Синтез фосфорорганических соединений реакциями CH-кислотных амидинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Гурба, Евгения Викторовна

• Гурба, Евгения Викторовна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Гурба, Евгения Викторовна

Введение.

1. СН-кислоты и методы синтеза амидинов (обзор литературы).

1.1 Реакции СН-кислотных соединений.

1.2 Общие методы получения амидинов.

1.3 Синтез фосфорсодержащих амидинов.

1.4 Прогнозирование биологической активности С-фосфорилированных ацетамидинов.

2. Синтез и реакции С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу.

2.1 Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу.

2.2 Квантово-химический расчет рКа С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу.

2.3 Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с натрием.

2.4 Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов в реакциях с диалкилхлорфосфатами.

2.5 Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов в реакциях силилирования.

2.6 Взаимодействие натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов с бензолсульфохлоридом.

3. Биологическая активность синтезированных соединений.

3.1 Биологическая активность.

3.2 Острая токсичность.

4. Экспериментальная часть.

4.1 Физико-химические методы исследования и анализа, аппаратура.

4.2 Очистка синтезированных соединений методом адсорбционной колоночной хроматографии.

4.3 Исходные реагенты и растворители.

4.4 Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов.

4.5 Реакции С-фосфорилированных ацетамидинов, основанные на СН-кислотных свойствах метиленовой группы.

4.5.1 Взаимодействие С-фосфорилированных ацетамидинов с диалкил-хлорфосфатами.

4.5.2 Реакции силилирования.

4.5.3 Реакции взаимодействия с бензолсульфохлоридом.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез фосфорорганических соединений реакциями CH-кислотных амидинов»

Практическое использование фосфорорганических соединений(ФОС) обусловливает развитие химии этих соединений, имеющей теоретическое и практическое значение.

Сегодня органические соединения фосфора исследуют во всех основных научных центрах мира, что определяется их разнообразной реакционной способностью, важностью для жизнедеятельности живых организмов. Фосфо-рорганические соединения используются в технике, сельском хозяйстве, медицине, а также в научных исследованиях. Больших масштабов достигло производство фосфорорганических пестицидов (инсектицидов, фунгицидов, гербицидов, дефолиантов и др.). Однако, отличаясь высокой эффективностью, фосфорорганические пестициды токсичны для людей и животных, поэтому их применение требует мер предосторожности; вместе с тем они не накапливаются во внешней среде и тем выгодно отличаются от пестицидов многих других типов. В медицине фосфорорганические соединения используются главным образом в офтальмологии и онкологии; большое значение имеют биологически важные фосфаты, например аденозинтрифосфат, кокар-боксилаза. Как комплексообразователи фосфорорганические соединения применяют в экстракционном обогащении руд (в производстве урана и др. металлов). Многие фосфорорганические соединения применяют в качестве присадок к смазочным маслам, повышающих их эксплуатационные свойства, компонентов пластмасс и волокон, придающих негорючесть (т. н. антипире-нов), растворителей, гидравлических жидкостей и др. Получила развитие также область фосфорорганических комплексонов, используемых для разделения металлов и для других целей.

На кафедре ТОНС ВолгГТУ ведутся систематические исследования в области химии фосфорсодержащих производных имидовых кислот. В специализированных организациях были проведены испытания некоторых синтезированных на кафедре соединений на различные виды пестицидной и медико-биологической активности. Среди обследованных фосфорилированных производных имидовых кислот найден ряд веществ с фунгицидной, инсектицидной, акарицидной, гербицидной и бактерицидной активностями. Для ряда ФОС, содержащих амидиновую группу, обнаружены различные виды биологической активности: противовирусная, антибактериальная, противодиабети-ческая и другие. Учитывая изложенное, представляется актуальным целенаправленный синтез новых структур фосфорсодержащих амидинов для поиска биологически активных соединений.

Среди методов синтеза органических соединений, в том числе ФОС, значительное место принадлежит реакциям, основанным на СН-кислотности. Использование СН-кислотных свойств открывает широкие возможности для получения новых типов фосфорорганических соединений, в том числе для поиска веществ, обладающих полезной биологической активностью.

Цель работы. Разработка методов получения и синтез фосфорорганических соединений на основе реакций С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу, с диалкилхлорфосфата-ми, триметилхлорсиланом, бензолсульфохлоридом.

Для достижения цели работы предстояло решить следующие задачи: - синтезировать СН-кислотные С-фосфорилированные ацетамидины, структуры которых имеют следующие различия : в фосфонатной группе имеются эфирные изопропильные и бутильные группы; в имино-группе имеются электроноакцепторные Ы-заместители: ацетильная, бензоильная, диалкоксифосфорильная, бензолсульфо-нильная группы; вторичными аминогруппами являются: диэтил-, дипропил-, дибутил-, диизобутил-, дибензил-, морфолино- группы; с использованием квантово-химических расчетов количественно оценить С-Н кислотность синтезированных С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих активированную метиленовую группу;

- выполнить прогноз биологической активности и произвести оценку острой токсичности синтезированных фосфорорганических соединений;

- на основании результатов прогноза биологической активности, с использованием натриевых производных С-фосфорилированных ацета-мидинов разработать методы синтеза и осуществить синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих диалкоксифос-форильную, триметилсилильную, бензолсульфонильную группы - целевые фосфорорганические соединения, с высокой вероятностью обладающие полезной биологической активностью.

Научная новизна. В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты:

Установлено, что синтезированные С-фосфорилированные ацетамидины, содержащие метиленовую группу, непосредственно связанную с электроно-акцепторными фосфонатной и амидиновой группами, проявляют СН-кислотные свойства.

Впервые изучены реакции фосфорилирования, силилирования, бензол-сульфонилирования С-фосфорилированных ацетамидинов, основанные на их СН-кислотных свойствах, в результате которых синтезированы новые структуры фосфорорганических соединений, обладающих полезной биологической активностью.

Практическая ценность. Разработаны доступные методы синтеза фосфорорганических соединений нового структурного типа с использованием СН-кислотных свойств С-фосфорилированных ацетамидинов, которые являются потенциальными биологически активными веществами для медицины и сельского хозяйства.

Апробация работы. Основные разделы работы обсуждались на 46(2009 г.), 47(2010 г.), 49(2012 г.) межвузовских научно-практических конференциях ВолгГТУ, на XIV и XV Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (2009, 2010 г.), на Всероссийской конференции по органической химии (2009 г.), на XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии(2011 г.).

Публикация результатов. По материалам диссертации опубликовано 16 работ, из них 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК, тезисы 6 докладов на научных конференциях, получены 3 патента РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 124 страницах, содержит 19 таблиц, состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы, включающего 129 наименований.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Гурба, Евгения Викторовна

выводы

1. Разработаны методы синтеза и осуществлен синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, обладающих СН-кислотными свойствами вследствие подвижности водородных атомов метиленовой группы, расположённой между электроноакцепторными диалкоксифосфорильной и амидиновой группами. На их основе разработаны методы получения новых структур фосфорорганических соединений, у которых прогнозируется высокая медико-биологическая активность.

2. Установлено квантово-химическим расчетом молекул С-фосфорилированных ацетамидинов методом ММЮ, что показатель кислотности рКа составляет от 14.30 до 16.40, что позволяет отнести их к группе слабых СН-кислот в ряду: ацетоуксусный эфир( 10.49) > этиловый эфир цианоуксусной кислоты(11.3) > динитрил малоновой кислоты( 12.52) > малоновый эфир(13.30) > С-фосфорилированные ацетамидины.

3. Синтезированные С-фосфорилированные ацетамидины реагируют с металлическим натрием с образованием мононатриевых производных.

4. Установлено, что при взаимодействии натриевых производных Сфосфорилированных ацетамидинов с диалкилхлорфосфатами образуются "N1замещенные бис[диалкоксифосфорил]ацетамидины с выходом 84-89 %. В

1 1 аналогичных реакциях с фенилдихлорфосфатом образуются фенилди[Ы ,Ы -2 диалкил,Ы -бензоил(диалкоксифосфорил)ацетамидин]фосфонаты с выходом 81-84%.

5. Натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов при взаимодействии с триметилхлорсиланом в мягких условиях образуют продукты С-силилирования с выходами 83-87 %.

6. Установлено, что натриевые производные С-фосфорилированных ацетамидинов при взаимодействии с бензолсульфохлоридом в мягких условиях образуют продукты С-бензолсульфонилирования с выходами 85-87 %.

7. У синтезированных фосфорорганических соединений с помощью программы «PASS» выявлена высокая вероятность таких видов биологической активности как: противоопухолевая, противовоспалительная, а также активность в отношении стимулирования роста костной ткани. В результате расчета острой токсичности (с помощью программы «GUSAR») синтезированные соединения характеризуются как умеренно опасные вещества и возможно их использование в медицине и сельском хозяйстве.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Гурба, Евгения Викторовна, 2012 год

1. Р. Моррисон, Р. Бонд. Органическая химия, изд Мир, Москва, 1974, 1133стр

2. А. Н. Ведерников. Кислотность и основность органических соединений в растворах и газовой фазе.с. 47-53

3. Грандберг И. И. Органическая химия: Учеб.для студентов вузов, обучающихся по агроном. Спец. 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Дрофа, 2001.-672 е.: ил.

4. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса- М.: Химия, 1983.-Т. 4.-728 с.

5. Агрономов А. Е. Избранные главы органической химии: Учеб. Пособие для вузов. 2-е изд., перераб и доп. - М.: Химия, 1990. - 560 с.

6. Химическая энциклопедия: В 5 т. М.: Сов. энцикл., 1988. - Т. 1-5.

7. И.Артамкина, Г. А. Арилирование СН-кислот перфторароматическими соединениями и n-нитрофторбензолом в присутствии фторид-иона / Г. А. Артамкина, И. П. Белецкая // ЖОХ.- 1995. Т. 31, №7, С. 1044-1047.

8. Реакции СН-кислот и полихлорированных органических соединений в ионных жидкостях/ Г. В. Крышталь и др. // Зеленая химия в России: Сборник статей. М.: Изд-во МГУ, 2004.- С. 39-51.

9. Фосфорилированные СН-кислоты в реакции с 2-бензилиден-3-метил-4-нитро-3-тиолен-1,1-диоксидом / Т. Ю. Николаенко и др. // ЖОХ.-1996.-Т. 66, №6, с. 1043-1044.

10. Пименов, А. А. Взаимодействие СН-кислот с а,р-непредельными кетонами адамантанового ряда/ А. А. Пименов и др. // ЖОХ. 2001. -Т. 37, №12, с. 1872-1873.

11. Kandeel Kamal A. Reactions of N,N-disubstituted 5-arylmethylidene-2-aminothiazol-4(5H)-ones with CH acids/ Kandeel Kamal А. и др. // Monatsh. Chem. 2002. -Т. 133, № 9, P. 1211 -1219.

12. Крам, Д. Основы химии карбанионов / Д. Крам. М. : Мир, 1967. -300 с.

13. Реутов, О. А. СН-кислоты. / О. А. Реутов, И. П. Белецкая, К. М. Бутин -М.: Наука, 1980.-248 с.

14. Антипин, И. С. Кринтантная шкала кислотности органических соединений в тетрагидрофуране./ И. С. Антипин, А. Н. Ведерников, А. И. Коновалов//ЖорХ.- 1985.-Т. 21, №6.-С. 1355-1356

15. Шатенштейн, А. И. Относительная сила СН-кислот / А. И. Шатенштейн, И. О. Шапиро // Успехи химии,- 1968.- Т. 37, Вып. 1.- С. 1946-1964.

16. Bowden, К. Acidity fonctions for strongly basic solutions / K. Bowden // Chem. Rew. -1966.-V. 66, № 2.- С. 119-131.

17. Арбузов, A. E. О действии галоидзамещенных эфиров жирных кислот на эфиры фосфористой кислоты / А. Е. Арбузов, А. А. Дунин // ЖРФХО-1914.- Т. 46.-С. 295-302.

18. Пудовик, А. Н. Фосфорорганические соединения с активной метиленовой группой / А. Н. Пудовик, Г. Е. Ястребова // Успехи химии-1970. Т. 39, Вып. 5. - С. 1190-1219.

19. Арбузов, А. Е. О таутомерных превращениях в области некоторых фосфорорганических соединений / А. Е. Арбузов, А. И. Разумов // ЖОХ. -1934.-Т. 4,-С. 835-841.

20. Арбузов, А. Е. О некоторых эфирах аллилфосфиновой кислоты / А. Е. Арбузов, А. И. Разумов //Изв. АН СССР, ОХН. 1951. - С. 714-716.

21. Пат. 2203284 РФ, МПК 7 С 07 F 9/40 Способ получения N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов / В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, О. В. Анищенко, Б. И. Но; ВолгГТУ; заяв. 14.08.2001; опуб. 27.04.2003.

22. С-фосфорилированные ацетимидаты новый класс фосфорорганических СН-кислотных соединений / В. Е. Шишкин и др. // ДАН. - 2001. -Т. 380-№5.-С. 645-648.

23. Пат. МКП С 07 F 9/40. Способ получения Ы,Ы-диалкил,Ы'-ацил-(ацилдиалкоксифосфорил)этанамидинов.

24. Бодрин, Г. В. Фосфорилметилпиридины и их N-окиси, синтез и равновесная СН-кислотность / Г. В. Бодрин // Изв. АН СССР, ОХИ.- 1991. -№4.-С. 912-921.

25. Баранов, Г. М. Алифатические фосфорорганические нитросоединения / Г. М. Баранов, В. В. Перекалин // Успехи химии. 1992. - Т. 61, Вып. 12,-С. 2215-2246.

26. Арбузов, А. Е. О фосфонкарбоновых кислотах / А. Е. Арбузов // ЖРФХО.- 1927.- Т. 59.-С. 239-245.

27. Арбузов, А. Е. О синтезах с помощью фосфонуксусного эфира / А. Е. Арбузов, А. И. Разумов // ЖРФХО.- 1929.- Т. 61.- С. 623-628.

28. Пудовик, А. Н. Реакции замещения фосфонуксусного эфира и фосфонацетона / А. Н. Пудовик, J1. П. Щелкина, Л. А. Вамирова // ЖОХ. -1957. Т. 27, Вып. 9.- С. 2367-2371.

29. Шишкин, В. Е. Алкилирование С-фосфорилированных ацетимидатов, содержащих активированную метиленовую группу / В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, О. В. Анищенко // ЖОХ. 2005. - Т. 45. - вып. 3. — С. 411414.

30. Пудовик, А. И. Эфиры и нитрилы пропилфосфонуксусуной кислоты / А. И. Пудовик, И. Г. Хусаинова // ЖОХ. 1969. - Т. 39, № 11. - С. 24262429.

31. Kreutzkamp, N. Uber Carbonyi- und Cyan- phosponsaureester. I. Mitteil.:

32. Darstellung von Phosphonoacetessigester und malonester durch

33. Acylierungsreactioner / N. Kreutzkamp//В er. 1955.-B. 88. - S. 195-198.

34. Пат. 2203283 РФ, МПК 7 С 07 F 9/40 Способ получения Nацилированных алкил-(2-ацетил-2-диалкоксифосфорил)этанимидатов / В.Е.

35. Шишкин, Е.В. Медников, О.В. Анищенко, Б.И. Но; ВолгГТУ; заяв.1408.2001; опуб. 27.04.2003.

36. Ацилирование фосфорзамещенных СН-кислот в условиях межфазного114катализа. Ацилирование фосфорилацетонитрилов / И. JT. Одинец и др. // ЖОХ.- 1994.-Т. 64, Вып. 12.-С. 1957-1965.

37. Кириллов, М. Реакционная способность нитрила фосфонуксусной кислоты / М. Кириллов, И. Петрова, Г. Петров // Химия и применение фосфорорганических соединений: Труды III конф М.: Наука, 1972 - С. 379-386.

38. Пат. 2203283 РФ, МПК 7 С 07 F 9/40 Способ получения N-ацилированных алкил-(2-ацетил-2-диалкоксифосфорил)этанимидатов / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, О.В. Анищенко, Б.И. Но; ВолгГТУ; заяв. 14.08.2001; опуб. 27.04.2003.

39. Ацилирование фосфорзамещенных СН-кислот в условиях межфазного катализа. Ацилирование фосфорилацетонитрилов / И. JI. Одинец и др. // ЖОХ.- 1994.-Т. 64, Вып. 12.-С. 1957-1965.

40. Пудовик, А. П. Присоединение фосфонуксусного эфира и его гомологов к непредельным электрофильным реагентам / А. П. Пудовик, Н. М. Лебедева//ЖОХ. 1952.-Т. 22, Вып. 12.-С. 2128-2132.

41. Бодрин, Г. В. Фосфорилметилпиридины и их N-окиси, синтез и равновесная СН-кислотность / Г. В. Бодрин // Изв. АН СССР, ОХИ.- 1991. -№4.-С. 912-921.

42. Пудовик, А. Н. Присоединение фосфористой и фосфорноватистой кислот, диалкилфосфористых кислот и эфиров фосфонуксусной кислоты к эфирам малеиновой кислоты / А. Н. Пудовик, Т. М. Мошкина, И. В. Коновалова // ЖОХ. 1959.-Т. 29, №10.-С. 3338--3342.

43. Пудовик, А. Н. Присоединение соединений с подвижным водородным атомом в метиленовой группе к эфирам пропинилфосфоновой кислоты / А. Н. Пудовик, Н. Г. Хусаинова, Р. Г. Галеева // ЖОХ.- 1966. № 1.- С. 69-73

44. Реакции нуклеофильного присоединения к непредельным полиэфирам / В. И. Никитина и др. // Высокомол. Соед. 1964. - Т. 6, № 12 - С. 2145— 2148.

45. Пудовик, А. Н. Реакции присоединения и конденсации фосфонацетона и фосфонуксусного эфира / А. Н. Пудовик, Н. М. Лебедева // ДАН 1953. -Т.90, № 4.- С.799-802.

46. Ando Kaori. Z Selective Horner - Wadswortn - Emmous reaction of a-substituted ethyl(diarylphosphono) acetates with aldegides / Ando Kaori // J. Org. Chem. -1998. -T. 63, № 23.- C. 8411-8416.

47. Ed. Patai, S. The chemistry of Amidines and Imidates. New York: John Wiley and Sons, 1975.-677 p.

48. Граник, В. Г. Успехи химии амидинов / В. Г. Граник // Успехи химии. -1983. Т. 52, Вып. 4. - С. 669-703.

49. Квашнин В. П. Способ получения амидинов Заявка 99106786 Россия, МПК 7 С 07 D 213/78. 99106786/04; Заявл. 21.08.1997; Опубл. 20.01.2001; (Германия).

50. Xu Fan. Samarium diiodide promoted synthesis on N,N'-disubstituted amidines / Xu Fan, Sun Jianhua, Shen Qi // Tetrahedron Lett.- 2002.- V. 43, № 10.- P. 1867-1869

51. Pat. 4353830 USA, МПК С 07 D 261/02. Process for the preparation of substituted amidines; заявл. 26.12.1979; опубл. 12.10.1982.

52. Boere Rene T. Synthesis of some very bulky N,N'-disubstituted amidines and initial studies of their coordination chemistry / Boere Rene T, Klassen Vicki, Wolmershauser Gotthelf // J. Chem. Soc. Dalton Trans.- 1998.- № 24.- P.4147-4154.

53. Whitener Glenn D. Sinthesis and characterization of a new class of chelating bis(amidinate)ligands / Whitener Glenn D., Hagadom John R, Arnold John // J. Chem. Soc. Dalton Trans. -1999. P.1249-1255.

54. Synthesis of amidines from thioamides and hydrazine J. Med. Chem, 1993, 36, 1802.

55. Amidines Synthesis by Reaction of 4-Amino-l,2,4-triazole with Nitriles/ K. A. Volkova, A. I. Albanov // Russian Journal of Organic Chemistry 2006. - V. 42,№ ll.-P. 1730-1731.

56. Синтез и фармакологическая активность производных N-ариламидинов/ Глушков Р. Г., Львов А. И., Аснина В. В., Андреева Н. И., Южаков С. Д. // Хим.-фармац. ж. 2005. - 39, № 7. - С. 28-29.

57. N-Allyl-N-sulfonyl Ynamides as Synthetic Precursors to Amidines and Vinylogous Amidines. An Unexpected N-to-C 1,3-Sulfonyl Shift in Nitrile Synthesis/ Kyle A. DeKorver, Whitney L. Johnson, Yu Zhang, Richard P.

58. Hsung, Huifang Dai, Jun Deng,Andrew G. Lohse, Yan-Shi Zhang // The Journal of organic chemistry. 2011. - № 76 P. 5092-5103.

59. Af N'-Dihydroxyamidines: A New Prodrug Principle To Improve the Oral Bioavailability of Amidines/ Christiane Reeh, Judith Wundt, Bernd Clement// Journal of Medicinal Chemistry. 2007. - Vol. 50, №. 26. - P. 6730-6734.

60. Кирсанов, А. В. Ариловые эфиры N-диароксифосфшжп-иминотиокарбоновых кислот ароматического ряда / А. В. Кирсанов, В. А. Шокол // ЖОХ. 1961. - Т. 31. - С. 582593.

61. Деркач, Г. И. Алкиловые эфиры N-диалкокси-^диароксифосфипилимино-карбоновых кислот / Г. И. Деркач, А. М Jleneca, А. В. Кирсанов // ЖОХ. -1961. Т. 31. -С. 3424-3433.

62. Проценко, J1. Д. Бистриэтиленртиамидо(|хх;фазол-производные двухосновных кислот и диэтиленамиды бис-М-диэтилендиамидо-(}хх:фанш.иминокарбоновых кислот / JI. Д. Проценко, Г. И. Деркач, А. В. Кирсанов // ЖОХ1961. -Т. 31.- С. 3433-3436.

63. Бондарчук, Н. Д. Производные диалкоксифосфонацетонитрилов / Н. Д Бондарчук, В. В. Маловик, Г. И. Деркач // ЖОХ. -1969. Т. 39.- С. 168-172.

64. Шишкин, В. Е. Фосфорилированные иминоэфиры в реакциях с аммиаком и аминами / В. Е. Шишкин, 10. Л. Зотов, Б. И. Но //ЖОХ.-1978. -Т. 48. С. 78-82.

65. А.с. 841285 (СССР). Способ получения диалкиловых эфиров (N-диалкилфосфориламидиноалкилфосфоновых кислот) / В. Е.Шишкин, Ю. Л . Зотов, Б. И. Но-1981.

66. А.с. 961351 /СССР/. Ы-(2-оксиэтил)-Ы"-диизобутилфосфорил-а-диизобутил-фосфорилацетамиды, обладающие инсектицидной активностью / В. Е. Шишкин, Ю. Л. Зотов, Б. И. Но, Э. И.Заикина, С. Л. Рославцева 1982.

67. А.с. 986089 (СССР). N-ацилированные фосфорсодержащие иминоэфиры, проявляющие инсектицидную активность / В. Е.Шишкин, Ю. Л. Зотов, Б. И. Но, Е. В. Медников, Э. И. Заикина, Н. А. Гусева.- 1982.

68. Медников, Е. В. Синтез N-замещенных фосфорсодержащих иминоэфиров и их свойства.- Дис. канд. хим. наук,- Волгоград, 1982.-211 с.

69. Unusual С—>N migration of phosphoryl group; synthesis of N'-phosphorylated amidines / Won Bum Jang и др. // Chemical Commications Chem. Soc. -1998. -№ 5. -P. 609-610.

70. Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, содержащих СН-кислотпую метиленовую группу / В.Е. Шишкин, Е.В. Медников, М.А. Шевченко, О.В. Анищенко, Ю.В. Попов, Е.В. Гурба, Нят Банг Чау // Журнал общей химии. 2010. - Т. 80, № 1. - С. 64-68.

71. Шишкин, В. Е. Синтез и реакции С-фосфорилированных имидатов и фосфорилированных гидроксиимидатов: Дис. . докт. хим. наук: 02.00.08. -Казань, 1986.-473с.

72. Шевченко M. А. С-фосфорилированные ацетамидины с СН-кислотной метиленовой группой в синтезах фосфорорганических соединений: Дис.канд. хим. наук: 02.00.03. Волгоград, 2008. - 115с.

73. Синтез С-фосфорилированных ацетамидинов, обладающих СН-кислот-ностью / В. Е. Шишкин и др. // Известия ВолгГТУ: межвуз. сб. науч. тр. Волгоград, 2008,- №1- С. 56-59.

74. Advances in electronic structure theory: GAMESS a decade later/ M.S.Gordon, M.W.Schmidt// Theory and Applications of Computational Chemistry: the first forty years Amsterdam, 2005. - p. 1167-1189.

75. И. В. Петрянов-Соколов, Популярная библиотека химических элементов/ Петрянов-Соколов И. В.- М.: Химия, 1983,- с. 207-211

76. Topics in Organometallic Chemistry, Vol. 3 A General Survey and Recent Advances in the Activation of Unreactive Chemical Bonds by Metal Complexes, Robert A. Gossagea, Gerard van Koten, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1999.

77. Роберте, Дж. Основы органической химии / Роберте Дж. М.: Мир, 1978843 с.

78. Алкилирование С-фосфорилированных ацетамидинов, основанное на подвижности атомов водорода метиленовой группы / В. Е. Шишкин и др. // Известия ВолгГТУ: межвуз. сб. науч. тр . Волгоград, 2008.- №1-С. 60-63.

79. Реутов, О. А. Теоретические основы органической химии / О. А. Реутов.-М.: Издательство московского университета, 1964. 700 с.

80. Сайке, П. Механизмы реакций в органической химии / П. Сайке; под ред. Я. М. Варшавского. 3-е изд. - М.: Химия, 1977. - 320 с.

81. Марч Дж. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура. Углубленный курс для университетов и химических вузов: В 4-х т.Т. 1./ Дж. Марч; под ред. И. П. Билецкой. М.: Мир, 1987.-381 с.

82. Won, Е. Doering and others / Е. Won // J. Am. Chem. Soc.- 1955.- V. 77.- P. 509.

83. Pat. 3464973 USA, МГЖ С 07 D 51/50. Process for selective phosphorylation of nucleoside; заявл. 14.07.1966; опубл. 2.09.1969.

84. Корбридж Д., Фосфор. Основы химии, биохимии, технологии, пер. с англ., М., 1982, с. 344-80

85. Pat. 5110950 USA, МПК С 07 F 9/08. Method of prepring 2-phosphorylated compounds of ascorbic acid; заявл. 12.06.1991; опубл. 5.05.1992.

86. Pat. 5171784 USA, МГЖ С 07 F 8/40. Phosphorylated reaction products and compositions incorporating such products; заявл. 17.01.1992; опубл. 15.12.1992.

87. Фосфорилирование N-фосфорил- и N-сульфонилтригалогенацетимидоил-хлоридов/ П.П. Онысько, Ю.В. Рассуканая, А.Д. Синица// Журнал органической и фарм. Химии. Т. 7, Вып. 2(26), 2009, с. 37-46.

88. Успехи органической химии /Под ред. Кнунянца И. JL-М.: Мир, 1968-315с.

89. ЮГШабаров, Ю. С. Органическая химия, ч. 1. / Ю. С. Шабаров М.¡Химия, 1994.- 496 с.

90. Пат. 46640910 USA МПК С 07 17/08. Erythromycin a silylated compounds and method of use/H. Faubl, R. G. Stein. заявл. 12.11.85; опубл. 3.02.87.

91. Шишкин, В. Е. Фунгицидная активность фосфорилированных имидатов / В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, Ю. М. Юхно // Известия ВолгГТУ: межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. Волгоград, 2007. - Вып.4, №5. - С. 62-65.

92. A guide to organophosphorus chemistry by Louis D. Quin 1928

93. Handbook of Pesticide Toxicology 2002 by Academic Press, Inc. Volume 1. Pesticide Risk Characterization, Jack R. Plimmer, Chemistry of Pesticides

94. Глушков P. Г., Львов А. И., Аснина В. В., Андреева Н. И., Южаков С. Д. (Россия, Центр по химии лекарственных средств ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ , Москва) Синтез и фармакологическая активность производных N-ариламидинов Хим.-фармац. ж. 2005. 39, N 7, с. 28-29.

95. Takashi, Okamoto Yasushi, Asano Osamu, Watanabe Nobuhisa, Nagakura121

96. Tadashi, Saeki Takao, Inoue Atsushi, Sakurai Masahiro. N 10/294198; Заявл. 14.11.2002; Опубл. 12.07.2005; Приор. 15.11.2001, N P2001-350637 (Япония); НПК 514/398. Англ.

97. Пат. 2375346 РФ, МПК 7 С07С257/14 Амидины и их производные исодержащие их фармацевтические композиции / Аллегретти Марчелло, Честа

98. Мария Кандида, Нано Джузеппе, Бертини Риккардо, Биццарри Цинция,

99. Колотта Франческо; ДОМПЕ ФА.Р.МА С.п.А.; заяв. 16.09.2004; опуб.2708.2006.

100. Пат. 6770669 USA МПК А 61К 31/38. Amidine derivatives, preparation and use thereof as medicines/Pierre-Etienne Chabrier De Lassauniere, Jeremiah Harnett. заявл. 15.11.00; опубл. 3.08.04.

101. Пат. 6706754 USA МПК A 61K 31/38. Reversed amidines and methods of using for treating, preventing, or inhibiting leishmaniasis/Karl A. Werbovetz, James J. Brendle, David W. Boykin, Chad E. Stephens. заявл. 5.11.01; опубл. 16.03.04.

102. Пат. 5543561 USA МПК C07F 9/38. Acyclic amidine group-containing diphosphonic acid derivatives, process for their preparation and medicaments containing these compounds /Harald Zilch, Frieder Bauss. заявл. 13.07.93; опубл. 6.08.96.

103. Пурдела, Д. Химия органических соединений фосфора / Д. Пурдела, Р. Вылчану- М.: Химия, 1972 752 с.

104. Машковский, М. Д. Лекарственные средства в 2 т./ М. Д. Машковский 14-е изд., перераб., испр.и доп. - М. : ООО «Издательство Новая Волна», 2000. - Т. 1-2.

105. Антибактериальные агенты. Antibacterial agents Пат. 7148259 США, МПК 7 А 61 К 31/04. Amgen Inc., Li Leping, Chen Xiaoqi, Fan Pingchen, Mihalic Jeffrey Thomas, Cutler Serena. N 11/344111; Заявл. 01.02.2006; Опубл. 12.12.2006; НПК 514/742. Англ.

106. Encyclopedia of toxicology: В 4 т. M.: Elsevier Inc., 2005. - Т. 2.

107. Пат. 216468 Способ определения величины острой токсичности химических веществ по данным энергиям связи в молекуле/Трушков В.Ф.; Клабукова Е.Р. заявл. 27.01. 98 ; опубл. 27.03.01

108. Шишкин, В. Е. Взаимодействие С-фосфорилированных имидатов с хлорсиланами / В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, Исакова Е. В. // Известия ВолгГТУ: межвуз. сб. науч. тр . Волгоград,- 2005.- №1- С. 72-75.

109. QSAR Modelling of Rat Acute Toxicity on the Basis of PASS Prediction/Alexey Lagunin, Alexey Zakharov, Dmitry Filimonov,Vladimir Poroikov// Molecular informatics. 2011. -№30. - P. 241 - 250.

110. Методы синтеза и основность фосфорилированных имидатов / В. Е. Шишкин и др.: межвуз. сб. науч. тр; ВолгГТУ. Волгоград. 2002. - С. 312.

111. Органикум: в 2 т. Т. 2. М.:Мир, 1992.-474 с.

112. Кейл, Б. Лабораторная техника органической химии / Б. Кейл. М.: Мир, 1966.-751 с.

113. Райхард, X. Растворители в органической химии / X. Райхард. М.: Химия, 1973.- 152 с.

114. Кириллов, М. Реакционная способность нитрила фосфонуксусной кислоты / М. Кириллов, И. Петрова, Г. Петров // Химия и применение фосфорорганических соединений: Труды III конф М.: Наука, 1972 - С. 379-386.