Синтез и изучение гипогликемической активности производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Краснова, Анастасия Ивановна

• Краснова, Анастасия Ивановна
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Краснова, Анастасия Ивановна

Список наиболее часто встречающихся сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Перспективы поиска новых гипогликемических средств среди продуктов органического синтеза (обзор литературы).

К1. Основные направления поиска новых сахароснижающих веществ.

1.2. Синтез и изучение гипогликемической активности ванадиевых металлокомплексов.

1.3. Синтез и биологическая активность комплексных соединений на основе производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот.

ГЛАВА 2. Поиск химических соединений с гипогликемическим действием и их направленный синтез в ряду производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот.

2.1. Синтез производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароил-пировиноградных) кислот (АрПК) и скрининг их гипогликемической активности с оценкой острой токсичности.

2.1.1. Выявление зависимости «структура — гипогликемическая активность» в ряду метиловых эфиров АрПК.

2.1.2. Выявление зависимости «структура — гипогликемическая активность» в ряду ариламидов АрПК.

2.1.3. Выявление зависимости «структура — гипогликемическая активность» в ряду гетариламидов АрПК.

2.1.4. Выявление зависимости «структура — гипогликемическая активность» в ряду 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетариламмо

2.1.5. Выявление зависимости «структура - гипогликемическая активность» в ряду металлокомплексных производных АрПК.

2.2. Синтез, строение и оценка гипогликемической активности оксована-диевых комплексов на основе производных АрПК.

2.2.1. Синтез и строение бис(3-арил-1-метоксикарбонил-1,3-пропандио-нато)оксованадия, бис {3-арил-1 -арил[2(3)-гетарил]карбоксамидо-1,3-пропандионато}оксованадия.

2.2.2. Скрининг гипогликемической активности оксованадиевых комплексов на основе производных АрПК с оценкой острой токсичности и выявление зависимости «структура-активность».

ГЛАВА 3. Расширенные фармакологические исследования комплексного влияния на некоторые звенья патогенеза сахарного диабета наиболее активных производных АрПК.

3.1. Оценка влияния активных соединений на центральную нервную систему и выявление зависимости'«структура-активность» в рядах 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетариламмония и металлокомплексов на основе производных АрПК.

3.2. Антигипоксическое действие активных соединений и выявление зависимости «структура-активность» в рядах 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетариламмония и металлокомплексов на основе производных АрПК.

3.3. Оценка влияния бис[3-(4-хлорфенил)-1-(4-метилфенил)карбоксамидо

1,3-пропандионато]оксованадия на иммунную систему.

ГЛАВА 4. Экспериментальная часть. Ю

4.1. Экспериментальная химическая часть.

4.2. Экспериментальная биологическая часть. П

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и изучение гипогликемической активности производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот»

Актуальность проблемы. За последние 30-40 лет в мире отмечается значительный подъем заболеваемости сахарным диабетом (СД), что проявляется возрастанием в 2 раза числа больных каждые 12-15 лет. Многофакторность генеза СД приводит к тому, что проводимая фармакотерапия данного социально значимого заболевания не всегда обеспечивает достижение целевого эффекта и стойкой компенсации. Определенную проблему в лечении СД составляют осложнения, и не всегда лекарственная терапия обеспечивает снижение риска развития микро- и макроангиопатий, что служит основной причиной высокой летальности и инвалидизации. В связи с этим, поиск новых высокоэффективных антидиабетических препаратов, обеспечивающих целевые терапевтические и профилактические эффекты, весьма актуален. Одним из перспективных научных направлений в этой области является синтез и изучение новых органических соединений.

Среди продуктов химического синтеза особый интерес представляют металлокомплексы, в частности соединения и У4+, ввиду их способности участвовать в обмене углеводов и потенцировать действие инсулина. Так, высокая сахароснижающая активность выявлена среди комплексных соединений У4+ с производными мальтола, яблочной кислоты, пиколинатов, би-гуанидов, изоникотиновой кислоты, ряда аминокислот и др. Однако, мало работ посвящено его взаимодействию с р-дикетонами.

Определенными преимуществами в реакциях комплексообразования обладают органические лиганды, являющиеся естественными метаболитами организма, в связи с их малой токсичностью и повышением биодоступности металлокомплексов на их основе. К ним можно отнести производные 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (АрПК), обладающие широким спектром биологической активности, в частности, антимикробным, противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим, антигипоксическим и др. действием. Недавно начатые исследования в Пермской государственной фармацевтической академии по изучению гипогликемической активности гетариламидов АрПК и некоторых продуктов их химических превращений показали целесообразность дальнейшего расширения фармакологического скрининга в ряду других производных АрПК, особенно в ряду бутеноатов гетариламмония и металлокомплексных соединений. При этом реакции эфиров, арил-, гетариламидов АрПК с ванадила сульфатом ранее не изучены.

Таким образом, изучение гипогликемического действия производных АрПК и целенаправленный синтез новых комплексных соединений ванадия (IV) на их основе с последующим многофакторным исследованием фармакологических эффектов наиболее активных веществ является актуальным.

Цель работы. Целью настоящего исследования является синтез и поиск высокоэффективных гипогликемических веществ в ряду производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с комплексным влиянием на различные звенья патогенеза сахарного диабета и его осложнений.

Задачи- исследования. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Осуществить синтез и изучить особенности строения оксованадиевых комплексов на основе метиловых эфиров, ариламидов и гетариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот.

2. Изучить острую токсичность, провести скрининг гипогликемической активности 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетариламмония, метиловых эфиров, ариламидов, гетариламидов АрПК и их металлокомплексов.

3. Установить определенные зависимости «структура - гипогликемическая активность» в синтезированных рядах соединений.

4. Изучить с позиций современной диабетологии влияние перспективных веществ на центральную нервную и иммунную систему в сравнении с эталонными препаратами и выявить наиболее активное соединение для дальнейших фармакологических исследований.

Научная новизна. Установлено, что в реакции метиловых эфиров, ариламидов, гетариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с ванадила сульфатом образуются соответствующие оксованадиевые металло-комплексы. Подтверждено, что исходные реагенты координируются металлом как бидентатные О-О лиганды.

Впервые проведен скрининг гипогликемической активности 56 ранее описанных и 28 новых производных АрПК, определена их низкая токсичность и установлена зависимость «структура-активность» в соответствующих рядах соединений. Выявлено и охарактеризовано комплексное влияние на некоторые звенья патогенеза сахарного диабета и его осложнений, в частности, на индивидуальное поведение и память экспериментальных животных, анальгетические и антигипоксические свойства у двух 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетариламмония и семи металлокомплексов на основе производных АрПК, при этом наибольший положительный эффект отмечен у четырех металлокомплексов цинка и ванадия, а также у 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеноата 2-бензотиазолиламмония. Для сравнительной характеристики эти эффекты были исследованы в эксперименте у эталонного гипог-ликемического препарата — метформина. С позиций современной диабетоло-гии изучено иммунофармакологическое действие наиболее активного оксо-ванадиевого металлокомплекса.

Научная новизна работы подтверждена 1 патентом и 1 решением о выдаче патента РФ на изобретение.

Практическая значимость. В ходе исследования разработаны или усовершенствованы удобные методы синтеза бис(3-арил-1-метоксикарбонил-1,3-пропандионато)оксованадия, бис[3-арил-1 -(4-метилфенил)-карбоксами-до-1,3-пропандионато]оксованадия, бис{3-арил-1-[2(3)-гетарил]карбоксами-до-1,3-пропандионато} оксованадия и 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноа-тов гетариламмония, которые просты по выполнению и могут быть использованы как препаративные при синтезе новых биологически активных веществ. В процессе работы синтезировано 84 соединения, из них 28 неописанных в литературе.

Оценены фармако-токсикологические свойства 4-арил-2-гидрокси-4оксо-2-бутеноатов гетариламмония, метиловых эфиров, ариламидов и гета-риламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и их металлоком-плексов. Выявлены некоторые закономерности проявления гипогликемиче-ской, антигипоксической активности, а также влияния на ЦНС от химической структуры изученных соединений, которые могут быть использованы в целенаправленном синтезе и поиске антидиабетических средств среди производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот.

Установлено, что по выраженности гипогликемических, антигипокси-ческих и анальгетических свойств, восстановления' индивидуального поведения и памятного следа у экспериментальных животных наиболее активным является бис[3-(4-хлорфенил)-1-(4-метилфенил)карбоксамидо-1,3-пропан-дионато]оксованадий. Выявленные эффекты определяют перспективность дальнейших фармакологических исследований данного* вещества, в качестве потенциального средства для лечения сахарного диабета и его осложнений.

Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский процесс кафедры фармацевтической химии о/ф ГБОУ ВПО ПГФА Мин-здравсоцразвития России и кафедры фармакологии ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития^России.

Апробация работы. Результаты работы доложены на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России в 2008-2010 гг., Российской конференции «Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ» (Казань, 2008), Китайско-Российской научной конференции по фармакологии (Харбин, 2008), региональной научной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2009), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), региональной научно-практической молодежной школе-конференции «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений" (Санкт-Петербург,

2009), на IV съезде физиологов Урала с международным участием (Екатеринбург, 2009), на VIII конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной, клинической иммунологии и аллергологии» (Сыктывкар, 2010), на конкурсе-конференции по органической химии для. молодых ученых ИОС УрО РАН, УГТУ-УПИ и УрГУ (Екатеринбург, 2010), на международном симпозиуме «Advanced science in organic chemistry» (Крым,

2010).

Публикации. Основное содержание работы представлено в ^"публикациях, из них: 4 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК, получены 1 патент и 1 решение о выдаче патента РФ на изобретение.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа1 выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России (№ государственной регистрации 01.9:50.007419).

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Краснова, Анастасия Ивановна

120 ВЫВОДЫ h Реакцией комплексообразования на основе производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с ванадила сульфатом впервые получены соответствующие оксованадиевые комплексы и подтверждено, что исходные реагенты координируются металлом как бидентатные О-О лиганды:

2. Среди 84-х изученных производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот; достоверный! гипогликемический эффект различной-степени» выраженности отмечен у 56 малотоксичных соединений. Для расширенных фармакологических исследований выбраны 9 наиболее активных вещества среди 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетари-ламмония, комплексных соединений цинка и кадмия на основе гетари-ламидовАрПК ш хелатов< оксованадия на основе^ метиловых эфирови? ариламидов Api IK.

3: Четыре металлокомплекса цинка и оксованадия (бис[3-(4-хлорфенил)-1-(5-бром-2-пиридил)карбоксамидо-1,3-пропандионато]цинк, бис|3-фенил-1 -(З-пиридил)карбоксамидо-1,3-пропандиоиато]цинк, бис[3-(4-хлорф'е-нил)г 1-(4-метилфенил)-карбоксамидо-1,3-пропандионато]оксованадий, бис[3-(4-метоксифенил)-1-(4-метилфенил)карбоксамидо-1,3-пропандио-нато]оксованадий) и 2-гидрокси-4-оксог4-фенил-2-бутеноат 2-бензотиа-золиламмония оказывают положительное влияние; на функции ЦНС, что проявляется устранением: депрессивно-подобного поведения у крыс с; экспериментальным диабетом, отсутствием; негативного» влияния« на поведенческие реакции и условно-рефлекторную деятельность здоровых животных, увеличением порога болевой чувствительности, а также обладают антигипоксической активностью, в то время как гипогликемический препарат сравнения* — метформин. указанных эффектов не; проявляет.

4. Определены некоторые зависимости гипогликемической, антигипокси-ческой активности, влияния на ЦНС от химической структуры изученных соединений, которые могут быть использованы в дальнейшем синтезе и поиске антидиабетических веществ среди производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот. Установлено, что введение оксо-ванадия в структуру метиловых эфиров и ариламидов АрПК потенцирует гипогликемический эффект соединений.

5. Бис [3 -(4-хлорфенил)-1 -(4-метилфенил)карбоксамидо-1,3 -пропандиона-то]оксованадий проявляет иммунофармакологическую активность, что характеризуется восстановлением соотношения субпопуляций Т-, В-лимфоцитов, стимуляцией фагоцитоза, а также уменьшением выраженности аутоиммунных нарушений у животных с экспериментальным диабетом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразен дальнейший синтез и фармакологическое изучение производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, в частности их металлокомплексных соединений и 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетариламмония, как потенциальных средств с гипогли-кемической активностью.

2/ Приведенные результаты исследования позволяют рекомендовать к дальнейшему углубленному фармакологическому изучению бис[3-(4-хлорфенил)-1 -(метилфенил)карбоксамидо-1,3 -пропандионато] оксова-надий в качестве потенциального антидиабетического средства с комплексным влиянием на различные звенья патогенеза СД и его осложнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Краснова, Анастасия Ивановна, 2011 год

1. 5-Арил-2,3-фурандионы / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, Г.Н. Пла-хина и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1975. - №11. —С. 1468-1470.

2. A.c. 476254 СССР. МКИ С 07Д 5/06; С 07 5/10. Способ получения 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, А.Л. Фридман, Р.Ф. Сараева (СССР). №1938097/23-04; заявл. 21.06.73; опубл. 05:07.75, Бюл. №25. - С. 71.

3. Аметов, A.C. Подходы к управлению сахарным диабетом 2 типа*/ A.C. Аметов, Т.Ю. Демидова, A.B. Мельник // Рус. мед*, журн. 2005. - Т.13, №8: - С. 1933-1937.

4. Аметов, A.C. Современные методы терапии, сахарного диабета 2! типа /

5. A.C. Аметов // Рус. мед. журн. 2008. - № 4. - С. 170-177.

6. Аметов, A.C. Эффективное1 и безопасное'управление сахарным диабетом 2 типа на современном уровне / A.C. Аметов, Е.В. Карпова, Е.В. Иванова // Сахарный диабет. 2009. - №2. - С. 18-24.

7. Аметов; A.C. Эффективность,многофакторного подхода к терапии сахарного диабета'2 типа / A.C. Аметов, Е.В. Иванова // Клинич. фармакология и терапия. 2010.-№ 2. - С.48-52.

8. Амиды и гидразиды ароилпировиноградных кислот. 4. Синтез и фармакологическая активность некоторых амидов ароил- и пивалоилпировиноград-ных кислот / Н.М. Игидов, В.О. Козьминых, A.B. Милютин и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30, № 11. - С. 21-25.

9. Амиды и гидразиды щавелевой кислоты. XX. Замещенные амиды и гете-рилиденгидразиды 4-К-ацил(гетерил)-сульфамоилоксаниловых кислот /

10. B.П. Черных, H.H. Валяшко, Т.С. Джан-Темирова и др. // Хим.-фарм. журн.-1972.-Т. 6, №7.-С. 8-10.

11. Амирова, JI.P. Синтез, свойства и биологическая активность гетерила-мидов и Р-гетероилгидразидов 4-К-2,4-диоксокарбоновых кислот: дис. канд. фарм. наук: 15.00.02 / JI;P. Амирова. Пермь; 1997. - 129 с.

12. Аналитическая химия ванадия / Музгин В.II. и др.. М. : Наука; 1981. -216 с.

13. Балаболкин, MlMi . Сахарнышдиабет / Mi И. Балаболкин. М. : Медициг на; 1994. - 384 с : ил.

14. Балаболкин, М.И. Роль,гликирования белков,. окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений! при сахарном диабете / М.И. Балаболкин // Сахарный диабет. 2002. - № 4. - - С. 8-18.

15. Балаболкин, М:И: Современная тактика лечения сахарного диабета типа .2 / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Consilium medi-cum. 2001. - Т. 3, № 11. - С. 535-540.

16. Биологически активные вещества в ряду гидразидоироизводных гетери-ламидов янтарношкислоты / В.Н.Черных, ВКабачный, В;А. Шаповалова и др. // Хим.-фарм. журн. 1989.-Т.23, № 7. - С. 825-828;

17. Бургард, Я.В. Темплатные реакции, фторсодержащих 1,3-дикетонов с этилендиамином /Я.В. Бургард, З.Э. Скрябина, В.И. Салоутин //Изв. Акад. наук. Сер.;хим::» 1991. №9: - С.2088-2092.

18. Буреш, Я. Методики и основные'эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д.ГГ. Хьюстон. — пер. с англ. — М.: Высшая школа, 1991. -398 с. Я :

19. Ванадийсодержащие.соединения новый класс терапевтических средств для лечения сахарного диабета^ / Н.Ф: Беляева, В .К. Городецкий, А.И. То-чилкин и др. // Вопросы мед. хим. - 2000: - Т. 46, № 4.- С. 344-360:

20. Верткин, А.Л. Роль современных сахароснижающих и антиоксидантных препаратов в фармакотерапии сахарного диабета 2-го типа и его осложнений / А.Л. Верткин, О.Ю; Аристархова, А.С. Скотников // Лечащий врач. -2009.-№3.-С. 69-73.

21. Взаимодействие медных хелатов эфиров полифторацил-(пентафтор-бензоил)пировиноградных кислот с гидразином и орто-фенилендиамином / В.И. Салоутин, З.Э. Скрябина, П.И. Кондратьев, и др. // Журн. орган, химий. 1995. - Т. 31, Вып. 2. - С. 266-269:

22. Волчегорский, И.А. Антидепрессивное действие эмоксипина и мексидо-ла при. аллоксановом диабете у мышеш/ И.А. Волчегорский, JI.M. Рассохина; ИЛО: Мирошниченко // Эксперимент, и клинич. фармакология: 2009L-Т. 72, № 2.-С. 11-15: . '■'.".■■

23. Галлер, Г. Пероральная терапия диабета / Г. Галлер, С. Штрауценберг. — М.: Медицина, 1973;-343 с. -' ;■

24. Гипогликемическая активность производных ароилпировиноградных кислот / Пулина H.A., Юшкова Т.А., Краснова А.И. и др. // Фармация. -2009: № 7. - С. 37-38.

25. Дедов, И- И: Резолюция^ ООН: по :сахарному диабету / И.И. Дедов?// Сахарный диабет. 2007. - № 1. - С. 2-3. • • .

26. Дедов; И.И. Патогенез сахарного диабета / И.И: Дедов, М.И. Балаболкин //Мед:, академ:;журн. 2006: - Т. 6; № 3: - С. 3-15:

27. Дедов, И.И. Проблемы* химии гормонов и клиническая эндокринология / И.И. Дедов // Рос. хим. журн.- 2005.-Т. XLIX, № 1. С. 8-10.

28. Демидова; И.Ю. Применение пероральных; сахароснижающих; средств в: лечении инсулиннезависимого;сахарного: диабета:// Рус. мед: журн: 1998. -Т. 6, № 12. - С. 774-778.

29. Диабенол новое противодиабётическое лекарственное средство7 НЛО. Рожкова, Г.П. Вдовина, A.A. Спасов и др. // Перм. мед. журн. - 2006. — Т.23, № 6. - С. 215-217.

30. Дудченко, Г.П. Противодиабетическая активность производных бензи-. мидазола : автореф: дис. . докт.;биол. наук: 14.00:25 / Г.П. Дудченко:1. Волгоград, 2001. 35 с.

31. Зависимость между строением и гипогликемической активностью в ряду замещенных амидов n-N-R-сульфамидооксаниловых кислот / В.П Черных, Й.П.Банный, H.H. Валяшко и др. // Фармакол. и токсикол. 1979. - Т. 42, № 1. - С.51-55.

32. Зайчик, А.И1: Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения): учеб.'для студентов мед. вузов / АЛЛ: Зайчик, ЖП! Чурилов. — 3-е изд:, испр: и доп. Спб.: ЭЛБИ-СИб, 2007. - 768 е.: ил.

33. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот. Сообщение 9.

34. Калетина, Н.И. Биокомплексы микроэлементов — регуляторы мегалло-лигандного/гомеостаза; / Н;И; Калетина; Е.В; Арзамасцев; Е.Ю; Афанасьева^ // МшфрэлемешЫ1Вшеди1щне;-.-^2002:.'-:Т:3^' Вып.1.— (DLSrl^.

35. Клиническая иммунология: учеб. для1 студентов медиц. вузов / под ред. A.B. Караулова. — М.: Медиц. информационное агентство, 1999. 604 с.

36. Козьминых, В.О. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксала-тами в синтезе биологически; активных карбонильных соединений (Обзор. Часть 2): / В.О: Козьминых, В.И: Гончаров, E.H. Козьминых // Вестник ОГУ. -2007. -№4. — С. 121-129. ■■.::'■:•:■

37. Козьминых, В.О. Синтез, строение и биологическая активность азсд^лпи-ровиноградных кислот и их иминопроизводных (обзор) / В.О. Козьк^хяных, Е.Н. Козьминых // Хим.-фарм. журн.- 2004. Т.38, № 2. - С. 10-20.

38. Краснова, А.И. О фармакологической активности производных а-оксо-карбоновых кислот / А.И. Краснова, К.В. Яценко // Фармация в Х1Х1 веке: эстафета поколений: тез. докл. межвуз. науч. конф. Санкт-Петербург 2009. -С.100-101. .

39. Краснова, А.И. Реакция цен фальной нервной системы на изменение углеводного обмена / А.И. Краснова; Т.А. Юшкова,. В:В1 Юшков // . Вестник Уральской медиц: академ. науки. 2009.5 -. №2 (25): - С. 122--1»23.

40. Кудрин, А.Н. Метод Г.Н. Першина / А.Н. Кудрин, Г.Т. Пономарева // Применение математики в экспериментальной и клинической медццине> М.: Медицина, 1967. Гл. 9. - С. 209-210.

41. Лапочкин, О.В. Получение и изучение комплексных соединений ванади-ла с аминокислотами: глицин,. а-аланин, (3-аланин : автореф. дис. . канд. фарм. наук : 15.00.02 / О.В. Лапочкин; Пятигорск, 2008. - 24 с.

42. Лаптев, Д.Н. Иммунотерапия сахарного диабета 1-го типа: современное: состояние проблемы и ее перспективы. Часть 1. / Д.Н. Лаптев // Проблемы эндокринологии. 2009. - Т.55, № 4. - С. 24-33.

43. Лаптев, Д.Н: Иммунотерапия сахарного диабета 1-го типа: современное состояние проблемы и ее перспективы. Часть 2. / Д.Н. Лаптев // Проблемы эндокринологии. 2009.- T.55i № 5. -G. 31-37.

44. Лесков," ВШ; Лимфоциты, образующие розетки« с аутологичными. эритроцитами./ В.П. Лесков // Иммунология: — 1984. № 6. - G. 22-25.

45. Липсон, В;В. Современные средства для лечения сахарного диабета типа II: достижения и перспективы, поиска? / В ;В. Липсон^ В .В . Полторак, Н:И. Горбенко//Хим.-фарм:журн.— 1997. №11. - С. 5-9: .

46. Маркель, А.Л. К оценке основных характеристик поведения крыс в тесте: «открытого поля» / А.Л. Маркель // Жури, высш:.нервт деят. 1981'. - Т.31, № 2. - С. 301-307.

47. Машковский; М:Д1 Лекарственные средства. — 15-е изд., перераб., испр. и доп. —Mi: Новая волна, 2005: 1200 с:

48. Металлокомплексы ß-дикегонных производных / А.Д. Гарновский, И:Е. Уфлянд, И.С. Васильченко и др. // Рос. хим. журн. 2004. - Т. 48, № 1.- С. 5-14.

49. Нёдосугова, JI.B; Новые стратегии в лечении- сахарного диабета 2 типа / JI.B. Нёдосугова // Рус. мед. журн; -2004. № 12.- С. 732-736.

50. Новиков, Д. К. Справочник по "клинической иммунологии и аллергологии / Д.К. Новиков. Минск, 1987. - 223 с.

51. Один, В.И. Аутоиммунный сахарный диабет / В.И; Один ; под ред. A.A. Новикова. Спб. : ВМеДА, 2003. - 344 с.

52. О фармакологической активности метформина / С.В. Шмыкова, Д.Ю. Колташев; Б.А. Тарасов, А.И. Краснова // Вестник Перм. гос. фарм. акад. —

53. Пермь, 2009. -№ 5. С. 128-129.

54. Осложнения сахарного диабета (клиника, диагностика, лечение, профилактика) / М.Б. Анциферов, Г.Р. Галстян, Т.М. Миленькая и др.; под ред. И.И.Дедова. Москва, 1995. - 43с.

55. Пальчикова, Н;А. Количественная оценка чувствительности экспериментальных животных к диабетогенному действию аллоксана / H.A. Пальчиков ва; В:Г. Селятицкая; Ю:П: Шорин // Проблемы эндокринологии: — 1987. № 4. - С. 65-68. • '., -•. •

56. Пат. 3917645 США, МПК C07D 207/32. Pyrrolyacrilic acids with hypoglycemic activity / Т.Н. Althius ; патентообладатель и заявитель Pfizer Inc. № 318666 ; заявл. 26.12.1972 ; опубл. 04.11.1975. - 5 с.

57. Пат. 4093617 США, МПК CI C07D 487/04. 3,5,7 trisubstituted pyrazolol,5-a.pyrimidines / R.K. Robins, D.E. O'Brien, T. Novinson ; патентообладатель и заявитель: ICN Pharmaceuticals, Inc. № 653013; заявл. 2801.1976; опубл. 06.06. 1978.-9 с.

58. Пат. WO 88/09661, МПК C07D 2(53/08, А61К 31/42. ;Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents / D.A. Clark, M.R. Johnson ; заявитель,1. D: A.

59. Пат. WO 01/03682 А2, МПК А61К 31/00; Treatment of diabetes, and related pathologies / R. Sethi, . W. ITaque ; заявитель и патентообладатель Medicure, Inc. № PCT/1B00/01041; заяв:-13.07,2000; опубл. 18.01.2001.-41 с.

60. Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии / 1Г-Н- Пер-шин. М;: Медицина, 1971. - С. 100-117.

61. Пешкова, В.М. р-Дикетоны / В.М. Пешкова, Н.В- Мельчако^а. М:: . Наука; 1986:- 200 с. '■ ^

62. Поиск новых антидиабетичёсьмх веществ среди производных ^.роилпи-ровиноградных кислот / А.И. Краснова; Т.А. Юшкова; В.В. Юпеесов, Н.А. Цулина и др. // Человек и лекарство: тез. докл. XVI Рос. Нац: Ксдахр- : М:, 2009.-С. 680-681.

63. Ронин, B.C. Руководство к практическим занятиям по методам клинических лабораторных исследований: учеб; пособие / B.C. Ронин, F.M. Ста,— робииец. -М.: Медицина, 1989. — 320 с.

64. Рудакова, Г.В. Синтез и гипогликемическая активность некоторых мо— ноамидов и ацилгидразидов фталевых кислот : дис. . канд. фарм. наук:г 15.00.02, 14.00.25 / Г.В. Рудакова. Пермь, 2006. - 146 с.

65. Седова, А.Б. Лекарственные растения в лечении сахарного диабета. / . А.Б. Седова, Е.В. Зорина ; под "ред; Г.И. Олешко. Пермь : ГОУ В Г ГО

66. ПГФА Росздрава», 2006. 227 е.: ил.

67. Синтез биологически: активных^ органических соединению ванадия- /

68. A.И; Краснова, Н.А. Пулина, Т.А. Юшкова и др. // Химия поликарбонильных соединений: материалы регион; науч:-иракт. молодежной школы-конф; — Пермь: Изд-во ПНУ, 2009Г— СГ 40-41. •

69. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А. Пулина,

70. B.В. Залесов, В.В. Юшков и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2008. №2. — С. 37-40;,

71. Синтез и гипогликемическая активность алкиламидов 2-амино— ZEL -,3,4-тиадиазол-5-сульфонил и 5-сульфамил-1,3,4-тиадиазол-2-оксаминовоЙг жис-лоты / В.П. Черных, Ж.П. Булуда, П.А. Безуглый и др. // Хим.-фарм. ^^<сгурн. 1980. - Т. 14, № 2. - С. 33-37.

72. Синтез и гипогликемическая активность новых производных тисх^еми-карбазида / Т.Р. Овсепян, Г.Е. Габриелян, Э.Р. Диланян и др. // Хим.-сЗЬвсарм. журн. — 1999. № 11. — С. 12-13. - . •

73. Синтез и гипогликемическая активность производных азолопирщч^зпгиди-нов / С.М. Десенко, В.В. Липсон, Н.И. Горбенко и др. // Хим.-фам. жу^рн. — 1995.-№4.-С. 37-38.

74. Синтез, и гипогликемическая активность сульфонамидо-1,3,4-тнг^^!.диа-золов / А.Х. Аветисян, Т.Р. Овсепян, Н.О. Степанян и др. // Хим.-слЬз»:арм. журн.-1981.-Т. 15, №6.-С. 69-72.

75. Синтез и фармакологическая активность оксованадиевых компл^^сессов производных ароилпировиноградных кислот / H.A. Пулина, Т.А. Юииз^сова, А.И. Краснова и др. // Вестник Перм. гос. фарм. акад. — Пермь, 2010. — JNkö. -С. 138-141.

76. Синтез и- физиологическая активность 2,3,4,5-тетрагидр<ц>—1Н-пиридо4,3-Ь.индолов / A.B. Иващенко, О.Д. Митькин, М.Г. Кадиева др.] // Успехи химии. 2010. - Т. 79, №-4. - С. 325-347.

77. Синтез, антитромбиновая • и противотуберкулезная активность Z—тид-разинопроизводных метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот / <Ц^.Ю. Солодников, Г.Д. Майлс, О.П. Красных и*др. // Хим.-фарм. журн. 2Q» <02. — Т. 36, №5. с. 10-11.

78. Синтез, свойства и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-г==гд~>ил2.гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / A.B. Милютин, JI.P. Амирова; Й.В. Крылова и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 31, № 1.-С. 32-35.

79. Хаитов, P.M. Динамика нарушений показателей клеточного и гуморального иммунитета» у больных инсулинзависимым сахарным диабетом / P.M. Хаитов //Проблемы эндокринологи и. — 1992. № 2. - С. 8-12!

80. Химия оксалильных производных метилкетонов. IX. Взаимодействие 5арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с: аммиаком и ароматическими аминами / Ю;С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова; С.П. Тендрякова и др. // Журн. орган. химии. 1978. - Т. 14, Вып. 1. - С. 160-163.

81. Химия оксалильныхпроизводных метилкетонов. VII. Синтез и свойства ариламидов.ароилпировиноградных кислот / Ю.С. Андрейчиков, С.П. Тендрякова,.Ю^А.Налимова и др. //Журн. орган, химии. 1977. -Т.13, Вып. 3. -С. 529-531.

82. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / Ю.С. Андрейчиков, B.JT. Гейн, В.В. Залесов и др.; под ред. Ю.С. Андрейчикова. — Пермь : Изд-во Перм. ун-та, 1994. 211 с.

83. Шутенко, Ж.В. .Поиск антидиабетических и кардиопротекторных лекарственных средств среди ингибиторов Р-окисления (обзор литературы) / Ж.В. Шутенко //Хим.-фарм. журн. 1991. -Т. 25, № 7. - С. 4-11.

84. Юшкова, Т.А. Клеточная иммунодиагностика инфекционных заболеваний. и их осложнений со стороны центральной нервной' системы : автореф: дис. . докт. мед. наук / Т.А. Юшкова. — Челябинск, 1998. — 41 с.

85. A salen-manganese catalytic free fadical scavenger inhibits type 1 diabetes and islet allograft rejection / A.P. 01cott,.G.Tocco, J: Tian et al. // Diabetes. — 2004. Vol. 53. - P. 2574-2580.

86. Albert, A. Selective toxicity: the physico-chemical basis of therapy / A. Albert. London ; New York : Chapman and Hall, 1985: - 750 p.

87. Alloxan diabetic neuropathy / H. Powell, D. Knox, M.D. Sun Lee et al. // Neurology. 1977. - Vol. 27, № 1. - P. 60-63.

88. Anderson, R.A. Chromium in the prevention and control of diabetes / R.A. Anderson // Diabet. Metabol. 2000. - № 26. - P. 22-27.

89. Anti-influenza virus activities of 4-substituted 2,4-dioxobutanoic a.cid inhibitors,/ J.G. Hastings, H: Selnick^ B. Wolanski et al. // Antimicrob. Agents Chemometr. 1996. - Vol. 40, № 5; - P. 1304-1307.

90. Bailey, CJ: New pharmacological approaches to glycemic control / Diabetes Reviews.- 1999. -№ 7.-P. 94-113.;-.

91. Baron, S.H. Salicylates as hypoglycemic agents / S.H. Baron // Diatoet. Care. 1982.-№5.-P. 64-71.

92. Barrio, A.ID:1 Pbtentiàliuse of vanadium compounds in therapeutics / A.D. Barrio, B.S. Etcheverry // Cur. Med.: Chem: 2010. - Vol.17, № 31, - P. 36323642. ' . ■ ' •• . ' ■ T?i- : > ' • .

93. B'ehzadi, K. Preparation; characterization and reactions of vanadium(IV) (3-diketonate complexes / K. Behzadi; A. Thompson //J; Less Common Metals. — 1987.-Vol. 128.-P. 281-296.

94. Bjorkling, F. Insulinotropic action of novel succinic acid esters /. F. Bjorkling, F. Malaisse-Lagae, W.J. Malaisse // Pharmacological Research. — 1996. - Vol. 33, Iss. 4-5. — P; 273-275:- ■

95. Blank, B. Synthesis of 1,2,4-triazoles as potential hypoglycemic agents / B.

96. Blank, D.M. Nichols, P.D. Vaidya // J. Med. Chem. 1972. - Vol. 15, № 6. -694-696.

97. Bloomgarden, Z.T. Aspects of Insulin Treatment / Z.T. Bloomgarden // DI— abet. Care. -2010. Vol. 33, №1. - e. 1-6.

98. Boyd, D.W. Vanadium: a versatile biochemical effector with an elusive bio— logical function / D.W. Boyd, K. Kustin«// Adv. Inorg. Biochem. 1984. - №6. — P. 311-365.

99. Brichard, S.M'. Marked improvement of glucose homeostasis in diabetica ob/ob mice given oral vanadate / S.M. Brichard, C.J1 Bailey, J.C. Henquin // DI— abetes. 1990. - Vol. 39, №41. - P. 1326-1332.

100. Brownlee, M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complicate— tions / M. Brownlee // Nature. 2001: - Vol. 414. - P. 813-820.

101. Charreire, J. Binding of autologous erythrocytes* to immature T-cells / Charreire, J.-F. Bach // Proc. Nat. Acad: Sci. USA. 1975. - Vol. 72, № 8. -3201-3205.

102. Chausmer, A.B. Zinc, insulin and diabetes / A.B. Chausmer // J. Am. Col-leg. Nutr. 1998. - Vol. 17, № 2. - P. 109-115.

103. Chemistry and* insulin-mimetic properties of bis(acetylacetonate)oxovo— nadium (IV) and derivatives / S.S. Amin, K. Cryer, B. Zhang et al., // Inors^. Chem. 2000. - Vol. 39, Iss. 3. - P. 406-416.

104. Columnar metallomesogens: vanadyl complexes derived from P,5-triketon.es / R. Lin; C.-H. Tsai, M.-Q. Chao et al. // J. Mater. Chem. 2001. - Vol. 11. -359-363.

105. Comparison between the insulinotropic potential often new esters of succinic acid / L. Ladriere, A. Laghmicha, F. Malaisse-Lagaea et al. // Eur. J. Pharrra.r S- 1998. Vol. 344, Iss. 1. - P. 87-93.

106. Comparison of anti-hyperglycemic effect amongst vanadium, molybdenum1.and other metal maltol complexes / K.H. Thompson, J. Chiles, V.G. Yuen et a!.1. // J. Inorg. Biochem. 2004. - Vol. 98, Iss. 5. - P. 683-690.t

107. Coordination chemistry and insulin-enhancing behavior of vanadium complexes with maltol C6H6O3 structural isomers / K. Saatchi, K.H. Thompson, B.O;

108. Patrick et al. // Inorg. Chem. 2005. - Vol: 44, Iss. 8. - P. 2689-2697.5

109. Cysteine methyl ester-oxovanadium (IV) complex, preparation and characteI1 rization / H. Sakurai, Y. Hamada; S. Shimomura et al. // Inorg. Chim. Acta. —1. J 1980.-№46.-P. 119-120.

110. Davis, C.M. Chromium oligopeptide activates insulin receptor tyrosine kinase activity / C.Mt Davis, J.B. Vincent // Biochem. 1997. - №36.-P. 4382-4385.

111. Design and synthesis of novel imidazoline derivatives with potent antihyperfglycemic activity in a rat model of type 2 diabetes / L. Crane, M. Anastassiadou,

112. S.H: Hage et al. // Bioorg. Med. Chem. 2006. - Vol. 14, № 22. - P. 7419-7433.

113. DiSilvestro, R.A. Zinc in relation to1 diabetes and oxidative disease / R.A.

114. DiSilvestro // J. Nutr. 2000. - Vol«. 130. - S. 1509-1511.

115. Dodge, R.P. Crystal structure of vanadyl bisacetylacetonate. Geometry oft vanadium in fivefold coordination / R.P. Dodge, D.H. Templeton, A. Zalkin // J.

116. Chem. Phys. 1961. - Vol. 35, Iss.- h - P: 55-67.

117. Douglas, D.E. Higher aliphatic 2,4-diketones: a ubiquitous lipid class withchelating properties, in search of a physiological fuction / D.E. Douglas // J. Lipid

118. Research. 1991. - Vol. 32. - P. 553-558.

119. Eddy, N.B. Syntetic analgesics. II. Dithienylbutenyl and dithienylbutylamines / N.B. Eddy, D J. Leimbach //<J. Pharmacol. Exp. Ther. 1953. - Vol. 107.-P. 385-393.j 181. Effect of chromium picolinate on insulin sensitivity in vivo / W.T. Cefalu,I

120. A.D. Bell-Farrow, J. Stegner et al. // J. Trace Elem. Exp. Med. 1999. - № 12.1. P. 71-83. <- .1f 182. Effect of vanadium on glucose metabolism in vitro / E.L. Tolman, E. Barris,

121. M. Burns et al. // Life Sei. 1979. - № 25. - P. 1159-1164.

122. Effect of vanadium on insulin sensitivity in patients with impaired glucose tolerance / O. Jacques-Camarenaa, M. Gonzälez-Ortiza, E. Martinez-Abundisa et al. // Ann. Nutr. Metab. 2008. - Vol. 53, No. 3-4. - P. 195-198.

123. Effects of vanadium complexes with organic ligands on glucose metabolism: a comprasion study in diabetic rats / B.A. Reul, S.S. Amin, J.P. Buchet et ah. // Br. J'. Pharmacology. 1999. - Vol. 126. - P. 467-477.

124. Eistetter,.K. Synthesis and hypoglycemic activity of phenylalkyloxiranecar-boxylic acid derivatives / K. Eistetter, H.P.O. Wolf // J. Med. Chem: — 1982. -Vol. 25, №2.-P. 109-113. " "" "

125. Etuk, E.U. Animals models for studying diabetes mellitus / E.U. Etuk // Agric. Biol. J. N. Aim -2010. № 1(2). - P. 130-134.

126. Fatutta, S. Sull'estere etilico dello acido p-fenil-benzoilpiruvoicoe e su alcu-ni suoiprodotti di ciclizzatione / S. Fatutta, M. Balestra// Gazz. Chim. Ital. -1958. -Vol. 88, № 10. P. 899-909.

127. From ligand to complexes: inhibition of human immunodeficiency virus type1 integrase by ß-diketo acid metal complexes / M. Sechi, A. Bacchi, M. Carcelli et al. // Ji Med: Chem. 2006. - Vol'. 49; № 14. - P. 4248^1260:

128. Giugliano D. Studies on the mechanism of salicylate-induced increase of insulin secretion in man / D. Giugliano, D. Cozzolino, A. Ceriello // Diabete et metab. 1988. - Vol. 14, № 4. - P. 431-436.

129. Glycemic control from 1988 to 2000 among U.S. adults diagnosed with type2 diabetes: a preliminary report / C.E. Koro, S.J. Bowlin, N. Bourgeois et ah. // Diabet. Care. 2004. - Vol.27, №1. - P. 17-20.

130. Gross, R. Imidazolines stimulate insulin secretion from perfused rat pancreas / R. Gross, G. Bertrand, G. Ribes // Diabetologia. 1991. - Vol. 34. - № 2. - P. 89.

131. Heyliger, C.E. Effect of vanadate on elevated blood glucose and depressed cardiac performance of diabetic rats / C.E. Heyliger, A.G. Tahiliani, J.H. McNeill // Science. 1985. - Vol. 227, Iss. 4693 - P. 1474-1477.

132. Hypoglycemic activity, at derivatives of 4-aril-2-hydroxy-4-oxo-2-butenoic acids / T.A. Yushkova, N.A. Pulina, V.V. Yushkov, A.I. Krasnova // Abstracts of paper the 3rd China-Russia International Symposium on Pharmacology. — Harbin, 2008. P. 21-22.

133. Hypoglycemic activity at derivatives of 4-aryl-2-hydroxy-4-oxo-butenoic acids / V.V. Yushkov, N.A. Pulina, A.I. Krasnova // Asian J. Pharmacodynam: Pharmakokinet. 2008. - Vol. 8, № 3. - P.169.

134. In vivo- antidiabetic actions ofnaglivan, an organic vanadyl compound, in streptozotocin-induced diabetes / M.C. Cam, G.H. Cros, J J. Serrano et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1993. - Vol. 20, Iss. 2. - P. 111-121.

135. Insulin mimetic effect of tungsten-compounds on isolated rat adipocytes / A. Topic, M. Milenkovic, S. Uskokovic-Markovic et al. // Biol. Trace Elem. Res. -2009.-Vol. 134, №3.-P. 296-306:

136. Insulin-mimetic action of vanadyl complexes / Hi Sakurai, K. Tsuchiya, M. Nukatsuka et al. // Jl Clin. Biochemc Nutr. 1990. - № 8. - P. 193-200:

137. Insulin-mimetic vanadyl-dithiocarbamate complexes / H. Sakurai, H. Wata-nabe, H. Tamura et al. // Inorg. Chim. Acta.-1998. Vol. 283, Iss.l. - P.175-183.

138. Jones, M. M. Some vanadyl complexes with 3-diketones / M.M. Jones // J. Am. Chem. Soc. 1954. - Vol. 76, Iss. 23. - P. 5995-5997.

139. King, H. Global Burden of Diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections / H: King, R.E. Aubert, W.H. Herman // Diabetes Care. — 1998.-№9.-P. 1414-1431.

140. Landry, B. Synthesis and structure of a novel copper (II) nitrate complex of2,4-dioxo-4-phenylbutanoic acid / B.R., Landry, M.M. Turnbull, B. Twamley // J; of Chem; Crystallography. 2007. - Vol. 37, №2. - P. 81-86.

141. Lehninger A.L. The metabolism of acetopyruvic acid7 A.L. Lehninger // J. Biol; Chem. 1943.-Vol. 148.-P. 393-404.

142. L'emploi thérapeutique des derives du vanadium / B. Lyonnet, M; E. Martz, E. Martin // La Presse Med. 1899: - P. 1191 -1192.

143. Leslie, R.D. Type 1 diabetes andllaterifcautoimmune diabetes imadults::one • end^ofîthe rainbow / RiE); Leslie, .RV.Wiliiains, Pi Pozzilli <// J! Clin* Endocrinol! Metab. 2006. - Vol. 91. - P; 1654-1659;

144. Macara, I.G. Vanadium an clement in search of a role / I.G. Macara // Trends;Biocheim;Sci: - 19801— Vol;.5; Iss.4; — P: 92-94! •

145. Maurin, C. Improved preparation and structural investigation^ of 4-aryl-4-oxo-2-hydroxy-2-butenoic. acids and methyl esters / G. Maurin, F. Bailly, P. Cotelle // Tetrahedron. 2004.- Bd. 60.- P:6479-6486.

146. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy// Diabet. Care. 2009; — Vol1; 32,№1.-p.i-9. ; ' 'v:-.

147. Meister, A. Enzymic hydrolysis of 2,4-diketo acids / A. Meister, J.P. Green-stein // J. Biol. Chem. 1948. - Vol; 175. - P. 573-588.

148. Métallo—allixinate complexes, with anti-diabetic: and anti-metabolic syndrome activities / Hi Sakurai;. A. Katoh; T. Kiss-et al. // Metallbmics. 2010; -№ 2.-P. 670-682.

149. Meyer, J; A perspective on the: role of metals in diabetes: past findings and possible future directions / J; Meyer, DiM;.Spence // Metallbmics.,— 20091 №K -P. 32-41.

150. Mhasalkar, M.Y. Further studies in substituted 4H-l,2,4-triazoles for possible hypoglycemic activity / M.Y. Mhasalkar, M;H. Shah, S.T. Nikam // J: Med; Chem. 1971. - Vol. 14, №-3. - P. 260-262.

151. Morgan, C.L. Relationship between diabetes and mortality. A population study using record linkage / C.L. Morgan, C.J. Currie, J.R. Peters. // Diabetes

152. Care.- 2000.-№23.-P. 1103-1107.

153. N-Acylphenylalanines and related compounds. A new class of oral hypoglycemic agents / H. Shinkai, K. Toi, I. Kumashiro et al. // J. Med. Chem. 1998. — Vol. 31, № 11.-P. 2092-2097.

154. Nathan, D.M. Finding new treatments for diabetes how many, how fast. how good? / D.M. Nathan // N. Eng. J. Med. - 2007. - Vol.356; № 5. - P. 437-440.

155. Negwer, M: Organic-chemical1 drugs and their synonyms / M. Negwer. — Berlin.: Akademie-Verlag, 1987. Vol«. 1. - 816 P., Vol. 21 - 1654 P.

156. New antidiabetic vanadyl-pyridone-complexes: effect of equivalent-transformation of coordinating atom1 in the ligand / H. Sakurai, A. Tamura, J: Fugono et al. // Coord. Chem. Rev. 2003.'- Vol. 245, Iss. 1-2. - P. 31-37.

157. Oke, J.M. Sugar reducing activities of substituted amides of 5-alkyl 1,3,4-thia-diazole-2-oxamine acid / J.M. Oke, V.P. Cherynk // J. Pharm; (U.S.S.R ). -1981'. №4. — P: 34-36.

158. Oke, J.M. The oral* hypoglycemic activity of 2,5-dioxamide derivatives of 1,3,4-thiadiazole / J.M. Oke, M.O. Olowookorun // Japan1. J. Pharmacol. 1989. -Vol. 49;-P. 135-138.

159. Oral vanadyl sulfate in treatment of diabetes mellitus in rats*/ S. Ramanad-ham, J. J. Mongold, R. W. Brownsey et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1989. - Vol. 257, Iss. 3. - P. 904-911.

160. Orally active and long-term acting insulin-mimetic vanadyl complex: Bis(picolinato)oxovanadium (IV)-/ H.- Sakurai, K. Fujii, H; Watanabe // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 214, Iss. 3. - P. 1095-1101'.

161. Pearcel; E. L. Enhancing CD8*T-cell memory by modulating fatty acid-metabolism / E. L. Pearcel, M. C. Walshl, P. J. Cejasl? et al.»// Nature. 2009. -Vol. 460.-P. 103-107.

162. Peroxovanadium compounds. A new class of potent phosphotyrosine phosphatase inhibitors which are insulin mimetics /B.I. Posner, R. Faure, J.W. Burgess // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269; - P. 4596-4604.

163. Polypharmacy with oral antidiabetic agents: an indicator of poor glycemiccontrol / C J. Willey, S.E. Andrade, J. Cohen et al. // Am. J. Manag. Care. — 2006.- №12.-P. 435-440.

164. Powell, S. R. The antioxidant properties of zinc / S.R. Powell // J. Nutr. — 2000. Vol. -130. - P. 1447-1454.

165. Recent and emerging anti-diabetes targets / M.L. Mohler, Y. He, Z. Wu et al. // Med. Research Rewiews. 2009. - Vol. 29, № 1. - P. 125-195.

166. Repaglinide and related hypoglycemic benzoic acid derivatives / W. Grell, R. Hurnaus, G. Griss et al. // J. Med. Chem.-1998. -Vol».41, № 26. P. 52195246:

167. Sakurai, H. A new concept: the use of vanadium complexes in the treatment of diabetes mellitus / H. Sakurai // Chem. Rec. 2002. - Vol. 2. - P. 237-248.

168. Sakurai, H. Chemistry and biochemistry of insulin-mimetic vanadium and zinc complexes. Trial for treatment of diabetes mellitus / H. Sakurai, A. Katoh, Y. Yoshikawa//Bull. Chem. Soc. Japan. 2006.-Vol. 79, № 11.-P. 1645-1664.

169. Saltiel, A.R. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism / A.R. Saltiel, K.C. Ronald // Nature. 2001. - Vol. 414. - P. 799-806.

170. Sathyanarayana, D.N. Simple malonate and maleate complexes of oxovana-dium(IV) / D.N. Sathyanarayana, C.C. Patel // Bull. Chem. Soc. Japan. 1967. -Vol. 40, №4.-P. 794-797.

171. Sathyanarayana, D.fN. Studies, on oxovanadium (IV) oxalate hydrates / D. N. Sathyanarayana, C. C. Patel // J. Inorg. Nucl. Chem. 1965. - Vol. 27, Iss.2. - P. 297-302.

172. Sekar, N. Vanadium salts as insulin substitutes: mechanisms of action, a scientific and therapeutic tool in diabetes mellitus research / N. Sekar, J. Li, Y. Shechter// Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1996. - Vol. 31, № 5-6. - P. 339-359.

173. Selbin, J. The chemistry of oxovanadium (IV) / J. Selbin // Chemical reviews. 1965. - Vol. 65, № 2. - P. 1-34.

174. Shahzadi, S. Oxovanadium (IV) esters of ciprofloxacin: their characterization and potentiometric study / S. Shahzadi, S. Ali // Afr. J. Pure Appl. Chem. -2008. Vol: 2, № 6. - P. 55-60.

175. Sheela, A. New diketone based5 vanadium complexes as insulin mimetics / A. Sheela; S. Mohana Roopan; R. Vijayaraghavan // European J. Med. Chem. — 2008:.— Vol. 43, Iss. 10. — Pi 2206-2210:': •

176. Studies on antidiabetic agents. VII. Synthesis and hypoglycemic activity of 4-oxazoIeacetic acid derivatives / K. Meguro, H. Tawada, Y. Sugiyama et al. // Chem. Pharm. Bull. 1986. - Vol. 34,-P. 2840-2851.1. A I

177. Subasinghe, S. The insulin-mimetic action of Mn : involvement of cyclicnucleotides and insulin in the regulation of hepatic hexokinase and glucokinase / S; Subasinghe, A. L. Greenbaum, P. McLean // Biochem. Med. 1985. - Vol. 34, Iss. 1.-P. 83-92. .

178. Synthesis and hypoglycemic: activity of some phathalimide derivatives / S.Pl. Mahapatra, P: Ghode,:D.K. Jain et al. // J. Pharm. Sci. Res. 2010. - Vol. 2, № 9;-P; 567-578.

179. Thompson, K.H. Coordination'chemistry of vanadium in metallopharma-ceutical candidate compounds / K.H. Thompson, C. Orvig // Coordination Chemistry Reviews.-2001.-Vol. 219-221.-P. 1033-1035.

180. Thompson, K.H. Design of vanadium compounds as insulin enhancing agents / K.H. Thompson, G. Orvig //Dalton Trans. 2000. - №17. - Pi 2885-2892.

181. Thompson, K.H. Vanadium and diabetes / K.H. Thompson // BioFactors. — 1999.-Vol. 10, Iss. l.-P. 43-51.

182. Thompson, K.H. Vanadium compounds as insulin mimics / K.H. Thompson, J.H. McNeill, C. Orvig // Chem. Rev. 1999. - Vol. 99. - P. 2561 - 2571.

183. Toxicology of vanadium compounds in diabetic rats: the action of chelating agents on vanadium accumulation / J.L. Domingo, M. Gomez, D.J. Sanchez et al. // Mol. Cell. Biochem. 1995. - Vol. 153. - P.' 233-240.

184. Two generations of insulinotropic imidazoline compounds / S. Efendic, A.M. Efanov, P. Berggreniet al. // Diabetes. 2002. - Vol. 51, Iss. 3. - P. 448-454.

185. Vanadium as an insulin mimetic Electronic resource. — Режим доступа' : http: // www. scribd." com / doc / 12609602 / Vanadium-as-an-insulin-mimetic.

186. Vanadyl-biguanide complexes as potential synergistic insulin mimics / L. C. Y. Woo, V.G. Yuen, K.H. Thompson et al. // J. Inorg. Biochem. 1999. - Vol. 76.-P. 251-257.

187. Vanadyl-thiazolidinedione combination agents for- diabetes therapy / T. Storr, D. Mitchell, P: Buglyo et al. // Bioconjug. Chem. 2003. - Vol: 14, №> 1. -P: 212-221.

188. Wild, S. Global Prevalence of Diabetes./ S. Wild; G. Roglic, A. Green- et al. // Diabetes Care. 2004. - Vol: 27, № 5. - P. 1047-1053.

189. Wislicenus, W. Ueber die einwirkung von metylalkohol auf salze shwacher säuren / W. Wislicenus, W. Stocber // Chem. Berichte. 1902. - Bd. 35, № 1. -P. 539-550.

190. Yount, E.A. Studies on the inhibition of gluconeogenesis by oxalate / E.A. Yount, R. A. Harris // Biochim. Biophys. Acta. 1980. - Vol. 633, Iss. l.-P. 122-133. . ' :/ r

191. Zimmet, P. Global and societal implications of diabetes epidemic / P. Zim-met, K.G. Alberti, J. Shaw // Nature. 2001. - 414. - P. 782-787.