Синтез и превращения некоторых гетероциклических и гетероатомных соединений с потенциальной биологической активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Султанбекова, Ирина Александровна

• Султанбекова, Ирина Александровна
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Султанбекова, Ирина Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ПРИНЯТЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Получение бензопиридинов (хинолина, изохинолина) и их производных

1.1.1 Синтезы замещенных хинолинов и их производных

1.1.2 Реакции формирования изохинолинов и их производных

1.2 Производные кинуренина: методы синтеза и биологическая активность

1.3 Пути получения N-замещенных тиомочевин

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез и превращения ряда гетероциклических соединений с хинолиновой структурой

2.2 Получение некоторых гетероциклических соединений, содержащих N- и (или) S-атомы

2.3 Получение гидрохлорида 2-амино-4-(4'-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановой кислоты и ее сложных эфиров

2.4 Синтез замещенных N-ацилтиомочевин

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Подготовка растворителей и методики проведения физико-химических анализов

3.2 Методики синтеза выделенных и идентифицированных соединений

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и превращения некоторых гетероциклических и гетероатомных соединений с потенциальной биологической активностью»

В последние годы ускоренными темпами развиваются области органической химии, связанные с созданием и изучением свойств биологически активных молекул, фармацевтических и лекарственных препаратов [1]. Среди соединений, обладающих биологической активностью, часто встречаются хинолиновые и изохинолиновые структуры, более сложные гетероциклы, содержащие N- и (или) S-атомы. Наряду с ними широко используются гетероатомные ароматические кислоты и их производные, являющиеся аналогами природных соединений, а также N-замещенные тиомочевины. В этой связи существует проблема создания удобных препаративных методов получения этих соединений, изучение их свойств и разработка синтезов на их основе.

На сегодняшний день важной задачей химии хинолиновых и других гетероциклических и гетероатомных соединений является создание на их основе различных амино- и оксикислот. Однако известные методы часто многостадийны и низкоселективны, что побудило нас усовершенствовать эти подходы и разработать улучшенные методики их синтеза.

Интересным представляется также создание замещенных аминокислот и производных тиомочевины, являющихся аналогами природных соединений (например, кинуренина) и способных ингибировать различные ферменты.

Эти задачи представляются важными и соответствуют направлениям развития современного органического синтеза.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с заданием Министерства образования и науки РФ по тематическому плану НИР УГНТУ «Исследование взаимодействия насыщенных гетероциклов с диазокарбонильными соединениями с целью получения аналитических реактивов и реагентов широкого спектра действия» на 2004-2008 гг.

Основные цели и задачи работы включают:

1) получение 4-замещенных-2-оксо-1,2-дигидрохинолинов разложением диазосоединений, а также получение аминокислот с хинолиновым фрагментом;

2) разработку методов получения замещенных тиено- и тиазол-изохинолиноновых структур;

3) усовершенствование схемы получения аналога кинуренина (этилсульфонилбензоилаланина) и синтез его новых сложных эфиров;

4) обобщение различных методов формирования тиомочевинных фрагментов в молекуле и создание на этой основе универсального способа синтеза таких молекул.

В результате проведенных исследований был впервые предложен вероятный механизм разложения эфиров диазо- оксоиндолинилов уксусной и оксопропановой кислоты. Разработана методика синтеза нового хинолин-содержащего соединения с аминокислотной группой.

Установлено влияние тиофенового и тиазольного колец на процесс построения изохинолинонового фрагмента в молекулах тиено- и тиазол-изохинолинонов.

Улучшена методика синтеза известного аналога кинуренина (этилсульфонилбензоилаланина), позволяющая повысить выходы продуктов на отдельных стадиях процесса. Осуществлены синтезы его новых сложных эфиров.

Предложена препаративная методика получения тиомочевин на примере синтезированного нами ряда новых (11) N-ацилтиомочевин, ранее не описанных в литературе.

Практическая ценность работы заключается в следующем: разработанные методы одностадийного синтеза замещенных тиомочевин и гетероциклических диазосоединений в мягких условиях при комнатной температуре используются в ЗАО «Опытный завод Нефтехим» для синтеза заказных многоцелевых реактивов и реагентов, а также в УГНТУ в учебном процессе при проведении лабораторных и практических занятий.

ПРИНЯТЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМФА - диметилформамид м.д. - миллионная доля

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

ЯМР - ядерно-магнитный резонанс

Me - метил

Et - этил

Ph - фенил

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Султанбекова, Ирина Александровна

ВЫВОДЫ

Улучшены методы получения ряда гетероциклических соединений, содержащих атомы азота и (или) серы, включая некоторые структуры хинолинового и изохинолинонового ряда. Получены гидрохлориды арил-аминооксобутановой кислоты, ее ранее не описанные эфиры и N-ацилтиомочевины.

Для получения труднодоступных соединений хинолинового ряда предложена схема их двухстадийного синтеза, включающая промежуточное образование эфиров диазо-оксоиндолинилов уксусной (выход 80%) и оксопропановой (выход 79%) кислоты и их последующее каталитическое разложение. При этом эфиры оксокислот - этиловый эфир 3-гидрокси-2оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты и этиловый эфир 2-(3'-гидрокси-2'-оксо-Г,2'-дигидрохинолин-4'-ил)-2-оксоуксусной кислоты получены с высокими выходами (79 и 66% соответственно). Также впервые предложен метод синтеза амино-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)уксусной кислоты. Разработана новая методика синтеза 9-метокситиено[2,3-с]изо-хинолин-5(4#)-она, обладающего биологической активностью. В результате изучения показано, что на циклизацию существенное влияние оказывает перераспределение электронной плотности в молекуле: электрофильные молекулы с тиофеновым кольцом циклизуются лучше (выход продукта составил более 70%), чем содержащие тиазольное кольцо (выходы продуктов 15-22 %). Предложена улучшенная методика синтеза биологически активного гидрохлорида 2-амино-4-(4'-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановой кислоты, позволяющая повысить выход продукта на стадии присоединения этильного фрагмента к и-ацетилбензил-1-сульфонил хлориду до 76%. Впервые синтезированы сложные эфиры данной гетероароматической аминокислоты с выходами 30-60 %.

5 Разработана доступная методика получения N-ацилтиомочевин. Продемонстрирована универсальность одностадийного способа получения данного класса соединений на примере синтеза одиннадцати новых N-ацилтиомочевин.

6 В ряду полученных соединений обнаружены структуры, являющиеся потенциальными ингибиторами кинуренин-аминотрансферазы (2-амино-4-(4'-(этилсульфонил)фенил)-4-оксобутановая кислота) и индоламин-диоксигеназы (структуры с дигидрохинолиновым фрагментом и замещенные N-ацилтиомочевины).

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Султанбекова, Ирина Александровна, 2007 год

1. Yesilada A. et al. Synthesis and investigation of antinociceptive and antidepressant effects of the stereoisomers of a new dipeptoid analog of cholecystokinin. // J. Faculty of Pharmacy. 2004. - V. 24(2). - P. 5764.

2. Abass M., Mostafa B.B. Synthesis and evaluation of molluscicidal and larvicidal activities of some novel enaminones derived from 4-hydroxyquinolinones: part IX. // Bioorg. Med. Chem. 2005. - V. 13. -P.6133-6144.

3. Hassner A., Stumer C. Organic syntheses based on name reactions and unnamed reactions. Pergamon. - 1994. - 453 p.

4. Jie Jack Li. Name Reactions. A collection of detailed reaction mechanisms. Third expanded edition. Springer. - 2006. - 653 p.

5. Kouznetsov V.V., Vargas Mendez L.Y. andMelendez Gomez C.M. Recent progress in the synthesis of quinolines. // Current Org. Chem. -2005. -V. 9.-P. 141-161.

6. Veronese A.C., Callegari R., Salah S.A. Tin (IV) chloride-promoted reactions of p-dicarbonyl compounds with nitriles. Synthesis of aminopyridines and aminoquinolines. // Tetrahedron Lett. 1990. - V. 31.-P. 3485-3488.

7. Wu J., Xia H. and Gao K. Molecular iodine: a highly efficient catalyst in the synthesis of quinolines via Friedlander annulation. // Org. Biomol. Chem. 2006. - V. 4. - P. 126-129.

8. Nicolaou K.C., Hanko R., Hartwig W. Handbook of combinatorial chemistry. Wiley-VCH. - 2002. - 1114 p.

9. И.В. Украинец и др. Синтез и строение этилового эфира 1Я-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты // Журнал органично? та фармацевтично! xiMii. 2005. - Т. 3. - Вып. 1(9).-С. 33-37.

10. Veronese A.C., Callegari R., Morelli C.F. Tin (IV) chloride-promoted synthesis of 4-aminopyridines and 4-aminoquinolines. // Tetrahedron. -1995.-V.51.-P. 12277-12284.

11. Coppola G.M., Damon R.E., Hardtmann G.E. 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids. // Synthesis Comm. 1981. - P. 391-392.

12. Coppola G.M. and Hardtmann G.E. The chemistry of 2Я-ЗД-Benzoxazine-2,4(l//)-dione (Isatoic Anhydride). Reactions with anions of active methylenes to form quinolines. // J. Heterocyclic Chem. -1979.-V. 16.-P. 1605-1610.

13. Mitscher L.A. et al. A new synthesis of quinol-2,4-diones. // Heterocycles. -1975. V. 3. - P. 913-919.

14. Tojo T. et al. Quinoline-3-carbothioamides and related compounds as novel immunomodulating agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. -V. 12.-P. 2427-2430.

15. Bennett G., Mason R.B. and Shapiro M.J. Reactivity of oxoindole-3-acrylates toward diazoalkanes: an unusual ring expansion. // J. Org. Chem. 1978. - V. 43. - P. 4383-4385.

16. Eistert В., Selzer H. Umsetzungen einiger diazoalkane mit isatin, N-methyl-isatin, cumarandion und thionaphthenchinon. // Chem. Ber. -1963.-V. 96.-P. 1234-1255.

17. Arcus C.L. and Barrett G.C. Reactions of organic azides. Part X. The Schmidt reaction with 3-oxoindeno(2,l-2,3)thiophen: the structure of the product. //J. Amer. Chem. Soc. 1961. - P. 1408-1409.

18. Clive Derrick L.J. et al. Total synthesis of crystalline (±)-fredericamycin A. Use of radical spirocyclization. // J. Amer. Chem. Soc. 1994. - V. 116.-P. 11275-11286.

19. Goff D.A. and Zuckermann R.N. Solid-phase synthesis of highly substituted peptoid l(2//)isoquinolinones. // J. Org. Chem. 1995. - V. 60.-P. 5748-5749.

20. Herz W., Tocker S. The Pomeranz-Fritsch reaction in the pyrrole series.

21. The synthesis of apoharmine. // J. Amer. Chem. Soc. 1955. - V. 77. -P. 6355-6357.

22. Larsen R.D. et al. A modified Bischler-Napieralski procedure for the synthesis of 3-aryl-3,4-dihydroisoquinoline. // J. Org. Chem. 1991. -V. 56.-P. 6034-6038.

23. Cox E.D. and Cook J.M. The Pictet-Spengler condensation: a new direction for an old reaction. // Chem. Rev. 1995. - V. 95. - P. 17971842.

24. Jawdosiuk M. and Cook J.M. Pictet-Spengler reactions in aprotic media. // J. Org. Chem. 1984. - V. 49. - P. 2699-2701.

25. Mori M., Chiba K. and Ban Y. Reactions and syntheses with organometallic compounds. 7. Synthesis of benzolactams by palladium-catalyzed amidation. // J. Org. Chem. 1978. - V. 43. - P. 1684-1687.

26. Matsui T. et al. Novel 5-HT3 antagonists. Isoquinolinones and 3-aryl-2-pyridones. //J. Med. Chem. 1992. -V. 35. - P. 3307-3319.

27. Davis F.A. and Andemichael Y.W. Sulfinimine mediated asymmetric synthesis of 3-substituted-l(2#)-isoquinolones: (3i?,45)-(-)-4-hydroxy-3-phenyltetrahydroisoquinoline. // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39(20).-P. 3099-3102.

28. Ishida J. et al. 4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine, an excellent fragment to improve the potency of PARP-1 inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2005. -V. 15. P. 4221-4225.

29. Baran H., Jellinger К. and Deecke L. Kynurenine metabolism in Alzheimer's disease. // J. Neural Transm. 1999. - V. 106. - P. 165181.

30. Kuc D. et al. Kynurenic acid in human saliva does it influence oral microflora? // Pharm. Reports. - 2006. - V. 58. - P. 393-398.

31. Weber W.P. et al. Differential effects of the tryptophan metabolite 3-hydroxyanthranilic acid on the proliferation of human CD8+T cells induced by TCR triggering or homeostatic cytokines. // Eur. J. Immunol. -2006.-V. 36.-P. 296-304.

32. Varasi M. et al. Derivatives of kynurenine as inhibitors of rat brain kynurenine aminotransferase. // Eur. J. Med. Chem. 1996. -V. 31. - P. 11-21.

33. Finley J.W. and Friedman M. New sweetening agents: iV-formyl- and N-acetylkynurenine. //J. Agr. Food Chem. 1973.-V. 21(1). - P. 33-34.

34. Kawashima K. et al. An intensely sweet analogue of kynurenine: 3-(4-chloroanthraniloyl)-DL-alanine. // J. Agr. Food Chem. 1980. - V. 28. -P. 1338-1340.

35. Rover S. et al. Synthesis and biochemical evaluation of N-(4-phenylthiazol-2-yl)benzenesulfonamides as high-affinity inhibitors of kynurenine 3-hydroxylase. // J. Med. Chem. 1997. - V. 40(26). - P. 4378-4385.

36. Sugasawa T. et al. Amidohaloborane in organic synthesis. Simple synthesis of indoles and l-acyl-3-indolinones using specific ortho-a-chloroacetylation of anilines. // J. Org. Chem. 1979. - V. 44. - P. 573586.

37. Camacho E. et al. Inhibition of nNOS activity in rat brain by synthetic kynurenines: structure-activity dependence. // J. Med. Chem. 2002. -V. 45.-P. 263-274.

38. Wiles D.M. and Suprunchuk T. Synthesis of some new substituted thioureas. // J. Chemical and Engineering Data. 1969. - V. 14(4). - P.506.507.

39. DeMilo A.B. et al. Thiazolylureas: effects on larval growth and development in the fall armyworm and tobacco budworm. // J. Agr. Food Chem. 1989. - V. 37. - P. 1438-1441.

40. Lewellyn M.E., Wang S.S., Strydom P.J. Preparation of ethoxycarbonyl isothiocyanate using a pyridine or quinoline catalyst. // J. Org. Chem. -1990.-V. 55.-P. 5230-5231.

41. Insuasty H. et al. Regioselective synthesis of novel 4-aryl-2-ethylthio-7-methylpyrazolol,5-a.-[l,3,5]-triazines. // Tetrahedron Lett. 2006. -V. 47.-P. 5441-5443.

42. Fathalla W.M. et al. One-pot quinazolin-4-ylidenethiourea synthesis via N-(2-cyanophenyl)benzimidoyl isothiocyanate. // Molecules. 2001. -V. 6.-P. 574-587.

43. Furuta T. et al. Identification of potent and selective inhibitors of PDGF receptor autophosphorylation. // J. Med. Chem. 2006. - V. 49. - P. 2186-2192.

44. Mozolis V.V. and Iokubaitite S.P. Preparation of N-substituted thiourea. // Russ. Chem. Rev. 1973. - V. 42(7). - P. 587-595.

45. Thakar K.M. et al. Synthesis of thiourea derivatives bearing the benzob.thiophene nucleus as potential antimicrobial agents. // J. Serb. Chem. Soc. 2005. - V. 70(6). - P. 807-815.

46. Kidwai M., Mishra A.D. A novel synthesis of thieno-pyrimidines using inorganic solid support. // Bull. Korean Chem. Soc. 2003. - V. 24(7). -P. 1038-1040.

47. Sun C. et al. A novel class of potent influenza virus inhibitors: polysubstituted acylthioure and its fused heterocycle derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2006. V. 16. -P. 162-166.

48. Kalm M.J. Peroxide desulfurization of thioureas. // J. Amer. Chem. Soc. -1961.-P. 2925-2929.

49. McKay A.F. et al. Amino acids. V. l,3-di-(<y-carboxyalkyl)-thioureasand their chemistry. I I J. Org. Chem. 1958. - V. 80. - P. 1510-1517.

50. Shi J. et al. Structure activity, relationship studies of the anti-angiogenic activities of linomide. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. -V. 13.-P. 1187-1189.

51. Jansson K. et al. Synthesis and reactivity of laquinimod, a quinoline-3-carboxamide: intramolecular transfer of the enol proton to a nitrogen atom as a plausible mechanism for ketene formation. // J. Org. Chem. -2006.-V.71.-P. 1658-1667.

52. И.В. Украинец и др. Синтез и строение сложных эфиров 1Н-4-амино-2-оксохинолин-З-карбоновой кислоты. // Журнал органично! та фармацевтично1 xiMii. 2004. - Т. 2. - Вып. 1(5). - С. 39-44.

53. Yamamoto Y. and Harimaya К. Synthesis of SF2809-V, chymase inhibitor, and its analogs by three component reaction: model study for high throughput synthesis of a chymase inhibitor library. // Chem. Lett. -2004. V. 33(3).-P. 238-239.

54. Jonsson S., Gunnar A. Synthesis and Biological Evaluation of New 1,2-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-quinolinecarboxamides for Treatment of Autoimmune Disorders: Structure-Activity Relationship. // J. Med. Chem. 2004. - V. 47. - P. 2075-2088.

55. Coppola G.M., Hardtmann G.E. Transformations in the 2-Quinolone Series. // J. Heterocyclic Chem. 1981.-V. 18. -P. 917-920.

56. Sjovall S., Hansen L., Granquist B. Using DOE to achieve reliable drug administration: A case study. // Org. Process Research & Development. -2004. V. 8.-P. 802-807.

57. Coppola G.M., Hardtmann G.E., Pfister O.R. Chemistry of 2Я-ЗД-Benzoxazine-2,4(l//)-dione (Isatoic Anhydride). Reactions with Thiopseudoureas and carbanions. // J. Org. Chem. 1976. - V. 41. - P. 825-831.

58. Afonso A. et al. Alkyl and acyl substituted quinolines. US 5382572, 1995.

59. Fengjiun Kuo et al. Synthesis of a carbon-14 labeled l-(indole-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)-4-(l-methylpiperidin-4-YL)piperazine-carbonyl-l4C., LY517717-[14C], a factor Xainhibitor // J. Label Compd Radiopharm. 2004. - V. 47 - P. 599-608.

60. Alexander J. A. Cobb et al. Organocatalysis with praline derivatives: improved catalysts for the asymmetric Mannich, nitro-Michael and aldol reactions. // Org. Biomol. Chem. 2005. - V. 3. - P. 84-96.

61. Manhas M.S., Ghosh M., Bose A.K. (3-lactams via a,/?-unsaturated acid chlorides: intermediates for carbapenem antibiotics. // J. Org. Chem. -1990.-V. 55.-P. 575-580.

62. Armando Cordova et al. A highly enantioselective amino acid-catalyzed route to functionalized a-amino acids. // J. Amer. Chem. Soc. 2002. -V. 124(9).-P. 1842-1843.

63. Abass M. and Othman E.S. Chemistry of substituted quinolinones. III. Synthesis and reactions of some novel 3-pyrazolyl-2-quinolinones. // Synthetic Comm.-2001.-V. 31(21).-P. 3361-3376.

64. Bernd Eistert, Gerhard Borggrefe. Aldol-artige additionsprodukte aus isatinen und a-Diazocarbonyl-Verbindungen. // Liebigs Ann. Chem. -1968.-V. 718.-P. 142-147.

65. Yun Mi Chung, Ji Hyeon Gong, Jae Nyoung Kim. Synthesis of ortho-acetamidomandelic acid derivatives from isatins. // Bull. Korean Chem. Soc.-2002.-V. 23(10).- P. 1363-1364.

66. Papa D., Schwenk E., Ginsberg H.F. Reductions with nickel-aluminum alloy and aqueous alkali. Part VII. Hydrogenolysis of sulfur compounds. //J. Org. Chem. 1949. - V. 14. - P. 723-731.

67. Ohsumi T. and Neunhoeffer H. Synthesis of 1,2,4-triazines XIV. regioselective synthesis of ethyl l,2,4-triazine-5-carboxylates. // Tetrahedron. - 1992. - V. 48(25). - P. 5227-5234.

68. Pellicciari R. et al. The reaction of a-Diazo-P-hydroxy esters with boron trifluoride etherate: generation and rearrangement of destabilized vinylcations. A detailed experimental and theoretical study. // J. Amer. Chem. Soc.- 1996.-V. 118(1).-P. 1-12.

69. Abdel-Mohsen S.A. Synthesis, reactions and antimicrobial activity of 2-amino-4-(8-quinolinol-5-yl)-l-(p-tolyl)-pyrrole-3-carbonitrile. // Bull. Korean Chem. Soc. 2005. - V. 26(5). - P. 719-728.

70. Pellicciari R. et al. Towards new neuroprotective agents: design and synthesis of 4#-thieno2,3-c. isoquinolin-5-one derivatives as potent PARP-1 inhibitors. //II Farmaco. 2003. - V. 58. - P. 851-858.

71. Kache N.P., Jachak S.M., Dhavale D.D. Electronic effects in migratory groups. l,4.-versus [l,2]-rearrangement in rhodium carbenoid generated bicyclic oxonium ylides. // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. - P. 6323-6332.

72. Fevig J.M. et al. Synthesis and SAR of benzamidine factor Xa inhibitors containing a vicinally-substituted heterocyclic core. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - V. 11. - P. 641 -645.

73. Zawadzka J., Bogdal M. Pochodne tiazolu. // Acta poloniae pharmaceutica. 1984. - V. 41 (6). - P. 633-640.

74. Plouvier В., Houssin R. Synthesis and DNA-binding study of a thiazole-containing analog of netropsin. // J. Heterocyclic Chem. 1989. - V. 26. -P. 1643-1647.

75. Blank B. et al. Mercapto heterocyclic carboxylic acids, analogues of 3-mercaptopicolinic acid. // J. Med. Chem. 1977. - V. 20(4). - P. 572576.

76. Inami K., Shiba T. Total synthesis of antibiotic althiomycin. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985. - V. 58(1). - P. 352-360.

77. Mamedov V.A. et al. Fused polycyclic nitrogen-containing heterocycles. 14. Intramolecular cyclization of 4-azidocarbonyl-2,5-diphenylthiazole. New route to isoquinoline derivatives. // Russ. Chem. Bull. 2005. - V. 54(2).-P. 445-448.

78. Jung J. et al. Total syntheses of epothilones В and D. // J. Org. Chem.2004. V. 69(26). - P. 9269-9284.

79. Reiner J.E. et al. Non-covalent thrombin inhibitors featuring P3-heterocycles with Prmonocyclic arginine surrogates. // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2002.-V. 12.-P. 1203-1208.

80. Guillemin G. J. et al. Kynurenine pathway metabolism in human astrocytes: a paradox for neuronal protection. // J. Neurochemistry. -2001.-V. 78.-P. 842-853.

81. Baczko K., Larpent C., Lesot P. New amino acid-based anionic surfactants and their use as enantiodiscriminating lyotropic liquid crystalline NMR solvents. // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. - V. 15. -P. 971-982.

82. Tsvetkova В., Tencheva J., Peikov P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. // Acta Pharm. 2006. - V. 56. - P. 251-257.

83. Hassner A., Alexanian V. Direct room temperature esterification of carboxylic acids. // Tetrahedron Lett. 1978. - V. 46. - P. 4475-4478.

84. Yet L. Peptide coupling reagents: names, acronyms and references. Technical reports. Albany Molecular Research, Inc. - 1999. - V. 4(1). -7p.

85. Manfredini S. et al. Design, synthesis and activity of ascorbic acid prodrugs of nipecotic, kynurenic and diclophenamic acids, liable to increase neurotropic activity. // J. Med. Chem. Lett. 2002. - V. 45. - P. 559-562.

86. Raic-Malic S. et al. Synthesis and antitumor activities of novel pyrimidine derivatives of 2,3-0,0-dibenzyl-6-deoxy-L-ascorbic acid and4,5-didehydro-5,6-dideoxy-L-ascorbic acid. // J. Med. Chem. 2000. -V. 43.-P. 4806-4811.

87. Manfredini S. et al. Design, synthesis and in vitro evaluation on HRPE cells of ascorbic and 6-bromoascorbic acid conjugates with neuroactive molecules. // Bioorg. Med. Chem. 2004. - V. 12. - P. 5453-5463.

88. Quelever G. et al. Enhanced delivery of y-secretase inhibitor DAPT into the brain via an ascorbic acid mediated strategy. // Org. Biomol. Chem. -2005.-V.3.-P. 2450-2457.

89. Carraro F. et al. Pyrazolo3,4-t/.pyrimidines as potent antiproliferative and proapoptotic agents toward A431 and 8701-BC cells in culture via inhibition of c-Src phosphorylation. // J. Med. Chem. 2006. - V. 49. -P. 1549-1561.

90. Rasmussen C.R. et al. Improved procedures for the preparation of cycloalkyl-, arylalkyl- and arylthioureas. // Synthesis. 1988. - V. 6. -P. 456-459.

91. Brindley J.C. et al. iV-substituted iV-acyl- and iV-imidoyl-thioureas: preparation and conversion of //',/V-disubstituted compounds into 2-(iV,iV-disubstituted amino)thiazol-5-yl ketones. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I.- 1987.-P. 1153-1158.

92. Sun C. et al. A novel class of potent influenza virus inhibitors: polysubstituted acylthiourea and its fused heterocycle derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2006. V. 16.-P. 162-166.