Синтез и изучение взаимосвязи "структура-активность" производных 1,3-диазинона-4, содержащих остатки аминокислот и дипептидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Золотых, Денис Сергеевич

• Золотых, Денис Сергеевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Золотых, Денис Сергеевич

Введение

ГЛАВА 1 Способы синтеза и биологическая активность производных 1,3-диазинона-4 (обзор литературы)

1.1 Пути формирования ядра 4-оксопиримидина

1.2. Получение производных 4-оксопиримидина на основе реакционных групп

1.3 Получение производных хиназолинона

1.4. Получение производных хиназолинона-4 на основе реакционных групп

L5 Биологическая активность производных 1,3-Диазинона-4 и хиназолинона

1.5.1 Производные 4-оксопиримидина

1.5.2 Производные хиназолинона-4 26 1.6 Использование отдельных методов молекулярного моделирования для прогнозирования биологической активности

1.6.1 Моделирование на основе структуры лиганда

1.6.2 Моделирование, основывающееся на структуре белка 33 Заключения и выводы по обзору литературы

ГЛАВА 2 Обоснование структур целевых соединений и их прогноз биологической активности

2.1 Логико-структурный подход

2.2 Прогнозирование токсичности и биологической активности целевых соединений с использованием компьютерных программ

PASS и PALLAS

2.3 Прогноз ГАМК-ергической активности целевых соединений методом молекулярного докинга 47 2.3.1. Построение графиков распределение энергии взаимодействия лиганд-рецептор на основании данных молекулярного докинга

2.4 Модель прогноза ГАМК-ергической активности на основе метода молекулярного докинга

2.5 Прогноз противовоспалительной активности производных хиназолинона-4 методом молекулярного докинга

2.6 Прогноз анальгетической активности производных хиназолинона-4 методом молекулярного докинга 65 Выводы

ГЛАВА 3. Синтез 1,3-диазинонов-4 и их ациклических предшественников, содержащих фрагменты карбоновых кислот

3.1. Обсуждение результатов

3.1.1. Исследование взаимодействия аминокислот с

Ы-ацетил-2-фенилацетоацетамидом

3.1.2. Исследование взаимодействия аминокислот и дипептидов с 1,3-бензоксазиннами-4 83 3.2 Экспериментальная часть

3.2.1. Получение 1,4-дигидро-4-оксопиримидинов и интермедиата из Ы-ацил-(3-кетоамидов

3.2.2. Получение хиназолинонов-4 и амидов о-бензоиламинобензойной кислоты из бензоксазинона-4 102 Выводы

ГЛАВА 4. Биологическая активность производных 4-оксопиримидина, хиназолинона-4 и ациклических аддуктов хиназолинона

4.1. Методы исследования

4.2.1. Определение острой токсичности по методу Кербера

4.2.2. Изучение противовоспалительной активности

4.2.3 Изучение анальгетической активности

4.2.4 Изучение жаропонижающей активности

4.2.5 Изучение влияние веществ на хлоралгидратный сон 117 Выводы

ГЛАВА 5. Количественные соотношения структура-активность в ряду производных хиназолинона-4, проявляющих противовоспалительную, анальгетическую и жаропонижающую активность

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и изучение взаимосвязи "структура-активность" производных 1,3-диазинона-4, содержащих остатки аминокислот и дипептидов»

Актуальность проблемы. Поиск новых противовоспалительных, жаропонижающих и анальгетических лекарственных средств представляет большой интерес для фармацевтической науки, так как эта проблема является актуальной в настоящее время для ряда заболеваний. Однако эмпирический поиск таких средств является трудоемким и нерациональным. В то же время методы компьютерного моделирования позволяют в значительной степени снизить как материальные, так и временные затраты в процессе поиска нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС). С этой точки зрения заслуживают внимания производные оксопиримидинов и их бензаннелированных систем. В современной литературе приведено множество работ (8.К. ЭаЬи, 2008), включая самые последние, где описаны исследования выше указанных видов активности для производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4. Указанные группы соединений рассматриваются как перспективные для разработки новых НПВС. Интерес к данной группе гетероциклических соединений обусловлен еще и тем, что они структурно близки к пиримидиновым основаниям ДНК и РНК.

При синтезе производных 4-оксопиримидина и его бензаннелированного аналога хиназолинона-4 в зависимости от структуры исходного аминного компонента удается получать целевые соединения, содержащие разные заместители при гетероатоме азота. С этой точки зрения представляется целесообразным использовать такие аминные компоненты, как дипептиды, а также аминобензойные кислоты. Следовательно, использование методов молекулярного моделирования в целенаправленном синтезе новых производных 4-оксопиримидина и его бензаннелированного аналога является актуальным, так как создает предпосылки для получения структурно близких к эндогенным соединениям веществ с заданными биологическими свойствами.

Цель и задачи исследований. Целью наших исследований является синтез новых производных 4-оксопиримидина и его бензаннелированного аналога — хиназолинона-4 с использованием в качестве аминных компонентов аминокислот и дипептидов.

Для реализации поставленной цели необходимо решение следующих задач:

- на основе логико-структурного подхода (ЛСП) осуществить обоснование структур целевых соединений и с помощью компьютерной программы PASS охарактеризовать предполагаемые фармакологические свойства;

- используя компьютерную программу Molegro Virtual Docker, рассчитать возможное взаимодействие лиганд-рецептор;

- предположить модели для соединений с определенными видами фармакологической активности;

- осуществить синтез прогнозируемых целевых структур и провести последующий фармакологический скрининг полученных соединений;

- оптимизировать методы синтеза производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина и хиназолинона-4;

- выявить корреляционную зависимость между квантово-химическими параметрами синтезируемых соединений и значениями биологической активности.

Научная новизна. На основании изучения молекулярных дескрипторов и использования методов молекулярного моделирования разработан комплексный подход к созданию веществ с противовоспалительными и анальгетическими свойствами, что также позволяет выявлять соединения-лидеры. Изучена вероятность взаимодействия целевых соединений с ГАМК(А) рецептором и циклооксигеназой II. На основе этих данных предложен критерий отнесения 4-окоспиримидинов и хиназолинонов-4 к агонистам и/или антагонистам ГАМК(А) рецепторного комплекса. Использование молекулярного докинга и молекулярных дескрипторов позволило построить прогностические модели противовоспалительной и анальгетической активности, а также выявить предполагаемые соединения-лидеры.

Применение полярных апротонных растворителей позволило оптимизировать методы синтеза производных 1,3-диазинона-4, а именно повысить выход целевых продуктов. На примере взаимодействия М-ацетил-2-фенилацетацетамида с п-аминобензойной кислотой доказан механизм реакции и получены ранее неописанные ациклические предшественники хиназолинона-4 на основе у-аминомасляной, а также п-, о- и м-аминобензойных кислот.

Фармакологический скрининг синтезированных соединений позволил выявить вещества, превышающие по антиэкссудативной и анальгетической активности индометацин и кетонал. В ходе фармакологического изучения подтверждена достоверность прогноза соединения-лидера, что в свою очередь свидетельствует о точности построенной модели прогноза противовоспалительной активности. Получено вещество, характеризующееся возбуждающим действием на ЦНС, превышающим кофеин, а также вещество, проявляющее угнетающее действие, сопоставимое с эффектом аминазина. Изучены количественные соотношения «структура-противовоспалительная активность» и выявлен ряд молекулярных дескрипторов, на основе которых можно эффективно прогнозировать противовоспалительную и анальгетическую активности.

Практическая значимость работы. Полученные прогностические модели и результаты фармакологической активности могут быть использованы в целенаправленном синтезе различных прогнозируемых структур, представляющих собой производные 4-оксопиримидина, хиназолинона-4 и других диазинов, содержащих остатки аминокислот и дипептидов.

Внедрение результатов в практику. На основании полученных результатов оставлено информационное письмо «Обоснование необходимости фармакологического исследования производных 1,3-диазинона-4 с остатками аминокислот и дипептидов, а также их ациклических предшественников», которое вместе с соединениями-лидерами переданы на кафедры фармакологии, биологии, физиологии и патологии ГОУ ВПО Пятигорская ГФА Роздрава для более углубленных доклинических исследований. Положения, выдвигаемые на защиту:

- обоснование структур производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4;

- построение прогностических моделей предполагаемых видов биологической активности;

- доказательство механизма, синтеза и структур целевых соединений;

- модификация метода синтеза производных хиназолинона-4 и 4-оксопиримидина;

- закономерности взаимосвязи структура-активность на основе данных фармакологического скрининга.

Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.02.001.00.455. Апробация работы

Основные фрагменты диссертационной работы доложены на 63-й, 64-й, 65-й региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 2008,2009,2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК.

Диссертационная работа изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), трех глав собственных исследований, общих выводов и списка литературы, включающего 114 источников, в том числе 82 иностранных; содержит 37 таблиц, 15 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Золотых, Денис Сергеевич

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Осуществлено обоснование структур целевых соединений — производных хиназолинона-4 с остатками дипептидов и аминокислот, и на основе компьютерной программы PASS охарактеризованы их фармакологические свойства. Для предполагаемых целевых соединений с вероятностью прогноза 50% выявлены противовоспалительная, анальгетическая и жаропонижающая активности.

2. С помощью компьютерной программы Molegro Virtual Docker исследовано взаимодействие 11 агонистов и 9 антагонистов с ГАМК(А) рецептором, а также производных хиназолинона-4 с ферментом циклооксигеназой-2 (ЦОГ-2). Это позволило выявить в активном центре рецептора ключевые аминокислотные остатки - Ser 201, Thr 202 и Туг 205, а для ЦОГ-2 - Ala 527, Leu 352, Phe 518, Val 349, Val 523, с которыми связываются анализируемые соединения.

3. Использование молекулярных дескрипторов и метода докинга с циклооксигеназой-2 позволило построить модель противовоспалительной активности и установить, что соединением-лидером является QPhGT - 3-(4-Гидроксифенил)-2-[2-(4-оксо-2-фенил-4Н-хиназолин-3-ил)-ацетиламино] пропионовая кислота.

4. В соответствии с прогнозом осуществлен синтез новых, ранее неописанных структур, а именно - 7 производных 4-оксопиримидина, содержащих в нуклеозидном положении остатки у-аминомасляной, п-, м-аминобезойной и 5-аминосалициловой кислоты, а также глицилглицина; 7 новых производных хиназолинона-4, содержащих в положении 3 остатки п-аминобензойной, п-аминосалициловой кислоты, а также глицилглицина, глицилтирозина и аланилвалина.

5. Изучены противовоспалительная и анальгетическая активность производных хиназолинона-4 и установлено, что они обладают противовоспалительной активностью, превышающей активность препаратов сравнения (индометацин и кетонал), за исключением ациклических предшественников, активность которых ниже индометацина; для них характерно также анальгетическое действие, превышающее таковое для кетонала и анальгина; соединение-лидер — С2РЬА1а-Уа1 превышает активность анальгина и кетонала на 40%.

6. Экспериментально подтверждено, что выявленное на модели прогноза соединение-лидер (^РЬОТ по активности превосходит остальные вещества, а также индометацин (снижает экссудацию на 38,4%).

7. Проведен корреляционный анализ между квантово-химическими параметрами синтезированных соединений и значениями биологической активности: максимальный коэффициент корреляции наблюдается в случае противовоспалительной активности (0,4678);

8. Определены такие квантово-химические молекулярные дескрипторы, как поляризуемость, объем и площадь поверхности молекулы, использование которых целесообразно при осуществлении прогноза структур близких веществ, характеризующихся противовоспалительной и анальгетической активностью.

Заключение и выводы по обзору литературы

• В настоящее время описано множество синтетических производных 1,3-диазинона-4, содержащих разные заместители при нуклеозидном азоте. Среди описанных производных хиназолинона-4 чаще всего встречаются 2-и 3-замещенные соединения. Практически отсутствуют данные об использовании в качестве аминных компонентов нейроактивных дипептидов.

• На основании анализа литературы и ранее проведенных "на кафедре органической химии Пятигорской ГФА исследований наиболее рациональным методом синтеза производных 4-окоспиримидина можно считать является циклоконденсацию по типу D. Для получения производных хиназолинона-4 существует способ замены гетероатома кислорода на азот в соответствующем бензоксазиноне-4 в среде ледяной уксусной кислоты в присутствии незначительных количеств ДМСО. Преимуществом данной методики являются высокий выход целевых продуктов и использование недорогих реактивов.

• В работах, посвященных изучению процесса синтеза производных хиназолинона-4 отсутствует единое мнение относительно продуктов реакции: в одних случаях авторы указывают об образовании лиамидов, в других — продуктов циклизации, т.е. хиназолинонов. В связи с этим представляется целесообразным исследовать механизм данного процесса и выявить закономерности протекания подобных реакций.

Из вышеизложенного следует, что поиск новых производных 1,3-диазинона-4, содержащих остатки дипептидов в нуклеозидном положении, а также новых соединений хиназолинонового ряда, является актуальным. Следует также отметить, что необходимо изучить реакцию циклоконденсации с различными аминами с целью установления закономерностей направления реакции в зависимости от природы аминного компонента.

В этой связи нами сформулированы цель и задачи исследований, реализация которых и посвящена настоящая диссертационная работа.

ГЛАВА 2 ОБОСНОВАНИЕ СТРУКТУР ЦЕЛЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ПРОГНОЗ ИХ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

Существует множество методов и приемов, позволяющих осуществлять обоснование структур конкретных соединений и прогнозировать их активность, что является неотъемлемой частью исследований, посвященных целенаправленному поиску новых биологически активных соединений. 2.1 Логико-структурный подход

Из данных литературы известно, что ядро 1,3-диазинона-4 характеризуется структурной близостью с эндогенными соединениями пиримидиновыми основаниями, что в значительной степени определяет спектр фармакологической активности его производных. Следует отметить несколько видов активностей, проявление которых особо характерно для производных данного ряда. Среди них выделяют нейротропную, а также характерные для нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов противовоспалительную, анальгетическую и жаропонижающую активности.

Ранее была показана схожесть ядра 1,3-диазинона-4 и бенздиазепинов по характеру распределения электронной плотности и возможным участкам взаимодействия с рецептором [19].

В ряде работ показана противосудорожная активность указанной группы соединений[63]. На основании этого можно предположить сродство ядра 4-окоспиримидина и хиназолинона-4 к ГАМК-бенздиазепиновому рецепторному комплексу.

Анализ литературы свидетельствует о том, что производные 1,3-диазинона-4 потенциально могут рассматриваться как класс соединений с высокой противовоспалительной активность [107, 84, 73, 102, 78]. Можно предположить об их возможном влиянии на циклооксигеназу.

Ранее указывалось, что само ядро 1,3-диазинона-4 обладает противовоспалительной активностью.

В структуре прогнозируемых целевых соединений предполагается совмещение двух фармакофоров: ядра 1,3-диазинона-4 с выраженными нейротропными и противовоспалительными свойствами, и остатков некоторых ароматических и алифатических аминокислот, а также дипептидов, близких к эндогенным пептидам. Это, на наш взгляд, повышает вероятность проявления высокой биологической активности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Золотых, Денис Сергеевич, 2011 год

1. 1-(3,5-диметиларилокси)алкил.производные урацила как потенциальные противовирусные агенты / М.С. Новиков [и др.]//Вестн. ВолГМУ - 2005. -№ 3(15).-С.27 — 31.

2. Али Джамал Ахмед Алькаф Синтез и биологическая активность производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами арилсульфамидов в нуклеозидном положении: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02/Али Джамал Ахмед Алькаф.- Пятигорск, 2006. -104с.

3. Альберт, A.A. Избирательная токсичность: в 2-х т./А.А. Альберт. М.: Медицина, 1989. - Т.1. - 400с.

4. Анализ результатов молекулярного докинга ГАМК-позитивных соединений/ И.П. Кодониди и др.// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. — Пятигорск, 2009, Вып.64 С.444 - 446.

5. Банк данных 3-D структур белков и нуклеиновых кислот. — Идентификатор записи PDB 1РХХ Электронный ресурс. Электрон, дан. — 2011. -Режим доступа: http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=lPXX.- Загл. с экрана

6. Вельчинская, Е. Исследование физико-химических свойств и биологической активности новых производных N-замещенных малеинимидов/Е. Вельчинская, Б. Пецушак, А. Рогаль// Химия гетероцикл. соединений. 2007. - №6. - С. 828 - 833.

7. Взаимодействие N-ацил-Р-кетоамидов с ГАМК и глицилглицином/ И.П. Кодониди и др.// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2010. - Вып.65 -С.329 - 331.

8. Вовк, М.В. Циклизация Ы-(1-хлор-2,2,2-тригалогенэтилиден)-о-метилуретанов с 5-амино-З-метилизоксазолом и З-амино-5метилизоксазолом/М.В. Вовк, A.B. Больбут, В.И. Дорохов//Химия гетероцикл. соединений. 2004. - №4. - С.592 - 595.

9. Дорофеенко, Г.Н. Синтез солей 4-оксо-1,3-оксазинония и 4-пиримидинов / Г.Н. Дорофеенко, Ю.И. Рябухин//Журн. орган, химии- 1977-Т. 13, №3-С. 24 -59.

10. Еськов, A.A. Синтез и реакционная способность 1,2,3 дитиазолов: дис. канд. химич. наук: 02.00.03/ Еськов Андрей Анатольевич - М., 2005 .- 93с.

11. Интернет-аптекаЭлектронный ресурс. — 2011. Режим доступа: http://www.omnipharm.ru/news/all/181/ - Загл. с экрана.

12. Исследование в ряду 4ЗН.хиназолона. Синтез и биологическая активность перхлоратов 1-этил-2-метил-3-арил-4[ЗН]хиназолона/ Ю.В. Кожевников [и др.]//Хим.- фармац. журн. 1981.- Т. 12, N 6. - С. 55-59.

13. Каркищенко, H.H. Психоунитропизм лекарственных средств/Н.Н. Каркищенко М.: Медицина, 1993.- 217с.

14. Карташов, З.С. Идентификация лекарственных средств производных пиримидина методом спектроскопии ЯМР/ Карташов З.С. // Вопр. биологической мед. и фармац. химии. 2000.-N 2. — С. 35-37.

15. Кинг, Р. Химические приложения топологии и теории графов: пер. с англ./Р. Кинг- М: Мир, 1987 560с.

16. Кодониди, И. П. Синтез и изучение взаимосвязи структура-активность N-гетерилпроизводных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02. / Кодониди И.П.- Пятигорск, 1994 .-С. 153.

17. Компания Токрис — поставщик химических реактивов Электронный ресурс. 2011 Режим доступа: http://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=4965- Загл. с экрана.

18. Кузнецов, А.Ю. Синтез 2-пиридилзамещенных производных 7-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо3,4-с1.пиримидина/А.Ю. Кузнецов, C.B. Чапышев//Химия гетероцикл. соединений. 2007. - №10. - С. 1556 - 1561.

19. Магонов, М.М. Синтез и биологическая активность производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами карбоновых кислот в нуклеотидном положении: дис. канд. фарм. наук: 15.00.02. / Магонов Михаил Михайлович. Пятигорск,2002.-117с.

20. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств/ТВедомости фармакол. Ком. 1998.-N 1.-С. 2732

21. Навроцкий, М.Б. Синтез, противовирусная и цитотоксическая активность 2-(алкилтио)-6-бензгидрил-4(ЗН)-пиримидинов/М.Б. Навроцкий//Хим.-фармац. журн. 2003. - Т.37, №9. - С.22 - 24.

22. Новиков, М.С. Методы синтеза N-замещенных урацилов: монография / М.С. Новиков; под ред. В.И. Петрова. Волгоград: Издательство ВолГМУ, 2006.- 172 с.

23. Обзор Электронный ресурс. Электрон, дан. — 2011 Режим доступа: http://www.greeley.org/~hod/papers/General/structure-guided drug design.pdf-Загл. с экрана

24. Паркер, А. Применение полярных апротонных растворителей в органической химии/А. Паркер // Успехи органич. химии.-1968.-Т.5.-С. 2427, 42-43.

25. Прогнозирование биологической активности химических соединений с помощью радикального распределения, его применение к физиологически активным веществам ГАМКергической системы / Б.И. Кучкаев и др.//Хим.-фармац. журн. 1992. - Т26, N4: - С. 60-62.

26. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко и др.- М.: ИАА Ремедиум, 2000.-398с. г.

27. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /под общ. ред. Р.У. Хабриева. 2-изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

28. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ/П.В. Сергеев, H.JI. Шимановский, В.Н. Петров. Волгоград, 1999. - 640с.

29. Синтез и психотропная активность 4-оксопиримидинов/Ю.И. Рябухин и др. //Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных ичсердечно-сосудистых веществ: тез.докл. Межреспубликанской научно-практич. конф. Волгоград 1989. - С.51-52 (7)

30. Синтез новых ^-адамантилпроизводных 2-амино-6-метил-4(ЗН)-пиримидинона потенциальных активаторов выработки фактора некроза опухоли/И.А. Новаков и др.//Химия гетероцикл. соединений. - 2006.-№10.-С. 1541 - 1544.

31. Швехгеймер, М.-Г.А. Синтез гетероциклических соединений на основе изатовых ангидридов (2Н-3,1-бензоксазин-2,4-дионов)/ М.-Г.А. Швехгеймер// Химия гетероцикл. соединений — 2001. №4. - С.435 — 491.

32. A modular and supramolecular approach to bioactive scaffolds for tissue engineering/ P.Y.W. Dankers et al.// Nature 2005. - №4. - P.568-574.

33. A review on the synthesis and therapeutic potential of pyrimidine derivatives/ M. Koopma et al.// Europ. J. of Cancer. 2009. - Vol. 45, № 11 - P.1935 - 1949.

34. Alagarsamy, V. Synthesis and antihypertensive activity of novel 3-benzyl-2-substituted-3-H-l,2,4.triazolo[5,l-b] quinazoline-9-ones/ Alagarsamy V., Pathak U.S//Bioorg. Med. Chem 2007. - Vol.15. - P.3457-3462.

35. Alagarsamy, V. Synthesis and HI-antihistaminic activity of some novel 1-substituted-4-(3-methylphenyl)-l,2,4-triazolo4,3-a.quinazolin-5(4H)-ones/ V. Alagarsamy, R. Giridhar; M.R. Yadav// Bio Pharm. Bull. 2005. - Vol. 28. -P.1531- 1534.

36. AMPA Receptor Antagonists as Potential Anticonvulsant Drugs/ Giovambattista De Sarro et al.// Current Topics in Medicinal Chemistry. 2005. - Vol. 5. -P.31-42.

37. Anticovulsant activities of some novel 3-5-substituted 1, 3, 4-thiadiazole-yl.-2-styryl quinazoline-4(3h)-ones/ Shashikant V [et al.] // Pharmacologyonline. -2008. Vol. 2, №2. - P.604-613.

38. AntiHIV, antibacterial and antifungal activities of some novel 1,4-disubstituted-1,2,4-triazolo4,3-a. quinazolin-5(4 h )-ones/ V Aagarsamy [et al.]// De, C.E. Ind. J. Pharma. Sci.- 2006. №68. - P.532-535.

39. Antimicrobial evaluation of novel substituted pyrimidinopyrazoles and pyrimidinotriazoles/ Basavaraja H.S. et al.// J. Adv. Pharm. Tech. Res.- 2010. -Vol. 1. — P.1501 1517.

40. Ashis K. Nanda Antibacterial Activity of Some 3-(Arylideneamino)-2-phenylquinazoline-4(3H)-ones: Synthesis and Preliminary QSAR Studies/ Ashis K. Nanda, Subarna Ganguli, Ranadhir Chakraborty // Molecules. 2007. - Vol 12. -P.2413-2426

41. Bakavoli, M. Molecular iodine promoted synthesis of new pyrazolo3,4-d.pyrimidine derivatives as potential antibacterial agents/Bakavoli M.//Europ. J. of Medicinal Chemistry. 2010. - №45. -P.647-650.

42. Cheeseman, G.W.H. Condensed Pyrazines. /Cheeseman G.W.H., Cookson R.F.-NewYork :Wiley-lnterscience.-1979. -P.245.

43. CoMFA-Based Prediction of Agonist Affinities at Recombinant Wild Type versus Serine to Alanine Point Mutated D2 Dopamine Receptors/Wilcox R.E. et al.// J. Med. Chem. 2000. - Vol 43. - P.3005-3019.

44. Computational prediction of human drug metabolism/Sean Ekins et al.// Expert Opin. Drug Metab. Toxicol.- 2005. Vol 1, № 1. - P.21.

45. Condensed Pyridazines Including Cinnolincs and Phthalazines/ ed. by R.N. Castle.-New York: Wiley-Interscience, 1973.-P. 98.

46. Corbett, J.W. Discovery of second generation quinazolinone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of HIV-1/ J.W. Corbett, J.D. Rodgers// Prog. Med. Chem. 2002. - №40. - P.63 - 105.

47. David A. Wagner, An Arginine Involved in GAB A Binding and Unbinding But Not Gating of the GABAAReceptor/ David A. Wagner, Cynthia Czajkowski, Mathew V. Jones// The J. of Neuroscience. 2004. - Vol 24, №11. - P.2733-2741.

48. Dias, R Molecular Docking Algorithms/Dias R., deAzevedo W.F. Jr// Current Drug Targets 2008. - №9 - P.1040-1047.

49. Ella Chow Clement Design and Syntheses of Potential Drugs Based on GABA(A) Receptor Pharmacophores/ Ella Chow Clement Virginia, 2005. -P.250.

50. Frolund, B GABA(A) receptor ligands and their therapeutic potentials/ B. Frolund// Curr. Top. Med. Chem. 2002. - Vol 2, №8. - P.817 - 832.

51. Fused Pyrimidincs. P.l: Quinazolines/ ed. by W.L.F. Armarego.-New York:Wiley-Intrescience, 1967.-P. 236.

52. Fused Pyrimidines. Part III: Synthesis And Antimicrobial Activity of Some Furopyrimidines and Imidazopyrazolopyrimidine/Bhuiyan M.M.H.// J. of Applied Sciences Research . 2005. - Vol 1, №2. - P.218-222.

53. Ganesan, A. Integrating natural product synthesis and combinatorial chemistry/A. Ganesan// Pure Appl. Chem. 2001. - Vol. 73, №7. - P.1033-1039.

54. Girija, D.R. Synthesis, preliminary qsar study and antimicrobial activity of some novel 2, 3-disubstituted quinazolinone derivatives/D.R. Girija, K. Hemalatha// Intern. J. of Pharma and Bio Sciences. 2010. - Vol. 1, №4. - P.254 - 259.

55. Hanan Georgey Synthesis and Anticonvulsant Activity of Some Quinazolin-4-(3H)-one Derivatives/ Hanan Georgey, Nagwa Abdel-Gawad, Safmaz Abbas// Molecules. 2008. - №13. - P.2557-2569.

56. Hanan Georgey Synthesis and Anticonvulsant Activity of Some Quinazolin-4-(3H)-one Derivatives/Hanan Geogey, Nagwa Abdel-Gawad, Safmaz Abbas// Molecules. 2008. - №13. - P.2557-2569.

57. Helby, A.G. Design and synthesis of some new derivatives of 3H-quinazolin-4-one with promising anticonvulsant activity/A.G. Helby, M.H. Wahab// Acta Pharm. 2003. - №53. - P. 127-138.

58. Hurst, D.T., An Introduction to the Chemistry and Biochemistry of Pyrimidines, Pyrines, and Pteridines/Hurst D.T.- Wiley; Chichester, 1980.-P.72.

59. In Silico Screening, Synthesis and In Vitro aluation of Some Quinazolinone and Pyridin Derivatives as Dihydrofolate Reductase Inhibitors for Anticancer Activity/A.G. Nerkar et al.// Europ. J. of Chemistry. 2009. - Vol 6. - P.97-102.

60. In vitro antimalarial activity of chalcones and their derivatives/ R. Li// J. of Med. Chemistry. 1995. - №38. - P.5031-5037.

61. Lawson, Edward C. Structure-Function Study of Quinazolinone-Based Vitronectin Receptor(avP3) Antagonists: Computer-Assisted Analysis of Ligand-Receptor Interactions/Edward C. Lawson// Letters in Drug Design & Discovery. -2004.-Vol 1. P.14-18.

62. Mapping the Agonist Binding Site of the GABAa Receptor: Evidence for a P-StrandBoileau/ J. Andrew et al.// The J. of Neuroscience, 1999. - Vol 19, №12. - P.4847-4854.

63. Mazaahir Kidwai Synthesis of quinazolinone analogues using sodium perborateas catalyst/ Mazaahir Kidwai, Priya//Indian J. of Chemistry. 2007. -Vol 47.-P.1876- 1881.

64. Mosaad, S.M. New quinazoline related derivatives with antimicrobial activity: Part I/S.M. Mosaad//Pakistan J. of Biological Sciences. 2004 - №7. -P. 1262 -1268.

65. New Quinazolinone Derivatives: Synthesis, Anti-inflammatory and Antitumor Activities/ Safmaz E. Abba et al.// Intern. J. of ChemTech Research. 2010. -Vol. 2,№3.-P.1560- 1578.

66. Novel 6,8-dibromo-4(3H)-quinazolinone derivatives of promising antiinflammatory and analgesic properties/ Mohamed S. Mosaad et al.// Acta Poloniae Pharmaceutica Drug Research. - 2010. - Vol. 67, No. 2- P. 159-171.

67. Pharmacological potential of some novel quinazolin-4(3h)-ones/ Jessy E.Mathew et al.//Pharmacologyonline 2008. - Vol 2. - P.618-623.

68. Raghavendra, N.M. Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Novel Substituted Piperazinyl-quinazolin-3(4H)-ones/ N.M. Raghavendra, P.P. Thampi, P.M. Gurubasavarajaswamy// Europ. J. of Chemistry. 2008. - Vol. 5, №1. - P.23-33.

69. Rat-Liver Iodothyronine Monodeiodinase Evaluation of the Iodothyronine Ligand-Binding Site/Koehrle J. et al.//J. of Biological Chemistry. — 1986. -№261. — P.1613-1622.

70. Redha I. Al-Bayati New Quinazolinone Derivatives: Synthesis and Antimicrobial Activitiy/ Redha I. Al-Bayati, Ahmed A.H. Al-Amiery, Yasmeien K. Al-Majedy// Reseacher 2010. - Vol 2,№4. - P.82-88.

71. Srivastava, V.Molecular docking studies on quinazoline antifolate derivatives as human thymidylate synthase inhibitors/ V. Srivastava //Bioinformation. 2010. - №4. -P.357-365.

72. Study of analgesic & anti-inflammatory evaluation of some2,3-dihydroquinozoline-4-one derivatives/Pankaj S. Salunkhe et al.// Intern. J. of Pharma Research and Development. 2010. - Vol 2, №1. - P. 1-5.

73. Syntheses of partially hydrogenated l,2,4.triazolo[4,5-a]pyrimidine-4-ones through cyclisation of 2-arylidenehydrazino-6-methyl-4-pyrimidones/ LaszloSzilagyi [et al.]//Arkivoc. 2004. - Vol 8. - P.243-252.

74. Synthesis and anti-convulsant screening of novel Schiff bases of 3-amino-2-methyl quinazolin-4-(3H)-one/Govindaraj Saravanan et al.// Int. J. Res. Pharm. Sei. 2010. - Vol-1, №3ю - P.277-281,2010.

75. Synthesis and anti-inflammatory activity of 2,3-diaryl-4(3H)-quinazolinones/M.R. Yadav et а1.//Химия гетероцикл. соединений. — 2006.-№6.-С. 1198-1205.

76. Synthesis and Anti-inflammatory Activity of Some Novel 3-(6-Substituted-l, 3-benzothiazole-2-yl)- 2-{(4-substituted phenyl) amino} methyl. quinazolines-4 (3H)-ones/Manish Srivastav [et al.]//Europ. J. of Chemistry. 2009. - Vol 6, №4. - P.1055-1062.

77. Synthesis and Antimicrobial Activity of Quinazolinone Conjugated Peptides/G.P. Suresha et al.// Europ. J. of Chemistry. 2010. -Vol 7, №2. -P.449-456.

78. Synthesis and antimicrobial screening of some fused heterocyclic pyrroles/Mousad S. Mohamed et al.// Acta Pharm.- 2005. №55. - P.237-249.

79. Synthesis and Antiviral Bioactivities of 2-Aryl- or 2-Methyl-3-(substituted-Benzalamino)-4(3H)-quinazolinone Derivatives)/ Xingwen Gao et al.// Molecules. 2007. - Vol. 12. - P.2621-2642

80. Synthesis and Biological Activity of New Schiff Bases Containing 4(3H)-Quinazolinone Ring System/Hosakere. D. Revanasiddappa et al.// Intern. J. of ChemTech Research. 2010. - Vol. 2, № 2. - P. 1344 - 1349.

81. Synthesis and Biological Activity of Peptide Derivatives of Iodoquinazolinones/Nitroimidazoles/Rajiv Dahiya et al.// Molecules. 2008. -№13. — P.958-976.

82. Synthesis and Biological Evaluation of Some New2-propy 1-4(3H)-Quinazolinone Derivatives as Anti-bacteria/ A. M. F. Eissa et al.// J. of the Korean Chemical Society. 2008, Vol. 52, № 3. - P.328 - 337.

83. Synthesis and hypolipidemic activities of novel 2-4-[diethoxyphosphoryl)methyl.phenyl]quinazolines and 4(3 H)quinazolinones/Kugori Y et al.//J. Med. Chem. 1996.- Vol 39, №7. - P.1433 - 1437.

84. Synthesis and pharmacological evaluation of 3-cyclohexyl-2-substituted hydrazine-3H-quinazolin-4-one as analgesic and anti-inflammatory agents/V. Alagarsamy et al.// Acta Pharm. 2009. - Vol 59. - P.75-88.

85. Synthesis and Pharmacological Evaluation of Some 3-(4-Methoxyphenyl)-2-substitutedamino-quinazolin-4(3H)-ones as Analgesic and Anti-inflammatory Agents/Alagarsamy V et al.// Chem. Pharm. Bull.-2007. Vol 55, №1. -P.76—80.

86. Synthesis and pharmacological investigation of some novel 2-methyl-3-(substituted methylamino)-(3H)-quinazolin-4-ones as histamine HI-receptor blockers/ V.Alagarsamy et al. // Pharmazie. 2004. - №59. - P.753-755.

87. Synthesis and Vasodilatory Activities of New Pyrazolo3,4-d.pyrimidin-4-one Derivatives/Ping Gong [et al.]// Chinese Chemical Letters. 2002. - Vol. 13, №7. - P.613 -616.

88. Synthesis Characterization and Stereostructures of the Pyridazino6,l-b.Quinazolinones/ Abdullah G. M. Al-Sehemi [et al.]//J. of King AbdulAziz University: Sci.-2006. Vol 18.-P.47-62.

89. Synthesis of 2-(4-substitutedsulfonyl piperazin-l-yl-methyl)-3-aryl-quinazolin-4(3H)-one/Palle V.R. et al.// Indian J. of Chemistry. 2010. - Vol 49. - P.923 -928.

90. Synthesis of new 4(3H)-quinazolinone derivatives under solvent-free conditions using PEG-400 /Palle V.R. Acharyulu// Arkivoc. 2008. - Vol 11. - P. 104-111.

91. Synthesis of Novel Thioglycoside Derivatives Containing Quinazolinone/Hui Huang et al.// J. of the Chinese Chemical Society. 2009. - 56. - P.419-424.

92. Synthesis of some new 2-substituted quinazolin-4-one derivatives and their biological activities/B. Kiruthiga et al.// Intern. J. of PharmTech Research -2009. Vol.1, №4. - P.1503-1506.

93. Synthesis of some new quinazolin-4-one derivatives and evaluation of their antimicrobial and antiinflammatory effects/Omar ABD EL-Fathalla M. Fathallaet al.// Acta Poloniae Pharmaceutica Drug Research. - 2008. - Vol. 65, №1. -P.11-20.

94. Synthesis of Some Novel Thieno2,3-d.yrimidines and their Antibacterial Activity/Md Salahuddin [et al.]//Europ. J. of Chemistry. 2009. - Vol 6, №3. -P,801-808.

95. Synthesis of the new ring systems indenol,2-d.pyrimidinones, indeno[l,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrimidinones and indeno[l,2-e]pyrimido[l,2-a]izoindoles/ Marta Palko [et al.]// Arkivoc 2005. Vol 6. - P.416-427.

96. Synthesis, Analgesic, Anti-inflammatory and Antibacterial Activities of Some Novel 2-Buty 1-3-substituted Quinazolin-4-(3H)-ones/Alagarsamy V. et al.// Biol. Pharm. Bull.-2005 Vol 28, №6. - P. 1091—1094.

97. Synthesis, Antiviral Activity, and Cytotoxicity of some Novel 2-Phenyl-3-Disubstituted Quinazolin-4(3h)-Ones/Periyasamy Selvam//International Journal of Drug Design and Discovery.-2010. Vol 1, № 2-P.149-154.

98. Synthesis, Characterization and Biological Activity of 2-Methyl-3-aminoquinazolin-4(3H)-ones Schiff Bases/S.K. Sahu//J. Braz. Chem. Soc.-2008, Vol. 19, № 5. p.963-970.

99. The effects of antipsychotic drugs on GABAA receptor binding depend on period of drug treatment and binding site examined/ Kelly J. Skillbeck et al.// Schizophrenia Research. -2007. Vol 90. -P.76-80.

100. Thiazolo5,4-f.quinazolin-9-ones, inhibitors of glycogen synthase kinase-3/Testard A. [et al.]//Bioorg Med Chem Lett. 2006. - Vol 16(13). - P.419 - * 3423.

101. Thieno 3,2-d. pyrimidin-4-one Derivatives as Potential Antibacterial Agents/Chander Mohan [et al.]// J. Life Sci. 2009. - Vol 1, №3 - P.97-101.

102. Unnatural Amino AcidMutagenesis of the GABAA Receptor Binding Site Residues Reveals a Novel Cation n Interaction between GABA and (32 Tyr97/ L. Padgett Claire et al.// The J. of Neuroscience. - 2007. Vol.27, №(4) - P.886-892.

103. Vashi, R.T. Synthesis, Characterization and Antifungal Activity of Novel Quinazolin-4-one Derivatives Containing 8-Hydroxyquinazoline Ligand and its Various Metal Complexes/ R.T. Vashi, S.B. Patel// Europ. J. of Chemistry. — 2009. -Vol 6. P.445 - 451.