Синтез и биологическая активность производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами арилсульфамидов в нуклеозидном положении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Али, Джамал Ахмед Ал-каф

• Али, Джамал Ахмед Ал-каф
• кандидат фармацевтических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Али, Джамал Ахмед Ал-каф

Введение.стр.

Глава 1 Методы синтеза и фармакологической активности производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 . (Обзор литературы). . стр.

1.1 Методы синтеза производных 4-оксопиримидина.стр.

1.2 Методы синтеза производных хиназолинона-4.стр.

1.3 Фармакологические свойства 1,3-Диазинов.стр.

Выводы. .!.:.стр.

Глава 2 Обоснование структур целевых соединений.стр.

2.1 Логико-структурный подход к выбору массива исследуемых соединений.

2.2 Прогнозирование биологической активности и первичный отбор соединений с помощью компьютерной программы PASS.стр.

Выводы.стр.

Глава 3 Синтез биологически активных соединений ряда 4-оксодиазинов-1,3.

3.1 Обсуждение результатов.стр.

3.1.1 Синтез N-1 арилсульфоновых производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина.

3.1.2 Синтез N-3 арилсульфоновых производных хиназолинона-4.стр.

3.2 Экспериментальная часть. стр.

Выводы.стр.

Глава 4 Биологическая активность производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4.стр.

4.1 Обсуждение результатов.стр.

4.1.1 Острая токсичность.стр.

4.1.2 Влияние на системное артериальное давление.стр.

4.1.3 Влияние на системную гемодинамику.стр.

4.1.4 Гипогликемическая, диуретическая и глюкозурическая активность, стр.

4.1.5 Влияние на продолжительность сна, вызванного хлоралгидратом, стр.

4.1.6 Противовоспалительная активность.стр.

4.1.7 Антигипоксическая активность.стр.

Выводы.стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и биологическая активность производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами арилсульфамидов в нуклеозидном положении»

Актуальность проблемы

Одним из основных путей поиска перспективных биологически активных соединений является целенаправленный синтез, базирующийся на современных представлениях о закономерностях взаимосвязи "структура-активность". Эффективность исследований в этой области возрастает по мере совершенствования компьютерных технологий по прогнозу биологической активности

Широкий спектр фармакологических свойств, а также применение в медицинской практике препаратов, содержащих в своей структуре ядро пиримидина, свидетельствуют о целесообразности дальнейшего целенаправленного поиска новых биологически активных соединений среди производных 1,3-диазинонов. Исследования, проводимые сотрудниками кафедры органической химии ПятГФА показали, что ядро 4-оксопиримидина вносит существенный вклад в такие виды активности, как антиаллергическая, иммуномодулирующая, антиоксидантная и психотропная. По-видимому, эти свойства обусловлены их структурной близостью с эндогенными пиримидинами.

В продолжение исследований закономерностей взаимосвязи структура - активность в ряду 4-окопиримидинов нам представляется целесообразным использовать компьютерный прогноз биологической активности для обоснования и последующего синтеза структур, содержащих ядро пиримидина. Ядро пиримидина, за счет комплементарности с биосубстратом способно регулировать и поддерживать течение нормальных биохимических процессов.

Доказано, что несомненным преимуществом производных пиримидина является низкая токсичность.

Одним из путей формирования нуклеозидного центра ядра 1,3-диазинов является использование первичных аминов. В этом случае целевой продукт при нуклеозидном гетероатоме азота содержит заместители.

С учётом выявленных ранее закономерностей структура- активность мы сочли целесообразным использовать в качестве исходных аминов некоторые N-арилсульфопроизводные. В таком случае после формирования ядра 1,3-диазина в нуклеозидном положении заместитель включает бензолсульфонильный фрагмент, который вносит существенный вклад в гипогликемическую активность.

Цель и задачи исследований Все вышеизложенное позволяет сформулировать цель наших исследований, а именно: осущесвить прогноз и последующий синтез новых производных 4-оксопиримидина и соответствующих бенздиазинонов (хиназолинон-4), с использованием в качестве исходных п-аминобензолсульфамидов.

Для достижения поставленной цели мы сочли целесообразным решение следующих задач: с учётом закономерностей взаимосвязи структура-активность осуществить прогноз и последующий синтез новых производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4; разработать одностадийный способ синтеза N-замещённых производных хиназолинона-4; изучить фармакологическую активность полученных соединений. Научная новизна: Впервые получены новые производные 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с использованем стрептоцида, сульфатиазол натрия, сульфадимезина и дапсона в качестве аминных компонентов.

Синтез целевых соединений осуществлён на основе предварительного отбора структурных признаков, определяющих антигипоксическую, антиоксидантную, психотропную и другие виды активности. Обоснованием такого подхода послужил предварительный прогноз фармакологической активности с использованием программы PASS.

Предложен одностадийный способ синтеза N-замещённых производных хиназолинона, отличающийся тем, что конденсацию исходных о-бензоиламинобензойной кислоты и п-аминобензолсульфамида осуществляют в кислой среде в присутствии каталитического количества ДМСО. Преимуществом данного метода является исключение стадии выделения промежуточного бензоксазинона.

Впервые для синтезированных 1,3-диазинов выявлена гипогликемическая и глюкозурическая активность.

Фармакологический скрининг позволил выявить для синтезированных производных4-оксопиримидина и хиназолинона-4 гипотензивную, гипогликемическую, глюкозурическую, диуретическую, аналептическую, антигипоксическую и противовоспалительную активности.

4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензолсульфамид (PDMS), 4-(2,6-диэтил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1 )-бензол сульфамид (PDES), обладают гипотензивной активностью, превосходящей папаверина гидрохлорид , 4-(2-фенил-4-оксохиназолил)-Ы-(4,6-диметилпиримидил-2)бензолсульфамид (QPhSN), 4,4'-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4дигидропиримидил-1)-дифенилсульфон (PDMD), 4-(2-фенил-4-оксохиназолил) -бензолсульфамид (QPhS), обладают аналептической активностью, превосходящей контроль и кофеин-бензоат натрия , 4,4'-Ш8-[2-фенил-4-оксохиназолил-3]-дифенилсульфон (BisQPhD),. 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4дигидропиримидил-1)-1Ч-тиазол-3-бензол сульфамид натриевая соль(РОМ8Ь№), 4,4'-[2-фенил-4-оксохиназолил-3]-дифенилсульфон (QPhD), обладает антигипоксической активностью, превосходящей контроль и пирацетам.

QPhD, BisQPhD, QPhSN по противовоспалительной активности, превосходят контроль и диклофенак натрия. PDMS, QPhS проявляют глюкозурическую активность, PDMS, PDES, 4,4'-В1з-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-дифенилсульфон (BisPDMD), по уровню гипогликемической активности сопоставимы с глибенкламидом.

Новизна синтезированных соединений подтверждена четырьмя приоритетами № 2006106046, № 2006106056, № 2006111540 и № 2006111542 на патенты РФ. Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования Результаты квантовохимических расчетов свойств целевых соединений и их фармакологической активности положены в основу целенаправленного, синтеза прогнозируемых структур, представляющих собой производные 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами N-арилсульфопроизводных при нуклеозидном азоте и в положении-3. Соединение 4,4,-В15-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-дифенилсульфона (BisPDMD) обладает гипогликемической активностью на уровне глибенкламида и его действие изучено при экспериментальном сахарном диабете у крыс. Для более глубокой характеристики фармакологических свойств некоторые из синтезированных соединений переданы на кафедру фармакологии ПятГФА и ВогМУ. Основные положения, выдвигаемые на защиту

- обоснование структур производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4;

- интерпретация механизма реакции, синтез и доказательство структур целевых соединений;

- модификация метода синтеза хиназолинонов;

- закономерности структура-активность по результатам фармакологического скрининга.

Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук Диссертационная работа выполнена согласно плану научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии номер государственной регистрации (01200411089). Апробация работы

Основные фрагменты диссертационной работы доложены на 59-й ,60 -й и 61-й региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 2004,2005,2006). Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 работ, получено четыре приоритетные справки на патенты РФ. Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (3 главы), общих выводов и списка литературы, включающего 144 источника, в том числе 45 иностранных; содержит 29. таблиц, 13 рисунков, 4 схемы и приложение.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Али, Джамал Ахмед Ал-каф

Общие выводы

1. На основании логико-структурного подхода и квантово-химических расчётов осуществлён прогноз и последующий синтез новых производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4, содержащих заместители в нуклеозидном и N3-положениях:

- впервые получены производные 4-оксопиримидина, содержащие в нуклеозидном положении фрагменты арилсульфамидов;

- осущесвлен целенаправленный синтез производных хиназолинона-4 с остатками арилсулфамидов в положении N-3 ядра хиназолинона;

- определены факторы, влияющие на реакционную способность N-ацил-Р-кетоамидов в реакциях гетероконденсации;

- вычислены энергии образования 2,6-диэтил - и 2,6-диметилпроизводных 4-оксопиримидина;

- выделен и идентифицирован интермедиат реакции образования хиназолинонов-4;

- осуществлен встречный синтез 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1 )-бензол сульфамида через о-бензоиламинобензойную кислоту;

- предложен одностадийный метод синтеза N-замещённых хиназолинонов с использованием кислотного катализа без выделения промежуточного 2-фенил-бензоксазинона.

2. Анализ фармакологической активности прогнозируемых веществ с помощью компьютерной программы PASS позволил в эксперименте подтвердить гипогликемическую, диуретическую, глюкозурическую, гипотензивную, аналептическую, противоспалительную и другие виды активности синтезированных соединений.

3. Обоснованы структурные признаки, наиболее ответственные за различные виды биологической активности: а) для проявления психотропной (аналептической) активности необходимо ядро 4-оксопиримидина или хиназолинона-4; б) введение в структуру фрагмента 4,4'-диаминодифенлсулфона (Дапсон) вызывает потенцирование противовоспалительной активности;

85 в) наличие в ядре 4-оксопиримидина или хиназолинона-4 остатков 4,4'-диаминодифенлсулфона (Дапсон) и п-аминобензолсульфамида (Стрептоцид) обусловливают высокую противовоспалительную активность в сочетании с низкой токсичностью; г) заместитель в нуклеозидном положении включающий, бензолсульфонильный фрагмент, вносит существенный вклад в гипогликемическую активность.

4. Гипотензивной активностью, превосходящей папаверина гидрохлорид соответственно на 23% и 32%, обладают соединения 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензолсульфамид (PDMS), 4-(2,6-диэтил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1 )-бензолсульфамид (PDES).

5. Соединения 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1 )-бензолсульфамид (PDMS), 4-(2,6-диэтил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензолсульфамид (PDES) и 4,4'-В18-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-дифенилсульфон (BisPDMD) по гипогликемической активности превосходят контроль сответственно на 9,8%, 17,5% и 27,8%; соединения 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензолсульфамид (PDMS), 4-(2-фенил-4-оксохиназолил) - бензолсульфамид (QPhS), провявляют глюкозурическую активность, превосходящую контроль сответственно на 89,7%;62,2%; в условиях экспериментального сахарного диабета 4,4'-Шз-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)дифенилсульфон (BisPDMD) проявляет сопоставимую с глибенкламидом гипогликемическую активность.

6. По аналептической активности 4-(2-фенил-4-оксохиназолил)-Ы-(4,6-диметилпиримидил-2)-бензолсульфамид (QPhSN), 4,4'-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-дифенилсульфон (PDMD), 4-(2-фенил-4-оксохиназолил) - бензолсульфамид (QPhS) и 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензолсульфамид (PDMS) превосходят в среднем на 50% контроль и кофеин-бензоат натрия. По антигипоксической активности, значительно превышают пирацетам соединения 4,4'-В1з-[2-фенил-4-оксохиназолил-3]-дифенилсульфона (BisQPhD), 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо

1,4-дигидропиримидил-1)-Ы-тиазол-3-бензолсульфамид натриевая соль (PDMSLNa), 4,4'-[2-фенил-4-оксохиназолил-3]-дифенилсульфона (QPhD), 4-(2-фенил-4-оксохиназолил)-№(4,6-диметилпиримидил-2)-бензолсульфамид (QPhSN).

7. Высокой противовоспалительной активностью на 60-70% выше по сравнению с диклофенаком-натрия характеризуются соединения QPhD, BisQPhD, QPhSN. J

Заключение и выводы по обзору литературы

Обширный массив информации, посвященной синтезу и изучению биологической активности производных 4-оксопиримидина и его бензаннелированной системы, свидетельствует об исключительных возможностях целенаправленного поиска новых биологически активных соединений.

Многообразие структур в ряду 4-оксопиримидинов обусловлено наличием различных ароматических и гетероциклических заместителей в нуклеозидном положении.

Весьма привлекательным и, на наш взгляд, перспективным является широкий спектр фармакологических свойств соединений данного ряда в сочетании с низкой токсичностью [10]. Успехи Современной органической химии в сочетании с методами квантовой механики позволяют в перспективе осуществлять прогноз и последующий синтез новых биологически активных соединений в данном ряду. Из обзора следует, что до сих пор остается открытым вопрос об использовании N-арилсульфопроизводных в качестве аминных компонентов при формировании нуклеозидного центра в ядре 4-оксопиримидина, а также при формировании N3-положении в ядре 2-фенил-1,3-бензоксазинона-4. Наряду с этим можно прогнозировать, что соединения полученные таким путем могут представлять несомненный интерес для фармакологии.

ГЛАВА 2 Обоснование структур целевых соединений

2.1 Применение логико-структурного подхода

При формировании целевых структур с заданной или предполагаемой активностью данный подход особо значим на начальном этапе. В этом случае в первую очередь учитывают сведения о взаимосвязи структура-активность в зависимости от особенностей родоначальной структуры, а также природы и положения заместителей.

Обосновывая структуры целевых соединений и прогноз их фармакологических свойств на основе данного подхода, мы, прежде всего, учитывали следующие критерии:

- в качестве родоначальной структуры наиболее целесообразно рассматривать 1,5-дифенил-2,6-диметил-4-оксопиримидин; выбор данной базовой структуры логично увязывается с предполагаемыми структурами целевых соединений, которые будут различаться между собой природой заместителей при нуклеозидном атоме N;

- распределение электронной плотности на фрагменте 0=C-N-C-N, который вносит наибольший вклад в комплементарность к рецепторам [74];

- гипогликемические свойства арилсульфонового фрагмента, лежащего в основе противодиабетических лекарственных препаратов [82];

- метальных и этильных заместителей в положениях 2 и 6, оказывающих положительный индуктивный и мезомерный эффекты;

- экспериментальные данные о вкладе заместителей в нуклеозидном положении в биологическую активность [31,74].

- использование сульфаниламидов в качестве первичных ароматических аминов позволяет формировать при нуклеозидном азоте арилсульфамидный фрагмент, что соответствует цели и задачам наших исследований;

Соответственно, такая стратегия синтеза позволяет получить достоверную информацию о качественных соотношениях структура-активность целевых соединений.

Формирование гетероциклических систем - 4-оксопиримидина и его бензаннелированного аналога - хиназолинона-4 позволит проследить динамику изменения фармакологической активности.

2.2 Прогнозирование активности целевых соединений с использованием компьютерной программы PASS

С целью дополнительного уточнения предполагаемого фармакологического эффекта, мы сочли целесообразным на стадии формирования структур использовать компьютерный прогноз с помошью программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substance), которая позволяет оценить вероятность проявления той или иной биологической активности. [33,144].

Прогноз осуществляется путем "сравнения" структуры предполагаемого химического соединения с базой данных, имеющейся в пакете самой программы.

Совместное применение логико-структурного подхода к формированию структур компьютерным прогнозом программы PASS обеспечивает более высокую точность и достоверность предварительных данных [42].

Информационный массив, который является основой обучающей выборки, программы PASS составляет в настоящее время уже более 12000 БАС и охватывает практически все используемые в настоящее время лекарственные препараты, в том числе и находящихся на стадии клинического изучения. [9].

Программа PASS имеет важное значение на начальном этапе молекулярного конструирования БАС, поскольку позволяет оценить целесообразность синтеза целевых соединений с точки зрения их возможной фармакологической активности.

Анализ результатов прогноза фармакологической активности с помощью программы PASS свидетельствует о наиболее вероятной гипотензивной активности для всех целевых соединений, максимальный уровень, который предполагается у производных 4-оксопиримидина, содержащих остаток п-аминобензолсульфамида (стрептоцида): у 2,6-диметилпроизводного эта вероятность составляет 71,7%, а 2,6-диэтилпроизводного - 84,3%. Для производного пиримидина, полученного на основе препарата дапсон, - 71,5%.

Столь высокая вероятность проявления гипотензивной активности, по-видимому, можно объяснить наличием не только пиримидинового фрагмента, но и остатков сульфаниламидов. Известно, что большинство сульфаниламидов проявляют гипотензивный эффект, что особенно выражено у работников, занимающихся синтезом этих препаратов [93]

Ранее авторами [17,54,55] было доказано, что анксиолитик - 2,6-диметил-1-пара-карбометоксифенил-5-фенил-1,4-дигидро-4-оксопиримидин под условным название триметидон) является лигандом «бендиазепиновых и имипраминовых рецепторов».

Этим, по-видимому, можно объяснить наличие психотропной активности у целевых соединений в прогнозе.

Гипогликемическую активность, согласно прогнозу, следует ожидать для -PDMSN, PDESN и BisPDMD.

Для соединений, полученных на основе дапсона, прогнозируется противомалярийная активность. Все целевые структуры с остатками сульфаниламидов охарактеризованы как потенциально противовоспалительные вещества и антагонисты простагландинов.

Высокая вероятность проявления диуретической активности, прогнозируется для соединений обеих групп.

Наиболее ожидаемые проявления видов активности для целевых структур, представлены в таблицах № 1, № 2 и №3. о соосн. з

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Али, Джамал Ахмед Ал-каф, 2006 год

1. А.е. 1195607 СССР, МКИ А61К 31/505. Соли 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие транквилизирующей, психотропной и актидепрессивной активностью / Н.Н.Каркищенко и др... (СССР).-№ С 07 D 239/36;заявл. 10.07.83;опубл. 10.07.84 - 4 с.

2. А.е. 1195607 СССР, МКИ А61К 31/505. Соли 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие транквилизирующей и психотропной активностью / Н.Н. Каркищенко и др.. (СССР).-№С 07 D 239/36;заявл.10.07.83;опубл. 10.07.84- 4 с.

3. А.е. 1195607 СССР, МКИ А61К 31/505. Соли 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие транквилизирующей и психотропной активностью / Н.Н. Каркищенко и др.. (СССР).-№ С 07 D 239/36;заявл. 10.07.83;опубл. 10.07.84- 4 с.

4. А.е. 770024 СССР, МКИ А61К 31/505. 2-(п-Метоксистирил)-3-10-метоксифенил)-6-метил-4(ЗН) пиримидон, обладающий способностью увеличивать физическую работоспособность / Г.Н. Дорофеенко и др.. (СССР).-№ С 07 D 239/36; заявл.15.07.77; опубл. 15.07.78 - 4 с.

5. А.е. 772123 СССР, МКИ А61К 31/505. 4(ЗН )пиримидоны, обладающие психостимулирующим действием / Н.Н. Каркищенко и др.. (СССР).-№ С 07 D 239/36; заявл. 12.07.77; опубл. 12.07.78 -4 с.

6. А.е. 772124 СССР, МКИ А61К 31/505. 2-Метил-5,6-дифенил-4/ЗНУ-пиримидон, обладающий анаболизирующим действием / В.И. Русококов (СССР).-№ С 07 D 239/36; заявл. 12.07.77; опубл. 12.07.78 и др.. 4с.

7. Антиоксидантная активность фенольных производных 4-оксопиримидина / Е.Г. Доркина и др.. // Человек и лекарство: тез. док. 4 Рос. нац. конгресса 2-6 апр. 2001г. М.:-2001.- С. 561.

8. Биологически активные производные хиназолина / JI.H. Яхонтов и др.. // Хим.- фармац. журн. 1977,- Т. 11, N 5. - С. 14-26.

9. Бородина, Ю.В. Предсказание активности пролекарств с помощью компьютерной системы PASS / Ю.В. Бородина, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков / Хим.- фармац. журн. 1996.-Т.30 , N 12.—С. 39-42.

10. Ю.Бушма, М.И. Токсичность и фармакологические свойства некоторых пиримидинов / М.И. Бушма, П.И. Лукиенко // Фармакология и технология новых продуктов химического синтеза. 1975. - № 3.-С.8.

11. П.Бэгзсурэнгийн, Д. Психофармакологическое изучение новых производных 4-оксопиримидина: автореф. дис. канд. мед. наук: 15.00.02/ Д. Бэгзсурэнгийн Ростов-н/Д., 1985. -22 с.

12. Влияние новых производных 4-оксопиримидина на формирование иммунного ответа / В.А. Макаров и др. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (47; 1992; Пятигорск): материалы.-Пятигорск, 1992. С. 82-83.

13. Реакции енаминоамидов и енаминоэфиров с некоторыми формилирующими агентами. Синтез производных пиридона-2 и пиримидонов-4 и -6 / В.Г. Граник и др. / Химия гетероцикл. соединений -1984.- №9.- С.1252-1256.

14. Граник, В.Г. Синтез производных пиримидина и пиридина на основе реакции енаминамидов с амидацеталями / В.Г. Граник, С.Н. Кайманакова // Химия гетероцикл. соединений.- 1983.-№ 6.- С. 816-820.

15. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений / Т. Джилкрист М: Мир, 1996.-464 с.

16. Дорофеенко, Г.Н. Синтез солей 4-оксо-1,3-оксазинония и 4-пиримидинов / Г.Н. Дорофеенко // Журн. орган, химии- 1977-Т. 13, №3-С. 24 -59.

17. Синтез и психотропная активность 4-оксо-1-гидрокси(ацетокси)фенил.-1,4-дигидропиримидинон / Ю.А. Жданов [и др.]. // Хим.- фармац. журн. — 1989. -Т. 23, N 5. С. 557-561.

18. Зайчик, А.Ш. Основы общей патологии. /А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов //Часть 2. Основы патохимии (учебник-пособие для студ. мед. ВУЗ-ов) -СПб., ЭЛБИ, 2000. С.252-318.

19. Иванова, P.P. Влияние пиримидиновых производных на течение регенераторного процесса и возможности его прогнозирования: автореф. дис. канд. мед. наук./ Р. Р. Иванова — Смоленск. 1984. -21 с.

20. Иноземцев, А.Н. Влияние вновь синтезированных психотропных препаратов на поведение крыс в открытом поле / А.Н. Иноземцев, Н.А. Трушмалова // Биол. науки. -1992.-N 6.-С. 84-88.

21. Исследование в ряду 4ЗЬ.хиназолона. X. Синтез и биологическая активность перхлоратов 1 -этил-2-метил-З-арил-4[3h] хиназолония / Ю.В. Кожевников [и др.] // Хим. фармац. журн. -1981.- Т. 15, N 6. - С. 55-59.

22. Исследования в ряду хиназолинона-4. XVII Синтез и биологическая активность 1, 2-дизамещенных хиназолинонов-4 / O.JI. Визгунова и др. // Хим. фармац. журн. -1985.- Т. 19, N 11. - С. 1047-1049.

23. Каркищенко, Н. Н. Основы клинической фармакологии: Пиримидины: учеб. пособие / Н. Н. Каркищенко, Б. В, Страдомский, М. И. Хайтин / — Ростов н/Д., 1985.-С. 217.

24. Каркищенко, Н.Н. Пиримидины / Н.Н. Каркищенко, Ж.К. Асланянц // Фармакология и токсикология. 1989. - Т. 52, N 6. -С. 100-105.

25. Каркищенко, Н.Н. Производные пиримидина, психотропные свойства и молекулярные механизмы центрального действия / Н.Н. Каркищенко, Ю.С. Масляков, Б.В. Страдомский // Фармакология и токсикология. — 1990. Т. 53, N 4. -С. 67-72.

26. Каркищенко, Н.Н. Психоунитропизм лекарственных средств / Н.Н. Каркищенко М.: Медицина, 1993.- 217 с.

27. Каркищенко, Н.Н. Психофармакологические свойства эндогенных пиримидиновых нуклеозидов / Н.Н Каркищенко, Б.В. Страдомский // Хим.-фармац. журн. 1991. -Т. 25, N 6. - С. 4-6.

28. Карташов, З.С. Идентификация лекарственных средств производных пиримидина методом спектроскопии ЯМР / З.С. Карташов. // Вопр. биологической мед. и фармац. химии. -2000.-N 2. С. 35-37.

29. Климонтова, Н.Г. Психотропные эффекты и молекулярные механизмы центрального действия производного 1,4-оксопиримидинов триметидона: автореф. дис. канд. фармац. Наук: 15.00.02 / Н.Г. Климонтова -Волгоград, 1997.- 22 с.

30. К-ацил-Р-кетоамиды в синтезе фармакологически активных пиримидинов / Т.В. Ковалева и др.. // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. научн. тр. Саратов, 1989.-С.50-52.

31. Кодониди, И. П. Синтез и изучение взаимосвязи структура-активность N-гетерилпроизводных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 / И.П. Кодониди. Пятигорск, 1994 .-С. 65-68.

32. Синтез и антиоксидантная активность фенольных производных 4-оксопиримидина / И.П. Кодониди и др.. // Регион, конф. по научно-исследовательской работе. (1;2000;Пятигорск): материалы Пятигорск,2000.-С.20.

33. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений по их структурной формуле: система PASS / Д.А. Филимонов и др.. // Эксперирим. клинич. фармакология.-1995 .-Т. 58, N 2-С. 56.

34. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 ч. / М.Д. Машковский. -Харьков: Торсинг, 1997.- Ч.2.- 592 с.

35. Общая органическая химия / под ред. Д. Бартона, У.Д. Оллиса; пер. с англ.-М.: Химия, 1985.- Т. 9.- 97 с.

36. Ташходжаев, Б. ИК-спектры и кристаллическая структура хлоргидратов и комплексных солей 2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолинонов-4 / Б.

37. Ташходжаев, К.К. Тургунов, Э.Л. Кристаллович // Химия природ, соединений. 1999. - №3. - С. 364-367.

38. Паркер, А. Применение полярных апротонных растворителей в органической химии / А. Паркер // Успехи органич. химии.-1968.-Т.5.-С. 24-27, 42-43.

39. Пиримидины. Таблицы соединений пиримидинового ряда 1957-1965 гг., -Новосибирск, 1973. 518 с.

40. Пиримидины. Таблицы соединений пиримидинового ряда 1966-1972 гг. -Новосибирск, 1973. 725 с.

41. Синтез и превращения N-ацил-р-кетоамидов в пиримидоны / Ю.И. Рябухин и др.. //Химия дикарбонильных соединений: тез. докл. Всесоюз. науч. конф. 10-15 апр. 1986г. Рига, 1986.-С. 173.

42. Рябухин, Ю.И. Соли 4(5Н) оксазолония, 4-оксо-1,3-оксазинония и их гетероаналоги: дис. д-ра. хим. наук:15.00.02. / Ю. И. Рябухин - Ростов-н/Д, 1991.-С. 184-187.

43. Синтез и антиоксидантная активность фенольных производных 4-оксопиримидина / И.П. Кодониди и др. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (55;2000;Пятигорск): материалы -Пятигорск, 2000.-С.198.

44. Синтез и изучение биологической активности замещенных 4-амино-2-стерилхиназолинов / Л.Н Яхонтов и др. // Хим.- фармац. журн. -1975.- Т. 9, N 11. С. 12-18.

45. Синтез и иммунодепрессивная активность N-бензимидазольных производных 4-оксопиримидина / И.П. Кодониди и др.. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (52; 1997; Пятигорск): материалы.-Пятигорск, 1997.-С 137.

46. Синтез и превращения N-ацил-Р-кетоамидов в пиримидоны / Ю.И. Рябухин и др.. //Химия дикарбонильных соединений: тез. докл. Всесоюз. науч. конф. 10-15 апр. 1986г. Рига, 1986.-С. 173.

47. Общая органическая химия / под ред. Беленького.- М.: Химия, 1985.- Т.9.-798 с.

48. Сравнительное изучение производных хромона и 4-оксопиримидина, проявляющих антиаллергическую активность, методами молекулярных орбиталей / Э.Т. Оганесян и др. // Хим.- фармац. журн. 1996.- Т. 30, N 4. -С. 28-31.

49. Биохимическая фармакология / под ред. П.В. Сергеева.- М.: Высш. шк., 1982.- 240 с.

50. Бранд, Дж. Применение спектроскопии в органической химии./ Бранд, Дж., Эглингтон Г.- М.: Мир, 1967. 279 с.

51. Гринь, В.А. Спектры поглощения и строение пиримидина и некоторых его производных: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.02. / В. А. Гринь -М., 1952.-15 с.

52. Наканиси, К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений / К Наканиси. М.: Мир, 1965, - 216 с.

53. Сидоров, К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ / К.К. Сидоров // Токсикология новых промышленных химических веществ. -М., 1973.-Вып. 13.-С.47-51.

54. Беспалов, A.M. Методические рекомендации по оценке качества лабораторных животных для медико-биологических исследований / Беспалов A.M., Кузина Р.Ф. М., 1985. - 63 с.

55. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучениюновых фармакологических веществ. М., 2000. - 398 с.

56. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии /JI.H. Сернов, В.В.Гацура. М., 2000. - 352 с.

57. Бондарь, Т.П. Лабораторно-клиническая диагностика сахарного диабета и его осложнений./ Т.П. Бондарь. М.: 2003. - 82 с.

58. Прогноз и синтез производных хиназолинона-4 с фрагментами карбоновых кислот в положении N-3 гетероцикла /И.П. Кодониди и др.// Человек и лекарство: тез. док. 10 Рос. нац. конгр.2-6 апр. 2003. -М., 2003.- С. 642.

59. Синтез производных хиназолинона-4 реакцией гетероциклизации о-бензоиламинобензойной кислоты /И.П. Кодониди и др.// Разработка, исследование маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр./ПятГФА. -. Пятигорск, 2004.- Вып. 59 С. 178-179.

60. А. с. 1811056 СССР МКИ А61К 31/505. Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие аналептической активностью. / И.П. Кодониди и др.. (СССР).- № 4898360 02.01.91. опубл. 10.10.92г.

61. Фармакология нового производного 4-оксопиримидина аналога ГАМК / И.П. Кодониди и др. // Человек и лекарство: Тез. док. 12 Рос. нац. конгр. 18-22 апр. 2005г. -М., 2005.- С. 672

62. Магонов, М.М. Синтез и биологическая активность производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами карбоновых кислот в нуклеотидном положении: дис. канд. фарм. наук: 15.00.02. /М.М. Магонов. Пятигорск,2002.-117с.

63. Сидоров, К.К. О гармонизации отечественных и международных классификаций острой токсичности химических соединений / К.К. Сидоров// Токсикол. вестн. 2004,- №6.- С. 2-3.

64. Синтез и биологическая активность 1-ацетил-2,3-диарил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинонов-4 / Н.И Чернобровин и др. // Хим. фармац. журн. - 1991. -Т.25, №5. - С. 37.

65. Синтез и химиотерапевтическое исследование 2-стерил-4-(5-диэтиламино-а-метилбутиламино) хиназолинов / Г.П. Жихарева и др. // Хим. фармац. журн. - 1982. -Т. 16, №2. - С. 183-188.

66. Синтез и противоопухолевая активность 6-п-алкоксифенильных поизводных гексагидропиримидин-2,4-дионов / JI.B Азарян и др. // Хим.-фармац. журн. 1997. -Т.31, №6. - С. 8.

67. Синтез и иммунотропная активность производных пиримидина. Сообщение 2 / В.П. Кривоногов и др. // Хим. фармац. журн. - 1993. -Т.27,№11. -С.41-44.

68. Синтез и противовирусная активность о-аллилпроизводных 2,3-дигидроксипропилурацила и Тимина / М.С Новиков и др. // Хим.-фармац. журн. 1991.-Т.25.-№12 .-С.35-37.

69. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский 15-е. изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2005. -1200с.

70. Изучение острой токсичности нового производного 4-оксопиримидина полученного на основе препарата «стрептоцид» PDMS / Али Джамал Ахмед Алькаф;- Пятигорск, 2006. 14 с; табл. 5. - Рус. - Деп. в ВИНИТИ 03.02.2006,№ 117-В2006

71. Изучение острой токсичности нового производного 4-оксопиримидина, синтезированного на основе препарата «Дапсон», BisPDMD / Али Джамал Ахмед Алькаф;- Пятигорск, 2006. 14с; - табл. 5. - Рус. - Деп. в ВИНИТИ 03.02.2006,№118-В 2006

72. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введении / И.В. Березовская//Хим-фармац. журн.-2003.-Т.37№3.-С.32-34

73. Изучение некоторых фармакологических показателей производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 / А. Дж. Алькаф и др. // Человек и лекарство: тез. док. 13 Рос. нац. конгр.3-7 апр. 2006г. М., 2006г.- С.490

74. Синтез новых N-сульфаниламидных производных 4-оксопиримидина, влияющих на артериальное давление и обладающих аналептической активностью / И.П. Кодониди и др. // Человек и лекарство: тез. док. 13 Рос. нац. конгр.3-7 апр. 2006г. М., 2006.- С.20

75. Синтез N-арилсульфопроизводных 1,3-диазинов, обладающих гипогликемической, глюкозурической и диуретической активностью /И.П. Кодониди и др.// Человек и лекарство: тез. док. 13 Рос. нац. конгр.3-7 апр. 2006г.-М., 2006.-С.20

76. Синтез N-арилсульфопроизводных хиназолинона-4, обладающих противовоспалительной активностью /А.Дж. Алькаф и др.// Современные принципы и технологии разработки лекарственных средств, научно-практич. конф. 28 фев.-1 марта 2006г. -М, 2006.- С.41-42

77. Творовский, Д.Е. Использование квантово-химических и термохимических расчетов для обоснования аллергенного и метгемоглобинобразующего действия ксенобиотиков: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 / Д.Е. Творовский-Пятигорск, 1999.-146с

78. Прогноз и целенаправленный синтез N-гетероциклических производных хиназолинона-4 //И.П. Кодониди и др. /Современные наукоемкие технологии. -2004. -№6. -С.109-110.

79. Приоритетная справка на патент Российская федерация № 2006111540 N-арилсульфоновые производные хиназолинона-4, обладающие аналептической, антигипоксической и противовоспалительной активностью/Оганесян Э.Т. и др.. (РФ)№ 2406015;заявл. 11.04.2006.-22с.

80. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. /B.C. Камышников. — М.: МЕДпресс-информ, 2004.- 920 с.

81. Boltz, К. N. A. Substituted 4-quinazolinones as hypnotics and anticonvulsants/ Boltz K. N., Dell H. D., Lehwald H. E.// Arzneim.- Forsch.-1963-Bd. 13, N8.- S. 688-701.

82. Brown, DJ. The Methylation Product of 4-Amino-6-hydroxypyrimidine. And Related Compaunds/ Brown D.J., Harper J. S. // J. Chem. Soc. -1961. N 7. - P. 1298-1303.

83. Brown, D.J. The Pyrimidines. /D.J Brown.-New York: Wiley Interscience, 1962.-P. 1970.

84. Characterization of the anti-HIV-l activity of 3,4-dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs), new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / E. Tramontano et. al. // New Microbiol. 1994. - Vol. 17, N4. - P.269-279.

85. Cheeseman, G.W.H. Condensed Pyrazines. /Cheeseman G.W.H., Cookson R.F.-NewYork: Wiley-lnterscience, 1979. P. 245.

86. Ching-Jiunn, T. Antihypertensive effects of AT-112, a newly synthesized quinazoline derivative, in spontaneously hypertensive rats / Ching-Jiunn, Т., Shao-Yuan C., Pao-Luh T. // Proceedings of the National Science Council.-1995.-N. 19.-P. 159-165.

87. Condensed Pyridazines Including Chinnolines and Phthalazines/ Ed. by R.N. Castle.-New York: Wiley-lnterscience, 1973.-P. 98.

88. Fused Pyrimidines, Part 1: Quinazolines/ Ed. by W.L.F. Armarego. -New York: Wiley-Intrescience, 1967. -P. 236.

89. Gilchrist, T. L. Reaction of N-Aryl- and Imidoyl-sylphimides with Diphenylcyclopropenone; Synthesis of 4-Pyrimidones/ Gilchrist T. L., Harris C. J., Maody E.A. // J. Chem. Soc. 1975. -N 1. - P. 1969-1972.

90. Gopper, R. Uber den Verlauf der Methylierung von Carbonsaureamiden mit Diazomethan, II/ Gopper, R. //Chem. Ber. 1960. - Bd. 93, N. 1. - P. 198-209.

91. Gupta, К. A. A Convenient Method for the Synthesis of 2,6-Disubstituted 3-Aryl-4(3H)-pyrimidones/ Gupta K. A., Saxena. Anil K., Jain, Padam C. // Synthesis.-198l.-N 11. P. 905-907.

92. Hemminki, K. Ring-opened 7-methylguanine nucleotides are resistant to nuclease PI digestion and good substrates to polynucleotide kinase/ Hemminki K. // Carcinogenesis. 1989. - Vol. 10, N 9. ~ P 1761-1763.

93. Пат.№4929728 (США) МКИ 430. Process for Preparing 3- (lH-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinone Derivatives / Ji-Wang C., Chia-Yun C., Kang-Chien L. // (США) №430285; заявл.29.05.90; опубл.21.07.916р.

94. Reactions of Anthranilamide with Diketones; New Approaches toward the Synthesis of Tetrahydropyrido 2, 1-b. quinazolin-ll-one Derivatives / Ji-Wang C. [et al.] // Chem. Pharm. Bull. -1998. -N 46. P 928-933.

95. Jones, R. A. Y. N-Oxides, N-imides and N-ilides of five-membered heterocycles. Part 5/ Jones R. A. Y., Sadighi N. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. -1976.-N. I. P. 2259-2264.

96. Kang-Chien, L. Synthesis and antihypertensive activity of some fused quinazoline derivatives / Kang-Chien L., Ji-Wang C. // Heterocyles.- 1984.-N. 21.-P. 503.

97. Lister, J.H., Fused Pyrimidines. P. II, the Pyrines. /J.H Lister -New York: Wiley-Interscience; 1971.-P. 148.

98. Meyers, A. I. Heterocycles in Organic Synthesis. A. I. Meyers New York: Wiley-Interscience; 1974. - P. 201.

99. Quinazoline antifolates inhibiting thymidylate synthase: 2-desamino derivatives with enhanced solubility and potency / T.R. Jones, et al. // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32, N 4. - P. 847-852.

100. Sitte, A. Umsetzung N-moncsubstituierter Benzamidine mit Acylecigaureestern und mit Diketen/ Sitte A., Paul H. // Chem. Ber. 1969. -Bd. 102. - P. 615-622.

101. Structure-activity relationships in a series of novel 3, 4-dihydro-4-oxopyrimido 4, 5-b. quinoline-2-carboxylic acid antiallergy agents / Т.Н. Althuis, [. et. al.] // J. Med. Chem. 1980. - Vol. 23, N 3. - P. 262-269.

102. Synthesis and pharmacological evaluation of thieno 2,3-d. pyrimidin-2,4-dione and 5H-pyrimido [5,4-b]indol-2,4-dione derivatives / N.A. Santagati, [. et. al.] // Farmaco.- 1995.-Vol. 50, N 10.- P. 689-695.

103. Ueda, T. A novel ring expansion reaction of 4-aminoantipyrines to 5-amino-4(3H)-pyrimidones / Ueda Т., Oda N., Ito J. // Chem. Pharm. Bull. 1980. -Vol.28.-P.2144-2147.

104. A neurophysiological assessment of the effect of trimetidon on brain functions in the cat / V.B. Voinov, et. al. // Fiziol. Zh. Im. I. M. Sechenova. -1995.-Vol 81, N3.-P. 1-7.

105. Althuis, Т.Н. Development of ethyl 3, 4-dihydro-4-oxopyrimido 4, 5-b. quinoline-2-carboxylate, a new prototype with oral antiallergy activity / Althuis Т.Н., Moore P.F., Hess H.J. // J. Med. Chem. 1979. - Vol. 22, N 1. - P 44-48.

106. Safety (MSDS) data for drugs. -London, 2005. Электронный ресурс-Режим доступа: http:// Physchem.ox. ас. UK. -загл. с экрана.

107. Medicinal chemistry 2-ed.by Thomas Nogrady.-New York Oxford, 1988.-514p.

108. Original 2-alkylamino-6-halogenoquinazolin-4 (3H)-ones and К (ATP) channel activity/ Somer F, et. al. // J Med Chem. 2001. - Vol.44, № 16. -P 2575-2585.

109. Martindale: The Extrapharmacopoeia. 30th.ed. - London: Pharmaceutical press, 1993. -375Op.

110. Burger's medicinal chemistry and drug discovery / ed.by Wolf, M.E -New York, Wiley-interscience, 1995.

111. Silverstain, R.M. Spectroscopic Identification of organic compounds /R.M Silverstain, G.Clayton Bassler, Terence C.Morril-S^.ed. New York, 1991. -419p.

112. Duke, N.E.Structural and molecular modeling studies of quinazolinone anticonvulsants/ N.E. Duke, P.W. Codding // Acta Crystallogr -1993. Vol.49, №4. - P. 719-726.

113. Robak, T. Anagrelide-new antiplatelet drug/ T. Robak, J. Trelinski, A. Holub // Acta Haematol Pol- 1994. Vol.25, №4. - P. 309-315.

114. Nawrocka, W. Synthesis of novel 3-amino-2 (lH)-thioxo-4 (3H)-quinazolinones and evalution of their immunotropic activity. Part III/ W. Nawrocka, M. Zimecki // Arch Pharm (Weinherm) 1997 - Vol.330, № 12. - P. 399-405.

115. DABOs as candidates to prevent mucosal HIV transmission/ Pani A. et. al. //3: Antivir Chem Chemother-2001. Vol.12, №1. - P. 51-59.

116. Structure-activity relationship studies on new DABOS: effect of substitutions at pyrimidine C-5 and C-6 positions on anti-HIV-1 activity/ Sbarella G. et. al. // Antivir Chem Chemother-2001. Vol.12, №1. - P. 37-50.

117. Dangerous intoxication from extreme serum concentrations of methaqualone metabolites. Detection and quantification of with gas chromatography-mass spectrometry/Kurz R.W. et. al. // Anaesthesist- 1995. Vol.44, №12. - P. 863868.

118. Kreutzberger A. 2-Guanidino-4 (3H)-quinazolinones with chemotherapeutic activities / Kreutzberger A., Balbach S// Pharmazie 1993. - Vol.48, №1. - P. 17-20.

119. QSAR studies on antimalarial 2, 4-diamino-6-quinazoline sulfonamide / Agrawal VK et. al. // Department of Chemistry- 2001. Vol.48, №1. - P. 1726.

120. Benning, CM. Quinazoline-derived alpha 1-adrenoceptor antagonists induce prostate cancer cell apoptosis via an alpha 1-adrenoceptor-independent action/ Benning СМ., Kyprianou N// Cancer Res. 2002. - Vol.62, №2. - P. 597-602.

121. Wilson and Gisfold's Textbook of organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. 10 ed. - New York, 1998. - P.446.

122. Drug information for the health care professional.-22 ed. New York, 2002. -№1. - 3291p.

123. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS)/ Anzali S. et. al. // J.Med.Chem. 2001. - Vol.44, №15. - P.2432-2437.

124. PDED PDES PDESLNA - PDESN - PDMD — PDMS - PDMSLNa PDMSN1. QPhD-QPhSN-QPhSLNa-QPhS11. Название-BisPDED-BisPDMD-BisQPhDдлина волны, нмт -70