксо-бутановых кислот с основаниями Шиффа образуются соответствующие 1 -алкилзамещенные 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны [15,16,18,23-32]:

Схема 4

R2 = CH2CONH2, CH2CH2OH, (CH2)зOH, CH2COOC2H5,

CH2COOH, (CH2)5COOH, CH2CH(Ph)CH2COOH, CH2CH(OMe)2, CH2CH(C2H5)C4H9,

CH2C=N

Аналогичным образом ведет себя в данной реакции ацетат аммония, что позволяет получать 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-оны [33].

Различные гетероциклические амины (схема 5) также могут быть использованы для синтеза замещённых ацилпирролин-2-онов описанным методом. Реакцию проводят при кратковременном нагревании в ледяной уксусной кислоте [34-36] или путём сплавления на металлической бане [35].

Я^Лг, 2-тиенил, 2-фурил; R2 =Аг, 2-тиенил, 3-пиридил;

Не1=2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 2-тиазолил, 2-бензотиазолил, 1 -метилтетразол-5-ил, 4-этоксикарбонил-1Н-имидазол-5-ил

Кроме того, к настоящему моменту синтезированы многочисленные аналогичные 1-алкилгетерил производные, например, 1-(2-индолил)этил [37,38]. Реакции с первичными алкиламинами, в том числе и содержащими гетероциклический фрагмент, всегда протекают более активно. Данные соединения были получены при кратковременном нагревании до растворения реагентов в диоксане.

С конца 80-х годов XX века получил широкое развитие метод комбинаторного синтеза, или массовый параллельный синтез однотипных соединений с целью сплошного скрининга. Данная концепция успешно применяется к синтезу целых классов природных и потенциально биологически активных веществ, в число которых входят и пиррол-2,3-дионы, и, как следствие, конденсация азометинов с дикетонами широко используется в этом качестве [39].

1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтоксалилацетоном

Перечень реагентов, вступающих в реакцию с основаниями Шиффа, не ограничивается 2,4-диоксобутановыми кислотами. При взаимодействии а-

кето-глутаровой кислоты с арилиденанилинами первоначально образующиеся промежуточные 1,5-диарил-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-оны в результате переаминирования превращаются в 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиме-тил-2,5-дигидропиррол-2-оны, которые обработкой

хлористоводородной кислотой превращаются в 4-карбоксиметил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны [40-43].

Схема 6

О

НООС

СООН

АгСН=^Аг'

СООН

АгСН=^Аг'

О

Аг"

СООН

СООН

^НАг' НО+

•^О I

Аг'

ОН

Аг^ ^^О NH2Ar' Аг" I

Аг' Аг'

В реакции диэтоксалилацетона с основаниями Шиффа образуются 1-замещенные 5-арил-3-гидрокси-4-этоксалилацетил-2,5-дигидропиррол-2-оны и

-^О

I

ди(1,5-диарил-2,5-дигидропиррол-2-он-4-ил)кетоны [10].

О О О

м м и

ЕЮ-С-С-СН2—С.

Схема 7

ИМ = СНАг

.ОН

Аг^ ^^^О

(ЕЮОССОСН2)2СО

2 ЮМ = СНАг

I

я

О NR О II II II

ЕЮ-С-С-СН2—С.

ОН

+

I

я

О

+ я—N

'ОН НО' ОО

Взаимодействие диэтоксалилацетона с двойным избытком азометина не приводит к увеличению выхода кетонов, но позволяет выделить этиловые эфиры 2-ариламино-4-(1,5-диарил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он-4-ил)-4-ок-со-2-бутеновых кислот, образующиеся в результате переиминирования.

1.1.3. Конденсация эфиров ^замещенных 3-аминопропановых кислот с диалкилоксалатами

Эфиры акриловой кислоты конденсируют с аминами, а полученные эфиры N-замещенных 3-аминопропановых кислот обрабатывают диэтилоксалатом в присутствии этилата натрия; последующее подкисление реакционной смеси приводит к образованию тетрагидропиррол-2,3-дионов, не имеющих заместителей в положении 5 гетероцикла [44-47].

Схема 8

(COOEt)2

H2C=CHCOOEt + H2N-R —*» RNH—CH2CH2—COOEt -^

EtONa

CH2—CH—COOEt EtOOC .O

I 2 I HCl EtOOC\_

-► NH C=O -►

^ Л

EtO O I O

R

Полученные этим методом 4-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионы легко декарбонилируются при нагревании в кислой среде, что позволяет использовать их для синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов, не имеющих заместителей в положениях 4 и 5 гетероцикла [44].

Схема 9

EtOOC,

O

HCl, H2O

I

R

-CO2, -EtOH

O

I

R

1.1.4. Превращения 3-замещенных 3-пирролин-2-онов 1.1.4.1. Гидролиз 3-ариламино-2,5-дигидропиррол-2-онов

Кислотный гидролиз 1,5-диарил-3-ариламино-3-пирролин-2-онов используется для получения 4-незамещенных 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионов [48].

Схема 10

.NH-Ar'

H2O, H+

Ar^N^O I

Ar'

Ar^4

O

OH

N ^O I

Ar'

Ar

N I

Ar'

O

По такой же схеме происходит образование 1-алкил-5-метил-5-алкоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов [49].

1.1.4.2. Кислотный гидролиз кеталей тетрагидропиррол-2,3-дионов

Кетали тетрагидропиррол-2,3-дионов [3] гидролизуются в кислой среде с образованием тетрагидропиррол-2,3-дионов [50].

<

OR OR

Ar

.OR

H2O, H+

O

I

Ar

Схема 11

I

Ar

R = Alk, (CH3)3Si

Гидролиз триметилсилильных эфиров 2,5-дигидро-3-гидрокси-2-пирроло-нов приводит к тем же продуктам с более высоким выходом [51]. Аналогично протекает реакция в случае 4-бензоил-3-дифенилметокси-1,5-

диарил-2,5-дигид-ропиррол-2-онов [52].

20

O

Ph

Лг''

.о-сн;

.Ph

ръ н2о, н+

о

РЪ

N^0

ЛГ"

.он

ЛГ

ЛГ

1.1.4.3. Окисление тетрагидро-2-гидроксипиррол-2-онов

При окислении бихроматом натрия или калия 3-гидрокси-2-пирролоны превращаются в тетрагидропиррол-2,3-дионы [54].

Схема 13

.он

К2СГ207

Р^ ^о

I

о

I

РЪ РЪ

Этим методом можно синтезировать конденсированные гетероциклы, содержащие ядро пиррол-2,3-диона [55, 56].

1.1.4.4. 1,3- и 1,5-Сигматропные перегруппировки 2,5-дигидро-3-алкоксипиррол-2-онов

4-Ацил-3-дифенилметокси-2,5-дигидропиррол-2-оны в результате супраповерхностной 1,5-сигматропной перегруппировки превращаются в 4-

Схема 14

о оСНРЪ2 о

Я

ОСНРЬ

2

1° Я

I

РЪ

о

но

Я

.он

^^ -НоСНРЪ2 I

РЪ

ри^Ч^о

I

РЪ

ароилдифенилметоксиметилентетрагидропиррол-2,3- дионы, а последние легко гидролизуются с образованием 4-ацил-1,5-дифенилтетрагидропиррол-2,3-дионов [53] (схема 14).

1,3-Сигматропная миграция дифенилметильной группы в молекуле 3-ди-фенилметокси-4-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-диона приводит к 4-ди-фенилметил-4-этоксикарбонил-1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионам [11].

Схема 15

БЮОС, И.

.ОСИРИг

РИ2ИС

Лг^К^О

БЮОС-И

\

О

Лг

/"-к

/-Ч

О

Лг Лг

Аналогичный процесс протекает при нагревании бензгидриловых эфиров и К-ариламидов 1,5-диарил-3-дифенилметокси-3-пирролин-2-он-4-карбоновых кислот [57].

Схема 16

О

Я

,ОСИРЬ2

Лг'

-к^О

РЬ2ИС ЯОС Лг

>

О

Лг

К^О I

Лг

Я = СИРИ2, АгКИ

1.1.5. Превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов

1.1.5.1. Восстановление 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов

При восстановлении 1,4,5-трифенил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов цинковой пылью в уксусной кислоте образуются 1,4,5-трифенилтетрагидропиррол-2,3-дионы [58, 59].

Ph.

Ph'

^ Zn/CHCOOH

N^O I

Ph

Ph

Ph

O

'N^O I

Ph

1.1.5.2. Присоединение мононуклеофилов к 2,3-дигидро-2,3-пирролдионам

Тетрагидропиррол-2,3-дионы образуются в результате реакции присоединения спиртов, аминов или воды к 2,3-дигидро-2,3-пирролдионам, содержащим в положении 4 гетероцикла арильный, ароильный или этоксикарбонильный заместители [60-63].

Схема 18

R .O R ,OH

Г HOR'

Ar'

•N^O I

Ar

Ar

R'O^N^O I

Ar

1.1.6. Другие методы

Тетрагидропиррол-2,3-дионы, не содержащие заместителя в положении 1 гетероцикла, могут быть получены также циклизацией эфиров N-

замещенных а-аминокислот, бензилокси-й,Ь-аланина [64].

OCH2Ph I 2

PhCH= C- CON- CHCOOEt I I

COOCH3 CH3

например, ^(а-ацетоксициннамоил)-Ы-

Схема 19

1. NaOH (20%)

2. HCl

Ph.

H3C

O

'N^O I

H

Если вместо едкого натра использовать аммиак, то образуется сначала 5-бензилиден-2-метил-4-оксо-2-имидазолкарбоновая кислота, которая в щелочной среде перегруппировывается в пирролдион [64].

Схема 20

РЬСН

/О ^ НО

нк кн

X

НООС СН3 РЬ.

-кн

РЬСН2С О

С I

О

.к

X

НООС^ ЧСН3

РЬ

НзС.

О

НООС^^^^О I

Н

О

НзС'

к^О I

Н

При

взаимодействии К-(2-ацетоксициннамоил)-1,1-

дифенилметиленамина с метилатом натрия в метаноле с последующим подкислением образуются 5,5-дизамещенные пиррол-2,3-дионы [64].

Схема 21

РЬСН О

М

1. СН3Ок

2. НС1

РЬ

СН3СО—О

РЬ

к

г

РЬ

РЬ

О

РЬ^к^О I

Н

Две следующие реакции протекают с промежуточным образованием 4-амино-2-оксобутановых кислот. Через эту стадию, по-видимому, происходит образование тетрагидропиррол-2,3-дионов при восстановлении эфиров цианопировиноградных кислот [65].

Схема 22

2Н

Я

кЕС-СН-СО-СООЯ ->

I -ЯОН

Я

О

I

Н

При взаимодействии диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты с азометинами образуются 1,5-диарил-4-

метоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионы [66].

Схема 23

нзсооа он 3 \_^

нзСооСС=ССооШз + ЛГШ=|ЛГ' —► -

I

Лг'

На первой стадии этой реакции, по мнению авторов, в присутствии воды исходный эфир превращается в диметилоксалилацетат, из которого затем образуется тетрагидро-2,3-пирролдион [66].

Схема 24

нзсоосс=ссоосн

н2о

3

РЪСно

н3сооссн2ссоосн3 -

о

РЪсн=с-сооснз

I PhNH2

с-сооснз -^

о

PhNH

н3соос

=г

с-

Р^ ^н II I о

РЪ

он

РЪсн=с-сооснз

I

с-соосн3

II 3

о

н+

нзсоос

он

■ оснз

I

РЪ

Аналогично протекает реакция присоединения аммиака и аминов к эфирам 2-оксо-3-бутеновых кислот [67, 68] (схема 25).

Схема 25

Я2 о Я1—и С(

Я2

соон -H2O Я1

о

•^о

I

н

Не так давно предложен новый каталитический метод, основанный на реакции кросс-гидрированного присоединения [69]:

Схема 26

со2я

+ я2 - №

Си(ОАс)2, ТВНР, Н20

30°С

со2я

яо2с

он

я2 - КН,

он

Я1

со2я

я1

я2

R1 = H, 4-CH3, 3-Bг, 4^г, 4-а, 4-OCH3, 3,4-(OCH3)2;

R2 = Ph, 3-CH3 Ph, 4-CH3Ph, 4^^, 4^^, 4^0^, 3-NO2Ph, Bu,

Cyclohexyl

Путем циклизации 2-этоксалилциклогексанона под действием аммиака получен дигидро-2,3-пирролдионовый цикл, сконденсированный с циклогексановым кольцом. Это соединение существует в виде производного тетрагидропиррол-2,3-диона [70].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Касимова Наталья Нурисламовна, 2022 год

/ (

/ /

1 1 J 1 / j

1

и и 1 1 J J J \ À 1 , J l

Г 8 S S 1-î гЧ fJ hpl S ГЧ1 T m S I T S_ - nr N T r* T S M

-7000

-6500

-6000

-5500

-5000

-4500

-4000

-3500

-3000

-2500

-2000

-1500

-1000

-500

-0

-500

—I-'-1-'-1-'-1-I-1---1-1-1-I-1-1-|-I--т-I-1-1-1-I-1-1-1---1-1-1-I-1-I-1-■-1-I-1-1-1---Г-

е.9 8 В 8.7 я.& 8.5 е.4 8.3 8.2 8.1 3.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 73 7.2 7 1 7.С 6 9 6.0

П (ма)

6.6 6.4 6.2 6.0 5.8 5.6 5.4 5.2 5.0 4.8 4.6 4.4 4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 2.6 2.4 2.2 2.с

И (мд)