Направленный синтез N-содержащих производных фосфорилуксусных кислот, обладающих биологической активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Фаттахов, Шамиль Айдарович

• Фаттахов, Шамиль Айдарович
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Фаттахов, Шамиль Айдарович

Введение

Глава 1. Способы получения и области применения производных • фосфорилированных карбоновых кислот (литературный обзор)

1.1 Фосфорилированные карбоновые кислоты, кетоны и их производные

1.2 Ы- и М, Б-содержащие производные фосфорилкарбоновых кислот

1.2.1 Аммониевые соли фосфорилированных уксусных кислот

1.2.2 Амиды фосфорил- и тиофосфорилкарбоновых кислот

1.2.3 Гидразиды фосфорилкарбоновых кислот

1.2.4 Нитрилы фосфорилкарбоновых кислот

1.3 И-содержащие производные фосфиноксидов и фосфониевых солей

1.4 Биологическая активность и комплексообразующие свойства

14- и ]\Г,8-содержащих производных фосфорилкарбоновых кислот

Глава 2. Синтез, реакционная способность и биологическая активность гидразидов фосфорилуксусных кислот (обсуждение результатов)

2.1 Химическое поведение гидразидов фосфорилуксусных кислот

2.1.1 Трифторацилирование гидразидов фосфорилуксусной и изоникотиновой кислот

2.1.2 Реакции циклизации диацилгидразинов

2.2 Получение симметричного ангидрида ДФУК и синтезы на его основе

2.2.1 Взаимодействие ДФУК с ангидридами трифторуксусной и уксусной кислот

2.2.2 Взаимодействие комплекса «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота» с вторичными циклическими спиртами

2.2.3 Взаимодействие комплекса «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота» (18) с гидразидами

2.2.4 Синтез бис[(дифенилфосфорил)метил]кетона из комплекса «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота»

2.3 Синтез и свойства гидразидов гидроксифосфорилуксусных кислот

2.4 Биологическая активность синтезированных соединений

2.4.1 Расчет прогнозируемой психотропной активности с помощью системы PASS

2.4.1.1 Прогноз психотропной активности солей арилгидроксифосфорилуксусных кислот

2.4.1.2 Прогноз психотропной активности диацил-гидразинов и 1,3,4-оксадиазолов

2.4.2 Скрининг психотропной активности солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1 Ацилирование гидразидов фосфорилуксусной и изоникотиновой кислот

3.1.1 Синтез трифторацетилгидразида ДФУК (За)

3.1.2 Синтез трифторацетилгидразида [4-(диметиламино)-фенил]гидроксифосфорилуксусной кислоты (5)

3.1.3 Синтез трифторацетилгидразида изоникотиновой кислоты (7)

3.1.4 Встречный синтез трифторацетата [(дифенилфосфорил)-ацетил]гидразиния (4)

3.2 Синтез 1,3,4-оксадиазолов циклизацией диацилгидразинов

3.2.1 Синтез 2-(трифторметил)-5-[(дифенилфосфорил)метил]-1,3,4-оксадиазола (13)

3.2.2 Синтез 2-трифторметил-5-(азинил-4)-1,3,4-оксадиазола

3.2.3 Взаимодействие ацетилгидразида ДФУК (2а) с уксусным ангидридом

3.3 Синтез и реакции симметричного и смешанного ангидридов

3.3.1 Взаимодействие ДФУК с АТФУК

3.3.2 Взаимодействие ДФУК с уксусным ангидридом

3.3.3 Взаимодействие комплекса «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота» со спиртами

3.3.4 Взаимодействие комплекса «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота» (18) с гидразидами

3.3.5 Синтез бис[(дифенилфосфорил)метил]кетона (29)

3.3.5.1 Синтез с помощью АТФУК

3.3.5.2 Синтез с помощью уксусного ангидрида

3.4 Синтез и химическое поведение гидразидов арилгидрокси-фосфорилуксусных кислот (44)

3.4.1 Общий способ синтеза гидразиниевых солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот (43а-е)

3.4.2 Общий способ синтеза гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот (44)

3.4.3 Синтез солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот

3.4.4 Взаимодействие гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот с АТФУК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Направленный синтез N-содержащих производных фосфорилуксусных кислот, обладающих биологической активностью»

Актуальность работы. Разработка новых лекарственных средств является одним из важнейших направлений медицинской химии. В условиях современности все большее значение приобретает нейрофармакология — раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на нервную систему. Причина тому - постоянное эмоциональное напряжение, которое испытывает современный человек, что неизбежно приводит к росту количества психопатологических расстройств. Такая ситуация наблюдается не только в нашей стране, но и за рубежом. И хотя современная медицина располагает большим количеством разнообразных препаратов для предупреждения и лечения нервно-психических заболеваний, далеко не все из них отвечают существующим требованиям качества.

С другой стороны, растет потребность человека в ноотропных препаратах, т.е. препаратах, активизирующих умственную деятельность. Такая потребность определяется необходимостью увеличения творческой активности человека в пожилом и старческом возрасте, восстановлением задержки умственного развития детей, коррекцией нарушений памяти, обучения и интегративных функций мозга. Применяемые с этой целью лекарственные средства не совсем удовлетворяют требованиям практической медицины.

Из вышесказанного следует, что медицине постоянно необходимы препараты, обладающие, с одной стороны, свойствами ноотропов и повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям, а с другой -свойствами транквилизаторов, применяемых для лечения психических расстройств невротического уровня. В связи с этим актуальным является поиск новых эффективных психотропных препаратов, которые на фоне высокой биологической активности не оказывали бы токсического действия и обладали минимальными побочными эффектами.

Новым направлением разработки психотропных препаратов являются исследования в области фосфорорганических соединений (ФОС), не 5 обладающих антихолинэстеразным действием. Психотропная активность ФОС обусловлена наличием в их структуре фосфорильной группы, играющей важную роль в биохимических процессах организма, а также гидразидного фрагмента, обладающего выраженным нейротропным действием. Многообразие психотропных эффектов, фосфорилацетогидразидов, обусловленное наличием в их структуре большого количества фармакофорных групп, свидетельствует о целесообразности и перспективности изучения их как потенциальных лекарственных средств.

Исследования в ряду гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот и, в частности, фосфорилуксусных кислот начаты А.И.Разумовым с сотрудниками в 60-х годах 20 века. Достигнуты определенные успехи в этой области: синтезирован и изучен препарат фосеназид, рекомендованный к применению в качестве транквилизатора и антиалкогольного средства, проведены фармакологические испытания препарата КАПАХ, проявившего себя в качестве ноотропа с выраженным антидепрессивным действием. Все это делает синтез новых производных гидразидов фосфорилированных уксусных кислот и изучение их фармакологической активности, а также анализ зависимости «структура - биологическая активность» в ряду производных гидразидов фосфорилуксусных кислот актуальной задачей.

Целью работы являлись: получение новых биологически активных производных фосфорилуксусных кислот и разработка методов их синтеза;

- получение теоретических (прогнозируемых) и экспериментальных данных по биологической активности синтезированных соединений, их анализ и установление зависимости «структура - биологическое действие».

Работа выполнена на кафедре органической химии Казанского государственного технологического университета. Острая токсичность и психотропная активность синтезированных соединений исследовались под руководством д.х.н., проф. И.И.Семиной на кафедре фармакологии Казанского государственного медицинского университета. 6

Научная новизна работы:

- установлено, что на первой стадии взаимодействия дифенилфосфорилуксусной кислоты с трифторуксусным ангидридом образуется смешанный ангидрид, который диспропорционирует в симметричный ангидрид дифенилфосфорилуксусной кислоты. Впервые показано, что оба ангидрида образуют прочные комплексы «ангидрид -трифторуксусная кислота».

- разработан метод синтеза бис[(дифенилфосфорил)метил]кетона на основе реакции комплекса «симметричный ангидрид ДФУК - трифторуксусная кислота» с пиридином. Предложена возможная схема взаимодействия;

- впервые синтезированы трифторацетилгидразиды фосфорилуксусных кислот взаимодействием незамещенных гидразидов и симметричных диацилгидразинов (переацилирование) с трифторуксусным ангидридом;

- показано, что симметричные и смешанные диацилгидразины под действием ангидрида трифторуксусной кислоты при нагревании претерпевают внутримолекулярную дегидратацию с образованием замещенных 1,3,4-оксадиазолов;

- впервые синтезированы гидразиниевые соли гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот реакцией гидразин-гидрата с эфирами диалкиларилфосфонуксусных кислот. Кипячением с ацетоном соли трансформированы в сами гидразиды.

- получены расчетные данные психотропной активности солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот по программе PASS, которые были подтверждены результатами испытаний их острой токсичности и психотропной активности, проведенных в Казанском государственном медицинском университете.

Практическая значимость работы:

- разработан метод синтеза комплексов «смешанный ангидрид

ДФУК - трифторуксусная кислота» и «симметричный ангидрид ДФУК 7 трифторуксусная кислота». Они использованы в синтезе сложных эфиров ФУК с пространственно затрудненными спиртами, трифторацетилгидразидов ФУК и дифосфорилированного кетона.

- получены замещенные 1,3,4-оксадиазолы внутримолекулярной дегидратацией диацилгидразинов под действием АТФУК при нагревании.

- взаимодействием эфиров диалкиларилфосфорилуксусных кислот с гидразин-гидратом разработан синтез гидразиниевых солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот, а кипячением последних с ацетоном найден новый способ синтеза самых гидразидов.

- расчетами с помощью программы PASS и экспериментально обнаружена высокая мнемотропная и антидепрессивная активность синтезированных солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот. Они по показателям активности значительно превосходят препарат сравнения — пирацетам, - и могут быть рекомендованы в качестве перспективных препаратов, обладающих выраженным ноотропным и антидепрессивным действием.

Личный вклад автора заключается в анализе литературных данных по теме диссертации, выполнении экспериментальной работы, анализе показателей прогнозируемой и экспериментальной биологической активности, обсуждении и интерпретации полученных результатов и представлении их к публикации.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на VI Всероссийском научном семинаре с Молодежной научной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2007 г.), VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010 г.), XV Международной конференции по химии фосфорорганических соединений (Санкт-Петербург, 2008 г.), на заседаниях VIII, IX и X Республиканской школы студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» (Казань, 2008-2010 г.), отчетных научно-технических конференциях КГТУ (2009, 2010 г.).

Публикации. Основные результаты работы изложены в 3 статьях, опубликованных в центральных российских научных журналах, рекомендованных ВАК, и тезисах 10 докладов на конференциях различного уровня (региональных, всероссийских, международных).

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 139 страницах машинописного текста, включает 18 таблиц, список литературы из 124 ссылок. Работа состоит из введения, трёх глав, выводов и списка цитируемой литературы. В первой главе представлен литературный обзор, в котором рассмотрены методы синтеза и области применения производных фосфорилированных карбоновых кислот. Вторая глава посвящена обсуждению результатов собственных исследований методов синтеза, реакционной способности и биологической активности производных фосфорилуксусных кислот. В третьей главе приводится описание экспериментов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Фаттахов, Шамиль Айдарович

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработаны подходы к синтезу новых биологически активных соединений на базе производных фосфорилуксусных кислот:

- предложен новый метод синтеза гидразиниевых солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот реакцией эфиров диалкиларилфосфонуксусных кислот с гидразин-гидратом. Найдено, что при кипячении гидразиниевых солей в ацетоне образуются соответствующие гидразиды.

- впервые синтезированы комплексы «смешанный ангидрид ДФУК -трифторуксусная кислота» и «симметричный ангидрид ДФУК -трифторуксусная кислота» и предложены пути их использования в органическом синтезе: в синтезе сложных эфиров ФУК с вторичными циклическими спиртами, фосфорилированных диацилгидразинов, - и в разработке нового метода получения дифосфорилированного кетона.

- впервые синтезированы трифторацетилгидразиды ФУК взаимодействием незамещенных гидразидов ФУК и симметричных диацилгидразинов с трифторуксусным ангидридом.

- показано, что нагревание диацилгидразинов с трифторуксусным ангидридом приводит к образованию новых 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов.

2. Расчетами с помощью программы PASS спрогнозирована и результатами скрининга психотропной активности подтверждена высокая ноотропная и антидепрессивная активность синтезированных солей гидразидов арилгидроксифосфорилуксусных кислот. Найдено, что исследованные соли по показателям активности значительно превосходят препарат сравнения — пирацетам, - и могут быть рекомендованы в качестве перспективных препаратов, обладающих выраженным ноотропным и антидепрессивным действием.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Фаттахов, Шамиль Айдарович, 2010 год

1. Тарасова, Р.И. Биологически активные производные фосфорилированных карбоновых кислот / Р.И.Тарасова, В.В.Москва // ЖОХ. -1997. Т.67. - Вып. 9. - С. 1483-1496.

2. Bhattacharya, A.K. The Michaelis-Arbuzov Rearrangement / A.K.Bhattacharya, G.Thyagarajan // Chem. Rev. 1981. - Vol. 81. - P. 415-430.

3. Газизов, T.X. Реакция Арбузова. В 2 ч. Ч. 1. Реакции эфиров кислот Р (III) с галогенсодержащими электрофильными соединениями / Т.Х.Газизов; ред. д.х.н., проф. Я.А.Левин. Казань: Б. и., 1991. - 163 с.

4. Mark, V. Uncatalyzed rearrangement of tervalent phosphorus esters / V.Mark // Mech. Mol. Migr. 1969. - Vol. 2. - P. 319-437.

5. Разумов, А.И. Получение и некоторые свойства промежуточных продуктов арбузовской перегруппировки / А.И.Разумов, Н.Н.Банковская // Докл. АН СССР. 1957. - Т. 116. - С. 241-243.

6. Разумов, А.И. Исследования в ряду производных фосфиновых и фосфинистых кислот. XXV. О скорости распада алифатических промежуточных продуктов арбузовской перегруппировки / А.И.Разумов, Н.Н.Банковская // ЖОХ. 1964. - Т. 34. - Вып. 10. - С. 3243-3247.

7. Разумов, А.И. Исследования в ряду фосфинистых и фосфиновых кислот. Сообщ. 14. О механизме реакции эфиров трехвалентного фосфора с эфирами галоидзамещенных кислот / А.И.Разумов, Н.Г.Забусова // ЖОХ. -1962. Т. 32. - Вып. 8. - С. 2688-2691.

8. Лиорбер, Б.Г. Исследования в ряду производных фосфиновых и фосфинистых кислот. XXI. Реакции перегруппировки эфиров аллилфосфинистой кислоты / Б.Г.Лиорбер, А.И.Разумов // ЖОХ. 1964. - Т. 34. -Вып. 6.-С. 1855-1859.

9. Gerrard, W. Mechanism of the formation of dialkyl alkylphosphonates / W.Gerrard, WJ.Green// J. Chem. Soc. 1951.-P. 2550-2553.

10. Landauer, S.R. The organic chemistry of phosphorus. Part I. Some new methods for the preparation of alkyl halides / S.R.Landauer, H.N.Rydon // J. Chem. Soc. 1953. - P. 2224-2234.

11. Harvey, R.G. The Michaelis-Arbuzov and related reactions / R.G.Harvey, E.R.DeSombre // Topics in Phosphorus Chemistry. 1964. - Vol. 1. -P. 57-111.

12. Griffiths, J.E. Oxygen chemistry of the (CF3)2P group: the diphosphoxane; the phosphinous acid, esters and related phosphine oxides; phosphinyl halides and infrared spectra / J.E.Griffiths, A.B.Burg // J. Am. Chem. Soc. 1962. - Vol. 84. - P. 3442-3450.

13. Кабачник, М.И. Фосфорорганические соединения. II. Превращение трис(2-хлорэтил)фосфита в производные пятивалентного фосфора / М.И.Кабачник, П.А.Российская // Изв. АН СССР. 1946. - Вып. 4. - С. 403-410.

14. Шипов, А.Е. Перегруппировка Арбузова в ряду 1,3,2-оксаза-фосфинанов / А.Е.Шипов, Г.К.Генкина, П.В.Петровский, Т.А.Мастрюкова. // Изв. АН. Сер. Хим. 2004. - Вып. 9. - С. 1915-1918.

15. Забусова, Н.Г. Синтез окисей диалкилкарбэтоксиметилфосфина и их омыление / Н.Г.Забусова, А.И.Разумов // Труды Казанского химико-технологического института. — 1964. Т. 33. - С. 161-166.

16. Исмагилов, Р.К. Синтез эфиров а-дифенил(диизопропил)фосфинил-ß-фенилпропионовой кислоты / Р.К.Исмагилов, А.И.Разумов, Т.А.Безбородова //ЖОХ.-1982.-Т. 52.-Вып. 1. С. 211-212.

17. Исмагилов, Р.К. Исследование в ряду производных фосфиновых и фосфинистых кислот. 101. Синтез и свойства некоторых замещенных дигидразидов фосфорилированных двухосновных кислот / Р.К.Исмагилов,

18. A.И.Разумов, Р.ЛЛфарова // ЖОХ. 1976. - Т. 46. - Вып. 8. - С. 1698-1700.

19. Проскурнина, М.В. Производные карбоксиметилфосфоновых кислот / М.В.Проскурнина, З.С.Новикова, И.Ф.Луценко // Докл. АН СССР. Сер. Хим. 1964. - Т. 159. - Вып. 3. - С. 619-621.

20. Козьминых, В.О. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. XII. Реакция амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с эфирами трифенилфосфоранилиденуксусных кислот / В.О.Козьминых,

21. B.И.Гончаров, Е.Н.Козьминых // ЖОХ. 2006. - Т. 76. - Вып. 7. - С. 1088-1094.

22. Isler, О. Synthesen in der Carotinoid-Reihe. 10. Anwendung der Wittig

23. Reaktion zur Synthese von Estern des Bixins und Crocetins / O.Isler, H.Gutmann,126

24. M.Montavon, R.Ruegg, G.Ryser, P.Zeller // Helv. Chim. Acta. 1957. - Vol. 40. -Is. 139.-P. 1242-1249.

25. Lopin, C. Phosphonyl, phosphonothioyl, phosphonodithioyl, and phosphonotrithioyl radicals: generation and study of their addition onto alkenes / C.Lopin, G.Gouhier, A.Gautier, S.R.Piettre // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - P. 9916-9923.

26. Birnbaum, J.C. Synthesis of carbamoylphosphonate silanes for the selective sequestration of actinides / J.C.Birnbaum, B.Busche, Y.Lin, W.J.Shaw, G.E.Fryxell // Chem. Commun. 2002. - P. 1374-1375.

27. Coutrot, P. A facile and general, one-pot synthesis of 2-oxoalkane phosphonates from diethylphosphonocarboxylic acid chlorides and organometallic reagents / P.Coutrot, A.Ghribi // Synthesis. 1986. - Is. 8. - P. 661-664.

28. Яркевич, A.H. Синтез и экстракционные свойства диалкиламинометил-замещенных диалкиламидов дифенилфосфинил-уксусной кислоты / А.Н.Яркевич, А.Н.Туранов, А.В.Харитонов // ЖОХ. 2005. - Т. 75. -Вып. 7. - С. 1111-1117.

29. Hercouet, A. Asymmetric synthesis of a phosphonic analogue of (—)-alio-norcoronamic acid / A.Hercouet, M.Le Corre, B.Carboni // Tet. Lett. 2000. -Vol. 41.-P. 197-199.

30. Brandt, P. A Quantum Chemical Exploration of the Horner-Wadsworth-Emmons Reaction / P.Brandt, P.-O.Norrby, I. Martin, T. Rein // J. Org. Chem. -1998.-Vol. 63.-P. 1280-1289.

31. Тарасова, Р.И. Синтез и свойства биологически активных N-за-мещенных фосфорилацетатов аммония. / Р.И.Тарасова, О.В.Воскресенская, И.И.Семина, В.В.Москва // ЖОХ. 1998. - Т. 68. - Вып. 8. - С. 1275-1280.

32. Devaux, J.F. Studies toward an asymmetric synthesis of CP-263,114 and CP-225,917 / J.F .Devaux, S.V.O'Neil, N.Guillo, L.A.Paquette // Collect. Czech. Chem. Commun. 2000. - Vol. 65. - P. 490-510.

33. Арбузов, Б.А. Эфиры (3-кетофосфиновых кислот. 1 .Фосфонуксус-ный эфир, фосфонацетон и их гомологи / Б.А.Арбузов, В.С.Виноградова // Изв.АН СССР. Сер. Хим. 1957. - Вып. 1. - С. 54-64.

34. Torr, R.S. Reactions of anions from a-diphenylphosphinoyl ketones with electrophiles / R.S.Torr, S.Warren // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1983. -P.l 173-1179.

35. Fox, D.J. A simple, general and efficient ketone synthesis via alkylation and dephosphinoylation of р-keto-diphenylphosphine oxides / D.J.Fox, D.S.Pedersen, S.Warren // Chem. Commun. 2004. - P. 2598-2599.

36. Maloney, K.M. A general procedure for the preparation of (3-keto-phosphonates / K.M.Maloney, J.Y.L.Chung // J. Org. Chem. 2009. - Vol. 74. -P.7574-7576.

37. Fox, D.J. Diphenylphosphinoyl-mediated synthesis of ketones // D.J.Fox, D.S.Pedersen, S.Warren. // Org. Biomol. Chem. 2006. - Vol. 4. - P. 3102-3107.

38. Sampson, P. A new synthesis of P-keto phosphonates and |3-keto silanes / P.Sampson, G.B.Hammond, D.F.Wiemer // J. Org. Chem. 1986. - Vol. 51. -P.4342-4347.

39. Luke, G.P. An efficient preparation of p-aiyl-(3-ketophosphonates by the TFAA/H3P04-mediated acylation of arenes with phosphonoacetic acids / G.P.Luke, Ch.K.Seekamp, Zhe-Qing Wang, B.L.Chenard // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. -P. 6397-6400.

40. Bernardi, L. Enantioselective chlorination and fluorination of p-keto phosphonates catalyzed by chiral Lewis acids / L.Bernardi, K.A.Jorgensen // Chem. Commun. 2005. — P. 1324-1326.

41. Kirn, S.M. Catalytic enantioselective fluorination and animation of ketophosphonates catalyzed by chiral palladium complexes / S.M.Kim, H.R.Kim, D.Y.Kim // Org. Lett. 2005. - Vol.7. - Is. 12. - P. 2309-2311.

42. Шипов, А.Э. Синтез и свойства 1,3,2-оксазафосфинановых аналогов производных фосфорилуксусной кислоты / А.Э.Шипов, Г.К.Генкина,

43. П.В.Петровский, Т.А.Мастрюкова // Изв. АН. Сер. хим. 2005. - Вып. 11. -С.2545-2550.

44. Palacios, F. Synthesis of р-aminophosphonates and -phosphinates / F.Palacios, C.Alonso, J.M. de los Santos // Chem. Rev. 2005. - Vol. 105. -P.899-931.

45. Козлов, В. А. Фосфорзамещенные карботиоамиды / В.А.Козлов, И.Л.Одинец, К.А.Лысенко, С.Г.Чурусова, С.В.Яровенко, П.В.Петровский, Т.А.Мастрюкова // Изв. АН. Сер. Хим. 2004. - Вып. 4. - С. 887-893.

46. Алексанян, Д.В. Тиоамиды фосфорилуксусной кислоты в синтезе аннелированных хиноксалинов / Д.В.Алексанян, В.А.Козлов, И.Л.Одинец, П.В.Петровский, Т.А.Мастрюкова // Изв. АН. Сер. хим. 2007. - Вып. 5. -С.1010-1013.

47. Тарасова, Р.И. Синтез и реакционная способность биологически активных азотсодержащих производных фосфорилированных карбоновых кислот / Р.И.Тарасова, В.В.Москва. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 1999. - Вып. 1. — С. 77-82.

48. Тарасова, P.И. Синтез и фармакологические свойства фосфорилацетогидразонов и фосфорилацетогидразинов / Р.И.Тарасова, О.В.Воскресенская, И.И.Семина, Т.В.Курмышева, В.П.Балашов, В.В.Москва // Хим.-фарм. ж. 2002. - Т.36. - Вып. 6. - С. 17-20.

49. Овакимян, М.Ж. Дегидрирование 1-дифенилфосфорил-2-фенил-гидразиноэтана и К-бутил-Ы'-фенилгидразина / М.Ж.Овакимян, С.К.Барсегян, А.С.Погосян, Н.М.Кикоян, М.Г.Инджикян // ЖОХ. 2006. - Т.76. - Вып. 11. -С. 1839-1841.

50. Овакимян, М.Ж. Дегидрирование фосфониевых солей с 2-N-гидроксиламиноизопропильной группой и 1-дифенилфосфорил-2-гидроксиламиноэтана / М.Ж.Овакимян, С.К.Барсегян, А.С.Погосян, Н.М.Кикоян, М.Г.Инджикян // ЖОХ. 2007. - Т. 77. - Вып. 5. - С. 871-872.

51. Семина, И.И. Нейропротективное действие КАПАХ, представителя нового класса ноотропов неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений / И.И.Семина, Н.А.Тихонова, А.З.Байчурина, Р.И.Тарасова,

52. B.А.Павлов, Е.В.Шиловская, Р.С.Гараев // Вестник РАМН. 1999. - Вып. 3.1. C. 32-36.

53. Семина, И.Г. К вопросу о мембранных механизмах действия ноотропных препаратов / И.Г.Семина, И.И.Семина, Н.М.Азанчеев, Е.В.Шиловская, Р.И.Тарасова, В.А.Павлов, А.В.Ильясов, В.Д.Федотов // Биол. мембраны.-2001.-Т. 18.-Вып. 5.-С. 363-368.

54. Семина, И.И. Психотропная активность незамещенных производных фосфорилацетогидразидов / И.И.Семина, Е.В.Шиловская, Н.А.Тихонова, А.З.Байчурина, Р.И.Тарасова, Р.С.Гараев // Хим.-фарм. ж. -2002. Т. 36. - Вып. 4. - С.3-6.

55. Семина, И.И. Синтез и нейротропная активность диарилфосфорилацетилгидразонов / И.И.Семина, Л.П.Сырнева, Р.И.Тарасова,132

56. И.В.Заиконникова, В.В.Москва, И.Г.Мартынова, В.В.Зеленцов // Хим.-фарм.ж-1991.-Т. 25.-Вып. 5.-С. 45-46.

57. Шиловская, Е.В. Психотропные свойства N-замещенных фосфорилацетатов аммония / Е.В.Шиловская, И.И.Семина, А.З.Байчурина, Р.И.Тарасова, Р.С.Гараев // Хим.-фарм.ж. 2000. - Т. 34. - Вып. 1. - С. 26-28.

58. Аладжева, И.М. №(3-Фосфонопропил)замещенные а-амино-кислоты и их фосфиноксидные аналоги / И.М.Аладжева, О.В.Быховская, П.В.Петровский, К.А.Лысенко, М.Ю.Антипин, Т.А.Мастрюкова // Изв. АН. Сер. Хим. 2005. - Вып. 11. - С. 2551-2556.

59. Kukhar, V.P. Aminophosphonic and aminophosphinic acids, chemistry and biological activity / V.P.Kukhar, H.R.Hudson // New York: John Wiley & Sons, 2000. 660 p.

60. Шарова, Е.В. Комплексообразование №алкил(арил)- и N, N-ди-алкилкарбамоилметилфосфиноксидов с f-элементами / Е.В.Шарова, О.И.Артюшин, Ю.В.Нелюбина, К.А.Лысенко, М.П.Пасечник, И.Л.Одинец // Изв. АН. Сер. Хим. 2008. - Вып. 9. - С. 1856-1862.

61. Romanenko, V.D. Fluorinated Phosphonates: Synthesis and Biomedical Application / V.D.Romanenlco, V.P.Kukhar // Chem. Rev. 2006. - Vol. 106. - P. 3868-3935.

62. Burke, T.R. Phosphotyrosyl mimetics in the development of signal transduction inhibitors / T.R.Burke, K.Lee // Acc. Chem. Res. 2003. - Vol. 36. -P.426-433.

63. Kawamoto, A.M. Novel class of difluorovinylphosphonate analogues of PEP / A.M.Kawamoto, M.M.Campbell // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997. -P.1249-1253.

64. Яфарова, P.Л. Гидразиды фосфорилированных карбоновых кислот: Дис. канд. хим. наук / Р.Л. Яфарова. Казань. - 1968. - 149 с.

65. Способ получения гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот: А. с. 172799 СССР / А.И.Разумов, Р.Л.Позняк (СССР). Заявл. 1964; Опубл. 1965, Бюл. №14.

66. Исмагилов, Р.К. Дигидразиды фосфорилированных двух-основных кислот (синтез, строение, таутомерия, химические превращения): Дис. канд. хим. наук / Р.К.Исмагилов. Казань. — 1975. — 158 с.

67. Исмагилов, Р.К. О взаимодействии гидразина с эфирами фосфорилированных фенилкарбоновых кислот / Р.К.Исмагилов, А.И.Разумов, Т.А.Безбородова // ЖОХ. 1982. - Т. 52. - Вып. 6. - С. 1436-1437.

68. Исмагилов, Р.К. Синтез и свойства производныз а-дифенилфосфинил-р-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты / Р.К.Исмагилов, В.В.Москва // ЖОХ. 1996. - Т. 66. - Вып. 3. - С. 453-454.

69. Тарасова, Р.И. Синтез продуктов метаболического распада гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты / Р.И.Тарасова, Г.Г.Трубникова, Д.Б.Багаутдинова, В.В.Москва // ЖОХ. 1996. - Т. 66. - Вып. 3. - С. 524.

70. Kukhar, V.P. Phosphorus and Fluorine — The Union for Bioregulators / V.P.Kukhar, V.D.Romanenko // Kemija u Industriji. 2007. - Vol. 56. - Is. 6. - P. 329-344.

71. Несынов, Е.П. Химия производных 1,3,4-оксадиазола / Е.П.Несынов, А.П.Греков // Успехи химии. 1964. - Т. 33. - Вып. 10. -С.1184-1197.

72. Stolle, R. Über die Überfuhrimg von Hydrazinderivaten in heterocyklische Verbindungen // Journal für Praktische Chemie. 1904. - Vol. 69. -Is. l.-P. 145-160.

73. Bourne, E.J. Studies of trifluoroacetic acid. Part XV. Further investigations on the reactions of acyl trifluoroacetates with hydroxycompounds / E.J.Bourne, M.Stacey, J.C.Tatlow, R.Worrall // J. Chem. Soc. 1958. -P.3268-3282.

74. Bourne, E.J. Studies on trifluoroacetic acid. Part I. Trifluoroacetic anhydride as a promoter of ester formation between hydroxy-compounds and carboxylic acids / E.J.Bourne, M.Stacey, J.C.Tatlow, J.M.Tedder // J. Chem. Soc. -1949.-P. 2976-2979.

75. Donovan, S.F. Synthesis of digitoxigenin by remote fimctionalization / S.F.Donovan, M.A.Avery, J.E.McMurry // Tet. Lett. 1979. - Vol. 20. - Is. 35. -P.3287-3290.

76. Venezky, D.L. The reaction between diphenylphosphinic acid and acetic anhydride. Formation of acetic diphenylphosphinic anhydride and diphenylphosphinic anhydride / D.L.Venezky, C.F.Poranski // J. Org. Chem. 1967. -Vol. 32.-P. 838-840.

77. Кормачев B.B., Федосеев M.C. Препаративная химия фосфора: монография. Пермь: УрО РАН, 1992. - 467 с.

78. Нейланд О.Я. Органическая химия: учеб. для хим. спец. вузов. — М.: Высшая школа, 1990. 751 с.

79. Dakin, H.D. A general reaction of amino acids / H.D.Dakin, R.West // J.Biol. Chem. 1928. - Vol. 78. - Is. 1. - P. 91-105.

80. Tedder, J.M. The use of trifluoroacetic anhydride and related compounds in organic syntheses // Chem. Rev. 1955. - Vol. 55. - Is. 5. - P. 787-827.

81. Tidwell T.T. Ketenes. USA, New Jersey, Hoboken: John Wiley & Sons, Inc., 2006. - 656 p.

82. Колодяжный, О.И. Фосфорсодержащие кетены как реагенты для внутримолекулярных циклизаций / О.И.Колодяжный, Е.В.Гришкун,

83. В.И.Яковлев, В.П.Кухарь // ЖОХ. 1990. - Т.60. - Вып. 5. - С. 1050-1053.136

84. Corbel, В. An efficient synthesis of dialkyl 2-oxoalkanephosphonates and diphenyl-2-oxoalkylphosphine oxides from 1-chloralkyl ketones / B.Corbel, L.Medinger, J.P.Haelters, G.Sturtz // Synthesis. 1985. - Nov. - P. 1048-1051.

85. Kreutzkamp, N. Umwandlungen von Cyan- und Carbonester-Gruppen in substituierten Phosphonsäure-estern. V. Mitteilung über Carbonyl- und Cyan-phosphonsäure-ester / N.Kreutzkamp, H.Schindler // Archiv der Pharmazie. 1962. — Vol. 295.-P. 28-33.

86. Nylen, P. Beitrag zur Kenntnis der organischen Phosphorverbindungen // Ber. dtsch. ehem. Ges. 1924. - Vol.57. -P. 1023-1038.

87. Barry, J.E. Condensation of ammonium ion with acetone / J.E.Barry, M.Finkelstein, S.D.Ross, J.J.Uebel // Tetrahedron. 1978. - Vol. 34. - P. 3401-3404.

88. Вальдман, A.B. Влияние гидифена на поведение и гемодинамические проявления эмоционально-стрессовой реакции / А.В.Вальдман, М.М.Козловская, И.В.Заиконникова // Бюлл. экспер. биол. — 1980.-Т. 89. Вып. 3.-С. 310-312.

89. Заиконникова, И.В. Фармакологическая характеристика транквилизирующего действия гидифена / И.В.Заиконникова, А.В.Вальдман, М.М.Козловская // Фармакология и токсикология. 1980. - Т. 43. - Вып. 4. -С. 334-336.

90. Семина, И.И. Нейротропная активность нового ряда гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот: Автореф. дис. канд. мед. наук. / И.И.Семина. Казань. - 1988.-20 с.

91. Фосфабензид (фосеназид) и его аналоги: Патент РФ 2062099 / Р.И.Тарасова, Н.А.Блюхерова, О.М.Калина, Г.Ф.Ржевская. Заявл. 1992; Опубл. 1996, Бюл. № 17.

92. Эфиры фосфиновых кислот или их физиологически приемлемые соли, способ коррекции обменных процессов мозга: Патент РФ 2141961 / Р.И.Тарасова, И.И.Семина, В.А.Павлов, В.В.Москва. Заявл. 1999; Опубл. 2000, Бюл. № 33.

93. Tarasova R., Semina I. et al, PCT/JB 94/00009, WO 95/18810 (1995).

94. Семина, И.И. Механизмы ноотроиной активности гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот: автореф. дис.док. хим. наук / И.И.Семина. Казань. - 2000 г.

95. Филимонов, Д.А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д.А.Филимонов, В.В.Поройков // Рос. хим. ж. -2006. Т. Ь. - Вып. 2. - С. 66-75.

96. Гордон А.Ф. Спутник химика М.: Мир. - 1976. - 541 с.