Синтез и изучение фунгицидной активности 2-арилгидроксинитроиндолов и их аналогов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Кокуркина, Галина Вячеславовна

• Кокуркина, Галина Вячеславовна
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кокуркина, Галина Вячеславовна

ВВЕДЕНИЕ.

1. 2-АРИЛГИДРОКСИ- И 2-АРИЛНИТРОИНДОЛЫ.

1.1. Синтез 2-арилгидроксииндолов.51.2. Синтез 2-арилнитроиндолов.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Задачи и цели.

2.2 Модификация структуры 2-арил-4-гидрокси-6-нитроиндола путем варьирования заместителей в фенильном кольце.

2.3 Модификация структуры 2-арил-4-гидрокси-6-нитроиндола путем алкилирования по кислороду и/или азоту.

2.4 Модификация структуры 2-арилгидроксинитроиндолов путем изменения взаимного положения гидрокси- и нитрогрупп.

2.5 Модификация структуры 2-арил-4-гидроксииндола путем замены нитрогруппы иной электроноакцепторной группой.

2.6 Модификация структуры 2-арилгидроксинитроиндола путем замены электроноакцепторной нитрогруппы* на«электронодонорную группу.

2.7 Синтез 2-арилгидроксииндола, содержащего в бензольном фрагменте С1-вместо Ж)2-группы.

2.8 Модификация положения 3 в 2-арил-4-гидрокси-6-нитроиндоле.

2.9 Результаты испытаний синтезированных соединений на фунгицидную активность in vitro.

2.10 Результаты испытаний синтезированных соединений на противогрибковую активность по отношению к мультирезистным клиническим изолятам in vitro.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

СПИСОК ЛИТЕРА ТУРЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и изучение фунгицидной активности 2-арилгидроксинитроиндолов и их аналогов»

В связи с проблемой использования излишних или потерявших свое значение взрывчатых веществ ароматического ряда возникла задача химической утилизации этих веществ, т.е. создания на их основе многоцелевых синтонов и ценных продуктов и материалов гражданского назначения. Настоящее исследование является одним из направлений в изучении химии 1,3,5-тринитробензола (ТНБ) и использовании некоторых продуктов его превращений.

Совсем недавно в лаборатории №18 ИОХ РАН было показано, что 3 первых представителя, синтезированных на основе ТНБ 2-фенил-4-гидрокси-6-нитроиндолов обладают высокой фунгицидной активностью, существенно превосходящей активность эталона — триадимефона.

Целью данной работы являлось дальнейшее расширение и углубление исследований в данном направлении, связанном с планомерным изменением структуры синтезируемых веществ с дальнейшим изучением их фунгицидной активности по отношению как к фитопатогенным грибкам, так и к грибам-патогенам человека.

Л 2-Арилгидрокси- и 2-аршнитроиндолы

Интерес к химии индолов обусловлен значительными возможностями этого класса соединений. Индол и его производные широко используются в качестве промежуточных продуктов для синтеза лекарственных препаратов, красителей и пестицидов. Таким образом; поиск новых методологий для получения, индольного ядра с различными заместителями является важной актуальной научной задачей органического синтеза.

Как. известно, многие из производных индола с кислородсодержащими заместителями в бензольном кольце, такими как гидрокси-, метоксигруппы, обладают физиологической активностью, (серотонин, мелатонин и т.д.). Кроме того, на основе подобного рода соединений был разработан отечественный противовирусный препарат, арбидол, оказывающий иммуномодулирующее и противогриппозное действие, специфически подавляя- вирусы гриппа А и В7.

В то же время индолы, содержащие в своей структуре нитрогруппу — синтетические вещества, ингибирующие транспортные системы бактериальной. клетки, которые используются совместно с антибактериальными препаратами для преодоления резистентности к ним вирусов и бактерий [1]. Соединением-лидером среди таких индолов является 5-нитро-2-фенилиндол (1NF55) [2], ингибирующий NorA - один из транспортных белков Staphylococcus aureus, патогенной бактерии человека. сн3 серотонин мелатонин арбидол Н

INF55

Целая серия работ посвящена изучению полезной биологической активности 2-арилиндолов как ингибиторов рецепторов эстрогена человека [3,4], ингибиторов полимеризации тубулина [5], а также как антибактериальных препаратов [6] и средств защиты растений [7].

В рамках данного исследования целесообразно было бы остановиться на более подробном рассмотрении методов синтеза 2-арилиндолов, в молекуле которых одновременно содержатся гидрокси- и нитрогруппы. Поскольку до появления нашей работы [8] индолы данного типа известны не были, рассмотрим способы синтеза 2-арилгирокси- и 2-арилнитроиндолов в отдельности.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Кокуркина, Галина Вячеславовна

Выводы

1. Для изучения влияния строения 2-арил-4-гидрокси-6-нитроиндолов на фунгицидную активность синтезирован на основе 1,3,5-тринитробензола широкий ряд новых их представителей.

2. Разработан новый подход к синтезу Ы-алкилированных 2-арил-4-гидрокси-6-нитроиндолов, заключающийся в восстановительном алкилировании аминогруппы 0-(3-амино-5-нитрофенил)кетоксимов и последующей их циклизации.

3. Разработан новый метод расщепления эфирной связи в изомерных 2-арилметоксинитроиндолах, заключающийся в действии расплава тетрабутиламмоний бромида, что приводит к образованию соответствующих, неизвестных ранее, 2-арилгидроксинитроиндолов.

4. С целью синтеза аналогов 2-арилгидроксинитроиндолов, обладающих потенциальной биологической активностью осуществлено замещение нитрогруппы в 1-11.-3,5-динитробензолах (где К-электроноакцепторная группа, Я#Ю2) под действием оксима ацетофенона. На этой основе разработан подход к синтезу ранее неизвестных 2-арилгидроксииндолов, содержащих в бензольном цикле такие электроноакцепторные группы как трифторметильная, сложноэфирная, сульфамидная, фенилсульфонильная, циано-группа.

5. Показано, что общим свойством полученных 0-(3-аминофенил)кетоксимов, содержащих в положении 5 амидную или сложноэфирную группы является образование 7-амино-З-фенилизохинолин-1,5-диола в условиях кислотно-катализируемой внутримолекулярной циклизации. Предложено объяснение полученных результатов.

6. Впервые получены 0-(3,5-диаминофенил)кетоксимы, посредством внутримолекулярной циклизации которых был доказан предложенный ранее механизм образования 6-амино-4-нитробензофуранов и 4-гидрокси-6-нитроиндолов.

7. Обнаружен новый аспект аномальной индолизации по Фишеру 1-фенилпропан-1 -он(5-хлор-2-метоксифенил)гидразона заключающийся в образовании 6-Хлор-3-метокси-3-метил-2-фенил-3//-индола. Предложено объяснение полученных результатов.

8. Исследована фунгицидная активность синтезированных соединений по отношению к 6-ти грибам фитопатогенам. Выявлена зависимость биологической активности 2-арилгидроксинитроиндолов от структуры данных соединений. Показана необходимость наличия в бензольном фрагменте индола гидроксигруппы и компактной электроноакцепторной группы для проявления ими фунгицидных свойств.

9. Исследована фунгицидная активность наиболее активных З-метил-6-нитро-2-фенил-Ш-индол-4-ола и 3 -метил-4-нитро-2-фенил-1 Я-ин дол-7-ола по отношению к пяти клиническим изолятам грибков человека Candida albicans. Показано, что по фунгицидной активности оба препарата находятся на уровне эталонного препарата Флуконазола компании Пфайзер, широко используемого в современной клинической практике для- антигрибковой терапии. У этих же двух препаратов обнаружена довольно высокая антимикробная активность in vitro по отношению к Staphylococcus aureus и Escherichia coli, что позволяет рассматривать данный класс соединений в качестве перспективного для дальнейшей разработки антибактериальных средств.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кокуркина, Галина Вячеславовна, 2011 год

1. Siritron Samosorn, John В. Bremner, Anthony Ball and Kim Lewis // Synthesis of functionalized 2-aryl-5-nitro-1 //-indoles and their activity as NorA efflux pump inhibitors // Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 857-865.

2. P.N. Markham, E. Westhaus, K. Klyachko, M.E. Johnson, A.A. Neyfakh // Multiple Novel Inhibitors of the NorA Multidrug Transporter of Staphylococcus aureus // Antimicrob. Agents Chemother. 1999, 43, 24042408.

3. Erwin von Angerer and Jelica Prekajac // 2-(Hydroxyphenyl)indoles: A New Class of Mammary Tumor Inhibiting Compounds II J. Med. Chem. 1983; 26, 113-116.

4. Bridget G. Trogden, Sung Hoon Kim, Shuyi Lee, John A. Katzenellenbogen // Tethered indoles as functionalizable ligands for the estrogen receptor // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009; 19, 485-488.

5. Robert Gastpar, Michael Goldbrunner, Doris Marko, and Erwin'von Angerer //Methoxy-Substituted 3-Formyl-2-phenylindoles Inhibit Tubulin Polymerization II J.Med. Chem. 1998,41,4965-4972.

6. T. Leboho, J. Michael, W. van Otterlo, S. van Vuuren, C. Koning // The synthesis of 2- and 3-aryl indoles and 1,3,4,5-tetrahydropyrano4,3-b. indoles and their antibacterial and antifungal activity // Bioorg. Med. Chem; Lett. 2009, 19, 4948-4951.

7. Keith Chamberlain and Geoffrey A. Carter // Fungitoxicity of Hydroxy- and Methoxy- substituted Phenyl- and Naphthyl-benzofurans, Phenylbenzo6.thiophenes and Phenylindoles // Pestic. Sci., 1981, 12, 539547.

8. М. Shiri, М. A. Zolfigol, H.G. Kruger, Z. Tanbakouchian // Bis- and Trisindolylmethanes (BIMs and TIMs) // Chem.Rev. 2010, 110, 2250-2293.

9. G.R. Hamphrey, J.T. Kuethe // Practical Methodologies for the Synthesis of Indoles // Chem. Rev. 2006, 106, 2875-2911.

10. M.A. Martins, C.P. Frizzo, D.N. Moreira, L. Buriol, P. Machado // SolventFree Heterocyclic Synthesis // Chem. Rev. 2009, 109, 4140-4182.

11. Josef Strohmeier and Erwin von Angerer // Synthesis and Estrogen Receptor Affinity of 2,3-Diarylindoles // Arch.Pharm. (Weinheim), 1987, 320, 407-417.

12. E. von Angerer, A.K. Taneja, R. Ringshandl, H. Schonenberger // Thermolyse ori/zo-chlorsubstituierter 1,2-Diarylethylendiamine // Liebigs Ann. Chem. 1980, 409-415.

13. Erwin von Angerer, Jelica Prekajac, and Josef Strohmeier // 2-Phenylindoles. Relationship between Structure, Estrogen Receptor Affinity, and Mammary Tumor Inhibiting Activity in the Rat // J. Med. Chem. 1984, 27, 1439-1447.

14. Charles Pigerol, Paul de Cointet de Fillain, Souli Nanthavong // 2-Phenyllndole Derivatives // U.S. Patent 4113736, 1978.

15. Yutaka Ozaki, Kyouko Okamura, Ayako Hosoya, and Sang-Won Kim // A New Approach to 5-Hydroxyindoles from 1,4-Cyclohexanedione // Chem. Lett. 1997, 679-680.

16. J. Fehrentz and B. Castro //An Efficient Synthesis of Optically Active a-(t-Butoxycarbonylamino)-aldehydes from a-Amino Acids // Synthesis, 1983, 676-678.

17. R. J.Sundberg // Deoxygenation of Nitro Groups by Trivalent Phosphorus. Indoles from o-Nitrostyrenes // J. Org. Chem., 1965, 30 (11), 3604-3610.

18. E. Fischer and H. Hiitz // Ueber eine neue Bildungsweise von Indolderivaten// Ber., 1895, 28, 585-587.

19. Bagher Eftekhari-Sis, Maryam Zirak, Ali Akbari, and Mohammed M/Hashemi // Synthesis of New 2-Aryl-4- chloro-3-hydroxy-177-indole-5,7-dicarbaldehydes via Vilsmeier-Haack Reaction // J. Heterocyclic Chem., 2010, 47 (2), 463-467.

20. Шумкова E.G. // Генетические и ферментные^ системы деструкции ароматических соединений бактерий порядка Actinomycetales // дис. канд. биол. наук: 03.00.07: защищена 03.04:09, с 3:

21. A.Angeli and F. Angelico // Sopra i P-Nitroindoli IIGazz. Chim. ItaL, 1900, 30, 268.

22. E.B. Womac, N. Campbell, and G.B. Dodds // Studies in the Indole Series. Part II. Derivatives of 2-PhenylindoleV/ J. Chem. Soc., 1938, 1402-1405.

23. Way land E. Noland, Kent R. Rush, and Lowell R. Smith // Nitration of Indoles. IV. The Nitration of 2-Phenylindole// J. Org. Chem. 1966, 65.

24. С.А. Ямашкин, M.A. Юровская // Синтез некоторых нитро- и аминоиндолов // ХГС, 1999, 12, 1630-1636.

25. A. Da Settimo and M.F. Saettone // The nitration of some phenyl substituted indoles // Tetrahedron, 1965, 21, 823-829.

26. Sh. Chikvaidze, Sh. A. Samsoniya, and T. G. Narindoshvili // Indole Derivatives. 142. Some Properties of 4-(2-Indolyl)Phenyl.PhenylMethane and l-[4-(2-Indolyl)Phenyl]-2-Phenylethane // Chem. Het. Compounds, 2004, 40, 4, 430-435.

27. Feng Liu and Dawei Ma // Assembly of Conjugated Enynes and Substituted Indoles via Cul/Amino Acid-Catalyzed Coupling of 1-Alkynes with Vinyl Iodides and*2-Bromotrifluoroacetanilides // J. Org. Chem., 2007, 72, 48444850.

28. Roberto Sanz, Veronica Guilarte, Antonio Perez // Straightforward selective1. N ipreparation of nitro- or amino-indoles from 2-halonitroanilines and alkynes. First synthesis of 7-amino-5-nitroindoles // Tetrahedron Lett., 2009, 50, 4423-4426.

29. Wei-Min Dai, Li-Ping Sun and Dian-Shun Guo 11 Chemistry ofiaminophenols. Part 2: A general and efficient synthesis of indoles possessing a nitrogen substituent at the C4, C5, C6, and C7 positions // Tetrahedron Lett., 2002, 43, 7699-7702.

30. C.B. Zeiger, Jr., and R.F. Heck // Palladium-Catalyzed Vinylic Substitution with Highly Activated Aryl Halides // J. Org. Chem., 1978, 43, 2941.

31. Akira Kasahara, Taeko Izumi, and Tokio Kikuchi // Synthesis of Indole Derivatives from 2-Bromoanilines by a Palladium-assisted Reaction // J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, 1555-1556.

32. K.C.Gupta and P. Manglum // Synthesis of 2-Arylindoles via Aza-ring Closure of Sulphonium Salts// J. Indian. Chem: Soc., 1988, 65, 223-224.

33. Wolfgang Dohle, Anne Staubitz, and Paul' Knochcl // Mild Synthesis of Polyfunctional Benzimidazoles and Indoles by the: Reduction of Functionalized: Nitroarenes with; Phenylmagnesium Chloride// Chem. Eur. J., 2003, 9, 5323-5331.

34. V.V. Rozhkov, A.M. Kuvshinov , V.I. Gulevskaya, I.I. Chervin, S.A.Shevelcv // Synthesis; of 2-aryl- and 2-hetaryl-4,6-dinitroindoles from-2,4,6-trinitrotoluenc // Synthesis 1999,12, 2065-2070.

35. V. V. Mezhnev, M. D. Dutov, S. A. Shevelev I/ New Efficient Method for the Preparation of 2-Aryl-4,6-Dintroindoles: Reductive Cyclization of E-l-(2-Azido-4^6-Dinitrophenyl)-2-Aryrethenes//Lett. Org; Chem*, 2008^ 5:

36. V.V. Rozhkov, A.M. Kuvshinov, S.A. Shevelev H Interaction of 2,4,6-Trinirotuluene and It's Analogues with Aldehydes. Synthesis of Benzoannelated Heterocycles from the Products of Condensation // Synth. Commum, 2002,32(9), 1465.

37. Ю: Сапожников, В.В. Дячук, М.Д: Дутов, В.В. Качала. С.А. Шевелев // Синтез 2-арил-6-нитро-4-(виц-триазол-1-ил)-1Н-индолов на основе Е-2,4,6-тринитростильбенов // Изв. АН, Сер. Хим., 2005, 1293.

38. J. Bergman and . Peter Sand // Synthesis of Indoles via Ring Closure of 2-Alkylnitroaniline Derivatives // Tetrahedron, 1990, 46, 6085-6112.

39. E.B. Dennler and A.R. Frasca //Synthesis of indazoles using polyphosphoric acid-I // Tetrahedron, 1966, 22, 3131-3141.

40. Н.Н. Суворов, В.Н. Шкилькова, Н.Я. Подхалюзина // Гетерогенно-каталитическая реакция Э.Фишера. XIV О влиянии электронных факторов в гетерогенно-каталитической реакции Э. Фишера // ЖОрХ, 1983, 19, 2420-2423.

41. Sabiha Saleha, Amin A. Siddioi and Naseem H. Khan // Studies on Fischer Indole Cyclization: Synthesis of Nitroindoles II Indian J. Chem., 1979, 17B, 636.

42. S.A. Shevelev, V.A. Tartakovsky and A.L. Rusanov, in Combustion of Energetic Materials, eds. K.K. Kuo and L.T. DeLuca, Begell House, Inc., New York, 2002, p.62.

43. A. Mooradian, P. Dupont // The rearrangement of O-aryl oximes // Tetrahedron Lett. 1967, 8, 2867-2870.

44. David A. Learmonth and Paula C. Alves II Improved method for demethylation of nitro-catechol methyl ethers 11 Synthetic Communications, 2002, 32(4), 641-649.

45. Mario Scalera and Frederic H. Adams // Benzotriazole Analogs of Certain Naphthalene Dye Intermediates// J. Am. Chem. Soc., 1953, 75(3), 715-718.

46. Gerhard Bringmann, Stefan Tasler, Heike Endress, Karl Peters, Eva-MariaPeters // Synthesis of Mukonine and Seven Further 1-Oxygenated Carbazole Alkaloids // Synthesis, 1998, 1501-1505.

47. Evelyne Delfourne, Celine Roubin, and Jean Bastide // The First Synthesis of the Pentacyclic Pyridoacridine Marine Alkaloids: Arnoamines A and B // J. Org. Chem.2000, 65, 5476-5479.

48. L. Green, I. Hemeon and R.D. Singer // l-Ethyl-3-methylimidazolium halogenoaluminate ionic liquids as reaction media for the acylative cleavage of ethers // Tetrahedron Letters, 2000,41 (9), 1343-1346.

49. D. Bencivengo, J. Jr. San Filippo // Nonprotic procedure for transesterification.of methyl esters II J: Org. Chem. 1981, 46, 5222-52241

50. Vladislav M. Vlasov and Irina A. Khalfina // Reactivity and selectivity control in the substitution reactions of nitro group and .uorine in 3-R-5-nitrobenzotrifluorides with aryloxide and arylthioxide ions // J. Phys. Org. Chem. 2000, 13, 630-633.

51. S.A. Shevelev, I.A. Vatsadze, M.D. Dutov //Substitution for a nitro group in 1,3,5-trinitrobenzene and meta-substituted 1,3-dinitrobenzenes under the action of oximes // Mendeleev Commun., 2002, 196-198.

52. H. Ishii I I Nucleophilic displacement of the methoxy group in abnormal Fischer indolization of 2-methoxyphenylhydrazone IIAcc. Chem. Res. 1981, 14, 275-283.

53. H. Ishii, Y. Murakami, K. Hosoya, H. Takeda, Y. Suzuki, and N. Ikeda // Fisher Indolization and Its Related Compounds. VI. Effect of Reagents and

54. Substituent of the ortho-Substituted Phenylhydrazone on Abnormal Fischer Indolization // Chem. Pharm.Bull., 1973, 21, 1495-1505.

55. H. Ishii, H. Atoda (nee Tatsuno), T. Tohjo, Y. Kondo, and Y. Murakami, Abstracts of Papers, 11th Congress of Heterocyclic Chemistry, Kanazawa, Japan, 1978, p 41.

56. Popkov S.V., Kovalenko L.V, Bobylev M.M, Molchanov O.Yu, Krimer M.Z, Tashchi V.P., Putsykin Yu. G. // The synthesis and fungicidal activity of 2-substituted l-azol-l-ylmethyl-6-arylidenecyclohexanols // Pes tic. Sei. 1997, 49, 125-129.

57. D.A. Karachev and S.V. Popkov. // Synthesis of l-Aryl-4-azolylbutanones // Chem.Heterocycl. Compd., 2005, 41, 987-993.