Синтез и изучение взаимосвязи структура – активность N-арилзамещенных производных 1,3-диазинона-4 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Жогло, Елена Николаевна

• Жогло, Елена Николаевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Жогло, Елена Николаевна

Оглавление

Введение

Глава 1 Перспективы синтеза новых производных 1, З-диазинона-4

(Обзор литературы)

1.1 Способы формирования ядра 4-оксопиримидина

Реакции циклоконденсации в синтезе

1.1

1,4-дигидро-4-оксопиримидинов

Замена гетероатома в гетероциклической системе

оксазинония

Синтез производных 4-оксопиримидина на основе реакционноспособных групп

1.2 Способы получения хиназолинонов-4

Реакции гетероциклизации, приводящие к

1.2

хиназолинонам-4

1.2.2 Замена гетероатома в ядре бензоксазинона

Синтез производных хиназолинона-4 на основе

1.2

реакционноспособных групп

1.3 Биологическая активность производных 1,З-диазинона-4

Заключение по обзору литературы

Экспериментальная часть

Прогноз биологической активности N-арилзамещенных

Глава

производных 1, З-диазинона-4 и их ациклических предшественников

Прогноз биологической активности новых производных

1,4-дигидро-4-оксопиримидина

Использование логико-структурного подхода и

2.1

компьютерной программы PASS для прогноза

биологической N-арилзамещенных производных

1,4-дигидро-4-оксопиримидина

Молекулярный докинг производных 2.1.2 1,4-дигидро-4-оксопиримидина с помощью программы

AutoDock 4.0

Прогноз биологической активности новых производных

хиназолинона-4 и их ациклических предшественников

Использование логико-структурного подхода и

2.2.1 компьютерной программы PASS

в прогнозе активности целевых соединений

Молекулярный докинг хиназолинонов-4 и их

2.2.2 ациклических предшественников с помощью программы AutoDock 4.0

Выводы

Глава 3 Синтез N-арилзамещенных производных 1, З-диазинона-4

и их ациклических аналогов

Синтез N-арилзамещенных производных 1,4-дигидро-4-

оксопиримидина (Обсуждение результатов)

Синтез 2,6-диметил- и 2,6-диэтил-^арилзамещенных производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина с электронодонорными и электроноакцепторными

заместителями

Синтез N-аралкилпроизводных

3.1

1,4-дигидро-4-оксопиримидина

3.1.3 Синтез гидрохлоридов 1,4-дигидро-4-оксопиримидина

Синтез стирилпроизводных 1,4-дигидро-4-

3.1

оксопиримидина

3.2 Синтез хиназолинонов-4 и их предшественников -

амидов 2-бензоиламинобензойной кислоты

Синтез амидов 2-бензоиламинобензойной и

3.2

2-аминобензойной кислот

3.2.2 Синтез производных хиназолинонов-4

Глава 4 Методики синтеза полученных соединений

Выводы

ч

Глава 5 Биологическая активность и количественные соотношения взаимосвязи «структура-активность»]\-арилзамещенных производных 1, З-диазинона-4

5.1 Влияние синтезированных соединений на ЦНС

Анксиолитическая активность синтезированных

5.1

соединений

Изучение церебропротекторного, антигипоксического и

5.1.2 антиоксидантного действия синтезированных

соединений

Противовоспалительная активность синтезированных

соединений

Актопротекторная активность N- арилзамещенных

5

про.изводных 1,З-диазинона-4

Определение острой токсичности «соединений-лидеров»

по методу Кербера

Количественные соотношения взаимосвязи «структура-

активность» производных 4-оксопиримидина

Выводы

3 Заключение

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и изучение взаимосвязи структура – активность N-арилзамещенных производных 1,3-диазинона-4»

Введение

Актуальность темы. Целенаправленный поиск новых биологически активных соединений, базирующийся на молекулярном моделировании с последующим целенаправленным синтезом, является актуальной задачей современного здравоохранения. Ядро 4-оксопиримидина и его бензаннелированпого аналога хиназолин-4-она вносит основной вклад в проявление анксиолитической, седативной, ноотропной, иммунотропной, противовоспалительной активности. Сродство с эндогенными пиримидиновыми основаниями, высокая биологическая активность, а также сравнительно низкая токсичность благоприятствуют дальнейшему исследованию новых фармакологически активных производных в ряду 1,3-диазинона-4. Психическим заболеваниям отводится особое место из-за сложности их лечения и не всегда выявленной этиологии. Для устранения симптомов страха, тревожности, которые сопутствуют этим заболеваниям, применяют анксиолитические препараты. Вопросы эффективности и безопасности анксиолитиков актуальны для современной фармацевтической науки.

В терапии психопатологий до последнего времени в большинстве случаев использовались препараты бензодиазепинового ряда. Обладая широким спектром действия и быстротой достижения терапевтического эффекта, они не лишены значимых побочных эффектов, которые ограничивают их применение. К числу побочных эффектов можно отнести нарушение координации, внимания, когнитивных функций, а также синдром отмены и их предметно-количественный учет [5].

Таким образом, поиск анксиолитических средств, лишенных побочных эффектов бензодиазепинов, среди гетероциклических производных 1,3-диазинона-4 является актуальным для фармацевтической науки.

Степень разработанности темы. В настоящее время появилась тенденция к поиску соединений с изолированными анксиолитическими свойствами, способными снизить до минимума отрицательные эффекты приема бензодиазепинов [6].

В фармацевтический оборот вошел новый эффективный бензоксазиновый анксиолитик этифоксии, не обладающий побочными эффектами бензодиазепинов, терапевтический эффект которого появляется уже через неделю после начала применения [18,70]. Однако подобных препаратов на фармацевтическом рынке крайне мало, следовательно, поиск новых анксиолитических препаратов -аналогов по действию этифоксину в ряду 1,3-диазинонов-4, перспективен. Одним из путей формирования нуклеозидного центра ядра 4-оксогшримидинов является использование первичных аминов и их производных в сочетании с соответствующей карбонильной составляющей.

В этом случае возможно широко варьировать различными фармакоформными заместителями в положении N-1 гетероциклического ядра.

Исходя из этого, нами осуществлен целенаправленный синтез производных 1,3-диазинона-4, обладающих анксиолитической, нейролептической, церебропротекторной и противовоспалительной активностью. Цель и задачи ' исследования. Целыо настоящего исследования является молекулярное моделирование и целенаправленный синтез производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников, обладающих анксиолитической, церебропротекторной, противовоспалительной,

антигипоксической и актопротекторной активностями. Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Обосновать целевые структуры производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников с применением логико-структурного подхода (ЛСП).

2. С использованием компьютерных программ PASS и Autodock 4.0 осуществить предварительный анализ фармакологических свойств прогнозируемых структур.

3. Оптимизировать условия синтеза производных 4-оксопиримидина.

4. Подтвердить целесообразность использования изатового ангидрида для синтеза N-ариламидов 2-аминобепзойной и N-бензоиламинобензойной кислот.

5. Разработать оптимальные пути синтеза 2-фенил и 2-метил Ы-арилзамещеиных производных хиназолинона-4.

6. Осуществить синтез целевых структур и на основании данных фармакологического скрининга выявить соединения-лидеры.

7. Исследовать функциональные зависимости между квантово-химическими параметрами синтезированных соединений и их биологической активностью. Научная новизна. На основе молекулярного моделирования виртуальных структур, обладающих психотропными и противовоспалительными свойствами, осуществлен синтез Ы-арилзамещенных производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников. Модифицирована методика синтеза ]Ч-арил-4-оксопиримидинов путем замены ДМСО на ДМФА.

Впервые осуществлен синтез И-арилзамещенных производных, содержащих стирильный фрагмент в положении 2 гетероциклического ядра, взаимодействием 4-оксопиримидинов с 2-гидроксибензальдегидом в присутствии полярного апротонного растворителя ДМСО.

Оптимизированы условия синтеза бензиламида

]\[-бензоиламинобензойной кислоты на основе изатового ангидрида. Подтверждены преимущества этого метода синтеза по сравнению с ранее апробированным методом [11]. Так, использование изатового ангидрида вместо 2-фенилбензоксазинона-4 приводит к повышению выхода целевого продукта на 20%.

Предложен удобный метод получения гидрохлоридов хиназолинона-4, основанный на переводе основания в соль из трудноразделимой смеси, содержащей целевой продукт и его ациклический предшественник.

Фармакологические исследования целенаправленно синтезированных соединений подтвердили прогнозируемые для них анксиолитическую, церебропротекторную, противовоспалительную и актопротекторную активности.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость. Разработаны условия циклоконденсации Н-ацил-(3-кетоамидов с первичными ароматическими аминами, стирилирования 4-оксопиримидинов и

замены гетероатома кислорода на азот в кислородсодержащих гетероциклических системах. Выявлено, что следующие молекулярные дескрипторы: энергии НСМО, автокорреляции Морана на основе Ван-дер-Ваальсовых объемов атомов, индекс связности 6 порядка и коэффициент ароматичности коррелируют с данными анксиолитической активности производных 4-оксопиримидина.

Практическая значимость работы. С использованием разработанных и модифицированных методик получено 48 соединений, относящихся к Ы-арилзамещенным производным 1,3-диазинона-4 и их ациклическим предшественникам. Из общего числа синтезированных соединений: 8 проявляют анксиолитическуга активность, 5 - нейролептическую, 2 - церебропротекторную, 1 - антигипоксическую, 10 - противовоспалительную, 2 - актопротекторную. Модифицированные методики синтеза стирильных производных Ы-арил-4-оксопиримидинов, а также получение на их основе спиранов внедрены в НИР кафедр органической химии Южного федерального университета (РГУ). По материалам диссертации составлено информационное письмо «Поиск и изучение анксиолитической активности биологически активных соединений в ряду 2-стирилпроизводных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина», которое передано на кафедру фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института -филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ для дальнейших углубленных фармакологических исследований.

Методология и методы исследования. Синтез производных 4-оксопиримидина и амидов о-бензоиламинобензойной кислоты был реализован по модифицированной методике, заключающейся в замене ДМСО на ДМФА, что привело к увеличению выхода целевых соединений на 10-15%. Подтверждение строения синтезированных соединений проводилось с использованием спектральных методов анализа. Изучение фармакологической активности проведено в соответствии с методологией классической фармакологии.

Положения, выносимые на защиту. 1. Результаты молекулярного моделирования Ы-арилпроизводных 1,3-диазинона-4, оказывающих влияние на ЦНС.

2. Модификация метода синтеза производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина из 1ч[-ацил-|3-кетоамидов и замещенных ароматических аминов.

3. Синтез амидов 2-аминобензойной и М-бензоиламинобензойной кислот на основе изатового ангидрида.

4. Разделение смеси амидов 1чГ-бензоиламинобензойной кислоты и хиназолинонов-4 путем перевода последних в гидрохлориды.

5. Результаты исследования церебропротекторной, психотропной и антигипоксической активности Ы-арилзамещенных производных 1,3-Диазинона-4, подтверждающие обоснованность молекулярного моделирования.

6. Выявленные закономерности взаимосвязи «структура-активность» и результаты корреляционного анализа молекулярных дескрипторов синтезированных соединений с их анксиолитической активностью.

Степень достоверности и апробация результатов. Диссертационная работа выполнена на современном научном уровне с использованием различных физико-химических методов анализа и компьютерных программ. Все экспериментальные данные были статистически обработаны и являются достоверными. Скрининговые фармакологические исследования были проведены на достаточно большой выборке животных.

Основные фрагменты диссертационной работы доложены на: 3-й международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений; 3-м и 4-м всероссийских научно-практических семинарах молодых ученых с международным участием; 3-м международном медицинском конгрессе Армении «Вместе во имя здоровья»; 68-й научной конференции по фармации, фармакологии и подготовке провизоров «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции»; 71-й научно-практической конференции молодых ученых и студентов ВолгГМУ с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». Совместно с Э.Т. Оганесяном, И.П. Кодониди, А.Ф. Бандура получен грант для дальнейших исследований в области К-замещенных

производных 1,3-диазинона-4. По материалам диссертации опубликовано 14 работ, 4 из них - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 156 страницах (компьютерный набор), иллюстрирована 39 рисунком (22 - в приложении), 32 таблицами и состоит из введения, пяти глав, общих выводов, приложения и списка литературы, включающего 106 источников, в том числе 76 - иностранных.

Глава 1 Перспективы синтеза новых производных 1,3-диазинона-4 (Обзор литературы)

Для синтеза 4-оксопиримидинов в обзорах литературы приводятся три основных препаративных метода, основанных на реакциях циклоконденсации [38,42,44,65,90,95,100,101,105], замены гетероатома [10,22,26], а также на реакционноспособности функциональных групп ядра гетероцикла [48,50,103,104].

1.1 Способы формирования ядра 4-оксопиримидина 1.1.1 Реакции циклоконденсации 1,4-дигидро-4-оксопиримидинов

Реакция циклоконденсации гидразида цианоуксусной кислоты (2) с хлоркарбонилизоциапатом, катализируемая щелочыо, приводит к образованию производного барбитуровой кислоты (121) [105].

СК /О base

CN

CK /О

Nil + 1 .N. .NH

H2N NH NCO Y

О

2 121

Для формирования ядра 4-оксопиримидина (122) используется взаимодействие N-бензилиденгидразида цианоуксусной кислоты (96) с этиловым эфиром цианоуксусной кислоты [105].

A1 h

О Г" Г base X N

nJ + SrOEt—- Cf

CN H °

96 122

COzEt

Синтез производных пиримидина возможен с использованием реакции изотиоцианатов с гидразидами кислот, причем циклизация ациклических аналогов происходит в щелочной среде.

Таким образом, взаимодействие фенилпропеноилизотиоцианата с гидразидом цианоуксусной кислоты (2) приводит к образованию соединения (123), легко циклизующегося под действием этилата натрия в 1-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)-6-фенил-2-тиотетрагидропиримидин-4(1Н)-он (124)

Расширение границ синтеза производных данной группы осуществлялось взаимодействием производных 1,2,4-триазина с гидразидами карбоновых кислот. Так, выдерживание в пиридине 3-хлор-5,6-дифенил-1,2,4-триазина с гидразидом цианоуксусной кислоты приводит к соединению (125). Последнее подвергается дегидроциклизации в кипящей уксусной кислоте, содержащей каталитическое количество безводного ацетата натрия, при этом образуется 6-метил-8-оксо-2,3-дифенил-8Н-пиримидо[1,6-Ь]-1,2,4-триазин-9-карбонитрил (126) [105].

[105].

н

Н

I-IV

124

1\Н

2

125

АсОН АсОКа

Ме

РЬ V А

С ¡4

Циклизация в уксусном ангидриде 4-амино-5-арилиденгидразинокарбонил-тиазол-2(ЗН)-тионов (131), полученных .реакцией М-арилиден гидразидов цианоуксусной кислоты (96) с серой и фенилизотиоцианатов в присутствии триэтиламина, приводит к образованию тиазоло[4,5-с!]пиримидинов (132) [36].

.CN

Г

Аг

HN О

I

N

S, PhNCS

Et4N, DMF

H,N О

Ph

/

N

Ph

41

97

Ar,'

>=S

131

Ac,О

N

Ar, N

>=S

О

132

Аг, = РЬ, 4-С6Н4, 4. СН3ОС6Н4

Формирование ядра 4-оксопиримидина происходит при взаимодействии К-циклопентилиденгидразида цианоуксусной кислоты (11 с) с салициловым альдегидом, катализируемо щелочью. Таким образом был получен ЗН-хромено[2,3-ё]пиримидин-4(5Н)-он (137) [33].

сно

он

о

base

CN

,N

11с

OH

135

а

сно он

но

137

136

Синтез конденсированных производных 4-оксопиримидина осуществлялся взаимодействием нитрила 2-(2-бром-1 -фенил-2-тиоцианатоэтилиден)малоновой кислоты с гидразидом цианоуксусной кислоты (2), что привело к замыканию трех циклов и образованию 4Н-пирроло[Г,2':4,5]-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-4-она (134) [37].

Циклоконденсация "Ы-ациламидов 3-оксокислот с первичными

алифатическими аминами или аминокислотами приводит к 1,4-дигидро-4-оксопиримидинам [19].

о

я1 = сн3, с2н5

К = А1к, Аг, ГШегу!

Преимущества этого метода: доступность исходных соединений, быстрота проведения синтеза, легкость выделения 4-оксопиримидинов.

1.1.2 Замена гетероатома в гетероциклической системе оксазинония

В препаративной органической химии для синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений широко используется замена гетероатома кислорода в кислородсодержащих гетероциклических аналогах на азот.

1Ч-незамещенные соли 4-оксо-1,3-оксазиния (1) под действием первичных алифатических или гетероциклических аминов в кипящей ледяной уксусной кислоте переходят в перхлораты 4-оксопиримидиния (2), которые при обработке гидрокарбонатом натрия почти количественно образуют 1,4-дигидро-4-оксопиримидины (3) [10].

О сю^

+

N11

РЬ

Ш О Ш

РЬ

ШЧН2/АсОНА

о сю4

+

N11

О

Ш

Н20 / Na2C03

N

N М

I

К 2

РЬ

Ш N Ш

I

К

3

Н,=С11з

К = СН3, СИ2РЬ, Лг

ТЧ-арильные соли (4) при добавлении ацетата аммония или при кипячении с первичными ариламинами с выходом 40-65% и 35-41% дают 3,4-дигидро-4-оксопиримидины (5) и 1,3-диарильные соли 4-оксопиримидиния (6) [22,26].

о

с ют

Аг

N

АсСЖН,

Ме

О СЮ,

А^Н,

Ме

Ме N И

-Ме, Е1 4

1.1.3 Синтез производных 4-оксониримидина на основе реакционноспособных групп

Синтез производных 4-оксопиримидинов можно осуществить модификацией его ядра при введении новых заместителей в положения 1, 2, 3, 5, 6 гетероциклического ядра [39,48,50,103,104]. Возможно также получение конденсированных систем на основе самого 4-оксопиримидина [87].

Например, внутримолекулярная циклизация а-(карбамилиминометилен)-у-бутиролактона (2) (получен реакцией а-ацетил-у-бутиролактона (1) с мочевиной) под воздействием этоксида натрия удобна для получения 5,6-дизамещенных производных пиримидина (3). В соединении (3) первичный спиртовый гидроксил был защищен ацилированием, в результате было получено 5-ацетокси-6-метилзамещенное производное урацила (4). Соединение (4) было введено во взаимодействие с РОС13 в присутствии К,]^-диэтиланилина, что привело к образованию 2,6-дихлорпроизводного пиримидина (5).

Метоксилирование соединения (5) дало смесь 2,4-диметоксипиримидина (6) и 2-хлор-4-метоксипиримидина (7), с 2-гидроксиэтильной боковой цепыо;

реакция сопровождалась циклокоиденсацией, что привело к выходу фуро[2,3-с1]пиримидина (8). Защита гидроксильной группы соединения (6) была проведена (п-метокситрифенил)метилхлоридом в ДМФА в присутствии триэтиламина и КДЧ-диметиламинопиридина, в результате было получено производное пиримидина (9), обладающее способностью подавлять рост злокачественных новообразований [103]. Воздействием диэтиламинотрифторида серы на 5-(2-гидроксиэтил) замещенные производные пиримидина (6 и 7) были синтезированы 5-(2-фторэтил) замещенные пиримидины (10 и 11). Ацилирование соединений (6 и 7) уксусным ангидридом в безводном пиридине привело к выходу О-ацильпых производных (12 и 13) соответственно [103].

Хлорирование 5-(2-гидроксиэтил)-6-метилпиримидин-2,4-диона (3) приводит к образованию смеси соединений (14,15,16). Метоксилирование трихлорзамещенного пиримидина (14) мети л атом натрия способствовало образованию 2,4-диметоксипроизводного пиримидина (17), содержащего хлорэтильный радикал в 5 положении пиримидинового кольца; процесс сопровождался дегидрогалогенированием, что привело к выходу 5-винил-2,4-диметоксипроизводного пиримидина (18) [103].

Для введения различных заместителей или для получения конденсированных систем используют свободную аминогруппу гетероцикла. Перспективен синтез 6-амино-2-тиоксо-2,3-дигидро-1 -Н-пиримидин-4-она конденсацией тиомочевины с этилцианоацетатом в присутствии этилата натрия. Данное соединение послужило исходным материалом для синтеза биологически активных конденсированных производных 4-оксоггаримидина. Так, например, взаимодействие 6-амино-2-тиоксо-2,3-дигидро-1-Н-пиримидин-4-она (1) с первичными аминами, избытком раствора формалина в метаноле в присутствии уксусной кислоты привело к 6-арил-2-тиоксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиримидо[4,5-с1]пиримидин-4-онам (2а-с). Реакция 6-амино-2-тиоксо-2,3-дигидро-1-Н-пиримидин-4-она (1) с ароматическими альдегидами в метаноле с каталитическими количествами соляной кислоты привела к выходу 9-замещенных 1,3,6,8,9,10-гексагидро-2,7-дитиоксопиридо[2,3-с1:6,5-с1 ]-дипиримидин-4,6-дионов (За-е).

Нуклеофильная атака амино-группы соединения (1) карбонильной группы ароматических альдегидов способствовала образованию 6-{[1-арил-метилиден]амино}-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-оиов (4а-Ь). 7-Амино-5-арил-4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-<1]пиримидин-6-карбонитрилы (5а-Ь) были синтезированы кипячением 6-амино-2-тиоксо-2,3-дигидро-1-Н-пиримидин-4-она (1) с арилиденмалононитрилами в среде безводного спирта с добавлением нескольких капель триэтиламина [64].

4а,Ь

5а-Ь

a,Аг= р-ОМе-РЬ

b,Аг= р-1Ч(Ме)2-РЬ

Исходя из литературных данных по синтезу производных 4-оксопиримидина, можно сделать вывод, что многие рассмотренные методы получения 4-оксопиримидинов имеют лишь теоретическое значение из-за необходимостииспользования дорогостоящей аппаратуры или трудоемкости процесса или токсичности растворителей; наилучшим методом является взаимодействие 1чГ-ацил-Р-кетоамидов с первичными аминами в среде ледяной уксусной кислоты.

1.2 Способы получения хиназолинонов-4

В литературе часто встречаются следующие способы получения хиназолинонов-4: циклоконденсация производных антраниловой кислоты [86], замена гетероатома О на N в ядре производных бензоксазинона-4 [47,81], синтезы на основе изатового ангидрида [28] и синтезы, основанные на реакционноспособности функциональных групп ядра хиназолинона-4 [85,86,89].

1.2.1 Реакции гетероциклизации хиназолинонов-4

Хиназолин можно рассматривать как 1,3-диазанафтален. Гетероциклу приписаны также следующие названия: бензо-1,3-диазин или бензо-5,6-пиримидин [35]. Структурная близость 4-оксохиназолина с ядром 4-оксопиримидина объясняет многочисленное количество работ, посвященных синтезу данного гетероциклического соединения [47,92-94].

Расширение границ синтеза производных 4(ЗН)-хиназолинона осуществлялось взаимодействием антраниловой кислоты с первичными ароматическими аминами в присутствии реагента Вильсмейера (смесь РОС13 и диметилформамида) при нулевой температуре. Реакционную смесь выдерживали с безводным сульфатом натрия и подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 2-4 минут, что приводило к образованию замещенных по 3-положению хиназолинонов-4 [55,102].

И = о-С1, р-С1, р-Ме, р-Вг, р-ОМе

Р-1Ч02, П1-]Ч02

3-(3-Метил-5-изооксазолил)-2-(2-фурил)-4(ЗН)-хиназолинон (18) -эффективное анальгетическое, противовоспалительное и жаропонижающее средство [20].

Взаимодействием 5-[(2-аминобензоил)амино]-3-метилизооксазолом (15) с фурфуроилхлоридом в среде пиридина был получен 5-[2-(2-

фуроиламино)бензоиламино]-3-метилизооксазол (17). Циклизация последнего посредством отщепления воды при нагревании в присутствии РОС13 привела к выходу продукта (18), ИП7 - тетрагидрофуран [35].

18

Конденсацией 1Ч-2-(фуроил)антраниловой кислоты (19) с первичными аминами были синтезированы 2-(2-фурил)-3-арилзамещенные производные 4(ЗН)-хиназолинона. Полученные соединения обладают выраженной антибактериальной и противогрибковой активностями [35].

19 20

Аг = С6Н5, 2-сн3с6н4, 3-снзсбн4, 4-сн3с6Н4, 2-сн3ос6н4,

2- С1СбН4, 4- С1С6Н4, 2,,4 - С12сбнз, 3,4 - С12С6Н3, 2,5 - С12С6Н3, 2,4,6- вг3сбн2, 2- ^02С6Н4, з- ^02С6Н4, 4- 1^02с6114

Антраниловая кислота, вступая во взаимодействие с 3-ароил-пропеноилхлоридом в среде эфира, образует Ы-ароилпропеноил производное (41), которое циклизуется в бензоксазинон при кипячении в уксусном ангидриде в течение 3 часов. Бензоксазинон (42), реагируя с гидразингидратом и с фенилгидразином, приводит к образованию 2-[5'-(3'-арил-4,,5'-дигидропиразолил)]-3-амино-4(ЗН)-хиназолинонов (43) и 2-(Гфенил-3'-арил-4,'5'-дигидропиразолил)-3-фениламиио-4(ЗН)-хиназолинонов (44) соответственно [35].

ОН АгСОСН=СНСОС1

ether

со,н

//-Ar

43, 44

140-150 °С 52-80%

43 NHR = 4 - CIC,II.CH=N, 4 - СН,ОС,Н CH=N, (CH,),C=N,

C6HnNHCONH,

С6Н5С01ЧНС0МН, 1\Н2, рИШаПпшЬ ; Аг = 2,4,6- (СН3)3С6Н2 44 К = Н, РЬ; Аг = 4 - СН3С6Н4, 2,4- (СН3)2С6Н3

Целесообразно использовать антраниламид для получения 2, 2'-бис-4(ЗН)-хиназолинонов. Симметричные 2, 2'-бис-4(ЗН)- хиназолиноны (85) - устойчивые к нагреванию отбеливающие агенты. Они могут быть легко получены при нагревании (2 моль) 2-аминобензамида (84) с хлорангидридом щавелевой кислоты (1 моль) в пиридине или толуоле в присутствии каталитических количеств водной щелочи [35].

NH,

(СОС1)2 pyridine, toluene

N11,

aq. NaOH 70-80 °C

Взаимодействие антраниламида с дибензоилом приводит к образованию 2, 2'-дифенилтетрагидро-2, 2'-бисхиназолии-4, 4'-диону (86) с выходом 61% [35J.

Взаимодействие метилового эфира аптраниловой кислоты (92) с 3-(3-индолил)пропионовой кислотой (93) в присутствии 1,1'-карбонил-диимидазола и п-толуолсульфоната пиридиния в кипящей (THF) привело к выходу 3-(3-индолил)-]Ч-(2-карбометоксифенил)пропионамида (94). Соединение (94), вступая в реакцию с анилином в кипящем метанольном растворе THF, содержащем NaOH, 1, l'-карбонил-диимидазол и п-толуолсульфоната пиридиния, превращается в 2-[2-(3-индолил)этил]-3-фенил-4(ЗН)-хиназолинон (95), оказывающий благотворное влияние на ЖКТ, уменьшающий число самопроизвольно активирующихся дофаминовых нейронов, являющихся антагонистами ССК [82].

о

о

84

86

соон

N

N

92

93

H

Ру, TsOH THF, reflux, 70%

N II

94

В продолжении поиска эффективных лекарственных средств, действующим началом которых является хиназолинон с индольным фрагментом в боковой цепи, были синтезированы 6,8-дизамещенные 2-[2-(2-арилиндол-3-ил)этилен]-3-[4-(4-морфолино)фенил]-4(ЗН)-хипазолиноны (132) - эффективные стимуляторы ЦНС, психотропные и противовоспалительные агенты.

Эти гетерилалкенилхиназолиноны были получены конденсацией Кневенагеля 2-метил-3-(4-морфолинофенил)-4(ЗН)-хиназолинонов (130) и набора 2-арилиндол-З-карбоксальдегидов (131) в присутствии уксусной кислоты. Соединения (130) синтезированы в результате сплавления ТчГ-ацетилантраниловой кислоты (128) с 4-морфолиноанилином (129) [82].

128

Я, = Н, Вг, I . Я2 = Н, Вг ;

1

Аг = С6Н51 4- СН,С6Н4,

4- сн3ос6н4, 4- С1С6Н4

129

132

2-[2-(4-Пиридил)винил]-3-(2-толил)-4(31-1)-хиназолинон (143) обладает выраженным противосудорожным, снотворным, транквилизирующим и миорелаксирующим эффектами. Он был получен взаимодействием К-(о-карбоксифенил)-[3-(4-пиридил)акриламида (144) с о-толуидином.

Встречным синтезом соединение (143) было синтезировано из о-толуидина и 2-[2-(4-пиридил)вииил]-3,1-бензоксазин-4-она (142).

Таким образом, нагревание К-ацетилантраниловой кислоты (128) с 4-пиридинкарбоксальдегидом в уксусном ангидриде при температуре не выше 100 градусов в течение 3 часов привело к образованию соединения (144). Прибавление по каплям РОС13 к охлажденной суспензии соединения (144) и о-толуидина в пиридине при постоянном перемешивании при температуре 80 градусов в течение часа привело к образованию соединения (143). Кипячение соединения (144) в уксусном ангидриде в течение получаса привело к соединению (142). Капельное добавление тионилхлорида к охлажденной смеси соединения (142) и о-толуидина в гшколине, протекающее при температуре 70 градусов в течение часа, также дало соединение (143) [82].

СО,II

N11

Ж

О СИ,

128

сно

АС20, 100, 2 И

Ас20, геПих, 30 тш

N11

2- М12с6н4сн3

РОС13, руп(Ппе

ркоНпе, ЗОС12 2- ЛН2С6Н4СН3

70, 1 Ь

142

143

Все чаще в целях синтеза производных данного ряда используют облучение исходных реагентов микроволновыми лучами [31,33,34,55,71,102]. Перспективен способ получения производных хиназолинона-4 гетероциклизацией 2-аминобензамида с изотиоцианатами под воздействием коротковолнового излучения. Выходы целевых соединений значительно выше при облучении, чем при кипячении в. толуоле. Также этод метод хорош тем, что исключается

использование токсичных растворителей и взаимодеиствие протекает количественно и быстро [34].

о

N11,

N1:1,

- Н28

О

N14

А

N

Ъ= Ме, Е1, Сус1оЬеху1, 4-К-С6Н4, 4-Ме-С6Н4

Интересен одностадийный синтез производных хиназолинона-4, заключающийся в конденсации антраниловой кислоты с триэтилортоформиатом и первичными ароматическими и алифатическими аминами, катализируемый перхлоратами. Для данной реакции предположен следующий механизм: вначале происходит образование имидинового эфира (5), катализируемое перхлоратом цинка. Имидиновый эфир(5), реагируя с амином (3), дает амидип (6), стабилизированный перхлоратом цинка. Далее протекает внутримолекулярная атака карбонила атомом азота нуклеофила, активизируемая перхлоратом цинка, котораяи приводит к образованию производных хиназолинона-4 (7) [75].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жогло, Елена Николаевна, 2013 год

Список литературы

1. Альберт, A.A. Избирательная токсичность: в 2-х т./А.А. Альберт. - М.: Медицина, 1989. - Т. 1. - 400с.

2. Беленикин, М.С. Молекулярный докинг лигандов глутаматных рецепторов / М.С. Беленикин [и др.] // Вестн. Моск. Ун-та. - 2002. - Сер. 2 Химия. - Т. 43, № 4.-С 221-230.

3. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская // Хим-фармац. журн.-2003.-Т.37, №3.-С. 32-34.

4. Бородина, Ю.В. Предсказание активности пролекарств с помощью компьютерной системы PASS / Ю.В. Бородина, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков //Хим.- фармац. журн. - 1996.-Т.30, N 12. - С. 39-42.

5. Бурчинский, С.Г. Анксиолитики в кардиологической практике/ С.Г. Бурчинский // Медицинская газета «Здоровая Украина». - 2008. -№11-1. -С. 30-31.

6. Виничук С.М. Тревожные расстройства с нарушением адаптации и методы их терапии /С.М. Виничук, В.Ю. Крылова, C.B. Рогоза // Междунар. неврол. журн. -2008.-№2. -С. 9-15.

7. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / Гацура В.В.-М.: Иностр. лит., 1974,- С. 103-105.

8. Граник, В.Г. Лекарства, фармакологический, биохимический и химический аспекты /В.Г. Граник. - М.: Вуз. кн., 2001,- 408 с.

9. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений / Т. Джилкрист. - М.: Мир, 1996,- 464 с.

10. Дорофеенко, Г.И. Синтез солей 4-оксо-1,3-оксазинония и 4-пиримидонов / Г.Н. Дорофеенко, Ю.И. Рябухин // Журн. орган, химии. - 1977-Т. 13, №3,-С. 24-59.

11. Жогло E.H.; Встречный синтез 2-бензоиламино-Ы-бензил-бензамида на основе изатового ангидрида / Жогло E.H. // Вест. Волгоград, гос. мед. ун-та Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств: материалы 4 Всерос. научно-практ. семинар молодых учёных с междунар. участием - 2012. - Приложение. - С. 27-29.

12. Карташов, З.С. Идентификация лекарственных средств производных пиримидина методом спектроскопии ЯМР/ З.С. Карташов // Вопр. биологической мед. и фармац. химии. - 2000.-N 2. - С. 35-37.

13. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений по их структурной формуле: система PASS / Филимонов Д.А. [и др.] //Эксперим. и клинич. фармакология.-1995.-Т. 58, N 2,- С. 56.

14. Некрасов, Д.Д. N-цианоимины и амидины в синтезе гетероциклических соединений (обзор)./ Д.Д. Некрасов //Химия гетероциклических соединений. -2005.- N 7. - С.963-973.

15. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств//Ведомости фармакол. Ком.. - 1998.-N 1.-С. 27-32.

16. Молекулярное конструирование, целенаправленный синтез и антигипоксическая активность N-арилпроизводных 1,3-диазинона-4/ И.П. Кодониди [и др.]//Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2007 - Вып. 62. - С. 305307.

17. Петрова, Е.В. Сравнительная антиоксидантная и антигипоксическая активность нового производного 1,4-дигидро-4-оксопиримидина - соединения PDMpT HCl и мексидола/ Е.В. Петрова, Э.Т. Оганесян, И.П. Кодониди, E.H. Жогло //Эксперим. и клинич. фармакология. - 2013. - №6. - С.38-40.

18. Приходько, В.Ю. Коррекция психосоматических расстройств в практике терапевта / В.Ю. Приходько, H.A. Масленникова, JI.A. Редько // Новости мед. и фарм. Справочник специалиста .- 2008. - № 4. - С. 18-20.

19. Реакции конденсации (3-кетоамидов / Ю.И. Рябухин [и др.] // Области, совещ. По физической и органической химии с участием вузов Северного Кавказа (1; 1989; Ростов-н/Д.) тез. докл.- Ростов-н/Д, 1989. - С. 42-43.

20. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /под общ. ред. Р.У. Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

21. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /под ред. Фисенко В.П. [и др.] - М.: Ремедиум, 2000.-С. 220-224.

22. Рябухин, Ю. И. Соли 4(5Н)-оксазолония, 4-оксо-1,3-оксазинония и их гетероаналоги: дис. д-ра. хим. наук: 02.00.03. / Ю.И. Рябухин - Ростов - н/Д., 1991г. - С. 184-187.

23. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии. / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура. - М., 2006.-352 с.

24. Сидоров, К.К. О гармонизации отечественных и международных классификаций острой токсичности химических соединений / К.К. Сидоров // Токсикол. вестн. - 2004,- №6,- С. 2-3.

25. Сильверстейн Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений / Р. Сильверстейн, Ф. Вебетер, Д. Кимл. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. - 520 с.

26. Синтез и психотропная активность 4-оксопиримидинов / Ю.И. Рябухин [и др.] // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ: тез.докл. Межреспублик, науч.-практич. конф. -Волгоград 1989. - С.51-52.

27. Филимонов Д.А., Прогноз спектров биологической активности органических соединений / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Рос. химич. журн.-2006. -Т.50, №2.-С. 66-75.

28. Швехгеймер, М.-Г.А. Синтез гетероциклических соединений на основе изатовых ангидридов (2Н-3,1-бензоксазин-2,4-дионов)/ М.-Г.А. Швехгеймер// Химия гетероцикл. соединений. -2001. - №4. - С.435 -491.

29. Целенаправленный синтез производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина, обладающих актопротекторной активностыо/Оганесян Э.Т. [и др.] // Вопр. биологич., мед. и фармац. химии. - 2013. - №3. - С.21-27.

30. Церебропротективное действие N-арилзамещенных производных 1,4-дигидропиримидина и их влияние на мозговое кровообращение/ И.Н. Тюренков [и др.]// Вест. Волгоград, гос. мед. ун-та Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств: материалы 3 Всерос. научно-практ. семинар молодых учёных с междунар. участием - 2011. - Приложение. - С. 22-25.

31. A microwave-assisted and heteropolyacids-catalysed cyclocondensation reaction for the synthesis of 4(3H)-quinazolinones / K. Ighilahriz [et al.] // Molecules. -2008.-№13-P. 779-789.

32. A modular and supramolecular approach to bioactive scaffolds for tissue engineering/ P.Y.W. Dankers [et al.]// Nature. - 2005. - № 4. - P.568-574.

33. A novel method for the synthesis of 4(3//)-quinazolinones / Xiao-Bi Jing [et al.] // J. of the Chinese Chemical Society. - 2008. - №55. - P. 1145-1149.

34. A novel synthesis of 2-(alkylamino) and 2-(arylamino)-4(3H)-quinazolinones by heterocyclization of 2-aminobenzamide with isothiocyanates (or isocyanates) under microwave irradiation / Z. Tavallaii [et al.] // Scientia Iranica. - 2007. - Vol. 14, № 4. -P. 320-322.

35. A review on 2-heteryl and heteroalkyl-4(3//)-quinazolinones / P. Reddy // Heterocycles. - 2003. - Vol. 60, №. 1. - P. 183 - 226.

36. A review on the synthesis and therapeutic potential of pyrimidine derivatives / J.K. Gupta [et al.] // Intern. J. of Pharmaceutical Sciences and Research - 2010. - Vol. 1, № 5. - P. 34-49.

37. A review on the synthesis and therapeutic potential of pyrimidine derivatives/ M. Koopma [et al.]// Europ. J. of Cancer. - 2009. - Vol. 45, № 11. - P. 1935 - 1949.

38. Alagarsamy, V. Synthesis and biological evaluation of thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives for anti-inflammatory, analgesia and ulcerogenic activity/ V. Alagarsamy,

S. Vijayakumar, V. Raja Solomon // Biomedicine & Pharmacotherapy.- 2007. - Vol. 61, № 5. - P.285-291.

39. Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-2-phenylethylthio)pyrimidin-4(3/7)-ones, a new series of anti-HIV-1 agents of the DABO family with unexpected structure-activity-relationship profile'/ M.B. Nawrozkij [et al] // J. Med. Chem. - 2008,- №51.- P. 46414652.

40. Anticovulsant activities of some novel 3-[5-substituted 1, 3, 4-thiadiazole-yl]-2-styryl quinazoline-4(3h)-ones/ V. Shashikant [et al.] // Pharmacology online. - 2008. -Vol. 2, №2. - P.604-613.

41. Anti HIV, antibacterial and antifungal activities of some novel 1, 4-disubstituted-l,2,4-triazolo[4,3-a] quinazolin-5(4 h )-ones/ V. Alagarsamy [et al.]// De, C.E. Ind. J. Pharma. Sci.- 2006. - №68. - P.532-535.

42. Antimicrobial evaluation of novel substituted pyrimidinopyrazoles and pyrimidinotriazoles/ H.S. Basavaraja [et al.]// J. Adv. Pharm. Tech. Res.- 2010. - Vol. 1. - P.1501 - 1517.

43. l-(Arylpiperazinylamidoalkyl)-pyrimidones : orally active inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2 / Jackie C . Bloomer [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2001,- №11.-P. 1925-1929.

44. Bakavoli, M. Molecular iodine promoted synthesis of new pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives as potential antibacterial agents/M. Bakavoli //Europ. J. of Medicinal Chemistry. - 2010. - №45. - P.647-650.

45. Blobaum, A. Structural and functional basis of cyclooxygenase inhibition / A. Blobaum, L. Marnett // J. of Med. Chem. - 2007. - Vol. 50, №7. - P 1425-1441.

46. Chakraborti, A.K. Computer-aided desing of selective COX-2 inhibitors: Molecular docking of structurally diverst cyclooxygenase-2 inhibitors using flexX method / A.K. Chakraborti // Internen Electronic J. of Molecular Design. -2003. - № 2. -P. 1-11.

47. Chandra, T. Synthesis of sulpha drugs quinazolin -4-one derivatives and their evaluation for anti-inflammatory activity/ Trilok Chandra, Neha Garg and Ashok Kumar//World J. of Chemistry.- 2009,- Vol. 4, №2,- P. 210-218.

48. Characterization of the anti-HIV-1 activity of 3,4-dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs), new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / E. Tramontane) [et al.] // New Microbiol. - 1994. - Vol. 17, №4. - P.269-279.

49. CNS depressant and anticonvulsant activities of some novel 3-[5-substituted 1, 3, 4-thiadiazole-2-yl]-2-styryl quinazoline-4(3H)-ones / V. Jatav [et al.] // Europ. J. of Medicinal Chemistry. - 2009. - №43. - P. 1945-1951.

50. Computer-aided design, synthesis, and anti-HIV-1 activity in vitro of 2-alkylamino-6-[l-(2,6-difluorophenyl)alkyl]-3,4-dihydro-5-alkylpyrimidin-4(3H)-ones as novel potent non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, also active againt the Y181C variant/ R. Rango [et. al.] // J. Med. Chem.- 2004,- Vol.47, №4. - P. 928-934.

51. Corbett, J.W. Discovery of second generation quinazolinone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of HIV-1/ J.W. Corbett, J.D. Rodgers// Prog. Med. Chem. - 2002. - №40. - P.63 - 105.

52. Design and synthesis of some new derivatives of 3H-quinazolin-4-one with promising anticonvulsant activity /El-Helby Agha, Wahab MH Abdel // Acta Pharmaceutica. - 2003. - №53. - P. 127-138.

53. Dias, R Molecular docking algorithms/R. Dias, W. deAzevedo// Current Drug Targets - 2008. - №9. - P.1040-1047.

54. Discovery of /V-(4-methoxyphenyl)-./V, 2-dimethylquinazolin-4-amine, a potent apoptosis inducer and efficacious anticancer agent with high blood brain barrier penetration / N. Sirisoma [et al.] // J. Med. Chem. - 2009. - № 52. - P. 2341-2351.

55. Ecofriendly synthesis of 4-(3H)-quinazolinones by microwave assisted tandem reaction / M. Gnana Ruba Priya [et al.] // Intern. J. of Pharma and Bio Sciences. - 2011. -Vol. 2, №1. - P. 295 -301.

56. Frolund, B. GABA(A) receptor ligands and their therapeutic potentials/ B. Frolund// Curr. Top. Med. Chem. - 2002. - Vol 2, №8. - P.817 - 832.

57. Girija, D.R. Synthesis, preliminary QSAR study and antimicrobial activity of some novel 2, 3-disubstituted quinazolinone derivatives/D.R. Girija, K. Hemalatha// Intern. J. of Pharma and Bio Sciences. - 2010. - Vol. 1, №4. - P.254 - 259.

58. Glauser, T. Epilepsy: a comprehensive textbook/ T. Glauser. - 2 nd edn. -Philadelphia, 2007. - P. 1647.

59. Gohlke, H. Approaches to the description and prediction of the binding affinity of small-molecule ligand macromolecular receptors / H. Gohlke, G. Klebe // Angewandte Chemie (International ed. In English) - 2002. - № 41. - P. 2644-2676.

60. Guner, O. Pharmacophore modeling f three dimensional database searching for drug design using catalyst: recent advances / O. Guner, O. Clement, Y. Kurogi // Current Med. Chem. - 2004. - Vol.11 - P. - 2991-3005.

61. Hanan, G. Synthesis and anticonvulsant activity of some quinazolin-4-(3H)-one derivatives/ G. Hanan, N. Abdel-Gawad, S. Abbas// Molecules. - 2008. - №13. -P.2557-2569.

62. Helby, A.G. Design and synthesis of some new derivatives of 3H-quinazolin-4-one with promising anticonvulsant activity/A.G. Helby, M.H. Wahab// Acta Pharm. -2003. - №53. - P.127-138.

63. Increased regional cerebral blood flow but normal distribution of GABA(A) receptor in the visual cortex of subjects with early-onset blindness/ M. Mishina [et al.] // Neuroimage. - 2003.-Vol.19, №1.- P.125-131.

64. In silico screening, synthesis and in vitro evaluation of some quinazolinone and pyridin derivatives as dihydrofolate reductase inhibitors for anticancer activity/ A.G. Nerkar [et al.]// Europ. J. of Chemistry. - 2009. - Vol 6. - P.97-102.

65. Khalifa, N. Synthesis and reactions of fused cyanopyrimidine derivatives and related glycosides as antianginal and cardio protective agents / N. Khalifa, N. Ismail, M. Abdulla // Egypt. Pharm. J. - 2005.-№ 4. - P. 277-288.

66. Khodarahmi, G. Synthesis and cytotoxic evaluation of some new 4(3H)-quinazolinones on HeLa cell line / G. Khodarahmi, M. Shamshiri and F. Hassanzadeh // Research in Pharmaceutical Sciences. - 2012. - Vol. 7, №2. -P. 119-125.

67. Marcou, G. Optimizing fragment and scaffold docking by use of molecular interaction fingerprints / G. Marcou, D. Rognan // J. of Chem. Information and Modeling. - 2007. - Vol. 47. - P. 195-207.

68. Mason, J. 3-D Pharmacophores in drug discovery / J. Mason, A. Good, E. Martin// J. of Chem. Information and Modeling. - 2001. - Vol.7. - P. 567-597.

69. McGraw-Hill, G. Drugs effective in the therapy of the epilepsies.The Pharmacological Basis of Therapeutics/ G. McGraw-Hill. - New York, 2011. -P. 521.

70. Micallef, J. A double blind parallel group placebo controlled comparison of sedative and mnesic effects of etifoxine and lorazepam in healthy subjects / Micallef J. [et al.] // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 15. - P. 209-216.

71. Microwave-assisted synthesis in aqueous medium of new quinazoline derivatives as anticancer agent precursors / Y. Kabri [et al.]// Green Chem. - 2009. - №11.- P. 201208.

72. Mosaad, S. M. Synthesis of certain pyrimidine derivatives as antimicrobial agents and anti-inflammatory agents / S. M. Mosaad, S. M. Awad, A. I. Sayed // Molecules. -2010. -№ 15.-P. 1882-1890.

73. New quinazolinone derivatives: Synthesis, anti-inflammatory and antitumor activities/ Safinaz E. Abba [et al.]// Intern. J. of ChemTech Research. - 2010. - Vol. 2, №3.-P.1560- 1578.

74. Novel 6,8-dibromo-4(3H)-quinazolinone derivatives of promising antiinflammatory and analgesic properties/ Mohamed S. Mosaad [et al.]// Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research. - 2010. - Vol. 67, No. 2. - P. 159-171.

75. One-step synthesis of 4(3H)-quinazolinones. / Martin J. Deetz [et al.] // Tetrahedron Letters. - 2001. -№42. - P. 1851-1854.

76. Original quinazoline derivatives displaying antiplasmodial properties / Y. Kabri [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2010.-№ 45. - P. 616-622.

77. Panda, S. Synthesis of novel indolyl-pyrimidine antiinflammatory, antioxidant and antibacterial agents / S. Panda, V. Chowdary // Indian J. of Pharm. Sciences. -2008.-№3-4.-P. 208-215.

78. Pharmacological potential of some novel quinazolin-4(3H)-ones/ Jessy E. Mathew [et al.]//Pharmacology online. - 2008. - Vol 2. - P.618-623.

79. Pyrimidine as antiinflammatory agent: A Review / M. Amir [et al.] // Indian J. of Pharm. Sciences. - 2007. - №5-6. - P. 337-343.

80. QSAR studies on dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidines (DABOs) derivatives, a new series of potent, broad-spectrum non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors/ Laxmi Gupta [et al.] // J. of Current Pharmaceutical Research. -2010. -№1. -P.19-25.

81. Reactivity of 4//-3, l-benzoxazin-4-ones towards nitrogen and carbon nucleophilic reagents: applications to the synthesis of new heterocycles [Электронный ресурс] / H.M. Madkourx [et al.] // ARKIVOC (i) 2004,- P. 36-54. - Режим доступа: http://www.arkat-usa.org/. - Загл. с экрана.

82. Synthesis and anti-inflammatory activity of 2, 3-diaryl-4(3H)-quinazolinones/ M. R. Yadav [et al.] // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2006. -№8. - P. 1198 -1205.

83. Srivastava, V. Molecular docking studies on quinazoline antifolate derivatives as human thymidylate synthase inhibitors/ V. Srivastava //Bioinformation. - 2010. - №4. -P.357-365.

84. Structure-activity relationship studies on new DABOS: effect of substitutions at pyrimidine C-5 and C-6 positions on anti-HIV-1 activity/ G. Sbarella [et. al.] // Antivir Chem Chemother. - 2001. - Vol.12, №1. - P. 37-50.

85. Study of analgesic and anti-inflammatory evaluation of some 2, 3-dihydroquinozoline-4-one derivatives/ Pankaj S. Salunkhe [et al.]// Intern. J. of Pharma Research and Development. -2010. -Vol. 2, №1. -P.1-5.

86. Synthesis, analgesic, anti-inflamatory and antimicrobial activities of some novel 2-methyl-3-substituted quinazolin-4(3H)-ones / V. Alagarsamy [et al.] // Biol. Pharm. Bull. - 2004. -№27. - P. 652-656.

87. Synthesis, analgesic and anti-inflammatory activities of some bi-, tri- and tetracyclic condensed pyrimidines / K. Amin [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2009. -№30. - P. 1-13.

88. Synthesis and anticonvulsant evaluation of some novel 4(3H)-quinazolinones / Adel S. El-Azab [et al.] // Monatsh Chem 2011. - №4. - P. 837-848.

89. Synthesis and anti-inflammatory activity of some novel 3-(6-substituted-l, 3-benzothiazole-2-yl)-2-[{(4-substituted phenyl)amino} methyl] quinazolines-4 (3H)-ones/Manish Srivastav [et al.]//Europ. J. of Chemistry. - 2009. - Vol. 6, №4. - P. 10551062.

90. Synthesis and anti-tumour activities of novel [l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidines / X. Zhao [et al.] // Molecules. - 2007. - №12,- P. 1136-1146.

91. Synthesis and biological properties of 4(3H)-quinazolone derivatives / A. Tiwari [et al.] // European J. of Medicinal Chemistry. - 2007. - №42. - P. 1234-1238.

92. Synthesis and in-vivo anticancer screening of 2-{[bis-(2-chloroethyl) amino] methyl}- 6, 8-dinitro-l- (4-substituted ethyl)-lH-quinazolin-4-one derivatives/ Y. Govindaraj [et al.] // Academic J. of Cancer Research. - 2009. - Vol. 2, №2. -P. 73-77.

93. Synthesis and pharmacological evaluation of 3-cyclohexyl-2-substituted hydrazine-3H-quinazolin-4-one as analgesic and anti-inflammatory agents/ V. Alagarsamy [et al.]// Acta Pharm. - 2009. - Vol 59. - P.75-88.

94. Synthesis and pharmacological evaluation of some 3-(4-methoxyphenyl)-2-substituted aminoquinazolin-4(3H)-ones as analgesic and anti-inflammatory agents/V. Alagarsamy [et al.]// Chem. Pharm. Bull.-2007. - Vol 55, №1. - P.76-80.

95. Synthesis an.d vasodilatory activities of new pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives/Ping Gong [et al.]// Chinese Chemical Letters. - 2002. - Vol. 13, №7. -P.613 -616.

96. Synthesis, in vitro antibacterial and antifungal evaluations of 2-amino-4-(l-naphthyl)-6-arylpyrimidines / N. Ingarsal [et al] // Med .Chem. - 2007. -№ 42. -P. 517-520.

97. Synthesis, antiviral and cytotoxic activities of some novel 2-phenyl-3-disubstituted quinazolin-4(3H)-ones / Periyasamy Selvam [et al.]// African J. of Pharmacy and Pharmacology. - 2008. - Vol.2, №6. - P. 110-115.

98. Synthesis of some biologically active 4(3//)-quinazolinones derived from 2, 3-pyridine dicarboxylic anhydride / Y. Ammar [et al.]// Chemical Sciences J. - 2011. -Vol. 15. - P. 1-10.

99. Synthesis of some new quinazolin-4-one derivatives and evaluation of their antimicrobial and antiinflammatory effects/ O. Fathalla [et al.]// Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research. - 2008. - Vol. 65, №1. - P.11-20.

100. Synthesis of some novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives as potential antimicrobial agents / B. Holla [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - № 14.-P. 2040-2047.

101. Synthesis of some novel thieno[2,3-d]pyrimidines and their antibacterial activity/Md. Salahuddin [et al.]//Europ. J. of Chemistry. - 2009. - Vol. 6, №3. - P.801-808.

102. Synthesis of 4(3H)-quinazolinones by microwave assisted tandem reaction and evaluation of their antibacterial and antifungal activities / M. Gnana [et al.] // Indian J. of Chemistry. - 2011. - Vol. 50B,№1.-P. 98-102.

103. Synthesis, X-ray crystal structure study and antitumoral evaluations

of 5,6-disubstituted pyrimidine derivatives / T. Kraljevic [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2010,- Vol 18 . - P. 2704-2712.

104. Two novel series of dihydro-alkyl-thio-benzyl-oxopyrimidines (S-DABOS) endowed with picomolar activity against wild-type HIV-1 and nanomolar potency against mutant strains / Domenico Tarantino [et al] // J. Med. Chem. - 2007. - №50. -P. 5412-5424.

105. Utility of cyanoacetic acid hydrazide in heterocyclic synthesis [Электронный ресурс] / В. Samir [et al.] // ARKIVOC (ix) 2006. - P.l 13-156. - Режим доступа: http://www.arkat-usa.org/. - Загл. с экрана.

106. Virtual screening of 2, 3-disubstituted-4(3H)-quinazolinones possessing benzenesulfonamidemoiety for COX-2 inhibitor / H. Yanuar [et al.] //Bioinformation. -2011.-Vol. 7, №5. - P. 246-250.