Разработка и изучение биологической активности новых антигипоксантов в рядах конденсированных индолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор биологических наук Марышева, Вера Васильевна

• Марышева, Вера Васильевна
• доктор биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор биологических наук Марышева, Вера Васильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ГИПОКСИЯ И ПРОБЛЕМА ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ОТ КИСЛОРОДНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (обзор литературы).

1.1. Классификация гипоксий

1.2. Митохондриальная дисфункциия при гипокии

1.3. Проблема фармакологической защиты организма от кислородной недостаточности.

1.4. Фармакологическая коррекция гипоксии

1.4.1 .Синтетические антигипоксанты.

1.4.1.1. Производные мочевины.

1.4.1.2. Амиды.

1.4.1.3. Макроциклы.

1.4.1.4. Азот- и серусодержащие гетероциклы.

1.4Л.5. Антиоксиданты.

1.4.1.6. Другие соединения.

1.4.2. Биологически активные соединения индола.

1.4.3. Растительные антигипоксанты.

Выводы.

Глава 2. СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ.

2.1. Синтез и свойства ацилгидразонов изатина и индандиона-1,2.

2.1.1. Производные 3-семикарбазона изатина.

2.1.2. 2-Тио- и семикарбазоны изатина и их свойства.

2.1.3. Получение новых гидразонов 1,2-индандиона и его производных, исследование их строения.

2.2. Синтез конденсированных производных индола.

2.2.1. Получение 2,3-Дигидро-3-тиоксо-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола и его производных.

2.2.2. Получение имидазо[4,5-Ь]индол-2тиона и его производных.

2.2.3. Новый подход к синтезу тиазоло[5,4-Ь]индолов, получение новых производных и их свойства.

2.2.4. Синтез 2-алкилтио-З-формилзамещенных производных индола

2.3. Экспериментальная часть.

Глава 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Экспериментальные животные.

3.2. Лекарственные средства сравнения и объекты исследования.

3.3. Методы исследования.

3.3.1. Методика определения острой токсичности

3.3.2. Методики исследования антигипоксического действия.

3.3.2.1. Гипоксическая (гипобарическая) гипоксия.

3.3.2.2. Гипоксия с гиперкапнией.

3.3.2.3. Гемическая гипоксия.

3.3.2.4. Гистотоксическая гипоксия.

3.3.3. Методика исследования противоэдематозного действия.

3.3.4. Методика исследования гепатотропного действия.

3.3.5. Методики исследования работоспособности.

3.3.5.1. Определение оптимальной дозы по методике предельного плавания.

3.3.5.2. Физическая выносливость в неосложненных условиях по методике бега на третбане.

3.3.5.3. Определение выносливости в условиях гиперкапнии.

3.3.6. Методика исследования противосудорожного действия.

3.3.7. Методики исследования мембранотропного действия.

3.3.8. Статистическая обработка результатов опытов.

Глава 4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НОВЫХ СОЕДИ

НЕНИЙ.

4.1. Изучение острой токсичности новых соединений.

4.1.1. Производные имидазо[4,5-Ь]индола.

4.1.2. Производные тиазоло[5,4-Ь]индола.

4.1.3. Производные 2-тио-З-формилиндола.

4.2. Фармакологическая активность ацилгидразонов изатина, индандиона-1,2 и продуктов их циклизации.

4.2.1. Антигипоксическая активность ацилгидразонов изатина, индандиона-1,2 и продуктов их циклизации.

4.2.2. Антигипоксическая активность солей 8-метокси-3-(2-мор-фолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола.

4.2.3. Другие виды фармакологической активности ацилгидразонов изатина и триазиноиндолов.

4.2.4. Актопротекторные свойства 1-тиосемикарбазона

3.3-дифенилиндандиона-1,2.

4.3. Фармакологическая активность производных имидазо[4,5-Ь]индола.

4.3.1. Антигипоксическая активность производных имидазо[4,5-Ь]индола.

4.3.2. Противосудорожное действие производных имидазо[4,5-Ь]индола.

4.3.3. Актопротекторная активность.

4.3.4. Другие виды активности производных имидазо[4,5-Ь]индола.

4.3.4.1. Противоэдематозное действие.

4.3.4.2. Гепатопротекторное действие.

4.3.4.3. Вирусингибирующая активность.

4.3.5. Обобщение данных по биологической активности производных имидазо[4,5-Ь]индола.

4.4. Фармакологическая активность производных тиазоло[5,4-Ь]индола.

4.4.1. Антигипоксическая активность производных тиазоло[5,4-Ь]индола.

4.4.2. Исследование противоэдематозной активности производных тиазоло[5,4-Ь]индола.

4.4.3. Гепатопротекторное действие производных тиазоло[5,4

Ь] индола.

4.4.4. Исследование корреляции между защитным действием при гипоксии, отеке легких и токсическом поражении печени.

4.4.5. Актопротекторное действие производных тиазоло[5,4-Ь]индола.

4.4.6. Противосудорожное действие производных тиазоло[5,4-Ь]индола.

4.4.7. Обобщение данных по биологической активности производных тиазоло[5,4-Ь]индола.

4.5. Исследование антигипоксических свойств в гомологическом ряду 2-аминотиазола.

4.6. Фармакологическая активность производных 2-алкилтио

3-(цианимид)формилиндола.

4.6.1. Антигипоксическая активность.

4.6.2. Противоэдематозное действие.

4.6.3. Гепатопротекторное действие.

4.6.4. Обобщение данных по биологической ативности производных 2-алкилтио-3-(цианимид)формилиндола.

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ МЕМБРАНОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ

СОЕДИНЕНИЙ ТИАЗОЛОИНДОЛЬНОГО РЯДА.

5.1. Характеристика ионных каналов.

5.2. Сравнение антигипоксических свойств исследуемых соединений.

5.3. Влияние антигипоксантов тиазолоиндольной структуры на калиевые ионные токи.

5.4. Влияние антигипоксантов тиазолоиндольной структуры на кальциевые ионные токи.

5.5. Влияние антигипоксантов тиазолоиндольной структуры на натриевые токи.

5.6. Обобщение результатов мембранотропного исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и изучение биологической активности новых антигипоксантов в рядах конденсированных индолов»

Одной из важнейшей задач экспериментальной и клинической фармакологии является поиск лекарственных средств для повышения выживаемости человека в условиях острой гипоксии. Ситуации, приводящие к развитию кислородного голодания организма, многочисленны: заболевания органов дыхательной и сердечно-сосудистой систем, нарушение функций желез внутренней секреции, изменение интенсивности тканевого обмена при наркозе, отравление различными ядами, действие больших физических нагрузок, нарушение штатной работы систем регенерации воздуха в обитаемых отсеках летательных аппаратов при полетах на большой высоте, подводных лодок и других подводных объектов, при нахождении в условиях средне- и высокогорья. В перечисленных ситуациях необходимо сохранение нормальной жизнедеятельности человека. Проблема гипоксических состояний и их последствий имеет особо важное значение для медицинской службы армии, Военно-морского флота, Военно-воздушных сил, космической медицины, а также для других служб экстренного реагирования (Пас-тушенков JI.B., Лесиовская Е.Е., 2003; Ушаков И.Б. и др., 2006).

Первые отечественные антигипоксанты были разработаны на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова в 1960-х гг. (гутимин, амтизол, бемитил). Химически они представляют собой производные тиомочевины и тиобензимидазола (Арбузов С.А., Пастушенков Л.В., 1969; Виноградов В.М., Криворучко Б.И., 2001). В дальнейшем было показано, что и для других гетероциклических соединений (например, производных пиримидина, пиперазина, 3-оксипиридина, индола) характерно антигипоксическое действие (Воронина Т.А., 2001; Новиков В.Е. и др., 2004). В исследованиях последних лет выявлена у производных триази-но[5,6-Ь]- и -[6,5-Ь]индолов поливалентная биологическая активность с преобладанием антигипоксической, часто превосходящей активность эталонных препаратов, например, амтизола (Томчин А.Б. и др., 1997). Индоль-ный цикл входит во многие известные лекарственные препараты синтетического и биогенного характера - триптофан, индометацин, арбидол и др. Конденсирование индольного цикла с триазином, имидазолом, тиазолом дает возможность получения широкого спектра новых химических соединений, обладающих биологической активностью. Сравнительно небольшой арсенал подобных соединений предполагает поиск новых активных препаратов как узкой направленности (например, антигипоксантов, актопротек-торов, гепатопротекторов), так и веществ с широким спектром действия.

Целью настоящей работы явилось изучение биологической активности новых соединений в рядах конденсированных производных индола, полученных направленным синтезом как предполагаемых антигипоксантов.

В задачи исследования входило:

1. Изучение строения и связи химических и фармакологических свойств ацилгидразонов изатина и производных индандиона-1,2.

2. Получение новой конденсированной системы индола - имидазо[4,5-Ь]индола и ее производных; разработка новых удобных способов получения тиазоло[5,4-Ь]индола, триазино[6,5-Ь]индола и новых 2-алкилтиопроизвод-ных 3-формилиндола - для изучения спектра их биологической активности.

3. Изучение фармакологической активности новых производных индола для выявления перспективных антигипоксантов, актопротекторов, гепатопротекторов, противоэдематозных средств, установление зависимости между структурой и активностью.

4. Выявление и отбор наиболее активных соединений для дальнейшего экспериментального и клинического изучения.

10

Научная новизна

Доказана перспективность поиска новых лекарственных препаратов антигипоксического действия в рядах конденсированных производных индола, содержащих в сочлененном гетероцикле фрагмент тио- или изотиомоче-вины. Получена новая гетероциклическая система - имидазо[4,5-Ь]индол и ее производные, разработаны новые подходы к синтезу тиазоло[5,4-Ь]индола и 2-алкилтиопроизводных 3-формилиндола, триазино[6,5-Ь]индола, синтезированы на их основе новые биологически активные соединения. Изучено биологическое действие впервые выделенных геометрических изомеров 3-семикарбазона изатина и N-метилизатина, новых ацилгидразонов 1,2-индандиона, а также влияние тонкой структуры на биологическую активность, которое особенно существенно при изучении противовирусного действия. Антигипоксическая активность ацилгидразонов изатина и их циклических производных не равнозначна и зависит от строения триазинового цикла и заместителей в молекуле.

Впервые показано, что оригинальные соединения на основе конденсированных производных индола малотоксичны, обладают антигипоксическим, актопротекторным, противоэдематозным, гепатопротекторным и противовирусным действием, что тиазолоиндолам свойственна мембранотропная активность.

Сравнительный анализ зависимости между структурой и активностью в каждом ряду и между аналогичными соединениями в разных рядах (всего изучено более 100 соединений) не выявил прямой корреляции между анти-гипоксической и другими видами активности. Это свидетельствует об отсутствии универсального антигипоксического механизма действия при различной патологии, что связано, по-видимому, не только с их метаболическим типом действия, но и с влиянием на ионные каналы мембран. Установлено, чем большей антигипоксической активностью обладает соединение, тем больше защитных свойств оно проявляет при других экстремальных воздействиях химической, физической или биологической природы.

В результате проведенных исследований сложилось новое научное направление - химия и фармакология неизвестных ранее конденсированных систем индола, содержащих в цикле тио- и изотиомочевинные группировки. Показано, что изучение биологической активности в зависимости от строения открывает возможности конструирования новых эффективных лекарственных препаратов широкого спектра действия.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для изучения биологической активности важно знание тонкой структуры впервые выделенных геометрических изомеров 3-семикарбазона изатина и N-метилизатина и их взаимных превращений. Разработан новый подход к синтезу 2-производных изатина с использованием малотоксичных реагентов, изучены направления реакции 1,2-индандиона и его производных с тиосемикарбазидами и семикарбазидами, установлены конфигурации полученных продуктов. Впервые совместно изучена антигипоксическая активность ацилгидразонов изатина и их циклических производных - триазино-индолов.

2. На основе оригинального синтеза новой гетероциклической системы конденсированного индола - имидазо[4,5-Ь]индола - получены, химически и фармакологически охарактеризованы ее производные. Разработан новый удобный способ получения другой конденсированной системы - тиазо-ло[5,4-Ь]индола, получены и охарактеризованы новые соединения этого ряда. Осуществлен синтез и фармакологическое изучение новых 2-алкилтио-З-формилпроизводных индола.

3. Результаты фармакологического изучения производных имидазо[4,5-Ь]индола, тиазоло[5,4-Ь]индола, триазино[5,6-Ь]индола и 2-алкилтиопроиз-водных 3-формилиндола позволили выделить 17 перспективных соединений, обладающих антигипоксическими, противоэдематозными, гепатопро-текторными и актопротекторными свойствами. Среди исследованных соединений наиболее перспективными для использования в медицинской практике являются 4-ацетилимидазо[4,5-Ь]индол-2тион, 2-амино-4-ацетилтиазо-ло[5,4-Ь]индол, 2-метилтио-З-цианимидоформилиндол.

4. В результате изучения антигипоксических свойств в гомологическом ряду 2-аминотиазола на четырех моделях гипоксии доказана целесообразность сочетания его структуры с индолом, что обеспечивает усиление биологической активности.

5. Новые производные тиазоло[5,4-Ь]индола обладают мембранотроп-ной активностью в отношении основных клеточных ионных каналов (Na, К, Са).

6. Конденсированные соединения индола, содержащие в сочлененном ядре фрагменты тио- или изотиомочевины активно защищают организм от воздействия различных факторов химической, физической и биологической природы.

Научно-практическое значение

Изучение антигипоксической активности ацил- и тиоацилгидразонов изатина и 1,2-индандиона и их циклических производных показало равнозначность действия Z- и Е-изомеров 3-семикарбазона изатина и различие у соединений с открытой цепью и их циклическими производными. При противовирусном действии более активны соединения в Z-форме.

Разработаны новые технологичные методы синтеза неизвестных ранее биологически активных замещенных имидазо[4,5-Ь]индола, тиазоло[5,4-Ь]индола, триазино[6,5-Ь]индола и новых 2-алкилтиопроизводных 3-формилиндола.

Изучена биологическая активность новых соединений и показано наличие мощных антигипоксических свойств у производных ряда имидазо[4,5-Ь]индола и тиазоло[5,4-Ь]индола. Углубленное исследование биологической активности новых антигипоксантов выявило ее поливалентный характер, наиболее перспективные соединения отобраны в качестве потенциальных средств для использования в медицинской практике. Так, соединения 4ацетилимидазо[4,5-Ь]индол-2-тион, 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-Ь]индол и их бромзамещенные аналоги обладают ярко выраженной антигипоксической активностью на моделях гипоксической, гиперкапнической и гемической гипоксии. Другие соединения - 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-Ь]индол и его производные - активно защищают организм от токсического воздействия фосгена (противоэдематозная активность), те же соединения и 2-алкилтиопроизводные 3-цианимидформилиндола - от воздействия четырех-хлористого углерода (гепатопротекторная активность), других токсикантов. По результатам исследований получено 15 патентов РФ и авторских свидетельств на изобретения, подано 8 заявок (положительные решения по 4 заявкам) на патенты РФ, внедрено 87 рационализаторских предложений.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на V съезде фармакологов СССР (Ереван, 1982); Всероссийской научной конференции «Антигипоксан-ты и актопротекторы: итоги и перспективы» (Санкт-Петербург, 1994); Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста (Суздаль, 2000); научной конференции «Молодые ученые и специалисты здравоохранению Санкт-Петербурга в XXI веке» (Санкт-Петербург, 2000); международной конференции «Медико-биологические исследования чрезвычайных ситуаций» (Санкт-Петербург, 2001); международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001); Всероссийской конференции «Нейрофармакология в XXI веке» (Санкт-Петербург, 2002); Ш Всероссийской конференции «Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2002); 3-м Всероссийском съезде научного общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии» (Москва, 2003); Всероссийской научно-практической конференции «Терапевтическая помощь в экстремальных ситуациях» (Санкт-Петербург, 2003); 15-й международной научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии», посвященой 300летию Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» (Санкт-Петербург, 2004); международной научной конференции «Нейрохимия. Фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2005); 36-м Всемирном конгрессе по военной медицине (Санкт-Петербург, 2005); IV Всероссийской конференции «Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2005), научной конференции по боли (Самара, 2005), научно-практической конференции «Современные проблемы военной и экстремальной терапии» (Санкт-Петербург, 2005), 4-й международной научной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006); 5-м Всероссийском симпозиуме « Война и здоровье» (Москва, 2006); всеармейской научно-практической конференции «Инновационная деятельность в Вооруженных силах Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 2006).

Апробация работы прошла на совместном научном заседании кафедр фармакологии, военно-медицинского снабжения и фармации, токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова МО РФ (2006).

Публикации

По теме опубликовано 66 работ, из них 18 статей в центральных журналах, получено 15 патентов РФ и авторских свидетельств СССР, подано 8 заявок (4 положительных решения) на патенты РФ, внедрено 87 рационализаторских предложений.

Связь задач исследования с проблемным планом

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Военно-медицинской академии им С.М.Кирова по проблеме «Медицина катастроф».

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Она изложена на 286 страницах машинописного текста, содержит 62 таблицы, 41 рисунок. Библиографический указатель включает 372 источника литературы, из них 89 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Марышева, Вера Васильевна

220 ВЫВОДЫ

1. Разработано новое научное направление - химия и фармакология неизвестных ранее конденсированных систем индола и продуктов их превращений, - позволяющее получать новые эффективные фармакологические средства широкого спектра действия. Производные индола малотоксичны, обладают антигипоксическим, противоэдематозным, гепатопротекторным, акто-протекторным и противовирусным видами активности.

2. Для тио- и ацилгидразонов изатина показано наличие значительных антигипоксических свойств, однако им характерно противовирусное, фунги-статическое, противовоспалительное действие. Семикарбазоны изатина и N-метилизатина выделяются в виде Z - и Е- изомеров (2.1а и 2.16), которые имеют одинаковую антигипоксическую, но разную противовирусную активность. По противовирусным свойствам активность проявляют Z-изомеры. Введение объемных заместителей в положение 3 индандиона-1,2 в реакциях с тио- и семикарбазидами препятствует образованию продуктов по положению 2, при этом продолжительное нагревание для более полного протекания реакции способствует образованию Z-изомеров, среди которых выявлены соединения с актопротекторной и антигипоксической активностью (2.19м). Введение заместителей по 2 положению в изатине не приводит к утрате антигипоксической активности.

3. 2,3-Дигидро-3-тиоксо-1,2,4-триазино[6,5-Ь]индол (2.126), являющийся родоначальником 3-алкилтиопроизводных, обладающих противовоспалительной, антигипоксической и другими видами биологической активности, сам не оказывает антигипоксического действия; его удобнее получать из ок-синдола, что значительно упрощает синтез и позволяет отказаться от использования высокотоксичных реагентов.

4. Имидазо[4,5-Ь]индол-2-тион, высокоэффективный антигипоксант, гепатопротектор и родоначальник биологически активных 2-алкилтиопроиз-водных, впервые получен из 1-ацетил-З-индолинона оригинальным способом. Новая структура 2-тиопроизводных имидазо[4,5-Ь]индола, построенная по аналогии с бемитилом, привела к усилению биологической активности и уменьшению токсичности.

5. Соединения из ряда тиазоло[5,4-Ь]индола (2.33, 2.34), являющиеся высокоэффективными антигипоксантами, гепатопротекторами и актопротек-торами, целесообразно получать новым способом из 2-бромпроизводных 1-ацетил-3-индолинона взаимодействием с тиомочевиной. Сочленение 2-аминотиазола с индолом усиливает биологические свойства по сравнению с 2-аминобензтиазолом и амтизолом.

6. Сравнение антигипоксической активности среди соединений ими-дазо[4,5-Ь]- и тиазоло[5,4-Ь]индольного ряда выявило примерно равное действие при гипобарической гипоксии, некоторое превышение имидазоиндолов на модели гиперкапнической гипоксии, а тиозолоиндолов - на модели гемической гипоксии. Введение в положение 2 структуры имидазо[4,5-Ь]индола тиоксогруппы, а тиазоло[5,4-Ь]индола первичной аминогруппы приводит к усилению антигипоксической активности, замещение в аминогруппе водородных атомов остатками органических кислот ведет к уменьшению активности более чем в 2 раза. Выделены 12 наиболее активных соединений, перспективных для дальнейшей разработки в качестве антигипоксических средств (2.22а, 2.32в, 2.29а, 2.29г, 2.30а, 2.306, 2.31в, 2.33а, 2.34а, 2.34в, 2.34г, 2.36а).

7. Производные тиазоло[5,4-Ь]индола проявляют высокие защитные свойства при остром токсическом отеке легких вследствие воздействия фосгена, а также при остром токсическом поражении печени тетрахлорметаном. При этом введение атома брома в бензольное ядро структуры тиазоло[5,4-Ь]индола усиливает защитные свойства. По результатам экспериментальных исследований выделены 12 соединений, перспективных для дальнейшей разработки в качестве противоэдематозных и гепатопротекторных средств (2.24а, 2.336, 2.34в, 2,346, 2.36а, 2.366, 2.34г, 2.29а, 2.32а, 2.30а, 2.31а, 2.41а).

8. Одним из возможных механизмов действия всех изученных конденсированных производных индола является их мембранотропная активность, в частности, для производных тиазоло[5,4-Ь]индола показана такая активность в отношении всех мембранных ионных каналов (Na, К, Са). В концентрации 1-10 мкмоль/л они обычно активируют ионные токи, а в более высоких концентрациях подавляют.

9. Конденсация индола с гетероциклами, содержащими фрагменты тио- или изотиомочевины, способствует проявлению у новых соединений поливалентной биологической активности, обеспечивает защиту организма от воздействия неблагоприятных факторов, воздействующих на организм (физической, химической и биологической природы).

10. Сравнительный анализ фармакологической активности внутри каждого ряда и между изученными рядами синтезированных соединений свидетельствует об отсутствии общего антигипоксического механизма действия при разных патологиях, в каждой конкретной фармакологической ситуации антигипоксанты реализуют свой алгоритм специфического действия. Для соединений, обладающих более выраженными антигипоксическими свойствами, показан более широкий спектр фармакологических активностей.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Перспективными для внедрения в практическую медицину являются соединения тиазолоиндольной структуры с ожидаемыми противоэдема-тозными и гепатопротекторными свойствами, а именно: соединения 2.406, 2.41в, 2,416, 2.43а, 2.436,2.41г.

2. Имидазоиндолы 2.34 и 2.35 могут рекомендоваться как перспективные гепатопротекторы и противовирусные средства.

3. Соединения 2.33-2.35, 2.40-2.44 обладают выраженными антиги-поксическими и актопротекторными свойствами, превышающими соответствующую активность эталонных препаратов. Они могут рекомендоваться как перспективные средства для внедрения в медицинскую практику военного и гражданского здравоохранения.

4. Изученный новый класс биологически активных соединений - конденсированные производные индола, содержащие в кольце фрагметы тио-или изотиомочевины, - представляют собой перспективную группу малотоксичных фармакологических соединений с поливалентной биологической активностью и требуют дальнейшего более углубленного экспериментального и клинического изучения.

224

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Марышева, Вера Васильевна, 2006 год

1. Абрамова Н.Д. Структура и свойства имидазол-2-тионов (обзор) / Н.Д.Абрамова, Б.В.Тржицкая // Химия гетероциклических соединений. 1988. -№ 12.-С. 1587-1599.

2. Александров В.Н. Функция иммунной системы в остром периоде травматической болезни : дис. . д-ра мед. наук. Д., 1989. - 292 с.

3. Александрова А.Е. Антигипоксическая активность и механизм действия производных тиомочевины и родственных ей соединений : автореф. дис. . д-ра мед. наук. Л., 1978.-36 с.

4. Александрова А.Е. Антигипоксическая активность и механизмы действия некоторых синтетических и природных соединений /

5. B.Н.Александрова // Эксперим. и клин, фармакология. 2005. - Т.68, № 5.1. C. 72-78.

6. Андреева Н.И. Спектр психотропной активности антидепрессантов группы пиразинкарбазола / Н.И.Андреева, С.М.Головина, М.Д.Машковский // Хим.-фармац. журн. 1997. - Т. 31, № 2. - С. 17-19.

7. Арбузов С.А. Фармакологические средства, повышающие устойчивость к гипоксии / С.А.Арбузов, Л.В.Пастушенков // Фармакология и токсикология. 1969. - Т. 32, № 1.-С. 115-120.

8. А. с. 40837 НРБ, МПК А 61 К 31/515. Антигипоксическое средство / Д.П.Готова, В.П.Георгиев, Д.З.Райков (BG). № 72765; заявл. 18.12.1985; опубл. 14.03.1987//РЖХимия, 1990. - 70102П.

9. А. с. 1074096 СССР, МПК4 С.07 Д, А 61 К 31/42. 2-Пиперидинометилимино-3-пиперидинометил-5-арилидентиазолин-4-оны, повышающие устойчивость организма к гипоксии / Т.С.Басиева,

10. С.Ю.Соловьева, О.Ю.Урюпов, С.М.Рамш, А.И.Гинак, В.М.Виноградов; Во-енно-мед. академия. -№ 3466052; заявл. 14.05.1982; зарегестр. 15.10.1983.

11. A.И.Гинак, Б.И.Криворучко, А.И.Шелковников, Ю.Н.Шанин; Военно-мед. академия. № 3493001; заявл. 22.09.1982; зарегестр. 1. 02.1984.

12. А. с. 1363796 СССР, МПК4 С 07 Д 263/48, А 61 К 31/42. 2-Амино-5-диэтиламинометил-5-фенилоксазолин-4-он, проявляющий противогипок-сическую активность / О.Ю.Урюпов, С.М.Рамш, Е.С.Храброва, А.И.Гинак,

13. B.М.Виноградов. № 4048866; заявл. 3.06.1986; зарегестр. 1.09.1987.

14. А. с. 1674533 СССР, МПК4 СО7D 487/04, А61К 31/53, C07D 207:325, C07D 253: 08. 3-(2-Диметиламиноэтилтио)- 1,2,4-триазино5,6-Ь.индолил-5-ацетамид, защищающий от острого токсического отека легких /

15. A.Б.Томчин, А.В.Кропотов, В.Н.Бутаков, О.Ю.Урюпов, М.В.Костычева,

16. B.В.Марышева; Военно-мед. академия. № 4696099/04; заявл. 04.04.1989; опубл. 10.09.1996, Бюл. 25. - 3 с.

17. А. с. 1809609 СССР, МПК4 С 07 D 487/04, А 61 К 31/415, С 07 D 487/04, 209:04. 233:84. 2-Алкилтиоимидазо4,5-Ь.индолы, повышающие физическую работоспособность в условиях гипертермии / А.Б.Томчин,

18. B.С.Вележева, А.И.Мельман, А.В.Смирнов, Е.Б.Шустов, Э.Н.Сумина; Воен-но-мед. академия. -№ 4916520/04; заявл. 05.03.1991; опубл. 10.10.1992, Бюл. 14.(1993).-5 с.

19. Арипова С.Ф. Строение диптокарпилидина / С.Ф.Арипова, О.Абдилалимов, Э.С. Багдасарова и др., // Химия природных соединений. -1984.-№ 1.-С. 84-86.

20. Арипова С.Ф. Исследование алкалоидов Dipthychocarpus strictus /

21. C.Ф.Арипова, С.Т.Акмаров, С.Ю.Юнусов и др. // Химия природных соединений. 1975.-№ 6. - С. 762.

22. Аскаров К.А. Порфирины. Спектроскопия. Электрохимия. Применение. / К.А.Аскаров, Б.Д.Березин, Е.В. Быстрицкая и др. М., 1987. - 307 с.

23. Базаревич Г.Я. Медиаторные механизмы регуляции дыхания и их коррекция при экстремальных состояниях / Г.Я.Базаревич, У.Я.Богданович, И.И.Волкова. JL: Медицина, 1979. - 200 с.

24. Бакибаев А.А. Синтез, противосудорожные и антигипоксические свойства бензамидов / А.А.Бакибаев, В.К.Горшкова, О.В.Арбит и др.// Хим.-фармац. журн. 1994. - Т. 28, № 5. - С. 35-37.

25. Бакибаев А.А. Синтетические антиконвульсанты, антигипоксан-ты и индукторы монооксигеназной системы печени на основе амидов и мочевин / А.А.Бакибаев, Л.Г.Тигнибидина, В.Д.Филимонов и др. // Хим.-фармац. журн. 1991. - Т. 25, № 1. - С. 31-35.

26. Барсуков С.Ф. Применение олифена в остром периоде церебро-васкулярных заболеваний / С.Ф.Барсуков, Г.И.Антонов, В.Л.Барабаш и др. // Мат. Рос. конф. «Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы». -СПб., 1994. -Вып.2. С. 116.

27. Басиева Т.С. Исследование распределения в организме гутимина, меченого по сере, при внутрибрюшинном введении / Т.С. Басиева // Фармакология и токсикология. 1973. - Т. 36, № 3. - С. 283-285.

28. Басиева Т.С. Всасывание, распределение в организме и выведение из него меченого по сере гутимина : автореф. дис. . канд. мед. наук. -Л., 1974.- 15 с.

29. Биктимирова JI.А. Синтез и антигипоксическая активность рацемического алкалоида дипталина и его структурных аналогов / Л.А.Биктимирова, В.В.Лиховских, О.В.Толстикова и др. // Хим.-фармац. журн. 1992. - Т. 26, № 11/12. - С. 45-48.

30. Бобков Ю.Г. Фармакологическая коррекция умственной и физической работоспособности / Ю.Г.Бобков, В.М.Виноградов // Фармакологическая регуляция процессов утомления. М., 1982. - С. 7-33.

31. Бобков Ю.Г. Повышение резистентности мозга к гипоксии с помощью сочетанного применения оксибутирата лития и индометацина / Ю.Г.Бобков, И.А.Иванова // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1985. -№ 6. -С.31-34.

32. Боголепов Н.Н. Ультраструктура мозга при гипоксии /

33. H.Н.Боголепов. -М.: Медицина, 1979. 167 с.

34. Бойко С.С. Экспериментальная и клиническая фармакокинентика / С.С.Бойко, Ю.Г. Бобков М., 1988. - С. 69-69.

35. Боканов А.И. Синтез и нейротропная активность 1-уреидо1.2,3,4-тетрагидрокарбазолов / А.И.Боканов, С.Ю.Кукушкин, В.А.Паршин, Л.М.Алексеева, К.И.Кобраков, В.Г.Граник // Хим.-фармац. журн. 2004. - Т. 38, № 1.-С. 11-14.

36. Брагинская Ф.И. Синтетические биооксиданты ингибиторы ацетилхолинэстеразной активности / Ф.И.Брагинская, О.М.Зорина, Е.М.Молочкина и др. // Биология: Известия АН СССР. - 1992. - № 5. - С. 690-698.

37. Бресткин М.П. Функции организма в условиях измененной газовой среды / М.П.Бресткин. Л.: Воен.-мед. акад., 1968. - 64 с.

38. Бубнова В.И. Перспектива использования экзогенных антиокси-дантов в лечении острого панкреатита / В.И.Бубнова, Е.А.Черногубова // Фундаментальные науки в хирургии. Ростов н/Д, 1993. - С. 146-152.

39. Вагнер Е.А. Антиоксиданты в лечении больных хомлитиазом / Е.А.Вагнер, В.В.Хлебников и др. // Вестн. хирургии. 1997. - Т. 156, № 1. -С. 36-39.

40. Ваизов В.Х. Сукцинат аммония эффективный корректор цир-куляторной гипоксии мозга / В.Х.Ваизов, Т.М.Плотникова, Т.В.Якимова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1994. - Т.118, № 9. - С. 276278.

41. Ваизова О.Е. Влияние этомерзола на локальный мозговой кровоток и отек мозговой ткани в условиях хронической ишемии / О.Е.Ваизова, Г.М.Плотникова, М.Б.Плотников // Экперим. и клинич. фармакология. -1994. Т.57, № 1.-С. 25-27.

42. Васильев П.В. Фармакологические средства стимуляции работоспособности летного состава при напряженной деятельности / П.В.Васильев, Г.Д.Глод, С.И. Сытник // Воен.- мед. журн. 1992 . - №8. - С. 109-122.

43. Вележева B.C. Имидазо4,5-Ь.индолы / В.С.Вележева, А.Б.Томчин, А.И.Мельман, В.В.Марышева // Журн. органич. химии. 1998. -Т. 34, вып. 4.-С. 604-617.

44. Венгеровский А.И. Гепатотропное действие бензобамина при интоксикации ССЦ / А.И.Венгеровский, И.М.Седых, А.С.Саратиков // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1987. - Т. 104, № 8. - С. 192-195.

45. Веселков О.В. Влияние антигипоксантов на состав легочных ли-пидов при экспериментальном отеке легких : автореф. дис. . канд. мед. наук. -Челябинск, 1995.-24 с.

46. Виленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М.В.Виленко. М.: Медицина, 1989. - 265 с.

47. Виноградов В.М. Повышение резистентности организма к экстремальным воздействиям / В.М.Виноградов. Кишинев, 1973. - С.105-127.

48. Виноградов В.М. Фармакология адаптивных процессов / В.М. Виноградов. JI. : ВМедА, 1984. - 27 с.

49. Виноградов В.М. Фармакологическая защита мозга от гипоксии /

50. B.М.Виноградов, Б.И.Криворучко // Психофармакология и биол. наркология. -2001.-Т. 1, № 1. С. 27-37.

51. Виноградов В.М. Дыхательная недостаточность в клинике и эксперименте / В.М.Виноградов, JI.B.Пастушенков. Куйбышев, 1977. - С. 285287.

52. Виноградов В.М. Гипоксия как фармакологическая проблема / Виноградов, О.Ю.Урюпов // Фармакология и токсикология. 1985.- Т.48, № 4.- С.9-20.

53. Вислобоков А.И. Цитофармакологическое исследование механизмов действия мембранотропных средств / А.И.Вислобоков, Ю.Д.Игнатов // Обзоры по клинич. фармакологии и лекарств, терапии. 2003. - Т.2, № 1.1. C. 14-32.

54. Вислобоков А.И. Мембранные механизмы действия антигипок-сантов бемитила и алмида на нейроны моллюсков / А.И.Вислобоков, В.В.Марышева, П.Д.Шабанов // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. -Т. 66, №6.-С. 9-11.

55. Вислобоков А.И. Мембранотропные эффекты антигипоксантов с тиомочевинной группировкой / А.И.Вислобоков, К.Н.Мельников, В.В.Марышева, П.Д.Шабанов // Психофармакология и биол. наркология.-2003. Т. 3, № 1/2. - С. 522-525.

56. Вислобоков А.И. Кальциевые каналы клеточных мембран / А.И.Вислобоков, А.Г.Копылов, В.Г.Бовтюшко // Успехи физиолог, наук. -1995.-Т. 26, № 1.-С. 93-110.

57. Вислобоков А.И. Фармакологическая модуляция ионных каналов мембраны нейронов / А.И.Вислобоков, Ю.Д.Игнатов, К.Н.Мельников. -СПб.: Издательство СПбГМУ, 2006. 288 с.

58. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А.Владимиров, А.И.Арчаков. М.: Наука, 1972. - 252 с.

59. Власов А.П. О влиянии антиоксидантов на выраженность эндо-токсикоза при экспериментальном перитоните / А.П.Власов, Т.В.Тарасова, Г.Ю.Судакова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. - Т. 63, № 6.-С. 58-61.

60. Власова М.И. Синтез и биологическая активность 1-арил-2-окса-5-аза-511'-6-оксоциклооктано6,7-Ь.индолов / М.И.Власова, Н.А.Коган, Е.Е.Лесиовская, Л.В.Пастушенков // Хим.-фармац. журнал. 1992. - Т. 26 , № 6. - С.23-26.

61. Воронина Т.А. Новое вещество с ноотропной активностью N-5(оксиникотиноил)-Ь-глутаминовая кислота / Т.А.Воронина, Т.Л.Гарибова, И.В.Хромова и др. // Фармакология и токсикология. - 1990. - Т. 53, № 4. - С. 13-16.

62. Воронина Т.А. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологических состояний / Т.А.Воронина, Л.Д.Смирнов, К.М.Дюмаев. М., 2002.-С. 19-27.

63. Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований / Ред. Н.В.Лазарев. Л.: Медгиз, 1954. -392 с.

64. Вульфсон Н.С. Масс-спектрометрия органических соединений / Н.С.Вульфсон, В.Г.Заикин, А.И.Микая. М.: Химия, 1986. - С. 199, 268, 282.

65. Гайдукевич А.Н. Синтез и биологическая активность акридинил-9-тиоуксусных кислот и их производных / А.Н.Гайдукевич, Г.П.Казаков, А.А.Кравченко и др. // Хим.-фармац. журн. 1987. - Т. 21, № 9. - С. 10671070.

66. Гаралене В.Н. К вопросу о противогипоксическом действии производных изатина / В.Н.Гаралене, Л.И.Мажилис // Мат. 1 Всесоюзн. симпозиума «Фармакологическая коррекция кислородзависимых патологических состояний». М., 1984. - С. 49-50.

67. Гаралене В.Н. Противогипоксическая активность в ряду бензиза-тинов / В.Н.Гаралене, А.П.Станкявичус, Л.И.Мажилис и др. // Хим.-фармац. журн. — 1986. — Т. 20, № 11.-с. 1305-1308.

68. Гаркави Л.Х. Адаптационные реакции и резистентность организма / Л.Х.Гаркави, Е.Б.Квакина, М.А.Уколова. Ростов н/Д : Изд-во Рост, унта, 1990.-223 с.

69. Глозман О.М. Синтез и фармакологическая активность производных имидазо4,5-с.пиридина / О.М.Глозман, Э.К.Орлова, Л.М.Мещерякова и др. // Хим.-фармац. журн. 1989. - Т. 23, № 8. - С. 916-918.

70. Глушков Р.Г. Арбидол новый отечественный иммуномодулятор / Р.Г.Глушков, Т.А.Гуськова // Хим.-фармац. журн. - 1999. - Т. 33, № 3. - С. 3-7.

71. Головко Т.В. Синтез и фармакологическая активность производных 2-аминометилениндолинона-З / Т.В.Головко, Н.И.Микерова, Л.М.Алексеева и др. // Хим.-фармац. журн. 1994. - Т. 28, № 4. - С. 22-26.

72. Горшкова В.К. Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов / В.К.Горшкова, Н.Б.Олейник, Т.П.Новожеева. Томск, 1990. - С. 134-137.

73. Горшкова В.К. Исследование противосудорожной и антигипоксической активности новых производных дибензазепина / В.К.Горшкова, А.С.Саратиков, Л.Г.Тигнибидина // Хим.-фармац. журн. 1994. - Т. 28, № 3. - С.21-24.

74. Граник В.Г. Синтез и фармакологическая активность 1-тиокарбамоилметилпирролидин-2-тиона / В.Г.Граник, Т.В.Головко, Р.Г. Глушков и др. // Хим.-фармац. журн. 1989. - Т. 23, № 10. - С. 1186-1193.

75. Гречко А.Т. Физиологические механизмы адаптации и ее фармакологическая коррекция «быстродействующими адаптогенами». // Междунар. мед. обзоры. 1994. - Т.2, № 5. - С. 330-333.

76. Гринштейн В.Я. / В.Я.Гринштейн, К.А.Медне, С.ГТ.Заева, Н.С.Столыгво, А.П.Веверис // Докл. АН СССР. 1962. - Т. 147, № 5. - С. 1083-1086.

77. Гублер Е.В. Применение критериев непараметрической статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В.Гублер, А.А.Генкин Л.: Медицина, 1973.- 141 с.

78. Дмитруха B.C. Синтез и превращения 3-меркапто-1,2,4-триазино6,5-Ь.индола / В.С.Дмитруха, П.С.Пелькис // Химия гетероциклич. соединений. 1972. - № 6. - С. 852-854.

79. Доморадская А.И. Ишемическая болезнь сердца: цитопротекция миокарда / А.И.Доморадская // Клинич. фармакология и терапия. 1995. - № 4.-С. 66-67.

80. Дрюк В.Г. Курс органической химии. Биологические аспекты / В.Г.Дрюк, В.Г.Карцев, В.П.Хиля, Е.П.Кухта. Симферополь: Таврия, 2001. -431 с.

81. Дюмаев К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС / К.М.Дюмаев, Т.А.Воронина, Л.Д.Смирнов. М., 1995. - 274 с.

82. Елисеев О.М. Триметазидин (предуктал). Новый подход в борьбе с ишемией миокарда / О.М. Елисеев // Терапевт, арх. 1996. - Т. 68, № 8. - С. 57-63.

83. Жангелова М.Б. Медиаторные процессы при отеке легких: авто-реф. дис. . канд. мед. наук. JL, 1988. - 28 с.

84. Жунгиету Г.И. Препаративная химия индола / Г.И.Жунгиету, В.А.Будылин, А.Н. Кост. Кишинев: Штиинца, 1975. - С. 64, 65.

85. Загоскин П.П. Производные тиомочевины как антигипоксические и сопрягающие факторы / П.П.Загоскин, Е.И.Ерлыкина, В.Н.Самарцев // Мат. 2-ой Всесоюзн. конф. «Фармакологическая коррекция гипоксических состояний». Гродно, 1991.-С. 151-152.

86. Закусов В.В. Повышение устойчивости мышей к гипоксии под влиянием транквилизаторов бензодиазепинового ряда / В.В.Закусов, Р.У.Островская // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1971. - Т. 71, № 2. -С. 45-47.

87. Заморский И.И. Серотонинэргические механизмы регуляции про-оксидантно-антиоксидантного баланса в головном мозге при острой гипоксии / И.И.Заморский // Мат. Ш Российского Конгресса по патофизиологии. -М., 2004.-С. 212.

88. Зарубина И.В. Основные метаболические эффекты антигипок-сантов и их энергетическое обеспечение : автореф. дис. . д-ра биол. наук. -СПб., 1999.-40 с.

89. Зарубина И.В. Молекулярная фармакология антигипоксантов / И.В.Зарубина, П.Д.Шабанов. СПб.: ООО «Издательство Н-Л», 2004. - 368 с.

90. Заявка Японии 60-81126, МКИ А 61 К 31/135, А 61 К 31/15. Способ лечения гипоксии / Осиро Ясуо, Уэда Кэй, Накагава Кадзуюки; Оцука к.к.-№ 58-190269; заявл. 11.10.1983; опубл. 09.05.1985 //РЖХимия, 1986. -11051 П.

91. Зеленин К.Н. Новые данные о реакции 1,4-бифункциональных производных гидразина с 1,3-дикетонами / К.Н.Зеленин, О.В.Солод, А.Б.Томчин // Журн. общ. химии. 1987. - Т. 57, вып. 3. - С. 584-595.

92. Зеленин К.Н. 2,Е-Изомерия арилгидразонов камфорхинона / К.Н.Зеленин, А.Б.Томчин, Ю.В.Лепп // Журн. органич. химии. 1981. - Т. 17, вып. 6.-С. 1253-1261.

93. Зенкевич И.Г. Интерпретация масс-спектров органических соединений / И.Г.Зенкевич, Б.В.Иоффе; Ред. Б.В.Иоффе. Л.: Химия, 1986. -174 с.

94. Зубовская A.M. Влияние диазепама на окислительный обмен ткани головного мозга у мышей / А.М.Зубовская, Р.У.Островская // Бюл. экспе-рим. биологии и медицины. 1972. - Т. 73, № 6. - С. 41- 42.

95. Зурдинов А.З. Фармакологическая коррекция резистентности организма к гипоксии / А.З.Зурдинов // Здравоохранение Киргизии. 1988. - № 3.-С. 26-30.

96. Ивантер Э.В. Основы биометрии: Введение в статистический анализ биологических явлений и процессов / Э.В .Ивантер, А.В.Коросов. -Петрозаводск, 1992. С. 27-30, 50-64.

97. Исаков В.А. Эффективность применения реамберина у наркозависимых лиц / В.А.Исаков, М.Г.Романцев, Н.А.Коваленко // 2002. Режим доступа: {http:/ epitop.narod.ru/art33.htm.}

98. Иоффе И.С. Метальные производные 2-меркапто-1,3,4-триазакарбазолов / И.С.Иоффе, А.Б.Томчин, Е.Н.Жукова // Журн. общей, химии. 1969. - Т.39, №. 3. - С. 640-645.

99. Иоффе И.С. Превращения изатин-2-тиосемикарбазона и 2-семикарбазона / И.С.Иоффе, А.Б.Томчин, Г.А.Широкий // Журн. орган, химии. 1971. - Т. 7, вып. 1. - С. 179-183.

100. Иоффе И.С. Строение и противотуберкулезная активность тио-семикарбазонов гетероциклических 1,2-дикетонов / И.С.Иоффе, А.Б.Томчин, В.А.Добрего, Л.Н.Эртевциан // Хим.-фармац. журн. 1973. - Т. 7, № 8. - С. 7-13.

101. Кадушкин А.В. Синтез и фармакологическое изучение новых производных пирацетама и их тиоаналогов / А.В.Кадушкин, Т.В.Головко, В.Г.Граник и др. // Хим.-фармац. журн. 1989. - Т. 23, № 10. - С. 1193-1197.

102. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. Пер. с англ. / Б.Г. Катцунг. -М.: «Бином», 1998. Т. 1,2.

103. Кашина Е.А. Изыскание фармакологических препаратов, улучшающих энергетический обмен и активирующих восстановительные процессы в миокарде : автореф. дисс. . канд.мед.наук. СПб., 1994. - 22с.

104. Клебанов Г.И. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина / Г.И.Клебанов, О.Б.Любицкий, О.В.Васильева и др. // Вопр. мед. химии. 2001. - Т. 47, № 3. -С. 25-27.

105. Кныш Е.Г. Синтез и биологическая активность N- и S-замещенных 1,2,4-триазола / Е.Г.Кныш, И.В.Гурко, Н.Н. Савенкова и др. // Мат. 4-го съезда фармацевтов УССР. Запорожье, 1984. - С. 145.

106. Козлов С.А. Исследование эффективности ряда фармакологических препаратов при ишемии печени / С.А.Козлов, О.Ю.Урюпов, А.Б.Томчин, Е.Н.Кисилев // Вопр. мед. химии. 1991. - Т. 37, №3. - С. 31-32.

107. Колчинская А.З. О классификации гипоксических состояний / А.З. Колчинская // Специальная и клиническая физиология гипоксических состояний. Киев: Наук, думка, 1979. - Ч. 1. - С. 11-16.

108. Кондрашова М.Н. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве / М.Н. Кондрашова, Ю.Г. Каминский, Е.И. Маевский; Отв. ред. М.Н. Кондрашова. - Пущино: Наука, 1996. - 300 с.

109. КостенкоМ.А. Выделение одиночных клеток моллюска (Lym-naea stagnalis) для дальнейшего культивирования / М.А.Костенко // Цитология. 1972. - Т. 14, № 28. - С. 1274-1278.

110. Костюк П.Г. Действие 3,5-диамино-1-тиа-2,4-диазола на электровозбудимую мембрану нервных клеток моллюсков / П.Г.Костюк, А.И.Висло-боков, П.А.Дорошенко, Е.А.Лукьянец, В.В.Манцев // Биол. мембраны. -1988. Т. 5, № 12 - С. 1297-1303.

111. Костюк П.Г. Механизмы электрической возбудимости нервной клетки / П.Г.Костюк, О.А.Крышталь. М.: Наука, 1981. - 204 с.

112. Кочинова О.Ф. Синтез, реакционная способность и биологическая активность производных 2-аминобензтиазола / О.Ф.Кочинова,

113. И.В.Зубкова, В.П.Черных, С.Н.Коноваленко. Харьков: Издательство НФАУ, 2000.- 165 с.

114. Кромова Т.А. Синтез и антигипоксическая активность y-L-глутамилгистамина и его аналогов / Т.А.Кромова, Г.А.Желтухина, В.Е.Небольсин, В.Л.Ковалева, В.В.Кжечковская, Р.П.Евстигнеева // Хим.-фармац. журн. 2005. - Т. 39, № 3. - С. 12-15.

115. Кропотов А.В. Экспериментальный отек легких и его фармако-профилактика антигипоксантами : дис. . д-ра мед. наук. Владивосток, 1996.-350 с.

116. Кропотов А.В. Экспериментальный отек легких и его фармако-профилактика антигипоксантами : автореф. дис. . д-ра мед. наук. Владивосток, 1997. - 32 с.

117. Кузнецова В.А. / В.А.Кузнецова, Т.А Воронина, И.В.Хромова и др. // Хим. фарм. журнал. 1980. - Т. 11, № 12. - С. 1425-1430.

118. Кузьмин В.И. Синтез и биологическая активность 2-фенилэтил-З-оксипиридинов / В.И.Кузьмин, А.С.Лосев, И.С.Морозов и др. // Хим.-фармац. журн. 1993. - Т. 27, № 8. - С. 19-24.

119. Куркумов А.Г. Антигипоксическая активность алкалоида дипто-карпаина и его синтетических аналогов / А.Г.Куркумов, М.И.Айзиков, С.С. Нарзуллаева и др. // Хим.-фармац. журн. 1993. - Т. 27, № 3. - С. 13-14.

120. Курлаев С.Н. О роли норадреналина в регуляции окислительного метаболизма миокарда крыс с разной резистентностью к гипоксии / С.Н.Курлаев, Л.Д.Лукьянова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992. -Т.114, № 12.-С. 586-588.

121. Курочкин С.Н. Резервы дыхательной системы при различных уровнях аэробной производительности / С.Н.Курочкин // Физиология человека. 1983. - Т. 9, № 3. - С. 406-417.

122. Лазарев Н.В. Дибазол при заболеваниях нервной системы / Н.В.Лазарев, М.А.Розин // Сов. медицина. 1951. - № 4. - С. 24-26.

123. Лебедев О.В. Целенаправленный поиск новых нейротропных препаратов / О.В.Лебедев, Л.И.Хмельницкий, Л.В.Епишен и др. Рига, 1983. -С. 81-93.

124. Лукк М.В. Влияние антигипоксантов на перекисное окисление липидов и антиоксидантную систему при острой гипоксической гипоксии : дис. . канд. биол. наук. СПб., 1999. - 157 с.

125. Лукьянова Л.Д. Митохондриальная дисфункция типовой патологический процесс, молекулярный механизм гипоксии / Л.Д.Лукьянова // Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. - М.; Воронеж: Изд-во «Истоки», 2004. - С. 8-51.

126. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции / Л.Д.Лукьянова // Бюл. экперим. биологии и медицины. 1997. - Т. 124, № 9. - С.244-254.

127. Лукьянова Л.Д. Фармакологические аспекты биоэнергетики клетки / Л.Д.Лукьянова // Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта. Москва, 1990. - С. 184-216.

128. Лукьянова Л.Д. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / Л.Д.Лукьянова. М., 1989. - 287 с.

129. Лукьянова Л.Д. Экспериментальная и клиническая фармакокине-тика / Л.Д.Лукьянова, А.М.Дубченко. М., 1988. - С. 73-85.

130. Лукьяненко Н.Г. Макрогетероциклы. XXIII: Антигипоксические и антиамнестические свойства азакраун-эфиров с фармакофорными группами / Н.Г.Лукьяненко, А.В.Богатский, Т.А.Воронина и др. // Хим.-фармац. журн. 1985. - Т. 19, № 6. - С. 691-693.

131. Макарова Г.А. Общие и частные проблемы спортивной медицины / Г.А.Макарова. Краснодар, 1992. - 242 с.

132. Марышева В.В. Антигипоксическая и противоэдематозная активность новых конденсированных производных индола /В.В. Марышева, П.А.Торкунов, П.Д. Шабанов и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. -2002.-Т. 65, №4.-С. 55-59.

133. Марышева В.В. Исследование антигипоксических свойств в гомологическом ряду 2-аминотиазола / В.В. Марышева, П.Д. Шабанов // Экс-перим. и клинич. фармакология. 2005. - Т.68, № 1. - С. 67-70.

134. Марышева В.В. Фармакологическая активность производных 2-меркаптопиримидо4,5-Ь.индола и 2-меркапто-З-формилиндола / В.В. Марышева, П.Д.Шабанов // Хим.-фармац. журн. 2006. - Т.40, № 5. - С.80-82.

135. Марышева В.В. Защитный эффект производных тиазоло5,4-Ь.индола при токсическом отеке легких / В.В. Марышева, П.А. Торкунов, П.Д.Шабанов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. - Т. 141, № 4. -С. 418-422.

136. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 10-е изд. / М.Д. Машковский. -М.: «Медицина», 1987. -Т.1. С. 144-154.

137. Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. 14-е изд. / М.Д. Машковский. М.: ООО «Новая волна», 2000. -Т.1.-608 с. -Т. 2.-540 с.

138. Машковский М.Д. Фармакологические особенности пирацетама / М.Д. Машковский, Л.Ф.Рощина, А.И.Полежаева и др.// Хим.-фармац. журн.-1977.-Т. 11. -№ 8. С. 132-138.

139. Мельник В.И. Антигипоксические свойства мезо-замещенных порфиринов / В.И.Мельник, С.Э.Шарапова, З.И.Жилина, Т.В.Столетова // Хим.-фармац. журн. 1990. - Т.24, № 7. - С. 43-45.

140. Мембраны: ионные каналы / пер. с англ. под ред. Ю.А.Чизмаджаева. М.: «Мир», 1981. 320 с.

141. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипок-сических средств. Л.Д.Лукьянова (ред). Москва: Б.и., 1990. - С. 8.

142. Методические рекомендации по экспериментальному моделированию ингаляционных поражений ВТВ/ ГВМУ МО РФ. М., 1995. - 42 с.

143. Миронова О.П. Механизмы антиоксидантного действия бемити-ла / О.П.Миронова, И.В.Зарубина // Психофармакология и биол. наркология. 2002. - Т. 2, № 1 /2. - С.219-224.

144. Миротворская Г.Н. Влияние барбитуратов на устойчивость мозга к гипоксии / Г.Н.Миротворская, А.К.Кирсанова // Анестезиология и реаниматология. 1983. -№ 3. - С. 63-72.

145. Михин В.П. / В.П.Михин, Л.Д.Смирнов, Н.В.Васильева // Мат. VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2001.-С. 45.

146. Мозжухин А.С. Проблема функциональных резервов спортсменов / А.С.Мозжухин // Теория и практика физ. культуры. 1982. - № 3. - С. 49-51.

147. Муравов И.В. Возможности организма человека / И.В.Муравов. -М., 1988.- 96 с.

148. Наджмутдинов К.Н. О преимуществах бензонала как индуктора монооксигеназной ферментной системы печени по сравнению с фенобарбиталом / К.Н.Наджмутдинов, З.З.Хакимов, Ш.М.Кабулов // Эксперим. и кли-нич. фармакология. 1992. - Т. 55, № 1. - С. 68-71.

149. Немерюк М.П. Синтез и фармакологические свойства 4,9-диаминопроизводных 7,8-дигидро-1,3-диазафентиазина / М.П.Немерюк, Л.А.Толоконцева, М.В.Пыхова и др. // Хим.-фармац. журн. 1985. - Т. 19, № 8.-С. 964-968.

150. Неплюев В.М. Синтез и исследование антигипоксической активности замещенных 1,2,4-триазола, 1,3-дитиан-1,1,3,3,-тетраоксида и 1,4-бензтиазин-3(4Н)-она / В.М.Неплюев, И.С.Морозов, Н.Н.Самойлов // Хим.-фармац. журн. 1992. - Т. 26, № 2. - С. 38-41.

151. Нилов Д.Б. Синтез и фармакологическое исследование 1-замещенных 2-цианиминопирролидинов, структурно близких к препарату пирацетам / Д.Б.Нилов, А.В.Кадушкин, В.Г.Граник и др. // Хим.-фармац. журн. 1993.-Т. 27, № 1,-С. 35-38.

152. Нилов Д.Б. Синтез и фармакологическая активность 2-иминопирролидинов аналогов лекарственного средства пирацетама / Д.Б.Нилов, А.В.Кадушкин, Н.П.Соловьева и др. // Хим.-фармац. журн. -1993.-Т. 27, №5.-С. 34-38.

153. Новиков В.Е. Экспериментально-клиническая оценка эффективности олифена при воспалительных заболеваниях / В.Е.Новиков, Л.Б.Тургенева // Актуальные проблемы клинической фармакологии. Винница, 1993.-С. 230-231.

154. Новиков B.C. Коррекция функциональных состояний при экстремальных воздействиях / В.С.Новиков, Е.Б.Шустов, В.В.Горанчук. СПб.: Наука, 1998.-544 с.

155. Овчаров Р. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / Р.Овчаров, Р.Дрейска, Т.Иосифов; Ред. Л.Д.Лукьянова. М., 1986. -С. 144-149.

156. Олейник Н.Б. Антигипоксические свойства производных мочевины и диазепинов : дис. . канд. биол. наук. Томск, 1990. - 177 с.

157. Оковитый С.В. Экспериментально-клиническое обоснование применения препаратов с метаболитическим и иммунотропным действиемпри различной патологии печени : дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2003. - 397 с.

158. Оковитый С.В. Актопротекторы как синтетические адаптогены нового поколения / С.В.Оковитый // Психофармакология и биол. наркология. 2003. - Т. 3, № Уг. - С. 510-516.

159. Омельянчик J1.A. Илиденгидразиды акридинил-9-тиоуксусных кислот / Л.А.Омельянчик, Е.А.Красных, Б.Д.Самура и др. // Хим.-фармац. журн. 1992. - Т. 26, № 6. - С. 72-75.

160. Основы промышленной токсикологии / Ред. Н.А.Толоконцев и В.А.Филатов. Л.: Медицина, 1976. - 452 с.

161. Островская В.М. Фенилглицин-о-карбоновой кислоты монокалиевая соль / В.М.Островская, И.А.Горкер // Методы получения химических реактивов и препаратов. М.: Химия, 1967. Вып. 17. - С. 36-38.

162. Островская В.М. 5-Бром-0,М-диацетилиндоксил /

163. B.М.Островская, И.А.Горкер // Методы получения химических реактивов и препаратов. М.: Химия, 1969. Вып. 18. - С. 44-46.

164. Островская В.М. 4-Бромфенилглицин-о-карбоновая кислота. 4-Бром-2-карбоксифенилглицин / В.М.Островская, И.А.Горкер // Методы получения химических реактивов и препаратов. М.: Химия, 1969. Вып. 18.1. C. 49-50.

165. Островская Р.У. К механизму антигипоксического эффекта депа-каина / Р.У.Островская // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1982. - Т. 93, № 2. - С. 42-44.

166. Островская Р.У. Синтез и нейротропная активность некоторых N- ди(Н-пропил)ацетил.лактамов / Р.У.Островская, С.С.Трофимов, Ю.В.Буров и др. // Хим.-фармац. журн. 1993. - Т. 27, № 8. - С. 13-16.

167. Панишева Е.К. Новый подход к синтезу бензо§.пиримидо[4,5-Ь]индолов / Е.К.Панишева, Л.М.Алексеева, В.Г.Граник // Хим.-фармац. журн. 2004. - Т. 38, № 3. - С. 29-30.

168. Пароникян Е.Г. Синтез 2,4-дизамещенных пиримидо4,5-Ь.индолов, пирано[4',3': 4,5]пирроло[2,3-ё]пиримидинов и некоторые превращения пиримидо[4,5-Ь]индолов / Е.Г.Пароникян, А.С.Норовян // Химия гетероциклич. соединений. 1996.-№ 10.-С. 1413-1416.

169. Пастушенков JI.B. Экспериментальная терапия и профилактика острой гипоксии с помощью гутимина / JI.B.Пастушенков, В.М.Виноградов // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1966. — № 6. - С. 81-82.

170. Пастушенков JI.B. Противогипоксические свойства и фармакологическая характеристика гутимина : автореф. дис. . канд. мед. наук. JL, 1966.-24 с.

171. Пастушенков JI. В. Фармакологическая характеристика гутимина / JI.B.Пастушенков // Фармакология и токсикология. 1966. - JM°6. - С. 725727.

172. Пастушенков JI.B. К истории открытия антигипоксантов в России / Л.В.Пастушенков // Фарм Express. Февраль 2000 г. - С. 2-3.

173. Пастушенков Л.В. Растения-антигипоксанты: (фитотерапия) / Л.В.Пастушенков, Е.Е.Лесиовская. СПб.: Б.и., 1991. - 95 с.

174. Пат. 2009127 С1 Российская Федерация. МКИ3 5 С 07 D 209/36, А 61 К 31/395. Гидробромид 1-ацетил-2-изотиоуреидо-3-индолинона, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом /

175. B.С.Вележева, А.И.Мельман, А.Б.Томчин, В.В.Марышева, А.В.Смирнов,

176. C.В.Оковитый, В.В.Гайворонская. № 5018404/04; заявл. 15.07.1991; опубл. 15.03.1994; Бюл. №4.-С. 114.

177. Пат. 2281951 С2 Российская Федерация, МПК C07D 513/04, А61К 31/429, А61Р 11/02. 7-Бром-4-ацетилтиазоло5,4-Ь.индол-2-сукцинимид, защищающий организм от гипоксии и обладающий лечебным действием в отношении токсического отека легкого / В.В.Марышева,

178. П.А.Торкунов, П.Д.Шабанов; Военно-мед. академия им. С.М.Кирова. № 2004128094/04; заявл. 21.09.2004; опубл. 20.08.2006, Бюл. 23. - 4 с.

179. Пат. 4683311 США, МКИ C07D 261/02, НКИ 548/240. Спи-роизоксазолидин-3,2'-трицикло[33,3,1,13'7.деканы. Spiro[isoxazolidine-3,2'-tricyclo[33,3,1,13'7]decanes / Georgiev Vassil S., Mullen George В.; Pennwalt

180. Corp.- № 821292; заявл. 22.01.1986; опубл. 28.06.1987 // РЖ Химия, 1990. -12015 П

181. Плотников М.Б. Антигипоксические и антиокислительные свойства бемитила / М.Б.Плотников, А.С.Саратиков, Т.М.Плотникова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1989. - Т. 108, № 9. - С. 583-585.

182. Плотникова Т.М. Механизмы коррекции этомерзолом постише-мической гипоперфузии / Т.М.Плотникова, З.В.Кулакова, Смольякова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1992. -Т.55, № 4. -С.11-13.

183. Погорелый В.Е. Изучение действия эмоксипина, метилоксибути-рата и пикамилона на кровообращение ишемизированного мозга / В.Е. Погорелый, М.Д.Гаевый // Эксперим. и клинич. фармакология. 1999. - Т. 62, № 6.-С. 26-28.

184. Попова Р.Я. Фармакологическая активность аналогов и циклого-мологов пирацетама / Р.Я.Попова, Т.А.Гудашева, С.С.Трофимов и др. // Хим.-фармац. журн. 1983. - Т. 17,№ 12.-С. 1439-1445.

185. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты: Сб. ст./ Под ред. Л.Д.Лукьяновой и И.Б.Ушакова. М.; Воронеж: Изд-во «Истоки», 2004. - 590 с.

186. Прозоровский В.Б. Экспресс метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко // Фармакология и токсикология. 1978. - Т. 41, № 4. - С. 494-502.

187. Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и концентраций биологически активных веществ / В.Б.Прозоровский. Байкальск, 1994. - 48 с.

188. Раевский О.А. Электронные спектры семи- и тиосемикарбазонов / О.А.Раевский, И.П.Садеков, Р.Р.Шагидуллин, Ю.П.Китаев, В.И.Минкин // Докл. АН СССР, 1968.-Т. 178, № i.c. 112-115.

189. Рахманов Ю.А. Изменение в липидном спектре легких при интоксикации оксидами азота или адреналином / Ю.А.Рахманов, А.В.Кропотов, Н.Ф.Кушнерова, О.В.Веселков // Гигиена и санитария. 1995. - № 6. - С.3-5.

190. Ревина А.А. Ранние стадии активирования молекулярного кислорода флавоноидами и каратиноидами // Мат. III Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». М., 1996. - С. 45.

191. Реутов В.П. Физиологическая роль цикла окиси азота в организме человека и животных / В.П.Реутов, Л.П.Каюшин, Е.Г.Сорокина // Физиол. человека. 1994.-Т. 20,№3.-С. 165-174.

192. Розенберг О.А. Фармакологические свойства и терапевтическая активность отечественных препаратов легочного сурфактанта // Бюл. экспе-рим. биологии и медицины. 1998. - Т. 126, № 10. - С. 455-458.

193. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ЗАО «ИИА Ремедиум», 2000. -398 с.

194. Самойлов Н.Н. Методика оценки физической работоспособности мышей в условиях гипоксии с гиперкапнией / Н.Н.Самойлов, Е.Н.Стратиенко, Ф.Н.Цеева и др. // Вестник Межд. акад. Наук экологии и безопасности жизнедеятельности. 2002. - № 5. - С. 189-191.

195. Саратиков А.С. Фармакологические свойства галогензамещен-ных бензобамила / А.С.Саратиков, А.И. Венгеровский, Н.Б.Олейник и др. // Хим.-фармац. журн. 1988. - Т. 22, № И.-С. 1332-1335.

196. Саратиков А.С. Новожеева Т.Л. // Журнал невропатолог, и психиатр. 1992.-№ 5.-С. 104-105.

197. Селиванов Е.А. Разработка препаратов антигипоксического действия на основе фумаратов натрия / Е.А.Селиванов, Л.В.Слепнев, Н.Н.Алексеев и др. // Мат. научн. конф. «Антигипоксанты и актопротекто-ры». СПб., ВмедА, - 1994. - Вып. 1. - С. 85.

198. Сергеев П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В.Сергеев, Н.Л.Шимановский, В.И.Петров Волгоград: Изд-во «Семь ветров», 1999.-640 с.

199. Сергеева С.А. Распределение бемитила по органам и тканям крыс при обнократном и курсовом введении / С.А.Сергеева, И.Л.Гуляева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. - Т. 141, № 5. - С.534-536.

200. Середенин С.Б. Афобазол и тревожность, вызванная ишемиче-ским поражением мозга / С.Б.Середенин, В.Т.Акопян, М.Т.Баласанян, А.В. Топчан // Эксперим. и клинич. фармакология. 2006. - Т.69, № 2. - С. 3-5.

201. Симонян А.В. Активность производных коричных кислот и новые методы их синтеза / А.В. Симонян // Хим.-фармац. журн. 1993. - Т. 27, №2.-С. 21-27.

202. Симонян А.В. Устойчивость замещенных циннамоиламидов на функциональную устойчивость мозгового кровообращения / А.В. Симонян, Е.Н.Купко, В.К.Верещагин // Хим.-фармац. журн. 1992. - Т. 26, № 11/12. -С. 48-50.

203. Смирнов А.В. Бемитил: механизм действия и связанные с ним эффекты / А.В.Смирнов // Физиологически активные вещества. 1993. -Вып. 25.-С.5-8.

204. Смирнов А.В. Антигипоксанты в неотложной медицине / А.В.Смирнов, Б.И.Криворучко // Анестезиология и реаниматология. 1998. -№ 2.-С. 50-55.

205. Смирнов А.В. Гипоксия и ее фармакологическая коррекция одна из ключевых проблем анестезиологии и интенсивной терапии / А.В.Смирнов, Б.И.Криворучко // Анестезиология и реаниматология. - 1997. -№ 3. - С. 97-98.

206. Смирнов А.В. Сравнительная характеристика метаболических эффектов амтизола и триметазидина при острой гипоксии / А.В.Смирнов, Б.И.Криворучко, И.В.Зарубина, О.П.Миронова // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. - Т. 61, № 5. - С. 65-68.

207. Смирнов B.C. Гипоксен / В.С.Смирнов, М.К.Кузмич. СПб-М.: ФАРМИндекс, 2001.- 104 с.

208. Станкявичюс А.П. Защитное действие изатинов при гипобарической гипоксии / А.П.Станкявичюс, Л.И.Мажилис, В.Н.Гаралене и др. // Хим.-фармац. журн. 1981.-Т. 15, № 12.-С. 31-34.

209. Суслина З.А. / З.А.Суслина, И.Н.Смирнова, М.М.Танашян и др. // Мат. VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М., 2001.-С. 86.

210. Тимочко М.Ф. Особенности кислородного баланса в экстремальных условиях. / М.Ф.Тимочко, Я.И.Алексевич, Ю.Г.Бобков и др. // Hypoxia Medical. 1996. - № 3. - С. 8-12.

211. Ткачев В.В. / В.В.Ткачев, А.В.Подгорный, В.А. Засорина и др. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1988. - № 11. - С. 2576-2578.

212. Томчин А.Б. Превращения 3-(8-метил)изотиосемикарбазонов изатина / А.Б.Томчин, И.С.Иоффе // Журн. органич. химии, 1972. Т.8, вып. 9.-С. 1740-1743.

213. Томчин А.Б. К вопросу о противогрибковой активности производных изатина / А.Б.Томчин, Я.И.Харит, А.К.Куценко // Хим.-фармац. журн.- 1973.-Т. 7, №7.-С. 10-13.

214. Томчин А.Б. Метальные производные 3-меркапто-1,2,4-триазино6,5-Ь.индола / А.Б.Томчин, И.С.Иоффе, Г.А.Широкий // Журн. органич. химии.- 1974.-Т. 10, вып. 1.-С. 103-108.

215. Томчин А.Б. Строение и антигипоксическая активность а-дикарбонильных соединений и их производных / А.Б.Томчин, А.Е.Александрова, В.М.Виноградов // Фармакология и токсикология. 1978. - Т. 41, №4. -С. 482-491.

216. Томчин А.Б. О строении продуктов конденсации 1-алкилизатинов с тиобензоилгидразидом / А.Б.Томчин // Журн. органич. химии. 1981. - Т. 17, вып. 11.-С. 1561-1562.

217. Томчин А.Б, Семикарбазоны и тиосемикарбазоны ациклического и карбоциклического рядов. II. 2,Е-Изомерия производных камфорхинона /

218. A.Б.Томчин, Ю.В.Лепп // Журн. органич. химии. 1981. - Т. 17, вып. 6. - С. 1261-1269.

219. Томчин А.Б. Активность ацилгидразонов а-дикарбонильных соединений по отношению к вирусу гриппа / А.Б.Томчин, В.С.Дмитруха,

220. B.И.Ильенко, В.Г.Платонов // Хим.-фармац. журн. 1983. - Т. 17, № 6. - С. 691-698.

221. Томчин А.Б. Противовоспалительная активность тиосемикарба-зонов изатина и продуктов их циклизации / А.Б.Томчин, И.Л.Жмыхова, М.М.Пономарева, Л.В.Пастушенков, Э.Н.Громова // Хим.-фармац. журн. -1986.-Т. 20, №9.-С. 1051-1057.

222. Томчин А.Б. Ацилирование изатина / А.Б.Томчин, С.П.Фрадкина, И.М.Крылова, З.А.Хроменкова // Журн. органич. химии, 1986. Т. 22, вып. 11.-С. 2409-2420.

223. Томчин А.Б. Реакция 1 -ацилизатинов с тиосемикарбазидами / А.Б.Томчин, И.М.Крылова // Журн. органич. химии, 1986. Т 22, вып. 11.1. C. 2420-2434.

224. Томчин А.Б. Рециклизация 2-тиоацилгидразонов изатина / А.Б.Томчин // Журн. органич. химии. 1988. - Т. 24, вып. 4. - С. 863-875.

225. Томчин А.Б. Производные 1,2,4-триазина, 1,2,4-триазола и 1,3,4-тидлиазола из 1-ацетил-5-бром изатина и тиосемикарбазида / А.Б.Томчин // Журн. органич. химии. 1990. - Т. 26, вып. 4. - С.860-873.

226. Томчин А.Б. Актопротекторное действие производных имидазо-индола / А.Б.Томчин, В.С.Вележева, Е.Б.Шустов // Антигипоксанты и акто-протекторы, итоги и перспективы. СПб.: ВмедА, 1994. Вып. 3. - С. 170.

227. Томчин А.Б. Производные тиомочевины и тиосемикарбазида в качестве антигипоксантов и актопротекторов / А.Б.Томчин, В.В.Марышева // Мат. научн. конф. «Антигипоксанты и актопротекторы». СПб, ВмедА, -1994. - Вып.2. - С. 99.

228. Томчин А.Б. Антигипоксическое действие производных 1,2,4-триазино5,6-Ь.индола / А.Б.Томчин, О.Ю.Урюпов, Т.И.Жукова и др. // Хим.-фармац. журн. 1997. - Т. 31, № 3. - С. 19-27.

229. Томчин А.Б. Антигипоксическое и противовоспалительное действие производных 1,2,4-триазино6,5-Ь.индола / А.Б.Томчин, О.Ю.Урюпов, А.В.Смирнов//Хим.-фармац. журнал. 1997.-Т. 31, № 12.-С. 6-11.

230. Томчин А.Б. Антигипоксическое и актопротекторное действие производных имидазо4,5-Ь.индола / А.Б.Томчин, В.С.Вележева, Е.Б.Шустов // Хим.-фармац. журн. 1998. - Т 32, № 2. - С. 7-10.

231. Томчин А.Б. Защитное действие производных 1,2,4-триазиноиндола при отеке легких / А.Б.Томчин, А.В.Кропотов // Хим.-фармац. журн. 1998. - Т. 32, № 1. - С. 22-26.

232. Томчин А.Б. Гепатопротекторное действие триазино- и имидазо-индолов / А.Б.Томчин, С.В.Оковитый, В.С.Вележева, А.В.Смирнов // Хим.-фармац. журн. 1998. - Т. 32, № 7. - С. 20-27.

233. Томчин А.Б. Синтез производных 2-меркаптопиримидо4,5-Ь.индола и 2-меркапто-З-формилиндола / А.Б.Томчин, В.В.Марышева // Журн. органич. химии. 1999. - Т. 35, вып. 7. - С. 1084-1092.

234. Торшин В.И. Влияние антигипоксантов на экспериментальные судороги / В.И.Торшин, Е.В.Старых, А.А.Дмитриев и др. // Мат. научн. конф. «Антигипоксанты и актопротекторы». СПб.: ВмедА, 1994. - Вып. 1. - С. 100.

235. Тургенева Л.Б. Клинико-фармакологическое изучение олифена при воспалении пародонта / Л.Б.Тургенева, В.Е.Новиков, Л.М.Цепов // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. - Т.60, № 2. - С. 75-77.

236. Удовиченко В.И. Лечебная эффективность нового антигипоксан-та этомерзола при экспериментальном геморрагическом шоке /

237. B.И.Удовиченко, Л.М.Кожевникова, А.С.Лосев, Ю.Г.Бобков // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1991. - № 2. - С. 32-34.

238. Урюпов О.Ю. Антигипоксанты. / О.Ю.Урюпов // Итоги науки и техники. Сер. Фармакология, химиотерапевтические средства. М.: ВИНИТИ, 1991.-С. 140-147.

239. Урюпов О.Ю. Механизм противогипоксического действия соединений цинка / О.Ю.Урюпов, Э.Н.Сумина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1985. - Т. 99, № 5. - С. 578-580.

240. Фармакопейная статья 42-2525-88. Бемитил. / А.Б.Томчин, Б.М.Пятин, М.О.Лозинский, Л.Н. Марковский. М.: Минздрав СССР, 1988.1. C. 1-5.

241. Хоран Дж.Э. Инданон-2 / Дж.Э.Хоран, Р.У.Шисслер // Синтезы орг. препаратов. М.: ИЛ, 1964. - Сб. 12. - С. 76.

242. Широкий Г.А. 2,3-Дигидро-3-тиоксо-1,2,4-триазино6,5-Ь.индол / Г.А.Широкий, В.В. Марышева // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Под ред. Карцева В.Г. М.: IBS Press, 2003. - T.l. - С. 609.

243. Январева И.Н. Связь между физико-химическими, иммунотроп-ными и антигипоксическими свойствами производных триазиноиндола / И.Н.Январева, О.Ю.Урюпов, И.И.Александров и др. // Вестник Ленинградского университета 1990. - Сер. 3. - Вып. 2, №10. - С.59-64.

244. Abdel Rahman R.M., El Gendy Z., Mahmoud M.B. Synthesis of some nev 3-substituted 1,2,4-triazino-indole derivatives related compounds of potential antifundal activity // Indian J. Chem., 1990. Vol. 29B. -N 4. - P.352-358.

245. Akaike N. T-type calcium channel in mammalian CNS neurones // Сотр. Biochem. Physiol. 1991. - Vol. 98C, N 1. - P. 31-40.

246. Arcus C.L., Barrett G.C. Heterocyclic analogues of fluorine: in-deno(l':2'-4:5)-thiazoles from 2-bromoindan-1-one // J. Chem. Soc. 1958. - August. - P. 2740-2742.

247. Barrett C.F., Rittenhouse A.R. Modulation of N-type calcium channel activity by G-proteins and protein kinase С // J. Gen. Physiol. 2000. - Vol. 115, N3.-P. 277-286.

248. Barton G.W., Foster D.O., Perty B. et al. Biological antioxidants // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B: Biol. Sci. 1985. - Vol. 311, N 1152. - P. 567578.

249. Bauer D.J., Sadler P.W. The structure activity relationships of the antiviral chemotherapeutic activity of isatin P-thiosemicarbazone // Br. J. Pharma-kol.- 1960.-Vol. 15, N 1. -P. 101-110.

250. Bergeron M., Ferriero D.M., Vreman H.J., et al. Hypoxia ischemia, but not hypoxia alone, induces the expression of heme oxygenase-1 (HSP 32) in newborn rat brain // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1997. - Vol. 17, N 6. - P. 647658.

251. Behringer H., Weissauer H. Zur Darstellung des Oxindol-aldehyds-(3) (Oxymethylen-oxindols und einiger funktioneller Abkommlinge) // Chem. Ber. -1952. Jg. 85. - N 7/8. - S. 774-779.

252. Black J.A., Kocsis J.D., Waxman S.G. Ion channel organization of the myelinated fiber // TINS. 1990. - Vol. 13, N 2. - P. 505-506.

253. Brain J.D., Beck B.D. Toxicology of Inhaled Materials / H.P. Witschi and J.D. Brain // Handbook of experimental Pharmacology. 1974. - Vol. 75.-P. 203-226.

254. Buu-Hoi N.P., Royer R. Synthese et proprietes des 3.3-dimethyl-l-indanones // Bull. Soc. chim. 1947. -№ 9/10. - P. 812-816.

255. Castiella E., Frechilla D., Lasheras В., et al. Inotropic and chronotropic effects of 4-(4'-n-butylaniline)-7,8-dimethoxy-5H-pyrimido5,4-b.indole in guinea-pig atria // J. Pharm. Pharmacol. -1995. Vol. 47, N 7. - P. 601-607.

256. Catterall W.A., Chandy K.G., Clapham D.E. et al. International union of pharmacology: Approaches to the nomenclature of voltage-gated ion channels // Pharmacol. Rev. 2003a. - Vol. 55. - P. 573-574.

257. Catterall W.A., Goldin A.L., Waxman S.G. International union of pharmacology. XXXIX. Compendium of voltage-gated ion channels: sodium channels // Pharmacol. Rev. 2003b. - Vol. 55. - P. 575-578.

258. Cava M.P., Little R.L., Napier D.R. Condensed cyclobutane aromatic systems. V. The Synthesis of some a-diazoindanones: ring contraction in the in-dane series // J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol. 89, № 9. - P. 2257-2263.

259. Cavallito C.J., Martini C.M., Nachod F.C. Rearrangement of some benzoylvinilisothiourea and metathiazine derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1951. -Vol. 73, N6.-P. 2544-2547.

260. Chase R. Behavior and its neural control in gastropod mollusks. Oxford Press, 2002.-314 p.

261. Clapham D.E. Calcium signaling // Cell. 1995. - Vol. 80. - P. 259268.

262. Crest M., Watanabe К., Gola M. Two subtypes of Ca current in ideti-fied Helix neurons // Brain Research. 1990. - Vol. 518. - P. 299-302.

263. Dasgupta D., Thanabal V. and Krishnan V. Metallo crown porphirins as ionophores-metal dependent uncoupling of mitochondrial energy potential // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1982. - Vol. 104, N 4. - P. 1427-1433.

264. Decher N., Pirard В., Bundis F., et al. Molecular basis for Kvl.5 channel block: Conservation of drugs binding sites among voltage-gated K+ channels // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279, N 1. - P. 394-400.

265. Doleschall G., Lempert K. 1,2,4-triazines and condensend derivatives, X. Synthesis and reactions of some 5H-l,2,4.triazino[5,6-b]-indole derivatives // Acta chim. Acad. Sci. Hung. 1970. - Vol. 64, N 4. - P. 369-391.

266. Elslager E.F., Haley N.F., McLean J.R. et al. Inhibitors of platelet-aggregation. 2. 9-{(dialkylamino)alkyl.thio}3-(dimethylamino)acvidines and related acridine derivatives // J. Med. Chem. 1971. - Vol. 14, N 9. - P. 782-788.

267. Ekiel I.H., Hughes L., Burton G.W. et al. Structure and dynamics of a-tocopherol in model membranes and in solution broad-line and higt-resolution NMR study // Biochemistry. 1988. - Vol. 27, N 5. - Р/ 1432-1440.

268. Fat-soluble: their vitamins freis biochemistry and applications / Ed. by A.T.Diplock. London : Heinemann, 1985. - 319 p.

269. Form G.R., Raper E.S., Downie T.C. The crystal and molecular structure of 2-mercaptobenzimidazole // Acta Crystallogr. B. 1976. - Vol. 32, N2. -P. 345-348.

270. Gao E., Kaplan J.L., Shi Y., et al. Adenosine A1 receptor antagonist prolongs survival in the hypoxic rat // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. - Vol. 38, №3.-P. 384-394.

271. Goldin A.L. Mechanisms of sodium channel inactivation // Current Opinion in Neurobiologi. Vol. 13. - P. 284-290.

272. Guarnieri C., Ferrari R., Visioli O., et al. Effect of a-tocopherol on hypoxic-perfused and reoxygenated rabbit heart muscle // J. Mol. Cell. Cardiol. -1978. Vol. 10, N 10. - P. 893-906.

273. Harrison D., Ralph J.T. The infrared spectra of some benzimida-zoline-2-thiones and benzimidazol-2-yl sulphides // J. Chem. Soc. B. 1967. - N l.-P. 14-16.

274. Hille B. Ion channels of excitable membranes. Third Edition. University of Washington. - 2001. - 722 p.

275. Hino Т., Nakagawa M., Hashizume Т., et al. Autoxidation of 2-aminoindoles to 3-oxo-derivatives // Tetraedron Lett. 1970. - N 25. - P. 22052208.

276. Holzbecher Z. (3-Semicarbasony a (3-thiosemicarbasony isatinu a jeno derivatu // Chem. listy. 1950. - Roc. 44, c. 3. - S. 126-127.

277. Khan M.A., Polya J.B., Lynch B.M. Imidazo(l,2-a)indole and S-triazolo(2,3-a)indole derivatives by intramolecular cyclization of l-(o-acetyl-phenyl)azoles // Canad. J. Chem. 1968. - Vol. 46, N 15. - P. 2629-2631.

278. Koelsch C.F., Leclaire C.D. The reaction and enolisation of cyclic diketones (V). Some carbonyl reactions // J. Org. Chem. 1941. - Vol. 6, № 4. -P. 516-533.

279. Lawrence D.A., Colinas R.J., Walsh A.C. Influence of oxygen partial pressure on human and mouse myeloid cell line characteristics // Fundam. Appl. Toxicol. 1996. - Vol. 29, № 2. - P. 287-293.

280. Lee K.S., Akaike N., Brown A.M. Properties of internally perfused, voltage-clamped, isolated nerve cell bodies // J. Gen. Physiol. 1978. - Vol. 71, N 5.-P. 489-507.

281. Marban E., Yamagishi Т., Tomaselli G.F. Structure and function of voltage-gaten sodium channel // J. Physiol. 1998. - Vol. 508. - P. 647-657.

282. Martin R.B. O-protonation of amides in dilute acids // Chem. Com-mun. 1972. -N 13. - P.793-794.

283. Mendelowitz D., Reynolds P.J., Andersen М/С. Heterogeneous functional expression of calcium channels at sensory and synaptic regions in nodose neurons // J. Neurophysiol. 1955. - Vol. 73. - P. 872-875.

284. Mitcheson J.S., Chen J., Lin M., et al. A structural basis for drug-induced long QT syndrome // PNAS. 2000. - Vol. 97, N. 22. - P. 12329-12333.

285. Monge A., Martinez-Crespo F.J., Aranzazu Villanueva M., et al. New 4-amino-7,8-dimethoxy-5H-pyrimido5,4-b.indole derivatives: Synthesis and studies as inhibitors of phosphodiesterases // Arch. Pharm. 1993. - Vol. 326, N11.-P. 879-885.

286. Muckel P., Stark G. Darstellung von Betainhydrochlorid-(methylen-14C) // Chem. Technik. (Berlin). 1959. - Jg. 11, H. 7. - S. 383-384.

287. Nagano M., Cooke I.M. Comparison of electrical responses of terminals, axons, and somata of peptidergic neurosecretory system // J. Neurosci. -1987.-Vol. 7.-P. 634-648.

288. Nicholls J.G., Marti A.R., Wallace B.G., Fuchs P.A. From Neuron to Brain.-2001.-580 p.

289. Nikolov R. Arachidonic acid cascade and anti-hypoxic drugs // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1984. - Vol. 6, N 5. - P. 231-234.

290. Nilsson J., Madeja M., Arhem P. Local anesthetic block of Kv channels: role of the S6 helix and the S5-S6 linker for bupivacaine Action // Mol. Pharmacol. 2003. - Vol. 63, N 6. - P. 1417-1429.

291. Nutting L.A., Weber E.M., Tryon J.L. Metabolic removal of sulfur from 1-methylisatin 3- thiosemicarbazone // J. Virol. 1967. - Vol. 1, № 3. - P. 650-651.

292. Ouchi A., Takeuchi Т., Taminaga J. The synthesis and properties of the benzothiazole or benzimidazole derivative odducts of tin (II, IV) and antimony (III) halides // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1970. - Vol. 43, N 9. - P. 2840-2844.

293. Ozhogina O.A., Kasaikina O.T. Beta-carotene as an interceptor of free radicals // Free Radic. Biol. Med. -1995. Vol. 19, N 5. - P. 575-581.

294. Paul A. A., Witchel H. J., Hancox J. C. Inhibition of the current of heterologously expressed HERG potassium channels by flecainide and comparison with quinidine, propafenone and lignocaine // Br. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 136, N. 5.-P. 717-729.

295. Percy L.J., Pikl J. Studies in the indole series. IV. The Synthesis of d,l-eserethole // J. Am. Chem. Sos. 1935. - Vol. 57, N 3. - P. 563- 566.

296. Perkin W.H., Roberts W.M., Robinson R. 1:2-Diketohydrindene // J. Chem. Soc. 1912. - Vol.101. - P.235-237.

297. R.Wolfenden, W.P.Jencs //J. Am. Chem. Soc., 1961. B. 83. -P.2763.

298. Raileanu D., Constaninescu-Simon O., Mosanu E., Nenitzescu C.D. Improved preparatory method for N,0-diacetylindoxyl and N-acetylindoxil // Rev. roum. chim. 1967. - Vol. 12, N 2. - P. 105-108.

299. Reissert A., Hessert K. Uber die Reduktionsproduktt der O-Nitro-mandelsaurenitrils // Chem. Ber. Abt. B. 1924. - Jg. 57, N 6. - S. 964-972.

300. Rupe H., Apotheker K. Several derivatives of isatin and 4-nitroisatin // Helv. Chim. Acta. 1926. - Vol. 9. - P. 1049-1059.

301. Russo F., Romeo G., Guccione S. et al. Synthesis and pharmacological activity of 6H-thiazolo3',2':l,2.-5-oxopyrimido[5,4-b]indole derivatives, a new ring system // Pharmazie. 1990. - Jg. 45, H. 4. - S. 242-244.

302. Schachat R.E., Becker E.I., McLaren A.D. Enzyme models. I. The preharation jf some artificial carboxylases // J. Org. Chem. 1951. - Vol. 16, N 9. -P. 1349-1353.

303. Santagati N.A., Caruso A., Cutuli V.M., Caccamo F. Synthesis and pharmacological evaluation of thieno2,3-d.pyrimidin-2,4-dione and 5H-pyrimido[5,4-b]indol-2,4-derivatives // Farmaco. 1995. - Vol. 50, № 10. - P. 689-695.

304. Schulte K.E., Reisch J., Stoess U. Kondensierte Indole aus 2-Chlorindolaldehyd-3 // Arch. Pharm. 1972. - Bd 305, H. 7. - S. 523-533.

305. Shirokii G.A., Marysheva V.V. 2,3-Dihydro-3-thioxo-l,2,4-triazino6,5-b.indole // Selected methods for synthesis and modification of hetero-cycles / Ed. by V.G.Kartsev. Moscow, 2002. - Vol. 1. - P. 551.

306. Slater T.F. Biochemical studies of liver injury // Biochemical mechanisms of liver injury / Ed. by T.F. Slater. London etc., 1978. - P. 1-44.

307. Smith D.S., Rehncrona S., Siesjo B.K. Barbiturates as protective agents in brain ischemia and as free radical scavengers in vitro // Acta Physiol. Scand. 1980. - Suppl. 492. - P. 129-134.

308. Skoniecszny S.A. A review on the Syntheses of the 9-substituted ac-ridines (1970-1976) // Heterocycles. 1977. - Vol. 6, N 7. - P. 987-1060.

309. Su H.C.F., Tsou K.C. Synthesis of bromo-substituted indoxyl esters for cytochemical demonstration of enzyme activity // J. Am. Chem. Soc. 1960. -Vol. 82,N5.-P. 1187-1189.

310. Swift P.A., Stagnito M.L., Mullen G.B. et all. 2(Substituted amino)-2-2'-hydroxy-2'-alkyl (or aryl).ethyltricyclo-[3.3.1.13'7]decane derivatives: a novel class of anti-hypoxia agents // Eur. J. Med. Chem. 1988. - Vol. 23, N 5. - P. 465471.

311. Taylor E.C., Hartke K.S. The reaction of malononitrile with substi-tudes hydrazines: new routes to 4-aminopyrasolo3,4-d.pyrimidines // J. Am. Chem. Soc.- 1959.-Vol. 81, N 10.-P. 2456-2464.

312. Terao J. Flontiers of reactive oxygen species in biology and medicine. 1994.-P. 329-332.

313. Tchoubar B. Deshalogenation de quelques halohydrines de glycols et isomerisation des epoxydes correspondants dans la serie de l'hydrindene et du tetrahydronaphtalene // C. r. Acad. Sci. (Paris). 1942. - Vol. 214, № 3. - P. 117119.

314. Timmermann D.B., Westenbroek R.E., Schousboe A., Catterall W.A. Distribution of high-voltage-activated calcium channels in cultured gamma-aminobutyric acidergic neurons from mouse cerebral cortex // J. Neurosci. Res. -2002.-Vol. 67, N 1. P. 48-61.

315. Tsien R.W., Lipscombe D., Nadison D.V. et al. Multiple types of neuronal calcium channels and their selective modulation // TINS. 1988. - Vol. 11, N 10.-P. 1234-12339.

316. Venien F., Mandrier C., Kerfanto M. Etude de nitrophenylhydrasones a-carbonylees. III. Synthese univoque // Bull. Soc. chim. 1973. - № 9/10. - P. 2799-2807.

317. Wahl A., Bagard P. Les iso-indogenides // Bull. Soc. Chim. 1909. -Vol. 5. -P.1033-1043.

318. Wahl A., Hansen W. Sur la constitution de l'isatane et de l'isatyde // C.r. Acad. sci. (Paris). 1924. - Vol. 178, N 4. - P. 393-396.

319. Wahl A., Faivret Th. Recherehes sur les methylisoindigotines et les methylindirubines // Ann. Chim. 1926. - Vol. 5. mai-yuin. - P. 314-362.

320. Wenkert E., Bhattacharyya N.K., Reid T.L., Stevens Т.Е. Alkylation of oxindoles // J. Am. Chem. Soc. 1956. - Vol. 78, N 4. - P. 797-801.

321. Wexler H. Derivati si analogi ai 3,3-(4',4"-diacetiloxidiphenil)-isatinai. Condensarea 4-,5-,6-si 7-metilisatinei cu fenol // Acad. RPR, Fil. Iasi. Stud. Cere. Stiint. Chim. 1961. - Vol. 12, N 2. - P. 219-225.

322. Wolfenden R., Jencks W.P. The effect of o-substituents on benzalde-hyde semicarbazone formation // J. Am. Chem. Soc. 1961. - Vol. 83, N 12. - P. 2763-2768.

323. Yu F.H., Catterall W.A. Overview of the voltage-gated sodium channel family // Genome Biol. 2003. - Vol. 4, N 3. - P 207.