Синтез и свойства новых производных индометацина и других ауксинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Яманушкин, Павел Михайлович

• Яманушкин, Павел Михайлович
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Яманушкин, Павел Михайлович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Синтез ауксинов и их производных. Литературный обзор.

1.1. Синтез 5-гидроксиауксинов и их производных.

1.1.1. Синтез 5-гидроксиауксинов с использованием циклизации Фишера.

1.1.2 Синтез 5-гидроксиауксинов с использованием реакции Неницеску.

1.1.2.1 Химический гидролиз индол-3-ацетонитрилов.

1.1.2.2 Ферментативный гидролиз индол-3-ацетонитрилов.

1.1.3 Алкилирование индолов по третьему положению пиррольного кольца.

1.2 Синтез индометацина.

1.2.1 Конденсация ¡Фишера с использованием А^-ацилированных гидразинов.;.

1.2.2 Синтез 2 и 3-замещенных индолов и их применение в синтезе индометацина.

1.2.2.1 Синтез с использованием енолтэфиров и енол-лактонов.

1.2.2.2 Синтез индометацина с использованием 1-(трибутилстаннил)-1,2-замещенных алленов.

1.2.2.3 Ароматический енамид/еновый метатезис замещенных индолов и его применение в синтезе индометацина.

1.3 Биологические свойства индометацина.

1.3.1 Механизм действия.

1.3.2 Применение индометацина.

1.3.3 Побочные действия.

1.3.3.1 Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

1.3.3.2 Побочные эффекты со стороны почек.

Глава 2. Синтез функциональнозамещенных аналогов индометацина.

2.1 Синтез на основе индометацина.

2.1.1 Синтез монобромзамзамещенного индометацина.

2.1.2 Синтез производных монобромзамещенного индометацина.

2.2.2 Синтез дибромзамещенных индометацинов и их производных.

2.2 Синтез функциональнозамещенных ауксинов.

2.2.2 Синтез 4- и 6- замещенных 5-метокси-2-метилауксинов.

2.2.2 Синтез производных 4- и 6- замещенных 5-метокси-2-метилауксинов.

2.3. Биологическая активность полученных соединений.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1 Экспериментальная химическая часть.

3.2 Экспериментальная биологическая часть.

3.2.1 Определение активности в отношении вирусов гриппа А.

3.2.2. Определение активности в отношении гриппозной пневмонии.

3.2.3 Определение активности в отношении вирусов гепатита С.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства новых производных индометацина и других ауксинов»

Актуальность темы. Одним из наиболее актуальных направлений развития отечественной фармацевтической отрасли является разработка инновационных лекарственных препаратов. В этой связи производные индола являются одними из наиболее важных и интересных объектов исследования. В большой степени это объясняется разнообразной биологической активностью производных индола и их широким распространением, как в животном, так и в растительном мире.

Ярким представителем этого ряда соединений является индометацин -(1//-индол-3-ил)уксусная кислота, содержащая в качестве функциональных заместителей 2-метил-, 5-метокси- и 1-(4-хлорбензоильный) радикалы [1].

В настоящее время индометацин применяется как одни из наиболее активных нестероидных противовоспалительных препаратов, является неселективным ингибитором циклооксогеназ 1 и 2, и обладает выраженной анальгезирующей активностью [2-5]. Индометацин используется в медицине при лечении периартрита, ревматоидного артрита [6,7], анкилозирующего спондилита [8], остеоартроза [6,9], подагры [8,10,11], воспалительных заболеваниях соединительной ткани костно-мышечной системы и других заболеваниях, сопровождающихся (воспалением [12].

Также, одним из известных отечественных лекарственных препаратов, содержащих индольное .ядро, является арбидол - этил 6-бром-4-диметиламинометил-5-гидрокси-1 -метил-2-фенилтиометил- 1#-индол-3-карбоновая кислота. Он проявляет иммуностимулирующее действие и специфически подавляет вирусы гриппа А и В. О сн3 I о с

Н3С' но.

Вг

СНз

Индометацин

Арбидол

Вирусные инфекции могут вызывать множество* заболеваний, что создает серьезную угрозу для здоровья и жизни человечевка. За последние 20 лет обнаружено;не менее 30 совершенно новых возбудителей инфекционных болезней: СПИДа, вирусных гепатитов; острых и хронических диарей, геморрагических лихорадок [13,14]. В частности, особую тревогу вызывает возможность заболевания человека так называемым «птичьим» гриппом» [15; 16]. Согласно статистическим; данным, ,60-65% эпидемических инфекций имеют вирусную этиологию. Из-за? сложности- взаимодействия в триаде вирус - организм хозяина: - лекарство»; большинство современных

• ■ » противовирусных препаратов в процессе терапии; проявляют побочные эффекты и формируют: резистентные вирусные штаммы [17]. В настоящее время; количество , противовирусных, лекарственных: препаратов; которые могут быть использованы» в клиническойшрактике, чрезвычайно ограничено < -всего 43 низкомолекулярных вещества; [18], что не удовлетворяет потребностей профилактику и лечения вирусных заболеваний! Кроме: того, существует значительное- число вирусных инфекций, вызывающих заболевания, для лечения; которых в настоящее время не существует химиотерапевтических средств;. Это относится, например; к заболеваниям, вызываемым вирусами папилломы' аденовирусам, герпеса-6, оспы; синдрома ЭАЯЗ; геморрагических лихорадок* лихорадки Западного- Нила; птичьего ГрИППа И Т.Д. [19]; :

Таким образом* , большое значение имеет изыскание новых противовирусных препаратов, р особенности; обладающих высокой; активностью и низкой?токсичностью. ! ;

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры, органической и биологической химии 11 НУ им. Л.Н. Толстого, а также в; рамках выполнения гранта РФФИ (№ 04-03-96701) и в рамках.договоров о научно-исследовательской работе с ЗАО «Исследовательский Институт Химического Разнообразия», г.Химки, Московская обл. (2006-2008 гг.).

Цель работы. Большое прикладное значение ауксинов на протяжении многих лет стимулировало исследователей синтезировать их новые аналоги. Подавляющее большинство опубликованных исследований было направлено на синтез и изучение биологических свойств аналогов индометацина, модифицированных по первому и третьему- положениям [20-23], в то время как заместители бензольного кольца И) 2-метильная группа за редким исключением [24] оставались неизменными. Целью настоящей работы является разработка, эффективных методов синтеза, новых производных индометацина;и ауксинов .содержащих различные функциональные группы в положениях 1, 2, 4, 5 и 6, указывающих сильное влияние на их фармакологические свойства, а также изучение биологической активности полученныхсоединений.; [ • - ^, , ■ :

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые синтезированы 4- и 6- броминдометацины и За-бром-8-(4-хлорбензоил)-5-метокси-8а-метил-3,За,8,8а-тетрагщ1;ро-2//-фуро[2,3-Ь]индол-2-он представляющий интерес, :.с. точки зрения региоселективного . синтеза моноброминдометацинов. Найдены условия, селективного получения 4-бром-и 2-бромметил производных индометацина. Изучены реакции гидролиза и нуклеофильного замещения а.тома брома 2-бромметильного фрагмента. Разработаны методы синтеза новых дибромпроизводных индометацина и И-алкилированных ауксинрв. .на, их основе. Изучены способы введения различных заместителей, - в; молекулы полученных соединений, на примере азотосодержащих ¡функциональных групп. Разработаны методы синтеза индольного ядра содержащего электроноа.кцепторные группы в бензольном кольце, а также .методы., функционализации полученных производных. Используя разработанные методики, синтезирована серия новых, ранее не описанных производных ауксина, содержащих различные функциональные i группы в положениях 1, 2, 4, 5 и 6>

Методами ЯМР спектроскопии ( Н, С, 2D), РСА и высокоэффективной жидкостной хроматографии (LC-MS) доказано строение полученных соединений. Предложены- механизмы протекания исследуемых процессов. Оптимизированы условия синтеза целевых продуктов высокой степени чистоты.

Для некоторых новых соединений, была обнаружена высокая противовирусная активность в отношении вирусов гриппа А, гриппозной пневмонии и гепатита С, что делает их перспективними кандидатами для создания инновационных лекарственных препаратов. Положения, выносимые на защиту:.

• многостадийные методы синтеза и функционализации, производных индола, содержащих 5-гидрокси и 3-индолилуксусные фрагменты;

• доказательство строения всех синтезированных соединений

• исследование свойств полученных соединений;

Апробация работы., Результаты работы были доложены на XLV Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 2009), конференции «Новые направления в,химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), конференции «Химиям и медицина, VIP Всероссийская .конференция, с молодежной научной школой» (Уфа, 2009), конференции «Химия« И| медицина, VIII Всероссийская конференции с .международным участием» (Уфа, 2010), на XIII международной,научно-техническрй конференции «Наукоемкие Химические Технологии - 2010» с элементами научной: школы для молодежи «Инновации в химии, достижения и перспективы» (Суздаль, 2010), на IIP Международной Конференции^ «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (Москва, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ: 1 статья в изданиях, рекомендованных ВАК, 2 патента и 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Первая глава (литературный обзор) представляет собой результат анализа опубликованных источников по методам синтеза 5-гидроксиаукинов и индометацина. Вторая глава посвящена разработке методов синтеза производных индометацина, а также модификации заместителей положений 1, 2 и 3; синтезу серии новых производных ауксина содержащих, различные заместители в положениях 4 и 6 бензольного кольца, а также модификации заместителей положений 1, 2 и 3; исследованию биологической активности полученных соединений. Третья глава представляет собой экспериментальную часть. Объем диссертационного исследования составляет 169 страниц. Работа содержит 11 таблиц, 55 схем, 12 рисунков. Список литературы включает 147 наименований. Объем приложения составляет 13 страниц.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Яманушкин, Павел Михайлович

ВЫВОДЫ

1. Изучены реакции бромирования индометацина с использованием N-бромсукцинимида в качестве бромирующего агента. Впервые синтезированы 4- и 6- броминдометацины и За-бром-8-(4-хлорбензоил)-5-метокси-8а-метил-3,За,8,8а-тетрагидро-2#-фуро[2,3-Ь]индол-2-он представляющий интерес с точки зрения региоселективного синтеза моноброминдометацинов.

2. Показано, что атом брома в молекуле ранее не известного За-бром-8-(4-хлорбензоил)-5-метокси-8а-метил-3,За,8,8а-тетрагидро-2#-фуро[2,3-Ь]индол-2-она способен мигрировать как в положение 4 бензольного кольца, так и в метальную группу в положении 2 с образованием соответственно 4-бром или

2-бромметилпроизводных индометацина. Предложены механизмы этих i перегруппировок. Изучены реакции гидролиза и нуклеофильного замещения атома брома 2-бромметильного фрагмента.

3. Рассмотрены способы введения различных функциональных групп в молекулы моно- и дибромзамещенных производных индометацина на примере азотосодержащих заместителей, а также с использованием реакций Манниха и Судзуки. Получена серия неописанных ранее замещенных бромпроизводных индометацина.

4. С использованием реакции Фишера, разработана эффективная методика синтеза 2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)уксусных кислот, содержащих сильные электроноакцепторные заместители, такие как F-, CF3- и CN-, в положениях 4 или 6 индольного ядра.

5. Разработаны эффективные способы функционализации 4 и 6 замещенных ауксинов по положениям 1, 2, 3, 4, 5 и 6 на примере азотосодержащих t заместителей и с использованием современных методик, таких как реакции Судзуки и Манниха. 1

6. Методом параллельного жидкофазного синтеза получено 101 новое, не описанное ранее соединение, обладающее высоким потенциалом биологической активности.

7. Были проведены биологические испытания для всех синтезированных соединений. Для некоторых из них обнаружена противовирусная активность в отношении вирусов гриппа А/Новая Каледония/20/99 (H1N1), А/Дичи/2/69 и вирусов гепатита С. Таким образом, данные соединения являются перспективными кандидатами для разработки инновационных лекарственных препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Яманушкин, Павел Михайлович, 2010 год

1. Stammer C.H, Holly F.W., Sarett L.H., Risley E.A., Nuss G.W., Winter C.A.i

2. Non-Steroid Anti-Inflammatory Agents // J. of Am. Chem. Soc. 1963. Vol. 85. P. 488-489.

3. Lum G.M., Aisenbrey G.A., Dunn M.J., Berl T., Schrier R.W., McDonald K. M. In vivo effect of indomethacin to potentiate the renal medullary cyclic AMPresponse to vasopressin // J. Clin. Invest. 1977. Vol. 59. P. 8-13. ji

4. Freishtat H.W. View from;the Nation's capital // J. Clin. Psychopharmacol. 1985. Vol. 5, 350-355.i i I

5. Scherzer P., Wald H., Rubinger D., Popovtzer M.M. Indomethacin and sodium retention in the rat: role of inhibition of prostaglandin E2 synthesis. // Clin. Sci. 1992. Vol. 83.307-311.'

6. Ferreira S.H., Moncada S., Vane J.R. Indomethacin and aspirin abolish•. i i prostaglandin release from the spleen // Nat. New Biol. 1971. Vol. 231. P. 237239.

7. Skolnick P., Stern W. Compositions and methods for the treatment of chronicipain conditions // Patent. 2008. US2008014272 (Al).1.! , . '

8. Woolfe A. J., Mcintyre G., Vadilal Sheth N. Anti-inflammatory pharmaceuticalformulations // Patent. 2005. EP1091731 (B1). !i

9. Mink S., Martin E., Hentsch B. Use of inhibitors of histone deacetylases in combination with nsaid for the therapy of cancer and/or inflammatory (diseases // Patent. 2007. EP1743654 (Al). 1

10. Международная заявка на патент WO 2008/54788 А2. Relant Pharmaceuticals inc. 2008.

11. Patent US 2007/259861 Al. Pharmena North America inc. 2007.

12. Imboden R., Rotethenbuhler E., Lutz J. Pharmaceutical composition containing indomethacin and/or acemetacin // Patent. 2008. US2008213339 (Al).

13. М.Д. Машковский // Лекарственные средства, T.l, с. 171. ООО «Новая Волна», Москва 2002.

14. Lednicky J.A., Rayner J.O. Uncommon respiratory pathogens // Curr. Opin. Pulm. Med. 2006. Vol. 12. N. 3. P. 235-239

15. Hayden F.G. Respiratory viral threats. // Curr. Opin. Infect. Dis. 2006. Vol. 19. N. 2. P. 169-178

16. Liu J.P. Avian influenza-a pandemic waiting to happen? // J. Microbiol.i1.munol. Infect. 2006. Vol. 39. N.l. P. 4-10.

17. Henter J.I.; Chow C.B.; Leung C.W, Lau Y.L. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. // Lancet. 2006. Vol. 367. P. 870-873.

18. Jain R., Clark N.M., Diaz-Linares M., Grim S.A. Limitations of currentantiretroviral agents and opportunities for development. // Curr. Pharm. Des.2006. Vol. 12. N. 9. P. 1065-1074. 118. http://integrity.prous.com/integrityi

19. De Clercq E. Recent highlights in the development of new antiviral drugs. // Curr. Opin. Microbiol. 2005. Vol. 8. N. 5. P. 552-560

20. Rosenbaum C., Baumhof P., Mazitschek R., Moller O., Giannis A., Waldman H.

21. Synthesis and biological evaluation of an indomethacin library reveals a newiclass of angiogenesis-related kinase inhibitors // Angew Chem. Int. Ed. 2004. Vol. 43. P. 224-228.

22. Halen P.K.; Chagti K.K., Giridhar R.G., Yadav M.R. Substituted aminoalcohol ester analogs of indomethacin with reduced toxic effects // Med. Chem. Res.2007. Vol. 16. P. 101-111.j i I

23. Kaigutkar A.S., Marnett A.B., Crews B.C., Remmel R.P., Marnett LJ. Ester and Amide Derivatives of the Nonsteroidal Antiinflammatory Drug, Indomethacin, asI

24. Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors // J. Med. Chem. 2000. Vol. 43. P. 28602870.

25. Deshner R., Pindur U. Mechanismus und reaktionswege der Xanthenylierung anambidenten nukleophilen Arzneistoffen. // Archiv der Pharmazie. 1986. Vol. 319. N. 8. P. 760-765.

26. Went F.W., Thiman K.W. Phytohormones // Patent. 1973. U.S. 2,428,335

27. R. H. Harradence and F. Lions // J. Proc. Royal Soc. N.S.Wales. 1938. Vol. 72. P. 221-223.

28. Bauer K., Andersag H. Process for preparing beta-indolyl acetic acids // Patent. 1940. U.S.2222344 A

29. Snyder R.H., Pilgrim F.J. The Preparation of 3-Indoleacetic Acid; A New Synthesis of Tryptophol // J. Am. Chem. Soc. 1948. Vol. 70. P. 3770-3771.

30. Jackson R.W. Manske R.H.F. THE REACTION PRODUCTS OF INDOLS WITH DIAZOESTERS // Can. J. Research. 1935. Vol. 13B. P. 170-174.I

31. Robinson G.M. Robinson R. A new synthesis of tetraphenylpyrrole // J. Chem. Soc. Trans. 1918. Vol. 113. P. 639-645.

32. Дрозд B.H. // Химия гетероциклич. Соединений. Москва. 1988. С. 867-880.\

33. Stevens F.J., Fox S.W. Amino Acid Conversion Products. IV. Some Substituted

34. Indoleacetic Acids and Some Substituted Phenylhydrazones of ß-Formylpropionic Acid // J. Am. Chem. Soc. 1948. Vol. 70. P. 2263-2265.

35. Fox S.F., Bullock M.W. Synthesis of Indole-3-acetic Acids and 2-Carboxyindole-3-acetic Acids with Substituents in the Benzene Ring // J. Am. Chem. Soc. 1951. Vol. 73. P. 2756-2759.

36. Wey S., Augustyniak M.E., Cochrman E.D., Ellis J.L., Fang X., Garvey D.S., Janero D.R., Letts L.G., Martino A.M., Melim T.L., Murty M.G., Richardson S.K., Schroeder J.D., Selig W.M., Trocha A.M., Wexler R.S., Young D.V.,1 I

37. Zemtseva I.S., Zifcak B.M. Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of indomethacin derivatives as cyclooxygenase-2 inhibiting nitric oxide donors // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50. N 25. P. 6367-6382. I

38. Woods K.W., McCroskey R.W., Michaelides M.R., Wada C.K., Hulkower K.I., Bell R.L. Thiazole analogues of the NSAID indomethacin as selective COX-2inhibitors // Bioorg. And Med. Chem. Lett. 2001. Vol 11. N 10. P.1325-1328I

39. Ilic N., Klaic В., Magnus V., Vikic-Topic D., Gacs-Baitz E. Synthesis of 5i

40. Alkylindole-3-Acetic Acids for Use as Plant Hormone Analogues // Croat, Chem. Acta. 1991. Vol. 64. P. 79-88

41. Пакетт A., // Основы современной химии гетероциклических соединений, пер. с англ., с. 145; Москва 1971.i I

42. Sundberg R. J. // The chemistry of indoles. P. 171-176. New York 1970.

43. Nenitzescu C.D. Derivatives of 2-methyl-5-hydroxyindole // Bui. Soc. Chim. Romania. 1929. Vol. 11. P. 37-43.

44. Chem. Absrr. 1930. Vol. 24. P 110-112.

45. Pawlak J.M., Khau V.V., Hutchison D.R., Martinell M.J. A practical, Nenitzescu-based synthesis of LY311727, the first potent and selective s-PLA2 inhibitor//J. Org. Chem. 1996. Vol. 61. P. 9055-9059i

46. Thesing J., Schulde F. Notiz über die präparative Darstellung von Heteroauxin und Tryptamin // Chem Ber. 1952. Vol. 85. P. 324-327.

47. DeGraw J., Goodman 1. Potential anticancer agents. LXXIV. Alkylating agentsiderived from indole. III. Synthesis of some indolealkanoic acid nitrogen mustards // J. Org. Chem. 1962. Vol 27. P. 1728-1730

48. Ek A., Vitkop B. The synthesis of labile hydroxytryptophan metabolites // J. of Am. Chem. Soc. 1954. Vol.76. P. 5579-5588.

49. Beer R.J.S., Clarke K., Khorana H.G., Robertson A. The chemistry of bacteria. Part I. The synthesis of hydroxyindoles // J. Chem. Soc. 1945. P. 1605-1609.

50. Henbest H., Jones E., Smith G. Isolation of a new plant-growth hormone, 3-indolylacetonitrile // J. Chem. Soc. 1953. P. 3796-3801.

51. Delvigs P., Mclsaac W.M., Taborsky R.G. The metabolism of 5-methoxytryptophol // J. Biol. Chem. 1965. Vol. 240. N. 1. P. 348-350.

52. Schöpf C., Thesing J., Die Umsetzung quartärer Salze von Mannich-Basen mit tertiären Aminen (Zur Reindarstellung quartärer Salze des Gramins) // Angew. Chem. 1951. Vol. 63. P. 377-378.

53. Boulton A.J., McKillop A. // Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Vol 2, Parti2A, p. 52. Eds. A J. Boulton and A. McKillop. Pergamon Press, Oxford 1984.1.!

54. Broun D.J. // Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Vol 3, Part 2b, p. 81 Eds.i

55. A.J. Boulton and A.Mc Killop. Pergamon Press, Oxford 1984.i

56. Dunn G.E., Lawler E.A. Yamashita A.B. Kinetics and mechanism of the decarboxylation of pyrimidine-2-carboxylic acid in aqueous solution // Can. J. Chem. 1977. Vol. 55. P. 2478-2481.

57. Chadwick DJ. // Comprehensive Heterociclic Chemistry, vol 4, Part 3, p. 286. Eds. A.J. Boulton and A. McKillop. Pergamon Press, Oxford 1984. j

58. Katritzky A.R., Pilarski B., Laszlo U. Efficient conversion of nitriles to amides with basic hydrogen peroxide in dimethyl sulfoxide // Synthesis. 1989. P. 949950.i

59. Chin J., Kim J.H., Catalytic hydration of acrylonitrile to acrylamide under mildiconditions // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990. Vol. 29. P. 523-524. i

60. Bennet A., Toshida T. Homogeneously catalyzed hydration of nitriles to carboxamides // J. Am. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. P. 3030-3031.

61. Cook M.J., Forbes E.J. Khan G.M. Solid-phase catalysis of the hydrolysis ofi i nitriles to amides // J. Chem. Soc., Chem. Commun. (London). 1966. PJ 121-122.1 !

62. Crout D.H.G., Christen M. // Modern Synthetic Methods, Vol 5, p. 1. Red.

63. Scheffold, ed. Springer; Berlin 1989. i

64. Roberts S.M. // Progress in Heterocyclic Chemistry, vol 1, p. 65. Eds. H. Suschitzsky E.F.V. Scriven. Pergamon Press. New York 1989.

65. Davies H.G., Green R.H., Kelly D.R., Roberts S.M. // Biotransformations in Preparative Organic Chemistry. Academic Press. London 1989.i

66. Faber K., Griengl H. // Chirality From Weak Bosons to the a-Helix. Ed. R.i . I

67. Janoschek. Springer. Berlin 1991.irhodochrous LL100-21 //J. Gen. Microbiol. 1986. Vol. 132. P. 1493-1501.

68. Harper D.B. Microbial metabolism of aromatic nitriles. Enzymology of C-N cleavage by Nocardia sp. (Rhodochrous group) N.C.I.B. 11216. // Biochem. J.1977. Vol. 165. P. 309-319. :i i

69. Asano Y., Fujishiro K., Tani Y., Yamada H. Aliphatic nitrile hydratase from arthrobacter sp. J-l Purification and characterization // Agric. Biol. Chem. 1982. Vol. 46. P. 1165-1174.

70. Vaughan PA., Knowels C.J., Cheetham P.SJ. Conversion of 3-cyanopyridine to nicotinic acid by Nocardia rhodochrous LL100-21 // Enzyme Microb. Technol. 1989. Vol. 11. P. 815-823.i

71. Deepal Mathew C., Nagasawa T., Kobayashi M., Yamada H. Nitrilasel-catalyzediproduction of nicotinic acid from 3-cyanopyridine in Rhodococcus rhodochrous J1 //Appl. Environ. Microbiol. 1988. Vol. 54. P. 1030-1032.

72. Nagasawa T., Deepal Mathew C., Mauger J. Yamada H. Nitrile hydratase-catalyzed production of nicotinamide from 3-cyanopyridine in Rhodococcus rhodochrous J1 //Appl. Environ. Microbiol. 1988. Vol. 54. P. 1766-1769.

73. Mauger J., Nagasawa T., Yamada H. Synthesis of various aromatic amideiderivatives using nitrile hydratase of Rhodococcus rhodochrous J1 // Tetrahedron. 1989. Vol. 45. P. 1347-1354.

74. Kobayashi M., Yanaka N., Nagasawa T., Yamada H. Nitrilase-catalyzed production of pyrazinoic acid, an antimycobacterial agent, from cyanopyrazine by resting celles of Rhodococcus rhodochrous J1 // J. Antibiot. 1990. Vol. 43. P. 1316-1320.

75. Ingvorsen K., Yde B., Godtfredsen S.E., Tsuchiya R.T. // Cyanide Compaunds in Biologi, Ciba Foundation Symposium 140, p. 16. Wiley. Chichester 1988.

76. Nagasawa T., Yamada H. // Biocatalysis. P. 277. Ed. D.A. Abramowich. Van Nostrand. New York. 1990.• i

77. Honicke-Schmidt P., Schneider M.P. Enzymatic hydrolysis of nitrites anddinitriles // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990. P. 648-649. ,

78. Cohen M.A., Sawden J., Turner N.J. Selective hydrolysis of nitriles linder mild conditions by an enzyme // Tetrahedron Letters. 1990. Vol. 31. P. 7223-7226.

79. Kiempier N., De Raadt A., Griengl H., Heinisch G. Enzymatic Hydrolysis of Heterocyclic Nitriles // J. Heterocycl. Chem. 1992. Vol. 29. P. 93-95.

80. Kiempier N., de Raadt A., Faber K., Griengl H. Selective transformation of nitriles into amides and carboxylic acids by an immobilized nitrilase // Tatrahedron Letters, 1991. Vol. 32. P. 341-344.

81. Avramenko V.G., Pershin G.N., Mushulov P.I., Makeeva O.O., Eryshe V.Ya.,

82. Shagalov L.B., Suvorov N.N. Indole derivatives. V. Synthesis and tubericulostatic activity ofa>-(3-indolyl)-alkanoic acids // Pharm. Chem. J. 1970. Vol. 4. P. 135-137.

83. Johnson H.E., Crosby D.G. 3-Indoleacetic acid // J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. P. 1246-1248. 1

84. Machemer H. Über die Guerbetsche Reaktion und ihre technische Bedeutung // Angew. Chem. 1952. Vol. 64. P. 213-220.

85. Fritz H.E. A general synthesis of 3-indolealkanoic acids // J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. P. 1384-1386. !

86. Döering W. E., Aschner T.C. Mechanism of the alkoxide-catalyzed carbinol— carbonyl equilibrium// J. Am. Che. Soc. 1953. Vol. 75. P. 393-397.

87. Döering W.E., Tailor T.I., Schoenwald E.F. Mechanism of the Conversion ofi

88. Phenylglyoxal to Mandelic Acid // J. Am. Che. Soc. 1948. Vol. 70. P. 4'55-457.

89. Guan X., Brochardt R.T. A convenient method for the synthesis of indole-3-acetic acids // Tetrahedron Letters. 1994. Vol. 35. P. 3013-3016.i

90. Kline T.B., Benington F., Morin R.D., Beaton J.M. Structure-activity relationships in potentially hallucinogenic N,N-dialkyltryptamines substituted in the benzene moiety // J. Med. Chem. 1982. Vol. 25. P. 908-913. i

91. Shen T.Y., Windholz T.B., Rosegay A., Witzel B.E., Wilson A.N., Willett J.D.,i

92. Holtz W.J., Ellis R.L., Matzuk A.R., Lucas S., Stammer C.H., Holly F.W., Sarett

93. H., Risley E.A., Nuss G.W., Winter C.A. Non-steroid anti-inflammatory agents // J. of Am. Chem. Soc. 1963. Vol. 85. P. 488-489.

94. H.H. Суворовым и Н.П. Сорокиной // Доклады Академии Наук СССР. 1961. Т. 136. №4. С. 840.

95. Yamamoto H. A Novel synthesis of 1-acylindole derivatives // Bull. Chem. Soc. Japan. 1967. Vol. 40. P. 425-425.

96. Yamamoto H. 1-Acylindoles. III. Novel synthesis of 9-acyltetrahydrocrbazole and 5-acyl-p-carboline derivatives // J. Org. Chem. 1967. Vol. 32. P.3693-3695

97. Douglas A.W. In situ studies of chemical reactions by carbon-13 Fourier transform nuclear magnetic resonance. Application to the Fisch!er indoleIsynthesis //J. Am. Chem. Soc. 1978. Vol. 100. P. 6463-6469.

98. Magedov I.V., Maklakov S.A. Smushkevich Yu.I. New procedure for obtainingiindomethacin // Chem. Heterocyclic Сотр. 2005. Vol. 41. P. 449-451. i

99. MERCK & Co inc. Procédé de préparation d'acides indolyl-3-acétiques // Patent FR1540724.

100. Ihara M. Fukumoto K. Recent progress in the chemistry of non-monoterpenoid indole alkaloids //Nat. Prod. Rep. 1995. Vol.12. P. 277-301.

101. Saxton J.E. Recent progress in the chemistry of indole alkaloids and mould metabolites //Nat. Prod. Rep. 1994. Vol. 11. P. 493-531.

102. Gribble G.W. Recent developments in indole ring synthesis—methodology andapplications // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. P. 1045-1075 ii

103. Shono T., Matsumura Y., Tsubata K., Uchida K., Kanazawa T., Tsuda K. Electroorganic chemistry. 81. Anodic oxidation of sulfonamides and amidophosphates // J. Org. Chem.' 1984. Vol. 49. P. 3711-3716.I

104. Fischer G.W. Tetrazole compounds. 10. Novel tetrazolylindoles by Fischer indolization of substituted tetrazolylacetaldehyde phenylhydrazones // J. Heterocycl. Chem. 1995. Vol. 32. P. 1557-1561.

105. Pete B., Bitter L., Szantay C., Schon I., Toke L. Synthesis of 5-substituted indole derivatives, I. An improved method for the synthesis of sumatriptan // Heterocycles. 1998. Vol. 48. P. 1139-1149.

106. Campos K.R., Woo J.C.S., Lee S., Tillyer R.D. A general synthesis of substituted indoles from cyclic enol ethers and enol lactones // Organic Letters. 2004. Vol. 6. P. 79-82 |

107. Brodftiehrer P.R., Chen B.-C., Sattelberg T.R., Smith P.R., Reddy J.P., Stark D.R., Quinlan S.L., Reid J.G. An efficient Fischer indole synthesis of avitriptan, a potent 5-HT1Dreceptor agonist // J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. P. 9192-9202.

108. Larock R.C. Palladium-catalyzed annulation // J. Organomet. Chem. 1999. Vol. 576. P. 111-124. |

109. Alonso F., Beletskaya I.P., Yus M. Transition-metal-catalyzed addition of heteroatom-hydrogen bonds to alkynes // Chem Rev. 2004. Vol. 104. P. 30793160

110. Cacchi C. Fabrizi G. Synthesis and functionalization of indoles through palladium-catalyzed reactions // Chem. Rev. 2005. Vol. 105. P. 2873-2920.

111. Farina V., Krishnamurthy V., Scott W.J., The Stille reaction // Org. React. 1997. Vol. 50. P 1-81

112. Mukai C., Kobayashi M., Kubota S., Takahashi Y., Kitagaki S. Construction ofazacycles based on endo-mode cyclization of allenes // J. Org. Chem. 2004. Vol.69. P. 2128-2136.i i i

113. Mukai C. Takahashi Y. A new entry to the synthesis of 2,3-disubstituted indoles

114. Org. Lett. 2005. Vol. 7. P. 5793-5796. '

115. Hekking K.F.W., Delft F.L., Rutjes F.P J.T. Ring-closing metathesis of a-ester-substituted enol ethers: application to the shortest synthesis of; KDO // Tetrahedron. 2003. Vol. 59. P. 6751-6758.5 . . I I. |

116. Lee A.-L., Malcolmson S.J., Puglis A., Schrock R.R., Hoveyda A.H.,* *

117. Enantioselective synthesis of cyclic enol ethers and all-carbon quaternarystereogenic centers through catalytic asymmetric ring-closing metathesis // J. Am. Chem. Soc. 2006. Vol. 128. P. 5153-5157. !

118. Arisawa M., Theeraladanon C., Nishida A., Nakagawa M. Synthesis of substituted 1,2-dihydroquinolines and quinolines using ene-ene metathesis and ene-enol ether metathesis // Tetrah. Lett. 2001. Vol. 42. P. 8029-8030. ;

119. Arisawa M., Terada Y., Nakagawa M., Nishida A., Selective isomerization of a terminal olefin catalyzed by a ruthenium complex: The synthesis of indoles through ring-closing metathesis // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. Vol. 41. P. 47324734.i

120. Kasaya Y., Hoshi K., Terada Y., Nishida A., Shuto S., Arisawa M., Aromatic enamide/ene metathesis toward substituted indoles and its application to the synthesis of indomethacins // Eur. J. Org. Chem. 2009. Vol. 2009. P. 4606-4613.

121. Ferreira S, Moncada S, Vane J (Jun 23 1971). Indomethacin and aspirin abolish prostaglandin release from the spleen // Nat New Biol. 1971. Vol. 231. P. 237139. II

122. Hart F., Boardman P. Indomethacin: A new non-steroid anti-inflammatory agent

123. Br. Med. J. 1963. Vol. 5363. P. 965-970.

124. Hinz B., Cheremina O., Brune K. Acetaminophen (paracetamol) is a selective cyclooxygenase-2 inhibitor in man // 2008. The FASEB Journal;: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Voi. 22. P. 383-390.j \

125. David M.A., Eric G.H. Antipyretics: mechanisms of action and clinical ¡use in fever suppresion // AJ of Medicine internet. 2001. Vol. 111. 834-838. [Availablefrom: http://www.amjmed.com/article/S0002-9343(01)00834-8/abstractj

126. Koeberle A., Werz O. Inhibitors of the microsomal prostaglandin E(2) synthase-1 as alternative to non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)-a critical review // Current Medicinal Chemistry. 2009. Vol. 16. N.32.

127. Nabulsi M. Is combining or alternating antipyretic therapy more beneficial thanImonotherapy for febrile children? // BMJ 2009; 339:b3540. Available from: http://www.bmj.conVcgi/content/full/339/oct012/b3540?view=long&pmid=19797346 ;i

128. Coceani F., Bishai I., Lees J., Sirko S. Prostaglandin E2 and fever: a continuing debate // Yale J. Biol. Med. 1986. Vol. 59. P. 169-174.

129. Green G. Understanding NSAIDs: from aspirin to COX-2 // Clinical cornerstone. 2001. Vol.3. P. 50-60

130. Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. "CIPRO (ciprofloxacin hydrochloride)i

131. TABLETS CIPRO,(ciprofloxacin*) ORAL SUSPENSION" (PDF). USA: FDA. 2009. // Avalable fromhttp://www.accessdata.fda.gov/drugsatfdadocs/label/2008/019537s68,19847s42 ,19857s49,20780s26,21473s241bl.pdf

132. Royal Pharmaceutical Society of Great Britain "5 Infections". British National Formulary (BNF 57). BMJ Group and RPS Publishing. 2009.

133. Traversa G., Walker A., IppolitoF., Caffari B., Capurso L., Dezi A., ¡Koch M.,

134. Maggini M., Alegiani S., Raschetti R. Gastroduodenal toxicity of differentinonsteroidal antiinflammatory drugs // Epidemiology (Cambridge, Mass.). 1995. Vol. 6. P. 49-54. :

135. Higuchi K., Umegaki E., Watanabe T., Yoda Y., Morita E., Murano Mi, Tokioka S., Arakawa T. Present status and strategy of NSAIDs-induced small bowel injury // Journal of Gastroenterology. 2009. Vol. 44. P. 879-888.

136. Roth S.H., Tindall E.A., Jain A.K., McMahon F.G., April P.A., Bockow B.I.,

137. Cohen S.B., Fleischmann R.M. A controlled study comparing the effects ofinabumetone, ibuprofen, and ibuprofen plus misoprostol on the upper gastrointestinal tract mucosa // Archives of internal medicine. 1993. Vol. 153. P. 2565-2571. i

138. Reilly J.J., Duncan D.J., Wunz T.P., Patsiga R.A. Isolation and properties ofacetyl hypobromite // J. Org. Chem. 1974. Vol. 39. P. 3291-3292. ¡i

139. Barnett J.R., Andrews L.J., Keefer R.M. Trifluoroacetyl hypohalites as aromatic halogenating agents // J. Am. Chem. Soc. 1972. Vol. 94. P. 6129-6134.

140. Gopalakrishnan G., Hogg J.L. Kinetic and mechanistic studies óf the N-bromosuccinimide-promoted oxidative decarboxylation of glycine, DL-alanine, and DL-valine // J. Org. Chem. 1985. Vol. 50. P. 1206-1212. j

141. Патент ЕР 1852420 Al. ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD. 2007i130.1vachtchenko A.V., Yamanushkin P.M., Mitkin O.D., Bromination ofi i indomethacin // Mend. Commun. 2010. Vol. 20. P. 111-112. j

142. Grinev A.N., Rostova N.I., Kurilo G.N., Alekseeva L.M., Pershin G.N. Polukhina L.M. Synthesis and properties of arylazo-5-hydroxyindoles // Pharmaceutical Chemistry J. 1981. Vol. 15. P. 28-32.

143. Беляев А.Д., Бурцева Е.И., Слепушкин A.H. Арбидол — новое средство для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей

144. ВестникРАМН. 1996. Т. 3. С. 34-37.jособенности действия арбидола — нового противовирусного препарата //i

145. Химико-фармацевтический ж. 1992. № 2. С. 8-15.i ' j

146. Глушков Р.Г., Гуськова Т. А., Крылова Л.Ю. Механизмыиммуномодулирующего действия арбидола. // Вестник РАМН. 1999. №3. С.36.40. ' 1

147. Гагаринова В.М., Игнатьева Г.С., Синицкая Л.В. Новый химиопрепарат арбндол: профилактическая эффективность во время эпидемий гриппа // Журнал микробиологии. 1993. №5. С. 40-43. |

148. Miyaura N., Yamada К., Suzuki A. A new stereospecific cross-coupling by the palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1-alkenyl or 1-alkynyl halides // Tetrahedron Lett. 1979. Vol. 20. P. 3437-40.i

149. Miyaura N., Suzuki A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds // Chem. Rev. 1995. Vol. 95. P. 2457-2483.

150. Suzuki A. // In metal-catalyzed cross-coupling reactions. P. 49-97. Eds. Diederich F., Stang P. J. Wiley-VCH. New York 1998.

151. Suzuki A. Recent advances in the cross-coupling reactions of organoboroniderivatives with organic electrophiles. // J. Organometallic Chem. 1>999. Vol. 576. P. 147-168.

152. Wey S., Augustyniak M.E., Cochrman E.D., Ellis J.L., Fang X., Garvey D.S.,I

153. Janero D.R., Letts L.G., Martino A.M., Melim T.L., Murty M.G., RichardsonI

154. Титце JI., Айхер Т. Препаративная органическая химия. Под оедакцией

155. Алексеева Ю.Е. Издательство «Мир». Москва 1990. j

156. Органикум. 4-е издание. Т. 2. С. 244. Перевод с нем. Грюнер C.B., Терентьев П.Б. Издательство «Мир». Москва 2008.1.

157. И.А Ленева, Н.И. Фадеева, И.Т. Федякина. Применение иммуноферментной индикации вирусспецифических антигенов в изучении | нового противогриппозного препарата арбидол // Хим.-фарм. Журнал. 1994. № 9. С. 4-15. ;