Производные 3-цианопиридонов-2 в синтезе конденсированных гетероциклических соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Яковлев, Михаил Юрьевич

• Яковлев, Михаил Юрьевич
• кандидат химических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат химических наук Яковлев, Михаил Юрьевич

I. ВВЕДЕНИЕ.

II. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Синтез и химические превращения 1,2-дигидро-З-циано-5-нитропиридин-2-она и его производных.

1. Методы синтеза производных 3-циано-5-нитропиридона-2.

2. Химические свойства 3-циано-5-нитропиридин-2-онов.

2.1. Синтез 2-хлор-3-циано-5-нитропиридинов и их реакции с нуклеофильными реагентами.

2.2. Трансформации 2-хлор-3-циано-5-нитропирндинов в условиях гидролиза, связанные с наличием СГЧ-группы

2.3. Превращения, связанные с восстановлением различных группировок.

3. Синтез пиридинсодержащих конденсированных гетероциклов.

Ш. ОБСУЖДЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Синтез производных 3-амино-5-нитротиено[2,3-Ь]пиридннов

2. Синтез производных 3-амино-5-нитро-пирроло[2,3-Ь]-пиридинов.

3. Синтез производных 3-амино-5-нитрофуро[2,3-Ь]пиридннов . 58 4.1-(2-Пиридил)пиридиниевые соли.

Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений.

IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Производные 3-цианопиридонов-2 в синтезе конденсированных гетероциклических соединений»

Одним из наиболее плодотворных направлений развития органического синтеза является функционапизация различных типов соединений с последующим выходом на этой основе к новым системам, в том числе и конденсированным гетероциклическим системам. В этом плане неослабевающий интерес вызывают различные производные пиридина и пиридин-содержащих аннелированных гетероциклов, так как среди соединений этого типа обнаружено значительное количество биологически активных веществ, в том числе и высокоэффективных лекарственных препаратов. Достаточно указать на такие соединения, содержащие пиридиновый фрагмент, как алкалоиды - никотин, анабазин, ареколин; противотуберкулезные препараты - изониазид, фтивазид, протионамид; эффективные антибактериальные средства хинолонового ряда - налидиксовая кислота, ципрофлоксацин, офлоксацин и другие; антагонисты ионов кальция дигидропиридинового ряда - нифедипин, форидон; ингибиторы холинэстеразы - амиридин, такрин и многие другие. К числу важнейших производных пиридина, используемых в медицине, относятся витамины, такие как витамин РР - никотиновая кислота и никотинамид и витамин Вб - пиридоксин, пиридоксальфосфат. Синтез близких по структуре и взаимно превращающихся друг в друга в организме веществ - пиридоксина, пиридоксаля и пиридоксамина, составляющих группу витамина Вб, во многом обусловил развитие химии полизамещенных пиридонов-2, являющихся исходными соединениями для получения этих производных пиридина. Функционально замещенные пиридоны-2, ставшие доступными благодаря этим исследованиям, являются удобными и весьма перспективными синтонами для получения новых разнообразных пиридинов и конденсированных пиридинов, представляющих интерес для биологического изучения. Актуальность поиска новых физиологически активных веществ в ряду соединений, содержащих в качестве фрагмента пиридиновый цикл, и целесообразность использования для этой цели функционально замещенных пиридонов-2 и их тиоаналогов и обусловили развитие настоящей работы.

На первом этапе исследования на основе 3-циано-5-нитропиридона-2 (явившегося основным исходным соединением в рамках настоящей работы) синтезировано соответствующее 2-хлорпроизводное, легко вступающее в реакции с различными нуклеофильными реагентами. В частности, взаимодействие этого 2-хлор-3-циано-5-нитропиридина с тиопроизводными гладко приводит к Б-замещенным 2-меркаптопиридинам, которые введены в реакцию Торпа-Циглера с выходом к соответствующим тиено[2,3-Ь]пиридинам. Тиенопиридины этого типа удобно синтезировать также Б-алкилированием замещенных пиридинтионов-2 с последующей циклизацией с участием 3-циано-группы и активного метиленового Б-заместителя. Аналогичные схемы синтеза тиено[2,3-Ь]пиридинов были реализованы и для других производных пиридина, имеющих в положении 3 циано-группу - для 2-хлор-3-циано-5-зтоксикарбонил-6-метилпиридина и 2-хлор-3-циано-4-диметиламинопиридина. Производные 2-хлор-3-цианопиридина, имеющие электроноакцепторные заместители в положении 5 легко взаимодействуют с различными аминами, например, эфиром саркозина, что дало возможность осуществить по Торпу-Циглеру синтез пирроло[2,3-Ь]пиридинов. Весьма сложным оказалось получение кислородных аналогов указанных систем. Тем не менее, удалось осуществить новый синтез фуро[2,3-Ь]пиридинов, имеющих в положении 5 в качестве заместителя этоксикарбонильную или нитро группы. Анализ полученных по синтезу тиено-, пирроло- и фуро[2,3-Ь]пиридинов с применением циклизации Торпа-Циглера результатов позволил сделать ряд выводов о влиянии на скорость замыкания пятичленного цикла характера заместителей в пиридиновом ядре, основности используемого катализатора, типа циклизации (тиофеновой, пиррольной или фурановой).

На следующем этапе работы изучены химические свойства полученных бициклических производных и, в частности, осуществлены синтезы пиридопирроло- и пиридотиенопиримидинов.

И, наконец, заключительная часть настоящего исследования посвящена синтезу и изучению химических и физико-химических свойств 1-(2-пиридил)пиридиниевой соли, полученных на основе взаимодействия 2-хпор-З-циано-5-нитропиридина с пиридином. Наличие в положении 2 заряженного пиридиниевого фрагмента обеспечило своеобразные свойства этого соединения, способного вступать в качестве активного реагента в реакции с различными нуклеофилами. В ряде случаев протекает отщепление пиридиниевого остатка с образованием 2-замещенных пиридинов, в частности эта соль использована для получения тиенопиридинов по Торпу-Циглеру. В других случаях наблюдается раскрытие заряженного пиридиниевого цикла с образованием полиеновых производных. Сам процесс конденсации 2-хлор-З-циано-5-нитропиридина по циклическоми пиридиновому азоту использован и для гетероциклического синтеза - получения трициклической дипиридопирими-диновой структуры.

Биологическое исследование ряда синтезированных соединений проведено в лабораториях фармакологии и химиотерапии инфекционных заболеваний ЦХЛС-ВНИХФИ. Результаты его изложены в разделе «Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений».

Учитывая, что основным исходным соединением в настоящей работе является 1,2-дигидро-3-циано-5-нитропиридон-2, обсуждению собственных экспериментальных результатов предпослан литературный обзор, посвященный химии этого соединения и его производных.

II ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Синтез и химические превращения 1,2-дигидро-3-циано-5-ншпропиридин-2-она и его производных.

Как уже указано во "Введении" основное внимание в литературном обзоре уделено производным 1,2-дигидро-3-циано-5-нитропиридин-2-она (I) и продуктам его трансформации.

R' I

Н I

Хорошо известно, что производные этого пиридона являются исходными соединениями в синтезе витаминов группы В6 - пиридоксина (II), пиридоксаля (III) и пиридоксамина (IV) и в связи с исследованиями их синтезов некоторые свойства 3-циано-5-нитропиридонов-2 подробно изучены [1].

П Ш IV

Рассмотрение структуры соединения (I) показывает, что это весьма интересный объект для различных модификаций. Действительно, наличие пиридонового фрагмента обуславливает возможность превращения этого соединения в соответствующий 2-хлорпиридин, в котором положение 2 чрезвычайно активировано по отношению к нуклеофильной атаке за счет присутствия в молекуле двух столь сильных элекгроноакцепторных заместителей, как нитро- и циано-группы. Кроме того, понятно, что указанные заместители могут быть трансформированы и сами с образованием, например, таких интересных соединений, как 3-амино и 3-оксипиридины, представляющие весьма большой интерес для биологического исследования.

Изучение соответствующих литературных данных позволяет оценить химический и биологический потенциал соединений этого типа и, что весьма важно, определить направления их дальнейшего изучения, что, в сущности, и является целью данного обзора.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Яковлев, Михаил Юрьевич

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ.

1. Изучено нуклеофильное замещение атома хлора в 2-хлор-3-циано-5-нитро- и 2-хлор-3-циано-5-этоксикарбонил-6-метилпиридинах при взаимодействии с различными аминами, в том числе аминоспиртами и производными глицина, фенолят- и тиофенолят- анионами, производными тиогликолевой кислоты. Показано, что наличие сильных электроноакцепторных заместителей в положениях 3 и 5 пиридинового цикла приводит к значительной активации положения 2 пиридинового кольца по отношению к нукпеофильной атаке, что обеспечивает гладкое получение разнообразных 2,3,5-тризамещенных пиридинов, являющихся перспективными исходными соединениями для синтеза конденсированных би- и трициклических пиридинсодержащих гетероциклических систем.

2. Впервые проведены циклизации по Торпу-Циглеру производных 2-К-метиламино- и 2-Р-метилмеркапто-3-циано-5-нитро- (или 5-этоксикарбонил-) пиридинов с образованием соответствующих производных пирроло- и тиено[2,3-Ь]пиридинов. Наличие в полученных бициклических соединениях в соседних положениях аминогрупп и карбонилсодержащих заместителей позволило осуществить на их основе новые синтезы производных пиридо[3', 2' : 4, 5]тиено- и пиридо-[3', 2': 4, 5]пирроло[3,2-с!]пиримидинов.

3. Реализован новый подход к синтезу фуро[2,3-Ь]пиридинов путем О-алкилирования З-циано-5-замещенных пиридин-2-онов бромацетофеноном с последующим замыканием фуранового цикла по Торпу-Циглеру в присутствии основных катализаторов.

4. Качественное сопоставление реакционной способности различных исходных соединений в синтезе фуро-, пирроло- и тиенопиридинов по Торпу-Циглеру показало, что наиболее гладко этот процесс протекает в случае образования тиофенового цикла, далее следует пиррольная циклизация и наиболее трудно протекает циклизация с образованием фуропиридинов. Показано, что скорость циклизации зависит от заместителей в боковой цепи и пиридиновом кольце, возрастая при увеличении их электроноотрицательности. Скорость циклизации возрастает и при увеличении основности применяемого катализатора.

5. Впервые взаимодействием 2-хлор-3-циано-5-нитропиридина с пиридином получена соответствующая 1-(2-пиридил)пиридиниевая соль, являющаяся новым и интересным объектом для реакций с нуклеофильными реагентами. Установлено, что эти процессы протекают по разному в зависимости от структуры нуклеофила: для X - нукпеофилов (КО , [Чв ) протекает нукпеофильное вытеснение пиридиниевого фрагмента, для ИХ - нуклеофилов СН(СМ)2, ОН) - раскрытие заряженного пиридиниевого цикла с образованием (3-циано-5-нитропиридил-2)полиеновых соединений. В реакции пиридилпиридиниевых солей с аминами (вне зависимости от их структуры) выделен 2-амино-3-циано-5-нитропиридин. Базируясь на указанном новом подходе к синтезу замещённых пиридинов, проведена реакция 2-хлор-З-циано-5-нитропиридина с 2-аминопиридином и осуществлен новый синтез 3-нитродипиридо[1,2-а:3,2-е]пиримидин-5-иминий хлорида.

6. Строение всех синтезированных соединений подробно изучено с помощью ИК, 1Н -ЯМР, 13С -ЯМР - спектроскопии и масс-спектрометрии.

7. При исследовании биологической активности полученных соединений установлено, что 2-фенилтио-3-циано-5-нитропиридин проявляет заметную антибактериальную, противогрибковую и противовирусную активность в отношении вируса гриппа А/АюЫ (НзЫг). Аналогичное противовирусное действие обнаружено и для 2-фенокси-3-циано-5-нитропиридина. Ряд полученных соединений обладает антигипоксической активностью -наиболее активен в этом отношении 1-метил-2-этоксикарбонил-3-амино-5-нитропирроло[2,3-Ь]пиридин. Соединения 1 -метил-2-этоксикарбонил-З-амино-5-нитропирроло[2,3-Ь]пиридин, 2-этоксикарбонил-3-(диметиламиноме-тилен)амино-5-нитротиено-[2,3-Ь]пиридин и 3,4-дигидро-3-метил-8-нитро-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-с1]-пиримидин-4-он обладают элементами слабой симпатомимитической активности.

Полученные результаты исследования указывают на перспективность дальнейшего поиска биологически активных веществ среди полученных классов соединений.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Тезисы докладов участников межинститутского коллоквиума «Химия азотистых гетероциклов». Яковлев М.Ю., Кадушкин А.В., Граник В.Г. Циклизация Торпа-Циглера в синтезе 5-нитро-З-аминопирроло- и тиено[2,3-Ь]пиридинов. // Черноголовка. - 1995. - С.116.

2. Яковлев М.Ю., Кадушкин А.В., Граник В.Г. Синтезы новых производных пирроло- и тиено[2,3-Ь]пиридинов по реакции Торпа-Циглера. //Хим. Фарм. журн. - 1996. - Т.ЗО. - №2. - С.36-8.

3. Яковлев М.Ю., Кадушкин А.В., Граник В.Г. Синтез производных пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2^]пиримидина с использованием циклизации по Торпу-Циглеру. //Хим. Фарм. журн. - 1997.-Т.31. - №7. - С.18

4. Яковлев М.Ю., Романова О.Б., Гризик С.И., Кадушкин А.В., Граник В.Г. Синтез конденсированных гетероциклов на основе производных 2-хлоро-З-цианопиридина. //Хим. Фарм. журн. - 1997. -Т.31. - №11. - С.44

5. Yakovlev M.Yu., Kadushkin A.V., Solov'eva N.P., Anisimova O.S., Granik V.G. co-Substituted-2-(polyenamino)- or annelated nitropyridines from 1-(3-cyano-5-nitropyridil-2)-pyridinium salts. // Tetrahedron. - 1998. - Vol.54. - P.5575-80.

6. Yakovlev M.Yu., Kadushkin A.V., Solov'eva N.P., Granik V.G. The investigation of pyrrolo-, thieno- and furo[2,3-b]pyridine synthesis based on Thorpe-Ziegler reaction. // Heterocyclic Communications. - 1998. - Vol.4. - No.3. - P.245-52.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Яковлев, Михаил Юрьевич, 2000 год

1. Березовский В.М. Химия витаминов. // Пищевая промышленность. -Москва.-1973.-632 С.

2. Mowat J.Н., Pilgrim F.J., Carlson G.H. A synthesis of vitamin B6. // J. Am. Chem. Soc. 1943. - Vol.65. - P.954-5.

3. Blackwood R.K., Hess G.B., Larrabee C.E., Pilgrim F.J. The synthesis of 6-chloropyridoxine. The hydride reduction of pyridinedicarboxylic acids. // J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol.80. - P.6244-9.

4. Matsui M., Kobayashi A., Watanabe S. A synthesis of Vitamin B6. // Agr. Biol. Chem. 1961. - Vol.25. - P.240-42.

5. Ichiba A., Emoto S., Nagai M. On the chemistry of vitamin B6 (Continuation). // J. Sci. Res. Inst. Tokyo. 1948. - Vol.43. - P.23-9.

6. Morii S., Makino K. Synthesis of adermine. // Enzymologia. 1939. - Vol.7. -P.385-6.

7. Harris S., Folkers K. Synthesis of Vitamin B6. // J. Am. Chem. Soc. 1939. -Vol.61.-P. 1245-7.

8. Pat. 2382876 (USA). Ethers of vitamin B6. Harris S.A. // CA 1946. 40:P 6827.

9. Testa E., Vecchi A. Total synthesis of pyridoxine. Improved preparation of intermediates. // Gazz. Chim. Ital. 1957. - Vol.87. - P.467-9.

10. Pat. 2422618 (USA). Vitamin B6 intermediates. Harris S.A. // CA -1947. 41:P5554h.

11. Pat. 2422620 (USA). Vitamin B6 intermediates. Harris S.A. //CA 1947. 41:P5555c.

12. Perez-Medina L.A., Mariella R.P., McElvain S.M. The preparation and reactions of some polysubstituted pyridines. 2-Methyl-3-hydroxy-5-hydroxymethylpyridine (4-Deshydroxymethylpyridoxin). // J. Am. Chem. Soc. 1947. - Vol.69. -P.2574-9.

13. Harris S.A., Folkers K. Synthesis of Vitamin B6. III. 2-Ethyl-3-hydroxy-4,5-bis-(hydroxymethyl)pyridine A Homolog of Vitamin B6. // J. Am. Chem. Soc. -1941.-Vol.63.-P.2526-7.

14. Heyl D., Lus E., Harris S.A., Folkers K. Chemistry of Vitamin B6. X. Some Homologs of the Vitamin B6 group. // J. Am. Chem. Soc. 1953. - Vol.75. -P.4079-80.

15. Heyl D., Lus E., Harris S.A. Synthesis of Vitamin B6. XII. Synthesis of 2,5-bis-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-4-methylpyridine, an isomer of pyridoxine. // J. Am. Chem. Soc. 1956. - Vol.78. - P.4474-5.

16. Kolodynska Z., Wieniawski W. Preparation of 4-deoxypyridoxine hydrochloride. //Acta Pol. Pharm. 1969. - Vol.26. - №3. - P.271-2.

17. Pat. 2480649 (USA). Ethyl homolog of vitamin B6. Harris S.A., Wilson A.N. // CA-1950. 44:P1144i.

18. Pat. 2516673 (USA). 3,5-substituted 4,6-dimethyl-2-pyridones. Bruce W.F. // CA-1951. 45:P670i.

19. Balicki R., Nantka-Namirski P. Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part I. Synthesis of 1-amino-2-pyridone containing the trifluoro-methyl group and related compounds. // Pol. J. Chem. 1979. - Vol.53. -P. 1515-25.

20. Pat. 707266 (Germany). Verfahren zur gewinnung von Verbindungen mit der

21. Wirkung des adermins. Zima O., Jung F. // CA 1943. 37:P5029.

22. Van Wagtendonk H.M., Wibaut J.P. Eine synthese von 2,4-dimethyl-3-oxy-5oxymethyl-pyridin. 52. Mittelung über derivative von pyridin und chinolin. //

23. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1942. - Vol.61. - P.728-34.

24. Suzuki M., Ikuma S., Nagawa M., Myokei R., Ono T. Synthesis of vitamin B6. // Ann. Rept. Takamine Lab. 1951. -Vol.3. - P. 11-7.

25. Апьперович H.E. Методы получения радиоактивных препаратов. II Сборник статей. 1962. - С.37-49.

26. Pat. 106515 (Czech). Pyridoxol intermediate. Patzelt K., Liska M., Kleinerova V. //CA-1964. 60:8002.

27. Балякина M.B., Жданович E.C., Преображенский H.A. Синтетическое исследование в области 2-метил-3-нитро-4-метоксиметил-5-циано-6-хлорпиридина. II Журн. Прикл. Хим. 1962. -Т.35. - С. 1864-5.

28. Bruce W.F., Perez-Medina L.A. Pyridine derivatives. II. Some 6-methyl-4~ hydroxy-2-pyridones and their derivatives. // J. Am. Chem. Soc. 1947. -Vol.69. - P.2571-4.

29. Pat. 6922494 (Japan). 2-Methyl-3-nitro-4-(methoxymethyl)-5-cyano-6-chloropyridine. Saijo S., Moritoshi N., Tomizawa C. // GA 1970. 72:12578u.

30. Pat. 6922495 (Japan). 2-Methyl-3-nitro-4-(methoxymethy!)-5-cyano-6-chioropyridine. Okano S., Yasugara K. // CA 1970. 72:12591t.

31. Pat. 6926103 (Japan). 4-(alkoxymethyl)-2-chloro-3-cyano-6-methyl-5-nitropyridine. Osamu K., Masatoshi K. //CA 1970. 72:12590s.

32. Pat. 6928306 (Japan). 2-Methyl-3-nitro-4-alkoxymethyl-5-cyano-6halopyridines. Hayano K., Masaharu F., Doi K., Okamoto T. // CA 1970.72:43480k.

33. Pat. 6426855 (Japan). 2-Chloro-3-cyano-4-methoxymethyl-6-methyl-5-nitro-pyridine. Kango T. //CA-1965. 62:10418h.

34. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. // Химия. Москва - 1976. - 528 С.

35. Mariella R.P., Callahan J.J.', Jibril А О. Some novel color reactions of somepyridine derivatives. // J. Org. Chem. 1955. - Vol.20. - P. 1721 -8.

36. Юровская M.A., Митькин О.Д., Нестеров В.Н. Аутогетарилирование 4,6диметил-5-нитро-2-хлор-3-цианопиридина неожиданное превращение вприсутствии оснований. // ХГС. 1996. - №5. - С.680-84.

37. Pat. 2029079 (Germany). Pesticidal 2-substituted 3-cyano-5-nitropyridines.

38. Barton J.E.D., Freeman P.F.H. И CA 1971. 74:99891d.

39. Pat 3674877 (USA). Pesticidal 2-substituted 3-cyano-5-nitropyridines. /

40. Freeman P.F.H. IICA-1972. 77:88314d.

41. Gore P.H., Hundal A.S., Morris D.F.C. Chlorine-isotopic exchange between lithium chloride and substituted 2-chloropyridine in homogeneous solution. // Tetrahedron.-1981.- Vol.37.-P. 167-71.

42. Mariella R.P., Haviik A.J. a-Oxygenated pyridines. II. The synthesis of 3-hydroxymethyl-6-methyl-2-pyridol, an isomer of 4-deshydroxy-methylpyridoxin. //J. Am. Chem. Soc. 1952. - Vol. 74. - P. 1915-6.

43. Argoudelis Ch.J., Kummerow F.A. The synthesis of a metabolite of pyridoxamine. //J. Org. Chem. 1961. - Vol.26. - P.3420-22.

44. Балякина M.B., Преображенский H.A., Жданович E.C. // Витамины. изд. АН УССР. - III. - 1958. - С. 19-25.

45. Harris S., Folkers К. Synthesis of Vitamin B6. II. // J. Am. Chem. Soc. 1939. - Vol.61.-P.3307-10.

46. Velluz L., Amiard G. Catalytic hydrogenation of 2-methyl-3-amino-4-carbethoxy-5-cyanopyridine. Synthesis of (3-pyracin. // Bull. Soc. Chim. France. 1947. -P. 136-9.

47. Pat. 2860141 (USA). Intermediate for pyridoxine and process. Larrabee C.E. // CA 1959. 53: P7205a.

48. Конькова В.А., Петрова Л.А. Выбор катализатора для получения промежуточных соединений в синтезе пиридоксина. // Труды Всесоюзного Научно-Исследовательского Института Витаминов. 1959. - Вып. 6. -С.10-14.

49. Балякина М.В., Жданович Е.С., Преображенский Н.А. Синтетическое исследование в области витаминов группы В6. 1). Синтез 2-метил-3-окси-4-метоксиметил-5-оксиметилпиридина. // ЖОХ. 1961. - Т.31. - С.542-4.

50. Heyl D., Luz Е., Harris S.A., Folkers К. Chemistry of vitamin B6. XI. Homologs of 4-desoxypuridoxine. // J. Am. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75. - P.4080-81.

51. Pat. 595268 (Japan). 2-Methyl-3-amino-4-alkoxymethyl-5-cyano-6-halopyridine. Shirakawa К., Osui Y. // CA- 1960. 54:P 14274i.

52. Pat. 2160780 (Germany). Aminopyrydinopyrazoles as azo dye intermediates. Dehnert J., Lamm G. // CA 1973. 79:P67823v.

53. Kei Y., Hirotaka O. Synthesis of 1 H-pyrazolo3,4-b.pyridine and related compounds. // Yakugaku Zasshi. 1976. - Vol.96. - №1. - P.33-6.

54. Singh S. Studies in pyridothiazolopyrimidines and pyridopyrimidothiazines. // J. Ind. Chem. Soc. 1973. - Vol.50. - P.358-9.

55. Davoll J., Clarke J., Elslager E.F. Folate antagonist. 4. Antimalarial and antimetabolite effects of 2,4-diamino-6-(benzyl)amino.pyrido[2,3-d]pyrimidines. // J. Med. Chem. 1972. - Vol.15. - P.837-9.

56. Шведов В.И., Сычева Т.П., Сакович Т.В. Исследование в ряду тиенопиридинов и пиридотиенопиримидинов. 1. Синтез некоторых замещенных 3-аминотиено2,3-Ь.пиридинов. II ХГС. 1979. - №10. -С.1331-5.

57. Шрамм Н.И., Коньшин М.Е. Исследование нафтиридинов. 11. Синтез и константы ионизации замещенных 10Н-бензоЬ.-1,8-нафтиридонов-5. // ХГС. 1984. - Вып.20. - №3. - С.372-5.

58. Litvinov V.P., Rodinovskaya L.A., Sharanin Yu.A., Shestopalov A.M. Advances in the chemistry of 3-cyanopyridin-2(1H)-ones, -thiones, and -selenones. // Sulfur Reports. 1992. - Vol.13. - №1. - P. 1-155.

59. Бабичев Ф.С., Шаранин Ю.А., Промоненков В.А., Литвинов В.П., Воловенко Ю.М. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и СН-, ОН- и SH-групп. Киев. - Наукова Думка. - 1985. - 200 С.

60. Granik V.G., Kadushkin A.V., Liebscher J. Synthesis of amino derivatives of five-membered heterocycles by Thorpe-Ziegler cyclization. // Advan. Heter. Chem.-1998.-Vol.72. P.79-125.

61. Кадушкин A.B., Стежко T.B., Соловьева Н.П., Граник В.Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. 50*. Диэтилацеталь 1-цианометилпирролидона-2 в синтезе производных пирроло1,2-а.пирролов. // ХГС. 1987. - №12. -С. 1616-20.

62. Pat. 4985434 (USA). Preparation of 7-substituted derivatives of 2-amino-3H,5H-pyrrolo3,2-d.pyrimidin-4-ones as immunosuppressants. Secrist III J. A., Mongomery J A, Ealick S.E., Erion M.D., Guida W.C. II CA 1991. 114:185541.

63. Bhattacharya В. K., Lim M-l., Otter B. A., Kelin R. S. Synthesis of furo3,2-d.-pyrimidine nucleosides: a novel C-nucleoside isostere of adenosine. // Tetrah. Lett. 1986. - Vol.27. - № 7. - P.815-8.

64. Bhattacharya B. K., Otter B. A., Berens R. L., Kelin R. S. Studies on the synthesis of furo3,2-d.pyrimidine c-nucleoside: new inosine analogs with antiprotozoan activity. // Nucleosides Nucleotides. 1990. - Vol.9. - P. 102143.

65. Coppola G.M., Hardtmann G.E., Huegi B.S. Pyrimidones. 2. Synthesis and reactions of 2-chloropyrimidines. // J. Heter. Chem. 1980. - Vol.17. -P. 1479-82.

66. Hirota T., Sasaki K., Tashima Y., Nakayama T. Polycyclic N-hetero compounds. XXXIV. Syntheses and evaluation of antidepressive activity of benzofuro2,3-c.imidazo[1,2-c]pyrimidines and their precursors. // J. Heter. Chem. 1991. - Vol.28. - P.263-7.

67. Sasaki K., Tashima Y., Nakayama T., Hirota T. Polycyclic N-hetero compounds. XXXVIII. Syntheses and evaluation of antidepressive activity of benzothieno2\3^4,5.furo[3,2-d]pyrimidines and their precursors. // J. Heter. Chem. 1991. - Vol.28. - P.269-72.

68. Gewald K., Schaefer H., Bellmann P. Reaction of methylene active nitriles and cyanamide with acylated enamines. // J. Prakt. Chem. 1982. - Vol.324. -P.933-41.

69. El-Dean A. M. Kamal, Abdel Hafez A. A., Attallah A. A. Synthesis of some new fused thieno- and furo- pyridines. // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. -1989.-Vol.46.-P. 1-6.

70. Sauter F., Froehlich J., Ahmed E. K. Synthesis of dihydrothiopyrano3,4-c.pyridines and of fusion products thereof. // Monatsh. Chem. 1995. -Vol.126.-P. 945-8.

71. Harris S.A., Stiller E., Folkers K. Structure of Vitamin B6. II. // J. Am. Chem. Soc. 1939. - Vol.61. - P. 1242-5.

72. Albrecht R. Development of antibacterial agents of the nalidixic acid type. // Progr. Drug Res. 1977. - Vol.21. - P.65.

73. Родиновская Л.А., Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Реакции циклизации нитрилов. 29. Региоселективный синтез и свойства 6-арил-3-циано-2(1Н)-пиридинтионов и селенонов. // ХГС. 1988. - № 6. -С.805-12.

74. Koenigs Е., Greiner Н. Zur kenntnis der hydrochinon-pyridinium-salze. //

75. Chem. Ber. 1931. - Voi.64 - S. 1049-56.

76. Albert A. 4-Aminopyridine. // J. Chem. Soc. 1951. - P. 1376.

77. Jerchel D., Fischer H., Thomas K. Synthesen mit pyridyl-pyridiniumhalogeniten: einfuhrung von halogen, der thiol- und thioathergruppe in die 4stellung des pyridinkerns. // Chem. Ber. 1956. - Vol.89. - №12. - S.2921-33.

78. Boduszek В., Wieczorek J.S. Synthesis of 1-(4-pyridyl)-1,2-dihydropyridine-2phosphonates and their derivatives. // Synthesis. 1979. - Vol.6. - P.454-5.

79. Boduszek В., Wieczorek J.S. A new method for the preparation of pyridine-4phosphonic acids. // Synthesis. 1979. - Vol.6. - P.452-3.

80. Boduszek В., Wieczorek J.S. Synthesis of dipyridil sulfides from pyridilpyridinium halides. // Monatsh. Chem. 1980. - Vol.111. - №5. - S.1111-6.

81. Schnekenburger J., Heber D., Heber-Brunschweiger E. Reaktionen von Nalkoxycycliminiumsalzen. 9. Nucleophile substitutionsreaktionen anhalogensubstituierten N-methoxypyridinium salzen. // Arch. Pharm. 1982. 1. Vol.315.-№ 10.-S.817-25.

82. Baumgarten P., Dammann E. Oxydation von pyridin zu einem 2-pyridylpyridinium-salz. // Chem. Ber. 1933. - Vol.66. - S. 1633-8.

83. Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Норавян A.C., Арзанунц Э.М., Сукасян И.С.,

84. Назарян И.М., Джагацпанян И.А. Синтез и нейротропные свойства 1амино-2-замещенных-8,9-дигидро-6Н-пирано(тиопирано)4,3^.тиено[2,3-Ь]пиридинов и -тиено2,3-с.-2,7-нафтиридинов. // ХФЖ. 1997. - № 10. - С.34.6.

85. Woolfe G., Macdonald А. Evaluation of the analgesic action of pethidine hydrochloride. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944. - Vol.80. - P.300-8. Кораблев M.B., Лукиенко П.И. Противогипоксические средства. // Беларусь. - 1976. - 345С.

86. Nomura S., Shimizu J., Kinjo M., Kametani H., Nakazawa Т. A new behavioral test for antidepressant drugs. // Europ. J. Pharmacol. 1982. - Vol.83. -№.3/4. -P.171-5.