Синтез и свойства алкил 2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Васильев, Андрей Николаевич

• Васильев, Андрей Николаевич
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Васильев, Андрей Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Химические свойства азотсодержащих гетероциклов с Ренаминонитрильным фрагментом (литературный обзор)

1. Гидролиз енаминонитрильного фрагмента

2. Диазотирование о-енаминонитрилов

3. Синтез аминопиримидинов

3.1. Синтез конденсированных 4-аминопиримидинов

3.1.1 Взаимодействие енаминонитрилов с эфирами ортомуравьиной кислоты

3.1.2 Взаимодействие енаминонитрилов с формамидом

3.1.3 Взаимодействие енаминонитрилов с алкил(арил) цианидами

3.2. Синтез 2-оксо-4-аминопиримидинов

3.2.1. Реакция о-аминонитрилов с мочевиной и тиомочевиной

3.2.2. Взаимодействие о-аминонитрилов с изоцианатами и изотиоцианатами

3.3. Синтез 2,4-диаминопиримидинов

3.3.1. Взаимодействие енаминонитрилов с цианамидом и дициандиамидом

3.3.2. Взаимодействие енаминонитрилов с гуанидином

3.4. Синтез конденсированных 4-оксопиримидинов

3.4.1. Взаимодействие енаминонитрилов с муравьиной кислотой

3.4.2. Взаимодействие енаминонитрилов с производными органических кислот

4. Синтез конденсированных 4-аминопиридинов

ГЛАВА II. Обсуждение результатов

1. Гидролиз 3-амино-4-арил-1,1-Диалкокси-6,7-диалкил-За,4,5,7а-тетрагидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин-За,7а-дикарбонитрилов в кислой среде. Синтез алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов

2. Восстановление алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов комплексными гидридами металлов

3. Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с азотистой кислотой

4. Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов и алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидро-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с О-нуклеофилами

5. Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов и алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидро-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с N-нуклеофилами

5.1 Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-циано-пиридин-4-карбоксилатов и алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидро-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с аминами

5.2 Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-циано-пиридин-4-карбоксилатов и алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидро-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с гидразинами

6. Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с изоцианатами

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства алкил 2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов»

Прошло 160 лет с открытия и идентификации Томасом Андерсоном пиридина и его замещенных производных в продуктах пирогенетического происхождения (костяного, сланцевого и каменноугольного дегтя). Позднее было обнаружено их исключительное значение для существования живых организмов. Пиридиновый цикл входит в состав многих жизненно важных органических соединений, что определяет его одну из главенствующих ролей среди гетероциклов. Соединения, включающие в себя пиридиновый цикл, находят широкое распространение в природе. Трудно представить место где нельзя было бы обнаружить соединения с пиридиновым циклом, например, в соединениях, регулирующих окислительно - восстановительные процессы в клетке (NAD), нуклеотидах, витаминах группы В, во многих природных алкалоидах, например табака - никотин, анабазин, среди других простых пиридиновых алкалоидов отметим рицинин, тригонеллин, анелиридин, фуретидин и морферидин [1,2,3]. Кроме того, было синтезировано множество производных пиридина, некоторые из которых нашли разнообразное практическое применение, особенно в качестве пестицидов, гербицидов — дитиопир, имазахин [1], никосульфурон, ивинпиколиновая кислота и лекарственных препаратов — изониазид, фтивазид, ниаламид, промедол, и многих других [2,3].

Несмотря на то, что пиридиновый цикл является одной из наиболее изученных гетероциклических систем, свойства производных пиридина, особенно 3-циано-пиридинкарбоновых кислот изучены недостаточно полно. Одним из важнейших направлений являются исследования производных изоникотиновой кислоты, содержащей в своей структуре о-енаминонитрильный фрагмент, что делает возможным его модификацию с целью получения новых производных, зачастую являющихся потенциальными лекарственными препаратами. Широкий интерес к ним вызван, во-первых, высокой биологической активностью, проявляющейся в противотуберкулезном действии исходной структуры, во-вторых, способностью енаминонитрильного фрагмента к участию в различных реакциях гетероциклизации и возможностью получения при этом сложных аннелированных гетероциклических систем.

Основным направлением нашего исследования является изучение гидролиза 3-амино-4-арил-1,1-диалкокси-6,7-диалкил-За,4,5,7а-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-За,7а-дикарбонитрилов с целью получения новых производных и использованием последних в качестве синтонов для синтеза разнообразных производных.

Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и приложения. Первая глава (литературный обзор) посвящена взаимодействию гетероциклов с енаминонитрильным фрагментом в структуре с различными реагентами. Во второй главе обсуждены результаты исследований. Третья глава -экспериментальная.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Васильев, Андрей Николаевич

выводы

1. Разработан оригинальный метод синтеза алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов, являющихся структурными аналогами изоникотиновой кислоты, посредством гидролиза 3-амино-4-арил-1,1-диалкокси-6,7-диалкил-За,4,5,7а-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-За,7а-дикарбонитрилов в разбавленной серной кислоте, направление которого определяется анхимерным содействием л-связи в р-положении к ацетальному фрагменту.

2. Установлено, что восстановление алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов избытком борогидрида натрия протекает селективно лишь по сложноэфирной группе с последующей циклизацией в 4-амино-6,7-диалкил-3-имино-1<3-дигидрофуро[3,4-с]пиридинов, кислый гидролиз которых приводит к обр!азованию устойчивых соответствующих лактонов.

3. Впервые осуществлен синтез алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинкарбоксилатов взаимодействием алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с азотистой кислотой.

4. Установлено, что алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилаты и их 2-оксозамещенные аналоги с N-нуклеофилами реагируют путем последовательного взаимодействия сначала по сложноэфирной, а затем по цианогруппе с последующей циклизацией:

- в пирроло[3,4-с]пиридиновые структуры с первичными аминами, при этом ключевым моментом образования промежуточных моно-и диамидов является время проведения реакции;

- в пиридо[3,4-с]пиридазиновые структуры с гидразинами.

5. Обнаружено, что алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4карбоксилаты и их 2-оксозамещенные аналоги:

- с неорганическими и органическими кислотами приводят к образованию 2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридиновых структур;

- со щелочами образуют соответствующие соли изоникотиновых кислот, при нейтрализации которых получают 4-пиридин карбоновые кислоты;

- с формамидом не приводят к образованию пиридо[2,3-с1] пиримидиновых структур по характерной для орто-енаминонитрилоп схеме, а формируют в нем 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридиновую структуру по аналогии с органическими кислотами.

6. Найден препаративный метод получения алкил-3-циано-2-(3'-Я-уреидо)-5,6-диалкилпиридин-4-карбоксилатов путем взаимодействия алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с изоцианатами. Обнаружено, что синтезированные мочевины из-за малой устойчивости не циклизуются далее в пиридо[2,3-ё]пиримидины.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Васильев, Андрей Николаевич, 2003 год

1. М.Д. Машковский. Лекарственные средства, в 2-х томах.-т. 1,2.-1 1 издание, стер.- Москва, Медицина,-1988 г.-624,576 с. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик ИВ. Основы органической химии лекарственных веществ.// Москва.-Химия.-2001.- 116-139 с.

2. Kocnritz Peter, Ruhmann Christiane. 2-Aminopyridin-3-carbonitrile als selective Hemmstoffe des humane Cytomegalieviruses.// Berlin-Chemie AG.-№41178025.

3. Ankhiwala M.D. Synthesis and biological studies of some 2-amino-3-cyano-4-aryl-6-(2'-hydroxy-4'-n-butoxy-5-H-nitrophenyl)pyridines.// J. Indian. Chem. Soc.-l 992.-69,№3.-P. 166-167.

4. Abdel H.A.A., Awad I.M.A., El-Zohry M.F. Synthesis and application of some new heterocyclo-5-sulfonyl-8-hydroxyquinolines as antimicrobial agents.// J. Chem. Teclmol. and Biotechnol.-1992.~ 54,№4.-P.369-374.

5. Янборисова О.А., Колла В.Э., Вихарева С. А., Коншин М.Е. Синтез, анальгетическая и противоспалительная активность амидов 2-гидразиноцинхониновой и 1,2,4-триазоло4,3-а.хинолин-9-карбоновой кислот.// Хим.- фармац. ж. -1991 .-25,№2.-С.24-26.

6. Янборисова О.А., Коншин М.Е. Синтез замещенных амидов 2-гидразинол 2-(3-ацилгидразино)цинхониновых и циклизация их в амиды 1,2,4-триазоло[4,3-а.хинолин-9-карбоновой кислот.// Химия гетероцикл. соед. -1991.-№4. -С.493-496.

7. Фаермарк Н.Ф., Гусс JI.Т., Ершов JI.B. Синтез и биологическая активность 3,4-дизамещенных 2-аминопиридинов и пиридонов-2.// Хим.- фармац. ж.-1990.-24,№ 5.-С.27-29.

8. Kurfurst A., Schwarz М. Some 2-nitromethyl-, 2,6-bis(nitromethyl)-, 2cyano-, and 2,6-dicyano-substituted derivatives of polyalkylated 3,5-dicyano-l,4-dyhydropyridines.// Collect. Czechosl. Chem. Commun-1989.-54,№ 5,- P.1346-1357.

9. Пароникян Е.Г., Сираканян C.H., Григорян Г.Х., Норавян A C. Синтез и коронарная активность производных 3-оксопирано3,4-с.пиридинов.//Арм. хим. жур.-1989.-42,№ 8.-С.505-509.

10. Краузе A.A., Одынец А.Г., Веррева А.А. Синтез и гепатопротекторная активность 5-карбомоил- и 5-ацетилзамещенных 2-алкилтио-6-метил-4-арил-3-циано-1,4-дигидропиридинов.// Хим.-фармац. ж.-1991 .-25,№7.-С.40-43.

11. Talik Т., Talik Z. Synteza I wlasciwosci niektorych 2-(chloroacetylamino)-pochodnych pyrydyny I jej N-tlenkow./ Pr.nauk. AE Wroclawiu.-1991 .-№605.-P.59-66.

12. Parker Julie A., Stanforth S.P. 2-Aminopyridine derivatives as potential chiral auxiliaries.// J.Heterocycl.Chem.-1995.-32,№2.-P.705.

13. Shah Viral R., Vadadaria Milah, Parikh A.R. Synthesis of 1,3,4-oxadiazoles having nicotinamide moiety as potential antimicrobial agents.//Indian J. Chem. В.-1997.-36,№1 .-P. 101 -103.

14. Зильберман Е.Н. Реакции нитрилов.// Москва,- Химия -1972.-448 с.

15. Мичурин А.А., Зильберман Е.Н. Синтез и некоторые реакции сульфатов амидов.// Изв. Вузов СССР, Химия и химическая технология,-1966.-№9.-С. 775-778.

16. Зильберман Е.Н., Рыбин Л.В., Рыбинская М.И.// Ж. орг. химии.-1966.-№2.-С.985.

17. Зильберман Е.Н., Мичурин А.А., Померанцева Э.Г. О некоторых реакциях нитрилов с серной кислотой.// Изв. вузов СССР, Химия и химическая технология,-1967.-№ 10.-С.653-658.

18. Око Y., Ito К., Miyake A.// Japan Patent.-1974.-74,№35.-Р.992.

19. Karl Gewald, Ute Hair and Margit Gruner. Zur Reaction von Tricloracetonitril and Phenylcyanat min Ylidennitrilen.// Chem.Ber.-1985,-№ 118.-P.2198-2207.

20. C.A. Weisgerber. Пат. США 2535245; Zbl.-l952.-P.4220.

21. Зильберман E.H., Лазарис А.Я., Петухов Г.Г., Стрижаков О.Д., Ганина В.И.// ДАН СССР.-1962.-№142.-С.96.33. a) Ferris J.P. and Orgel L.E. Studies in Prebiotic Synthesis. Aminomalononitrile and 4-amino-5-cyaniinidazole.// J.Am.Chem.Soc.-1966.-88.-P.3829.

22. Dornow A., Pietsch H. Reactionen von 4-amino-3-metylmercapto-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazinen.// Chem.Ber.-l 967.-№ 100.-P.2585.

23. Botros S., El-Baih F. Synthesis of pyrido2,3-d.pyrimidines from 2-amino-3-cyanopyridines.// Egypt. J.Chem.-i986. 29,№3,- P.5.

24. Trofimenko S. Dicyanoketenimine (Cyatioform) and itis Reduction Products.//J. Org. Chem.-1963.-P.2755.

25. Pat.2.989.537. (U.S.). J.Druey, P.Schmidt, K.Eichenberger.// Опубл. 20.06.1961.; Chem. Abstr.1961 .-55,25990.

26. Арустамова И.С., Пивень ВТ. 6-Метил-4-метоксиметил-3-циано-2метил-(гидразино)пиридин в реакциях гстеро циклизации./ Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов.// Саратов. Гос.унив.-т.-Саратов.-1996.-С. 176.

27. Kochetkov N.K., Sokolov S.D. in Advanced in Heterocyclic Chemistry, Vol.2, A.R. Katritzky, Ed., Academic Pres.-New York.- 1963.-P.398-410.

28. Biggs J., Sykes P. 6-Mcthylthiamine Chloride Hydrochloride// J.Chem.Soc.-1961 .-P.2595.

29. Акбаев А.А. Взаимодействие никотинамида с салициловой кислотой.// Ред.ж.Изв.АН.Респ Кэргызстан. сер. хим.-технол.-и биолюню-Бишкек,-1993.-2 с.-библ.2;рус.-Деп.в ВИНИТИ 03.06.93, №1486-В93.

30. Акбаев А.А. Взаимодействие никотинамида с сульфосалициловой кислотой.// Ред.ж. Изв.АН.Респ. Кэргызстан.сер хим.-технол.-и биолюню-Бишкек,-1993.-2 с,-библ.2;рус.-Деп.в ВИНИТИ 03.06.93, №1491-1393.

31. Taylor Е.С., McKillop A., Vromen S. A simple, one-step synthesis of fused pyrimidinethiones.// Tetrahedron.-1967.-№23.-P.885.

32. Jones J.H., Cragoe E.J. Pyrazine diuretics. VI (Pyrasmecarboxamido)guanidines.// J.Med. Chem-1968.-№ 1 1 -P.322.

33. Cavalla J.F. 3-Amino-4-cyano-3-Pyrrolidines: their Hydrolysis to 3-Pyrrolidones and their Reactionen with Hydrogen Sulphide.// J. Chem. Soc.-1962.-P.4664.

34. Hawes E.M., Wibberley D.G. 1,8-Napthyridines. Part II. Preparation and some reactions of 2-siibstituted derivatives.// J.Chem. Soc.-1966.-P.31 5.

35. Junek H. Syntheses mit nitrilen. 6. Mitt. Chinoline und Benzonaphtiridine.// Monath. Chem.- 1963.-№ 94.-P.890-896.

36. Graboyes H., Jaffe G.E., Pachter I.J., Rosenbloom J.P., Villain A.J.,

37. Wilson J.W., Weinstock .1. Pteridines IX.// J.Med.Chem.,-1968.-№ 1 I .-P.568.

38. Hussei Abdel Halleeni Mostafa. Pyridines as building blocks in heterocyclic synthesis. An expeditious synthesis of triazolopyridines. tetrazolopyridines, pyridotriazines, thienopyridines and isoquinoliiies // Afinidad.-1999.-56,№484.-P.377-382.

39. Мокрушин B.C., Поспелова Т.А., Шафран Ю.М. Циклизация 5-диазоимидазол-4-карбонитрила.// ХГС.-1995.-№2.-С.267-268.

40. Pat. 2635765 (BRD) C07D239/48.// W. Liebenow, J. Prikryl. -РпЫ 16.02.78.

41. Pat. 1518075 (Gr. Brit.) С 07 D239/48.//Publ. 19.07.78.

42. Swannger R.A., Leowell Ir.D.A., Wisovvaty J.C. Reaction of Orthoformates with Acidic Methines.//J. Org. Cliem.- 1979.-44,№26,-P.482 5-4829.

43. Pat. 573922 (Schweiz) С 07 D 239/48.// E. Grimberg, M. Hoffer.- Publ. 31.03.76.

44. Pat. 135945 Danish, С 071) 239/48. B.AIhede, N. Gcltin. Fremgangsmade til fremstilling al" 2,4-dianiino-S-(3\4\5 -trimetoxybenzyl)-pyrimidin.- Publ. 10.09.73.

45. Pat 4075209 (USA) С 07 D 239/49.// Jernow J. L„ Posen V. Process Tor Preparing Substituted 2,4- diaminopyrimidines and izoxazoles Intermediates.-Publ 21.02.78.

46. Gluncic В., Kovacevic K., Kujundzic N. Sinteza sinergista sulfamida derivate pirimidina.// Hem. u ind.-1977.-31, № 12.-P. 691-694; РЖХим,- 1978.-18Ж270

47. Pat. 3850962 (USA) 260-3405.// Grunberg E., Hoffer M. 2,4-diamino-5-(3-alkoxy-4,5-methylenedioxybenzyl)pyrimidine.-Publ. 26.11.74.

48. Pat. 3867527 (USA) 424-229.// Grunberg E„ Hoffer M. 2,4-diamino-53.alkoxy-4,5-methylenedioxobenzyl)pyrimidine.-Pub1. 18.02.75.

49. Pat. 4033962 (USA) С 07 D 239/22.// Rosen P. 2,4-diaminopyrimidine Derivatives and Process.- Publ. 05.07.77.

50. Pat. 4008236 (USA) С 07 D 491/48.// Perun T. J., Rasmussen R. R., Horrom B. W. 2,4-Diamino-5-benzylpirimidines- Publ. 15.02.77.

51. Stogryn E.L. Effect of trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, and trifluoromethyl on the antimalarial activity of 5-benzyl- and 5-phenyl-2,4-diaminopyrimidines.// J. Med. Chem.- 1973,-16,№12.-P. 1399-1401.

52. Blaney J.M., Hanscli C., Silipo C., Vittona A. Structure Activity Relationships of Dihydrofolate Reductase Inhibitors.// Chem. Revs.-1984,- 84,№4,- P.333-407.

53. Vercek В., Leban I., Stanovnik B. Neighbouring Group interaction in ortho substituted aminopyridines. Formation of 1,2,4-oxadiazolylpyridines and pyrido(2,3-d)pyrimidine-3-oxides.// Heterocycles.- 1978,- 9,№10,- P. 1327-1334.

54. Broughton B. J., Chaplen P., Knowles P., Lunt E., Marshal S.M., Pain D.L., Wooldridge K.R. Antiallergic activity of 2-phenyl-8-azapurin-6-ones.// J. Med. Chem.- 1975,- 18,№ 11.- P. 1117-1122.

55. Pat. 4032523 (USA) С 07 D 401/04.// Lesher G.Y., Singh B. 4-Amino-(or Halo or Hydroxy or Hydrazino)-2-(pyridinyl)-pyrimidines.- Publ 28.06.77.

56. Pat. 4053475 (USA) С 07 D 401/04, A 61 К 31 77//Lesher G.Y., Singh B. N-2-(pyridinyl)-4-pyrimidinyl.yreas Preparations.-Publ. 11.10.77.

57. Пат. 53-10598 Япония, С 07D 239/48,- Судзуки Т., Химото С., Накагава К. Синтез 2-амино-5-(ди- или триалкоксибензил)-пиримидинов с противобактериальным действием- Опубл. 14.04.1978.

58. Pat. 4052553 USA, 542-4691.// Cresswell R.M., Mentha J.W., Seamen R.L. 5-Benzyl pyrimidines Intermediates Therefore & Metod.- Publ. 04.10.77.

59. Pat. 3867527 (USA) 424-229.// Grunberg E„ Hoffer M. 2,4-diamino-5-(3-alkoxy-4,5-methylenedioxobenzyl)pyrimidine.- Publ. 18.02.75.

60. Pat. 4033962 (USA) С 07 D 239/22.// Rosen P. 2,4-diaminopyrimidine Derivatives and Process.- Publ. 05.07.77.

61. Pat. 4143227 USA, С 07B 232/48, A 61K 31/505/ Rosen P.- Publ. 06.03.79.

62. Pat. 1390014 (Gr. Brit.) С 07 D 239/84., A 61 K. 31/495.// Nauta W.T.-Publ. 09.04.75.

63. Г1ат. 50-28439 Япония, С 07D 513/04/ Мажава К., Окаб) Т., Тинигути Э. Способ получения производных тиадиазоло пиримидина.-Опубл. 16.09.75.

64. Elslager E.F., Davoll J., Jacob P. Folate Antagonists. Antimalarial and Antibacterial Effects of 2,4-diamino-6-(aralkyl and alicyclic) tliio-, sylfinyl- and sylfonyl.quinozolines.// J. Med. Chem.- 1978,- 21,№7.- P. 639-643.

65. Elslager E.F., Jacob P., Johnson J., Werbel L.M. Folate Antagonists. Antimalarial and Antibacterial Effects of 2,4-diamino-6-(heterocyclic) tliio-, sylfinyl- and sylfonyljquinozolines.// J. Heterocycl. Chem.- 1980,-17,№1,- P. 129-136.

66. Дозорова Е.П., Гризик С.И., Персианова И.В. Синтез и биологическая активность производных пирроло и пиридо2,3с1.пиримидина и пиримидо4,5-Ь]азепина.// Хим.-фармац. журн-1985,- 19,№2.-С. 154-158.

67. Pat. 3857842 (USA) С 07 D 57 38.// A'sai N. Process for preparing Purine Compounds by Reaction of a carbonitrile with formic acid.- Publ. 31.12.74.

68. Pat. 3980650 (USA) С 07 D 239/94.// Nauta W.T. 4-Aminopyrimidine Derivatives.-Publ. 14.09.76.

69. Pat. 3935213 (USA) С 07 D 239/08.// Hess H.-J.E. Process for Hypotensive 4-amino-2-(pyperasm-l -yl)quinoso1ine Derivatives.-Publ. 27.01.76.

70. Pat. 4258033 (USA) A 61 К 31/70, С 07 H 17/00.// R. Marumoto, M. Tanabe, Y. Furukawa.-Publ. 24.03.81.

71. Hayashi E., Higashino Т., Iijima С. Противоопухолевая активность 84 синтезированных N-гетероароматических соединений.// J. Pharm. Soc. Jap.- 1977,- 97, № 9.-P. 1022-1033.

72. Chaykovsky M., Rosowsky A., Papathanasopopulos N., Chen K.K, Modest E.J., Kisliuk R.L, Gamont Y. Methotrexate analogs. 3. Synthesis and biological properties of some side-chain altered analogs.// J. Med. Chem. -1974. -17,№11 .-P.1212-1216.

73. Pat. 4118571 (USA) С 07 D 401/04.// Lesher G.Y., Singh B. 4-Acylamino-2-(pyridiny1)pyrimidine Derivatives.- Publ. 03.10.78.

74. Pat. 4492792 (USA) С 07 D 239/02.// Fujn K„ Nibhihira K„ Sawada M. Process For Preparing 4-amino-5-dialkoxy-methyl pyrimidine

75. Derivatives.- Publ. 08.01.85.

76. Nishino Т., Kiyokawa M., Miiclii Y., Tokuyama K. The reaction Mechanism of 2-dimethoxymetyl-3-methoxypropionitrile with Acetamidine. I. A Revised Structure of The Intermediate.// Bull. Chem. Soc. Jap.- 1972.-45,№4.-P.l 127-1132.

77. Taylor E.C., Hendess R.W. Synthesis of Pyrrolo2,3-d.pyrimidines. The Aglycone of Toyocamycin.//J. Am. Chem. Soc.-1965,№87.-P. 1995.

78. Singh A., Uppal A.S. Reactions of 4-amino-5-(cyano) carboxamido(carbetoxy)-A4-triazoIines with ethyl orthoformate and acetic anhydride.// Indian J. Chem. В.- 1976 14, № 9,- P. 728-730.

79. Marchalin S., Kuthan J. A New Approach to 5H-Pyrano2,3-d.-pyrimidine Derivatives.// Collection of Czechoslovak Chemical Communications,Prague.- 1984,-49, №10,- P. 2309-2314.

80. Snider Т.Е., Berlin K.D. Phosphorino3,4-c.pirimidines. III. Synthesis, Resolution and Properties of 4-substituted Phosphorino[3,4-d]pyrimidines.// J.Org.Chem.- 1973.-38,№9.-P. 1657-1662.

81. Taylor E. C., Header R. W. Synthesis of 4-amino-5-cyanopyrrolo2,3-d.pyrimidine, the Aglycone of Toyocamycin.// J. Amer. Chem. Soc-1964,- 86,№5,-P. 951-952.

82. Hartke K., Peshkar L. Eine neue Synthese fur Izothiazole.// Angew.Chem.-1967.-№ 79.-P.56.

83. Hozien Zeinab A. Synthesis and application of some new spiro pyrano2,3-d.triazole derivatives.// J.Chem.Res.Synop.-1996.-№9.-P.398-399.

84. Taylor E C., Loeffler P.K. A new Pyrimidine Synthesis from o-1 Aminonitriles.// J. Am. Chem. Soc.-1960.-№ 82.-P.3147.

85. Pat. 4087423 (USA) С 07 D 487/14.// Treuner U.D., Breuer M. ( Purazolo4,3-c.[l ,2,4]triazolof4,3-c]pyridine Publ. 02.05.78.

86. Kantlehner W., Funke В., Haug E. Die preparative Chemie de O- and Nfunktionallen Ortho kohlen Saure Derivate.// Synthesis.- 1977, №2 -P.73-90.

87. Hosmane R.S., Lim B.B., Summers M.F. Rearrangements in heterocyclic synthesis. 2. Novel Transformations of 2-amino-nicotinonitrile and anthranilonitrile.// J.Org.Chem.-l988.-53,№22-P.5309-5315.

88. Scada M., El-Behairy M.A., Jahine H„ Hanafy F. Reactions with 2-amino-3,5-dicyanopyridines.// Oriental. J.Chem.-1989.-5,№4.-P.273-280.

89. Al-Afateq Eljazi I. A facile method for the synthesis of novel pyridinone derivatives via Science.// Synth. Commun.- 2001 .-31,№22.- P.3557-3567.

90. Wamholf Henrich, Kroth Elmar, Strauch Christoff. Dihalogentriphenylphosphorane in de Heterocyclen Synthese; 27. Heterokondensierte l,2,4-Triazolol,5-c.pyrimidine aus Enaminonitrilenvia O-Ethylforinamidine.// Synthesis. BRD.-l993.-№1 I .-P. 1129-1132.

91. Armarego W.L.F. Quinozolines.// Adv. Heterocycl. Chem.-1979.-24 -P. 1-62.

92. Булычев Ю.Н., Корбух И.А., Преображенская M.H. Взаимодействие 4-циано-5-аминопиразола и 3,4-дициано-5-аминопиразола с диэтилацеталем диметилформамида.// Химия гетероцикл. соединений,- 1984,-№ 2.-С.259-264.

93. Vercek В., Leban I., Stanovnik В. et al. Neighbouring Group interaction in ortho substituted aminopyridines. Formation of 1,2,4-oxadiazolylpyridines and pyrido2,3-d.pyrimidine-3-oxides.// Heterocycles.-1978.-9,№ 10.-P. 1327-1334.

94. Taylor E.C., Hartke K. The Reaction of Malononitrile with Substituted Hydrazine's: New Routes to 4-aminopyrazolo3,4-d.pyrimidines.// .1. Am. Chem. Soc.-1959.-№ 81 .-P.2456.

95. El-Hamid A. Abd., Essawy A., Amer A.M. Some reactions of 2-amino-4-phenyl-6-phenylthiopyridine-3,5-dicarbonitrile.// 4-th Ibn Sina Int Sump Pure and Appl. Heterocycl. Chem., Cairo, 19-22 dec., 1992 -Cairo.-1992.-P.17.; РЖХим. 1993, 15Ж195.

96. Промоненков В. К., Шаранин Ю. А. Синтезы аминоазинов.// М. НИИТЭХИМ -1979,- 26 с.

97. Sliwa W., Zamarlik Н. Polyazaphenantrenes.// Heterocycles.-1979.-12,№4.-P.529-576.

98. A.c. 194049 (4CCR) С 07 D 409/14.// Prousek J., Jurasek A.- Publ. 31.08.82.

99. Gewald K., Hentschel M. Reaktion von y-Halogen-a-cyancroton-saurenitrilen mit Aminen.//J. prakt. Chem.-1976.-318,№4.-S.663-670.

100. Ellames G.J., Newington I.M., Stobic A. The Syntheses of Acydoformycins and 5-amino-3-(2-hydroxyethoxy)-methylpyrazolo4,3-d.pyrimidin-7(6H)-one, an Analogue of the Antiviral Acydoquinosine.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt I.-I985.-№10.-P.2087-2091.

101. Pat. 2845435 (BRD) С 07 D 19/16.// Marumoto R„ Shima S„ Furukawa Y.- Publ. 26.04.79.

102. Robev S.K. Synthesis of polysubstituted cis- and trans-2,5-dihydronicotinonitriles.// Tetrahedron Lett.-1980.-21 ,№21 .-P.2097-2100.

103. Gewald K., Oelsner J. 3-Amino-4-cyanpyridazine durch cyclisirung von Nitrilen. //J. prakt. Chem.-1979.-321,№1 ,-S.71-74.

104. Taylor E.C., Berrier J.V. Pteridines. Part XLII. Synthesis of some benzo(g)pteridines. A Novel Aromatization Reaction.// Heterocycles-1977.-6,№4.-P.449-457.

105. Taylor E.C., Perlman K.L., Sword J.P. et al. Pteridines. XXVIII. A new, General, and Unequivocal Pterin Synthesis.// J. Amer. Chem. Soc -1973,-95,№ 19.-P.6407-6412.

106. Taylor E., Perlman K.L., Kim Y.H. et al. Pteridines. XXIX. Unequivocal Route to 2,4-diamino-6-substituted Pteridines.// J. Amer. Chem. Soc -1973.-95,№19.-P.6413-6418.

107. Annarego W.L.F., Schou H. Stereochemistry of Catalytic Reduction of 6-Methyl- and 6,7-dimethyl-pterin and 2,4-diamino-6-methylpteridine.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt I.-1977.-№23.-P.2529-2536.

108. Gray E.J., Slevens M.F.G., Tennant G. Cyclisation Reactions of AzolylHydrazones Derived from Ethyl Cyanoacetate and Malononitrile. Formation of Azolo5,l-c.[l,2,4]triazines.//J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt I.-1976.-№14.-P.1496-1504.

109. Taylor E.C., McKillop A. The Chemistry of cyclic enaminonitriles and o-enaminonitriles.-New-York etc.: Intersci.publ.-1970.-P.415.

110. The chemistry of the cyano group. Ed. by Rappoport Z.- New York etc.: Intersci. publ.-1970.-P.1044.

111. Albert A. Triazolo4,5-d.pyrimidines (8-Azapyrines). Part XVI. Preparation et 6-amino-8-azapyrines heating 4-Amino-l,2,3-triazole-5-carbonitrile (an its N-Alkyl Derivatives) with Amidines.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt l.-1975.-№4.-P.345-349.

112. Colbry N.L., Elslager E.P., Werbel L.M. Folate Antagonists. 21. Synthesis and Antimalarial Properties of 2,4-diamino-6-(benzylamino)yrido3,2-d.pyrimidines.//J. Med. Chem.-1985.-28,№ 2 -P.248-252.

113. Colbry N. L., Elslager E. F„ Werbel L. M. Synthesis and Antimalarial properties of 2,4-diamino-6-(aryl)thio, sulfinyl and sulfonil.pyrido[3,2-d]pyrimidines.// J. Heterocycl. Chem.-l984.-21 ,№5.-P. 1521 -1525.

114. Smyrl N.R., Smithwick R.W. Hydroxide Catalyzed Synthesis of Heterocyclic Aromatic Amine Derivatives from Nitriles.// J. Heterocycl. Chem.-1982.-19,№3.-P.493-496.

115. Gescher A., Stevens M.F.G., Turnbull C.P. Triazines and Related Products. Part 19. 4-Amino-2-2-(piperidin-l-ylazo)phenyl.quinazoline and its Analogues.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt I.-1977.-№1 .-P. 107114.

116. Dave K.G., Shishoo C.J., Devani M.B. et al. Reaction of nitriles under Acidic Conditions. Part I. A General Method of Synthesis of Condensed Pyrimidines.//J. Heterocycl. Chem.-1980,-17,№7.-P. 1497-1500.

117. Shishoo C.J., Devani M. В., Ullas G.V., Amanthan S., Bhadti V S.

118. Studies on the Synthesis of 2-(2-arylvinyl)thieno2.3-d.pyrimidines and 5-(2-arylvinyl)triazolothieno[3,2-c]pyrimidines.// J. Heterocycl. Chem-1985.-22, №3.-P.825-830.

119. Molina P., Arques A., Hernandez H. The Synthesis of Substituted pyrido 1 \T: 1,5.pyrazol[3,4-d]pyrimidines.// J.Heterocycl.Chem -1984 -21 .-№3.-P.685-688.

120. Shishoo C.J., Devani M B., Bhadti V S., Anathan S. Reaction of nitriles under acidic conditions. Part XI. Synthesis of condensed 4-chloro and 4-aminopyrimidines from orthoaminonitriles.// J. Heterocyclic. Chem -1990.-27, №2.-P.l 19-126.

121. Karl Gewald, Peter Bellman, Hans-Joachim Jansch. Zur Synthese von 2-acyl-3-aminofuranen durch Thorpe-Cyclisierung.// Liebigs Ann.Chem.-1984,- P. 1702-1710.

122. Chacko A.M., Dissertation Ph.D., University of North Carolina at Chapel Hill.- 1965; Univ. Microfilms, 65-14320,Ann Arbor, Michigan.

123. Bhattacharga Subhra, De Asish, Ewing David F. Thieno3',2':4,5.[l]benzothieno[2,3-d]pyninidine derivatives: Synthesis and conformation.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. I.-l994.-№6.-P.689-693.

124. Mukerjel Arya К., Ashare Ram. Isothiocyanates in the chemistry of heterocycles.// Chem. Rev.- 1991.-91,№1.- P. 1-24.

125. Petridou Fischer J., Papadopoulos E. P. A simple Synthesis of Compounds with the Benzh.imidazo[l,2-c]quinazoline ring system.// .1. Heterocycl. Chem.-1984-21,№5- P. 1333-1335

126. Cook A.F., Bartlett R.T., Gregson R.P. 1-Methylisoguanosine, a Pharmacologically Active Agent from a Marine Sponge.// J. Org. Chem.-1980.-45,№20.-P.4020-4025.

127. Singh A. Condensation of O-aminobenzonitrile & Allylisothiocyanate: A Reinvestigation.// Indian J. Chem. B.-1977.-15,№8.-P.751-752.

128. Ferris J.P., Singh S., Newton T.A. Synthesis of Quinozoline Nucleosides from Ribose and Antranilonitrile. Application of Phase- transfer Catalysis in Nucleoside Synthesis.// J.Org.Chem.-1979 44,№2.-P. 173-178.

129. Shukla S., Swati P.L. Synthesis, Characterization and antimicrobial evaluation of thione and dithione derivatives of pyrido2,3-djpyrimidines.// Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem -1994 -86,№l-4.-P.6l-67.

130. Assy M.G., El.-Karawy M., Ghareeb M.O. Synthesis of pyridopyrimidines and quinolinopyrimidines.// J. Indian Chem. Soc -1996.-73,№11,- P.623-624.

131. Assy M.G., Abd-Ell Motti F.M. Hetteroannulation of cyclic enaminotie and dimedone.// Indian J. Chem. В.- 1996,- 35,№6,- P.608-610.

132. Fikry R.M. Synthesis of some new pyrimidine and condensed pyrimidine derivatives.// An.quim. Real soc.esp.quim.-1995.-91,Suppl.-P.716-718.

133. Shukla S., Swati P.L. Synthesis, Characterization and antimicrobial evaluation of thione and dithione derivatives of pyrido2,3d.pyrimidines.// Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem.- 1994 -86,№ 1-4,- P.61-67.

134. Sharma Anoop K., Yadav Ashok K., Prakash Lalit. Synthesis of some new pyrimidine bases as precuors of potential anticancer nucleosides.// Indian J. Chem. B.-1995.-34,№8.-P.740-742.

135. Prager Rolf H., Were Stephen T. On the reaction of vinyl isocyanates with enamines.//Austral. J.Chem.-I991.-44.-№I I.-P.1635-1641.

136. Вовк M.B., Бальон Я.Г., Крайшкова I.Г., Самарай J1.I. Будова продукпв с циклоконденсащ 2-xлopaлкilisoцianatiв з 2-амтотрщшом 2-амтотзолом.// Укр.хим.ж.- 1995,- 61,№7-8-С.63-68.

137. Taylor Е.С., Palmer D.C., George T.J. Synthesis and Biological Activity of L-5-Deazafolic Acid L-5-Deazaaminopterin. Synthetic Strategies to 5-Deazapteridines.// J. Org. Chem.- 1983.-48,№25,- P.4852-4860.

138. Пат. 53-7436 (Япония) С 07 D 401/14.// Такахаси Т., Сугимото X.-Опубл. -17.03.78.

139. Taylor Е.С., Kobayashi Т. Pteridines XXXII. 2-amino-3-cyano-5-chloromethylpyrazine 1-oxid and its convention to 6-alkenyl-substituted Pteridines.// J. Org. Chem.-1973-38,№16.-P.2817-2821.

140. Balicki Roman Golinski. A simple and efficient method for the preparation of N-heteroaromatic N-oxides.// Jerzy Synth. Commun.-2000.-30,№8.-P. 1529-1534.

141. Гаврилов М.Ю., Коншин M.E. 2-Ариламино-3-циано-5,6,7.8-тетрагидрохинолины и синтез на их основе 2-замещенных 1-арил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо4,5-Ь.хинолин-4-онов.// ХГС.-1988,-№1 .-С.85-87.

142. Демина JI.M., Коншин М.Е. Синтез и реакции 2-ариламино-4,6-диметилникотинонитрилов,// Перм. фармац. инст-т.-Пермь.-1991 -6 с.-Библ.З.-Рис.-Деп.в ВИНИТИ 15.02.91, №777-В91.

143. Деянов А.Б., Коншин М.Е. Синтез и свойства 2-замещенных I-арил-7-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридо2,Зч1.пиримидин-6-карбоновых кислот и их производных.// Журн. орган, химии -1991 .27, №8.-С. 1779-1784.

144. Zoltewiez J.А. // Ph. D. Thesis, Princeton University, Princeton, N.J.-1960.

145. Dornow A., Hinz E. Uber ortho-Kondensationen heterocyclislien o-Amino-carbonsaure -Derivate. // Chem.Ber.-1958.-№ 91.-P. 1834.

146. Упадышева А.В., Григорева Н.Д., Знаменская А.П. и др. Синтез и нейрофармакологическая активность 2,3-замещенных 4-амино-6,7-дигидро-5Н-1-пиридинов.// Хим.-фарм. журн.-1977.-№2.-С.40-44.

147. Коншин М.Е. 2,3-Полиметиленхинолины и родственные им соединения.// Химия гетероцикл. соедин.-1975.-№3.-С.291-305.

148. Schmitz Е., Schramm S. Synthese von Heterocyclen durch C-C-Kinipfung Eine neue Pyridonsynthese.//.!. prakt. Chem.- 1982,- 324,№ 1.- S.82-84.

149. Eisner U., Kutham J. The Chemistry of dihydropyridines.// Chem.

150. Revs.-1972.-72,№ I -P. 1-42.

151. Schafer H., Sattler K., Gewald K. Zur Synthese von 4-aminochinolinen und chinolinonen-(2) aus Antliranilsaurenitril.// J.prakt. Chem.-1979 -321,№4,- S.695-698.

152. Zimmermann W., Eger K., Roth H.J. Pyrrolo2,3-b.pyridine.// Arch. Pharm.-1976.- 309,№ 7,- S.597-600.

153. Lalezari I., Sadeghi-Milani S. A convenient method for the preparation of thieno2,3-b.pyridines.// Heterocycles.- 1978,- 9,№10.- P. 1493.

154. Lalezari I. Synthesis of 4-aminothieno2,3-b.pyridine-5-carboxylic acids.//J. Heterocycl. Chem.- 1979,- 16,№3.-P.603-604.

155. Seada M., El-Behairy M.A., Jahine H., Hanafy F. Reaction with 2-amino-3,5-dicyanopyridines.// Orienal J. Chem.-1989.-5,№4,- P.273-280.

156. Quintela J.M., Vilar J., Peinador C. et al. Synthesis of substituted 1,8-naphthyridine derivatives.//Heterocycles.-1995.-41,№9,- P. 1001-1011.

157. Michael J., Nabin I., El-Zahar M.J. One step synthesis and some reactions of 2-oxo-3-cyanobenzoh.qiiinoline derivatives. Part 1.// Egypt. J. Chem.- 1986,- 29,№ 6,- P.687-694.

158. Veronese Augusto C., Callegari Rosella, Salah Suada Ahmed Ali. Ti (IV) chloride promoted reactions of p-dicarbonyl compounds width nitriles. Synthesis of aminopyridines and aminoquinolines.// Tetrahedron Lett.-1990.-31,№24.-P.3485-3488.

159. Maruoka Hiroshi, Yamagata Kenji, Yamazaki Motoyoshi. Synthesis of 5,6-dihydrothieno(and furo)pyrimidines bearningan active methine group an the 40 position.// J. Heterocycl. Chem.- 2001.- 38,№3,- P.269.

160. A.c. 25879 (НРБ). Робев С.К. 2,4-Дисубституирани-5-аминопиримидо4,5-Ь.хинолини и метод за получаването им.// Опубл. 25.01.79.

161. Робев С.К. Синтез пиримидо4,5-Ь.хинолиновых производных.//

162. Докл. Болг. Акад. наук,-1978.-31 ,№ 5.-С.551 -554.

163. Николаев Е.Г., Насакин О.Е., Терентьев П.Б., Хаскин Б.А., Петров В.Г. Взаимодействие теграцианоэтилена метил(алкил)кетонами.// ЖОрХ,- 1984,-Т. 20 Вып. 1.-С.205-206.

164. Насакин О.Е., Кухтин В.А., Петров В.Г., Николаев Е.Г., Алексеев

165. B.В., Сильвестрова С.Ю. Способ получения р,Р,у,у-тетрациано-кетонов.// А.С. 759507 (1979).- Б.И.- 1980,- №32.

166. Коновалихин С.В., Золотой А.Б., Зильберг С.П., Лукин П.М.,

167. Насакин О.Е., Лукин П.М, Вершинин Е.В, Яшканова О.В., Лыщиков

168. A.Н., Урман Я.Г., Линденман С.В., Стручков Ю.Т., Булай А.Х. Гексацианоциклопропан. Взаимодействие гексацианоциклопропана с оксимами альдегидов и кетонов.// Журн. орган, химии,-1995.-31, № 3.-С.370-374.

169. Каюков Я.С., Насакин О.Е., Урман Я.Г., Хрусталев В Н., Нестеров

170. Васильев А.Н., Каюков Я.С., Насакин О.Е., Лыщиков А.Н., Каюкова О.В., Пульхеровская О.В. Синтез алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов.// ХГС,- 2001.- №3,- с.338.

171. Middleton W.J., Heckert R.E., Little E.L., Krespan C.G. Cyanocarbon chemistry. III. Addition reactions of tetracyanoethylene. //J.Am.Chem.Soc.- 1958,- V.80,№11,- P.2783-2788.

172. Boyd R.H. The strengths of cyanocarbon acid and an H-acidity scale for Concentrated acid Solutions.// J.Am.Chem.Soc.-1961 .-V.83.-P.4288-4290.

173. Терентьев П.Б., Станкявичус А.П. Масс-спектрометрический анализ биологически активных азотистых оснований. Вильнюс.1. Мокслас.-1987.-280 с.

174. Казицына Л.А., Куплетская Н.Б. Применение УФ, ИК, ЯМР и масс спектроскопии в органической химии. 2 изд. Перераб. -Изд-во Московского университета,-1979 г.-240 С.

175. Марч Дж. Органическая химия. М.: Мир,- 1987,- Т.2.-С.33.

176. Yamada Shunichi S., Kuramoto Masashi, Kikugawa Yasio K. The reaction of cyanopyridines witli Sodium Borohydride in aprotic solvents.// Tetrahedron Letters.-1969, №36,- P.3101.

177. Acheson R.M. and Paglietti G.// J.C.S. Perkin 1, №1.-1970,- P.45.

178. Марч Дж. Органическая химия. М.: Мир,- 1987,- Т.2,- С. 109.

179. El-Hamid A. Abd., Essawy A., Amer A.M.,4-th Ibn Sina Int Sump Pure and Appl. Heterocycl. Chem., Cairo.-19-22 dec.- 1992.-P.17.

180. Taylor EC., McKillop A. The chemistry of cyclic enaminonitriles and o-aminonitriles.-New York etc.: Intersci. publ., 1970.-P.415.

181. Симонетта M., Гавезотги А., Кучицу К.и др. Молекулярные структуры: Прецизионные методы исследования: Пер. с англ. / Под ред. А. Домениано, И. Харгиттаи.-М.: Мир,-1997.-671 е., ил.

182. Гордон А., Форд Р. Спутник химика М.: Мир,-1976.

183. Органикум. Под ред. В.М. Потапова, С.В. Пономарева,- 1979.-Т.2,-С.353-377.