Синтез фосфонатных производных нуклеотидов с повышенной устойчивостью к ферментам дефосфорилирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат химических наук Шипицын, Александр Валерьевич

• Шипицын, Александр Валерьевич
• кандидат химических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат химических наук Шипицын, Александр Валерьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список использованных сокращений

Введение

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР "Синтез и некоторые свойства производных

нуклеотидов, модифицированных по а-фосфатной группе"

1. 5'-Амидо и 5'-тионуклеотиды

2.1. Фосфонаты 5 '-дезоксинуклеозидов

2.2. 5'-Дезокси-5'-метилфосфонаты 15 3.1. 5 '-О-Фосфонаты (модификация В) 24 3.2.5'-0-Метиленфосфонаты

4. Полифосфонаты и имидофосфаты с Р-Х-Р структурой

5. Изостерные метиленфосфонаты 56 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ \

1.1. Синтез 5'-фосфонатов рибонуклеозидов

1.2. Синтез аналогов ШР

1.3. Синтез 5'-8-трифосфатов 5'-меркаптотимидинов

2. Синтез 2',3'-ненасыщенных ациклических аналогов нуклеотидов

3. Изучение стабильности карбоциклических трифосфонатов

(17а, Ь) и (18а-с) в сыворотке крови человека

4. Синтез полифосфонатов диаденозина и диинозина 89 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 93 ВЫВОДЫ 115 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список использованных сокращений.

ДЦК - 1М,]М-дициклогексилкарбодиимид, КДИ - 1Ч,М'-карбонилдиимидазол ДМФА - диметилформамид, Ру - пиридин, ДМСО - диметилсульфоксид ГМФТА - гексаметилфосфотриамид, DMAP - 1чГ,1!Ч-диметил-4-аминопиридин AZT - З'-дезокси-З'-азидотимидин

(d)NM(D, Т)Р - (дезокси)нуклеозид моно- (ди-, три-) фосфат

(d)AM(D, Т)Р - (дезокси)аденозин моно- (ди-, три-) фосфат, Ade - аденин

(d)CM(D, Т)Р - (дезокси)цитидин моно- (ди-, три-) фосфат, Cyt - цитозин

(d)GM(D, Т)Р - (дезокси)гуанозин моно- (ди-, три-) фосфат, Gua - гуанин

TM(D, Т)Р - тимидин моно- (ди-, три-) фосфат, Thy - тимидин

IM(D, Т)Р - инозин моно- (ди-, три-) фосфат, Hyp - гипоксантин

Ph - фенил-, Bz - бензоил-

Ме (Et, /-Рг)- метил- (этил-, изопропил-)

Tos - tf-толyoлсульфонил-, Ms - метансульфонил-

HIV- вирус иммунодефицита человека

AMV- вирус миелобластоза птиц, HSV- вирус герпеса простой

IC50 - эффективная концентрация 50% ингибирования репродукции вируса

ЕС5о - концентрация 50% ингибирования роста клеток (мера цитотоксичности)

Кт - константа Михаэлиса, vmax - максимальная скорость реакции - кинетические

параметры ферментативной реакции, характеризующие сродство субстрата к ферменту.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез фосфонатных производных нуклеотидов с повышенной устойчивостью к ферментам дефосфорилирования»

Введение

Модифицированные по сахарному остатку нуклеозиды являются одними из наиболее эффективных ингибиторов ряда вирусов, например, вируса ВИЧ или вируса гепатита В. Ступенчатое внутриклеточное фосфорилирование модифицированных нуклеозидов в соответствующие 5'-трифосфаты, которые, как правило, и являются активной противовирусной формой этих нуклеозидов, затруднено вследствие высокой субстратной специфичности внутриклеточных киназ. Своих же собственных киназ вирусы обычно не производят, используя готовые нуклеотиды. При этом часто лимитирующей оказывается первая стадия фосфорилирования, приводящая к 5'-монофосфатам соответствующих нуклеозидов. Использование монофосфатов модифицированных нуклеозидов в клеточных культурах, и тем более на животных и в клинических испытаниях невозможно вследствие ограниченности их транспорта в клетки и быстрого гидролиза в межклеточном пространстве и на клеточных стенках различными нуклеазами. Эти причины вызвали интерес к синтезу химически модифицированных по фосфору аналогов нуклеотидов. Многообразие возможных модификаций существенно расширяет возможности при поиске селективных ингибиторов различных ферментов. Фосфонаты по общей структуре подобны фосфатам, но имеют различия (более или менее значительные) по валентным связям, углам между ними, а также по рК соответствующих кислотных групп. Это во многих случаях существенно изменяет их субстратную специфичность к ряду ферментов, в том числе и к ферментам дефосфорилирования. Поэтому исследования в области ферментативно устойчивых фосфонатов, которые к тому же могут проникать сквозь клеточные мембраны, весьма перспективны.

ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР

"Синтез и некоторые свойства производных нуклеотидов, модифицированных по а-фосфатной группе"

В данном обзоре будут рассмотрены фосфонатные аналоги 1ММР и ШР. На трифосфатном остатке природного сЮТР (I) стрелками показаны варианты его модификации. Аналоги фосфатов, таким образом, можно разбить на несколько условных подтипов. А) Модификация связи между 5'- метиленовой группой и

а атомом фосфора. В) Замена С А

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Шипицын, Александр Валерьевич

Выводы:

1. В процессе систематического исследования фосфорилированных форм природных и модифицированных нуклеозидов, проводимых в Лаборатории химического и биологического анализа биополимеров и клеток, осуществлен синтез нескольких новых групп, наряду с новыми соединениями в рядах известных модифицированных нуклеотидов. а) Синтезированы 5'-фосфонаты природных рибонуклеозидов, обладающие умеренной анти-HIV активностью. б) Синтезированы 5'-фосфонаты инозина и 5'-дезокси-5'-метиленфосфонат инозина для исследования свойств активного центра IMP-дегидрогеназы. Предложен метод получения 5'-боранфосфата инозина. в) Разработан метод получения 5'-8-трифосфатов пиримидиновых нуклеозидов. С их помощью были выявлены некоторые различия в свойствах ДНК-полимераз. г) Разработан метод синтеза новой группы ациклических фосфонатных аналогов dNMP с элементами конформационной жесткости, пирофосфаты которых являются селективными субстратными ингибиторами вирусных обратных транскриптаз. Аналог dATP показал умеренную активность по подавлению репродукции HIV в клеточных культурах.

2. Показано, что карбоциклические трифосфонаты пуринового ряда обладают повышенной стабильностью в сыворотке плазмы крови человека и являются ингибиторами ферментов дефосфорилирования крови.

3. Синтезирован ряд новых фосфонатных аналогов динуклеозидполифосфатов. Для данного синтеза предложен ранее не использовавшийся в нуклеотидной химии реагент, тетрахлорангидрид метилендифосфоновой кислоты. Полученные полифосфонаты являются эффективными агонистами или антагонистами динуклеотидного рецептора мозга крысы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Шипицын, Александр Валерьевич, 1998 год

Список литературы:

1. Арзуманов А.А., Дяткина Н.Б. Модифицированные фосфаты нуклеозидов как предшественники противовирусных и противоопухолевых соединений в клетке. Биоорган, химия, 1996, т.22, №10-11, с.777-794.

2. Jastorff В. & Hettler Н. Phosporilation of 5'-amino-5'-deoxynucleosides. - Tetrahedron Lett., 1969, v.10, № 19, p.2543-2544.

3. Senkler G.N., Jr., Mislow K. Enzymatic synthesis of polydeoxyribonucleotides posessing internucleotide phosphoramidate bonds. - J.Am.Chem.Soc., 1972, v.94, № 1, p.292-93.

4. Trowbridge D.B., Yamamoto D.M. & Kenyon G.L. Ring opening of trimetaphosphoric acid and its bismethylene analog. Syntheses of adenosine 5'-bis(dihydroxy-phosphinylmethyl)phosphinate and 5'-amino-5'-deoxyadenosine 5'-triphosphate. J.Am.Chem.Soc., 1972, v.94, № 12, p.3816-3824.

5. Chen M.S., Ward D.C. & Prusoff W.H. 5-Iodo-5'-amino-2',5'-dideoxyuridine-5'-N'-triphosphate. Synthesis, chemical properties, and effect on Escherichia coli thymidine kinase activity. - J.Biol.Chem., 1976, v.251, №16, p.4839-4842.

6. Hampton A., Brox L.W., Bayer M. Analogs of inosine 5'-phosphate with phosphorus-nitrogen and phosphorus-sulfur bonds. Binding and kinetic studies with inosine 5'-phosphate dehydrogenase. - Biochemistry, 1969, v.8, №6, p.2303-2310.

7. Hampton A. & Chu S.Y. Specific binding to adenylosuccinate synthetase of analogs of inosinic acid with nitrogen, sulfur, and carbon substitued for phosphate oxygene. -Biochim.Biophis.Acta, 1970, v. 198, p.594-600.

8. Patel B.K. & Eckstein F. 5'-Deoxy-5'-thionucleoside-5'-triphospates. Tetrahedron Lett., 1978, v.19, №8, p.1021-1024.

9. Bannister B. & Kagan F. The synthesis of nucleoside and nucleotide analogs derived from uridine. - J.Am.Chem.Soc., 1960, v.82, № 10, p.3363-3368.

10. Rammler D.N., Yengoyan L., Paul A.V. & Bax P.C. Nucleoside phosphonic acids. II. The synthesis of 5'-deoxythymidine 5'-phosphonic acid and its pyrophosphate derivatives. -Biochemistry, 1967, v.6, № 6, p.l828-37.

11. Holy A. Synthesis of 5'-deoxyuridine 5'-phosphonic acid. - Tetrahedron Lett., 1967, v.8, №7, p.881-884.

12. Raju N., Smee D.F., Robins R.K. & Vaghefi M.M. Synthesis and biological properties of purine and pyrimidine 5'-deoxy-5'-(dihydrophosphinyl)-(3-D-ribofuranosyl analogues of AMP, GMP, IMP and CMP. -J.Med.Chem., 1989, v.32, № 7, p. 1307-1313.

13. Aly Y.L., Abdel-Megied A. E.-S., Pedersen E.B. & Nilsen C. Synthesis of 2',5'-dideoxyuridine-5'-phosphonates. - Liebigs Ann.Chem., 1992, p.127-129.

14. Hakimelahi G.A., Moosavi-Movahedi A.A., Sadeghi M.M., Tsay S.-C. & Hwu J.R. Design, synthesis, and structure-activity relantionship of novel dinucleotide analogs as agents against herpes and human immunodeficiency viruses. - J.Med.Chem., 1995, v.38, p.4648-4659.

15. Baker D.C., Haskell T.H., Putt S.R. Prodrugs of 9-[3-D-arabinofuranosiladenine. 1. Synthesis and evaluation some 5'-(0-acyl)derivatives. - J.Med.Chem., 1978, v.21, p. 12181221.

16. Jones G.H., Moffatt J.G. The Synthesis of 6'-deoxyhomonucleside-6'-phosphonic acids. -J.Am.Chem.Soc., 1968, v.90, № 1, p.5337-5338.

17. Freeman G.A., Rideont J.L., Miller W.H. & Reardon J.E. 3'-Azido-3'5'-dideoxythimidine-5'-methylphosphonic acid diphosphate: synthesis and HIV-1 reverse transcriptase.- J.Med.Chem., 1992, v.35, № 17, p.3192-96.

18. Montgomery J.A., Thomas H.J., Kisliuk R.L. & Gaumont Y. Phosphonate analogue of 2'-deoxy-5-fluorouridilic acid. - J.Med.Chem., 1979, v.22, №1, p.109-111.

19. Secrist III J.A., Riggs R.M., Comber R.N. & Montgomery J. A. Syntheses of phosphonate analogues of dideoxyadenosine (ddA)-, dideoxycytidine (ddC)-, dideoxyinosine (ddl)-, and deoxythymidine (dT)-5'-monophosphates. - Nucleosides & Nucleotides, 1992, v. 11, №2-4, p.947-956.

20. Benzaria S., Maury G., Gosselin G., Rittinger K., Divita G., Goody R.S., Imbach J.-L. Synthesis of 2',3',5'-trideoxyuridine-5'-methylphosphonic acid and its diphosphate derivative. Study of the interaction with HIV-1 reverse transcriptase. - Antiviral Chem. Chemother., 1994, v.5, №4, p.221-228.

21. Buhr C., Kern E.R. & Bischofberger N. Synthesis and antiviral activity of 5'-methylene-phosphonate nucleosides. - Coll.Czech.Chem.Commun., 1993, v.58, Spec.Issue, p.102-104.

22. Barton D.H.R., Gero S.D., Quiclet-Sire В., Samadi M. Stereoselectivity in radical reactions of 2'-deoxynucleosides. A synthesis of an isoster of 3'-azido-3'-deoxythymidine 5'-monophosphonate. - Tetrahedron Lett., 1989, v.70, p.4969-4972.

23. Tanaka H., Fukui M., Haraguchi K., Masaki M. & Miyasaka T. Cleavage of a nucleosidic oxetane with carbanions. Synthesis of a highly promising candidate for anti-HIV agents - a phosphonate isostere of AZT 5'-phosphate. -Tetrahedron Lett., 1989, v.30, № 19, p.2567-2570.

24. Padyukova N.Sh., Karpeisky M.Ya., Kolobushkina L.I. & Mikhailov S.N. A New scheme for the synthesis of 5'-nucleotide phosphonate analogs. - Tetrahedron Lett., 1987, v.28, № 31, p.3623-3626.

25. Савочкина JI.П., Свиряева Т.В., Бейгельман Л.И., Падюкова Н.Ш., Кузнецов Д.А., Лысов Ю.П., Михайлов С.Н., Бибилашвили Р.Ш. Субстратные свойства С'-

метилнуклеозидтрифосфатов в реакции синтеза РНК, катализируемой РНК-полимеразой E.coli. - Мол.биология, 1989, т.23, вып.6, с. 1700-1710.

26. Matulic-Adamic J., Haeberli P. & Usman N. Synthesis of 5'-deoxy-5'-difluoromethyl phosphonate nucleotide analogs. - J.Org.Chem., 1995, v.60, p.2563-2569.

27. Blackborn G.M., Kent D.E. & Kolkmann F. The synthesis and metal binding characteristics of novel, isopolar phosphonate analogues of nucleotides. - J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 1984, p.l 119-1121.

28. Berkowits D.B., Eggen M., Shen Q. & Sloss D.G. Synthesis of (a,a-difluoroalkyl)-phosphonates by displacement of primary triflates. - J.Org.Chem., 1993, v.58, p.6174-6176.

29. Vaghefi M.M., McKernan P.A. & Robins R.K. Synthesis and antiviral activity of certain nucleoside 5'-phosphonoformate derivatives. - J.Med.Chem., 1986, v.29, p.1389-1393.

30. Yoshikawa, M., Kato, T., Takenishi, T. A novel method for phosphorylation of nucleosides to 5'-nucleotides. - Bull.Chem.Soc.Jpn., 1969, v. 42, p. 3505-3510.

31. Lambert R.W., Martin J.A., Thomas G.J., Duncan I.B., Hall M.J. & Heimer E.P. Synthesis and antiviral activity of phosphonoacetic and phosphonoformic acid esters of 5-bromo-2'-deoxyuridine and related pyrimidine nucleosides and acyclonucleosides. - J.Med.Chem., 1989, v.32, p.367-374.

32. Saha J., Rupreeht R.M. & Rosowsky A. Phosphonoformate esters of Anty-HIV nucleosides: 3'-azido-3'-deoxythymidine and 2',3'-dideoxycytidine derivatives containing a small 5'-(0-alkoxycarbohylphosphonyl) or 5'-(0-cholesterylcarbonylphosphonyl) substituent. -Nucleosides & Nucleotides, 1991, v. 10, № 7, p. 1465-75.

33. Sekine M., Mori H. & Hata T. Protection of phosphonate function by means of ethoxycarbonyl group. A new method for generation of reactive silyl phosphite intermediate. -Bull.Chem.Soc.Jpn., 1982, v.55, p.239-242.

34. Тарусова Н.Б., Хорлин А.А., Краевский А.А., Корнеева М.Н., Носик Д.Н., Круглов И.В., Галегов Г.А., Бибилашвили Р.Ш. Ингибирование репродукции вируса иммунодефицита человека в культуре клеток 5'-фосфонатами 3'-азидо-2',3'-дидезоксинуклеозидов. - Мол. Биология, 1989, т.23, вып.6, с. 1716-1724.

35. Краевский А., Тарусова Н., Жу К.-Ю, Видал П., Чу Т.-Ч., Барон П., Польски Б., Янг К.-Ю., Матулич-Адамич Я., Розенберг И., Ватанабе К.А. Новые 5'-фосфонаты модифицированных по сахарному остатку нуклеозидов как ингибиторы продукции ВИЧ. - Мол.Биология, 1992, т. 26, вып. 3, с.624-634.

36. Куханова М.К., Тарусова Н.Б., Ясько М.В., Арзуманов А.А., Гудима С.О., Краевский А.А., Чиджавадзе З.Г., Бибилашвили Р.Ш. Гидролиз 5'-фосфонатов и фосфатов нуклеозидов фосфатазами различного происхождения и сыворотками крови человека и теленка. - Мол.Биология, 1992, т. 26, вып. 5, с. 1148-1159.

37. Krayevsky А.А., Alexandrova L.A., Dyatkina N.B., Kukhanova M.K. & Shirokova E.A. Modified substrates of DNA polymerases and design of antivirals. - Acta Biochim.Polonica, 1996, v.43, №1, p.125-132.

38. Ungheri D., Veriny M.A., Vioglio S. & Battistini C. Antiviral activity of 5'-0-methyl-phosphonyladenosine. -Antiviral Reserch, 1990, Suppl. № 50, p.65.

39. Puech F., Gosselin G., Balzarini J., De Clercq E. & Imbach J.-L. Synthesis and biological evaluation of isomeric dinucleoside monophosphates and monomethylphosphonates of 9-p-D-arabinofuranosyladenine and related analogues. -J.Med.Chem., 1988, v.31, № 10, p.1897-1907.

40. Casara P.J., Jund K.C., Clauss A., Nave J.-F. & Snyder R.D. Synthesis of acid stable 5'-O-fluoromethyl phosphonates of nucleosides. Evaluation as inhibitors of reverse transcriptase. -Bioorgan. and Med.Chem.Lett., 1992, v.2, № 2, p. 145-148.

41. Dyatkina N., Arzumanov A., Krayevsky A., O'Hara B., Gluzman Ya., Baron P., McLow C. & Polsky B. Synthesis and antiviral activity of some fluorinated nucleotide derivatives. -Nucleosides & Nucleotides, 1994, v. 13, № 1-3, p.325-337

42. Mitsunobu O., Kato K. & Kimura J. Selective phosphorilation of the 5'-hydroxy groups of thymidine and uridine. - J.Am.Chem.Soc., 1969, v.91, p.6510-6511.

43. Saady M., Lebeau L. & Mioskowski Ch. Synthesis of adenosine-5'-phosphates and adenosine-5'-alkylphosphonates via Mitsunobu reaction. - Tetrahedron Lett., 1995, v.36, №13, p.2239-2242.

44. Dyatkina N., Arzumanov A., Victorova L., Kukhanova M. & Krayevsky A. Synthesis and substrate properties of thymidine 5'-phosphate analog with large hydrophobic substituent groups at a-P atom. - Nucleosides & Nucleotides, 1995, v.14, № 1+2, p.91-103.

45. Mullah K.B., Rao T.S., Balzarini J., DeClercq E., Bentrude W.G. Potential prodrug derivatives of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides. Preparation and antiviral activities. - J. Med. Chem., 1992, V. 35, N. 13, p. 2728-2735.

46. Ushida H., Oohara T., Wada H., Takahashi I. & Nomura A. Substrate properties of adenosine- and uridine-3',5'-bisphenylphosphonates for 3'-nucleotidases/nucleases. -Nucleosides & Nucleotides, 1996, v.15, № 10, p.1561-1566

47. Tomash J., Shaw B.R., Porter K., Spielvogel B.F. & Sood A. 5'-P-Borane-substituted thymidine monophosphate and triphosphate. - Angev.Chem.Int.Ed.Engl., 1992, v.31, №10, p.1373-1375.

48.a) Sood A., Shaw B.R & Spielvogel B.F. Boron-containing nucleic acids. 2. Synthesis of oligodeoxynucleoside boranophosphates. - J.Am.Chem.Soc., 1990, v.l 12, p.9000-9001.

b) Schinazi R.F. & Lesnikowski Z.J. Boron containing oligonucletides. - Nucleosides & Nucleotides, 1996, v.17, № 1-3, p.635-647.

49. Holy A. & Rosenberg I. Preparation of 5'-0-phosphonylmethyl analogues of nucleosides'-phosphates, 5'-diphosphates and 5'-triphosphates. Coll.Czech.Chem.Commun., 1982, v.47, p.3447-3463.

50. Holy A. Phosphonylmethyl analogs of nucleotides and their derivatives: chemistry and biology. -Nucleosides & Nucleotides, 1987, v.6, № 1+2, p.147-155.

51. Jie L., Van Aershot A., Balzarini J., Janssen G., Busson R., Hoogmartens J., DeClercq E., Herdewijn P. 5'-0-Phosphonomethyl-2',3'-dideoxynucleosides: synthesis and anti-HIV activity. - J. Med. Chem., 1990, V. 33, N. 9, p.2481-2487.

52. Krechmerova M., Hrebabecky H. & Holi A. Synthesis of 5'-O-phosphonomethyl derivatives of pyrimidine 2'-deoxynucleosides. - Coll.Czech.Chem.Commun., 1990, v.55, p.2521-2536.

53. Чиджавадзе З.Г., Бибилашвили Р.Ш., Розовская Т.А., Атражев A.M., Тарусова Н.Б., Минасян Ш.Х., Дяткина Н.Б., Атражева Е.Д., Куханова М.К., Папчихин А.В., Краевский А. А. Конформационно ограниченные нуклеозид-5'-трифосфаты как терминаторные субстраты ДНК-полимераз. - Мол.Биология, 1989, т.23, вып.6, с. 17321742.

54. Ясько М.В., Новиков Н.А., Тарусова Н.Б., Новый способ синтеза 5'-метиленфосфоновых эфиров 2'-дезоксинуклеозидов. -Биоорган, химия, 1992, т. 18, №9, с.1258-1259.

55. Jasko M.V. & Tarussova N.B. New possibilités of synthesis of 5'-phosphonylmethyl derivatives of nucleosides. - Coll.Czech.Chem.Commun., 1993, v.58, Spec.Issue, p. 105-106.

56. Ясько M.B., Новиков H.А., Тарусова Н.Б., Новые возможности синтеза 5'-0-фосфонометильных производных нуклеозидов и их аналогов. -Биоорган, химия, 1994, т.20, №1, с.50-54.

57. Jasko M.V., Semizarov D.G., Victorova L.S., Mozzherin D.Ju., Krayevsky A.A. & Kukhanova M.K. New modified substrates for discriminating between human DNA polymerases a and s. - FEBS Lett., 1995, v.357, p.23-26.

58. Семизаров Д.Г., Ясько M.B., Куханова M.K., Краевский A.A. Новые нуклеотидные ингибиторы ДНК-полимеразы а человека. - Мол.Биология, 1995, т.29, вып.З, с.689-700.

59. Тарусова Н.Б., Шумянцева В.В., Крылов А.С., Карпейский М.Я., Хомутов P.M. Фосфорорганические аналоги биологически активных соединений. XII. Синтез и свойства Р',Р4-бис(5'-аденозил)тетрафосфата и его фосфонатных аналогов. -Биоорган, химия, 1983, т.9, №6, с.838-843.

60. Бирюков А.И., Тарусова Н.Б., Амонтов С.Г., Осипова Т.И., Горяченкова Е.В., Рабинков А.Г. Фосфорорганические аналоги биологически активных соединений. XIV. Галоидфосфонатные аналоги АТР как ингибиторы Ас СоА-карбоксилазы. -Биоорган, химия, 1985, т.11, №5, с.598-604.

61. Myers T.S., Nakamura К. & Danielrade Н. Phosphonic acid analogs of nucleoside phosphates. II. The synthesis of adenosine-5'-methylene-diphosphate, a phosphonic acid analog of adenosine-5'-diphosphate. -J.Org.Chem., 1965, v.30, №8, p. 1517-1520.

62. Freist W., Wiedner H. & Cramer F. Chemically modified ATP derivatives for the study of aminoacyl-/RNA synthetases from Baker's yeast: ATP analogs with fixed conformations or modified triphosphate chains in the aminoacylation reaction. - Bioorg.Chem., 1980, v.9, p.491-504.

63. Balzarini J., Herdevijn P., Pauwels R., Broder S. & De Clercq E. a,P- and p,y-Methylene 5'-phosphonate derivatives of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine triphosphate. Correlation

between affinity for reverse transcriptase, susceptibility to hydrolysis by phosphodiesterases and anti-retro viral activity. - Biochem.Pharmacol., 1988, v.37, №12, p.2395-2403.

64. Ono K., Nakane H., Herdevijn P., Balzarini J. & De Clercq E. Differential inhibitory effects of several pyrimidine 2',3'-dideoxynucleoside 5'-triphosphate on the activities of reverse transcriptase and various cellular polymerases. - Mol.Pharmacol., 1989, v.35, p.578-583.

65. Stock J.A. Synthesis of phosphonate analogues of thymidine di- and triphosphate from 5'-O-toluenesulfonylthymidine. -J.Org.Chem., 1979, v.44, № 22, p.3997-4000.

66. Davisson V.Jo, Davis D.R., Dixit V.M. & Poulter C.D. Synthesis of nucleotide 5'-diphosphates from 5'-0-tosyl nucleosides. - J.Org.Chem., 1987, v.52, p.1794-1801.

67. Blackburn G.M., Guo M.-J., Langston S.P. & Taylor G.E. Novel phosphonate and thiophosponate analogues of Ap3A, diadenosine 5',5"'-P1,P3-triphosphate. - Tetrahedron Lett., 1990, v.31, № 39, p.5637-5640.

68. Blackburn G.M. & Langston S.P. Novel P'P2-substituted phosphonate analogues of 2'-deoxyadenosine and 2'-deoxythymidine 5'-triphosphates. Tetrahedron Lett., 1991, v.32, № 34, p.6425-6428.

69. Yanachkov I. & Wright G.E. Synthesis of the P',P2-methylene analog of N2-(p-n-butylphenyl)-2'-deoxyguanosine 5'-triphosphate: a non-substrate inhibitor of DNA polymerases. -Nucleosides & Nucleotides, 1994, v.6, № 1-3, p.339-350.

70. Statel J.M., Yanachkov I. & Wright G.E. Synthesis and biochemical study of N2-(/>-n-butylphenyl)-2'-deoxyguanosine 5'-(a,|3-amido)triphosphate (BuPdGMPNHPP): a nonsubstrate inhibitor of B family DNA polymerases. - Nucleosides & Nucleotides, 1998, v. 17, №8, p.1505-1513.

71. Ma Q.-F., Kenyon G.L. & Markham G.D. Specificity of S-adenosylmethionine synthetase for ATP analogues mono- and disubstitued in bridging positions of the polyphosphate chain. -Biochemistry, 1990, v.29, p. 1412-1416.

72. Ma Q.-F., Babbitt P.C. & Kenyon G.L. Adenosine 5'-[a,b-Imido]triphospate, a substrate for T7 RNA polymerase and rabbit muskle creatine kinase. - J.Am.Chem.Soc., 1988, v. 110, p.4060-4061.

73. Ma Q.-F., Bathurst I.C., Barr P.J. & Kenyon G.L. New thymidine triphosphate analogues inhibitors of human immunodeficiency virus-1 reverse transcriptase. - J.Med.Chem., 1992, v.35, p. 1938-1941.

74. Labataille P., Pelicano H., Maury G., Imbach J.-L. & Gosselin G. Synthesis and HIV-1 reverse transcriptase inhibition properties of two new methylenephosphonate analogues of 3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-triphosphate. - Bioorg.&Med.Chem.Lett., 1995, v.5, №20, p.2315-2320.

75. a) Kim C.U., Luh B.Y., Martin J.C. Regiospecific and highly stereoselective electrophilic addition to furanoid glycals: synthesis of phosphonate nucleotide analogues with potent activity against HIV. - J. Org. Chem., 1991, v.56, №8, p.2642-2647.

b) Kim C.U., Luh B.Y., Misco P.F. & Martin J.C. Phosphonate isosteres of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleoside monophosphates: synthesis and anti-HIV activity. -Nucleosides & Nucleotides, 1991, v.10, № 1-3, p.3371-375.

76. Kim C.U., Luh B.Y., Martin J.C. Synthesis and anti-HIV activity of 9-[(2R,5R)-2,5-dihydro-5-(phosphonomethoy)-2-furanyl]-2,6-diaminopurine. - Bioorg.Med.Chem.Lett., 1992, v.2, №4, p.307-310.

77. J^hne G., Mtller A., Kroha H., Ru,sner M., Holzhäuser O., Meichsner C., Heisberg M., Winkler I. & Rieß G. Preparation of carbocyclic phosphonate nucleosides. - Tetrahedron Lett., 1992, v.33, №37, p.5335-5338.

78. Bronson J.J., Ferrara L.M., Martin J.C. & Mansuri M.M. Synthesis and biological activity of carbocyclic derivatives of the potent antiviral agent 9-[2-(phosphonomethoxy)-ethyljguanine (PMEG). - Bioorg.&Med.Chem.Lett., 1992, v.2, №7, p.685-690.

79. Kim C.U., Bronson J.J., Ferrara L.M. & Martin J.C. Synthesis and HIV activity of phosphonate isosteres of D4T monophosphate. - Bioorg.&Med.Chem.Lett., 1992, v.2, №5, p.367-370.

80. Coe D.M., Roberts S.M. & Storer R. The potential of carbocyclic nucleosides for the treatment of AIDS: synthesis of some diphosphorylphosphonates possesing potent activity against HIV-coded reverse transcriptase. - J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1, 1992, p.2695-2704.

81. Merlo V., Reece F.J., Roberts S.M., Gregson M. & Storer R. Synthesis of optically active 5'-noraristeromycin: enzyme-catalyzed kinetic resolution of 9-(4-hydroxycyclopent-2-enyl)-purines. - J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1, 1993, p.1717-1718.

82. Merlo V., Roberts S.M., Storer R. & Bethell R.C. Synthesis and biological activity of the diphosphorylphosphonate derivatives of (+)- and (-)-cis-9-(4'-hydroxycyclopent-2'-enyl)guanine. - J.Chem.Soc. Perkin Trans.l, 1994, p.1477-1481.

83. Coe D.M., Garofalo A., Roberts S.M., Storer R. & Thorpe A.J. Synthesis of the phosphonate isostere of carbocyclic 5-bromovinyldeoxyuridine monophosphate. J.Chem.Soc. Perkin Trans.l, 1994, p.3061-3063.

84. Elliot R.B., Rener G.A., Riordan J.M., Secrist J.A. Ill, Bennett L.L., jr., Parker W.B. & Montgomery J.A. Phosponate analogs of carbocyclic nucleotides. - J.Med.Chem., 1994, v.37, p.739-744.

85. Dyatkina N.B., Theil F. & von Janta-Lipinski M. Stereocontrolled synthesis of the four stereoisomeric diphosphorylphosphonates of carbocyclic 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydro-5'-noradenosine. Tetrahedron, 1995, v.51, № 3, p.761-772.

86. Shirokova E.A. & Dyatkina N.B. P//-Modified carbocyclic triphosphates as hydrolitically stable substrates for HIV reverse transcriptase. - Coll.Czech.Chem.Commun., 1996, v.61, Spec.Issue, p.158-160.

87. a) M.Jasko, E.Shirokova, A.Shipitsin, A.Krayevsky, B.PoIsky, P.Baron, C.MacLow, M.Ostrander & B.O'Hara. 5'-Phosphonates of ribonucleosides and 2'-deoxyribonucleosides: synthesis and antiviral activity. - Nucleosides and Nucleotides, 1993, v.12, № 8, p. 879-894.

b) A.Shipitsin, E.Shirokova & M.Jasko. A series of natural nucleoside 5'-phosponates as potential antivirals. - Coll. Czech. Chem. Commun., 1993, v.58, special issue, p. 107-108.

88. а) Е.А.Широкова, А.В.Шипицын, Е.А.Кузнецова, Л.С.Викторова, А.А.Краевский. 5'-S-Нуклеозидтрифосфаты. Синтез и субстратные свойства в тестах с ДНК-полимеразами. - Биоорган, химия, 1993, т.19, № 12, р. 1226-1232.

b) Е.Shirokova, A.Shipitsin, E.Kuznetsova, L.Victorova & A.Krayevsky. New nucleoside triphosphates modified at 5'-position, synthesis and substrate properties toward DNA polymerases. - Coll. Czech. Chem. Commun., 1993, v.58, special issue, p. 120-121.

89. А.В.Шипицын, Е.А.Широкова. Рибонуклеозид-5'-монофосфаты с дизамещенным фосфатным остатком не взаимодействуют с инозинмонофосфатдегидрогеназой человека. Биоорган.химия, 1997, т.23, № 1, с. 42-45.

90. Geijssen G.J., Picters R., Veerman A.J.P., Pinedo H.M., Peters G.J. Do inhibitors of IMP dehydrogenase have a future in cancer chemotherapy? - Int. J. Purine Pyrimidine Res., 1991, v.2, №1, p. 17-26.

91. Michelson A.M. Synthesis of oligonucleotide analogues substituted in the sugar portion. J.Chem.Soc., 1962, p. 979-982.

92. Morr M., Ernst L. & Mengel R. Uber einige derivate der 3',5'- und 2',5'-cyclophosphate des adenosine. - Lieb.Ann.Chem., 1982, p.651-665.

93. Perigaud C., Gosselin G. & Imbach J.-L. Nucleoside analogues as chemotherapeutic agents: a review. - Nucleosides & Nucleotides, 1992, v.l 1, № 2-4, p.903-945.

94. Krayevsky A.A., Victorova L.S., Mozzherin D.Yu., Kukhanova M.K. - Acyclic analogs of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleoside 5'-triphosphates - terminators of DNA synthesis catalized by wide set of DNA polymerases. - Nucleosides & Nucleotides, 1993, v.12, № 1, p.83-93.

95. E.A.Shirokova, N.B.Tarussova, A.V.Shipitsin, D.G.Semizarov, A.A.Krayevsky. A novel acyclic nucleotides and nucleoside 5'-triphosphates imitating 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleotides: synthesis and biological properties. J. Med. Chem., 1994, v.37, № 22, 3739-3748.

96. a) E.A. Широкова, A.B. Шипицын, Д.Г. Семизаров. Изучение селективности обратных транскриптаз. 1. Субстратные свойства новых 2',3'-ненасыщенных ациклических нуклеотидных аналогов. Молекуляр. биология, 1995, т.29, № 2, с. 461471.

b) E.A.Shirokova, N.B.Tarussova, A.V.Shipitsin, D.G.Semizarov, M.Hieber, A.A.Krayevsky. Novel open-chain nucleotides imitating 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydro-nucleotides: synthesis and substrate properties toward DNA polymerases. Nucleosides and Nucleotides, 1995, v. 14, № 3-5, 749-751.

97. Borchering D.R., Narayanan S., Hasobe M., McKee J.G., Keller B.T., Borchardt R.T., Potential inhibitors of S-adenosylmethionine-dependent methyltransferases. II. Molecular

dissections of neplanocin A as potential inhibitors of S-adenosylhomocystein hydrolase. -J.Med.Chem., 1988, v.31, № 11,1729-1738.

98. Fräser H., Raphael R.A. The conversion of but-2-yne-l,4-diol into 2-deoxyribose. - J. Chem. Soc., 1955, 4280-4283.

99. Phadtare S. & Zemlichka J. Nucleic acid derived allenols: unusual analogues of nucleosides with antiretroviral activity. J.Am.Chem.Soc., 1989, v.l 11, p.5925-5931.

100. Jankowska M., Temeriush A., Stolarski R. & Darzynkiewicz E. Synthesis of m22'7GTP and m32'2'7GTP-sepharose 4B: new affinity resins for isolation of cap binding proteins. - Coll. Czech. Chem. Commun., 1993, v.58, special issue, p. 132-137.

101. Викторова Jl.С., Арзуманов A.A., Широкова Е.А., Ясько М.В., Александрова Л.А., Шипицын A.B., Краевский A.A. Модифицированные нуклеозид-5'-трифосфаты с повышенной стабильностью к дефосфорилирующим ферментам. - Молекуляр. биология, 1998, т.32, № 1, 162-171.

102. Hamilton С.J., Roberts S.M. & Shipitsin A. Synthesis of potent inhibitor of HIV reverse transcriptase. J.Chem.Soc., Chem.Commun., 1998, № 10, 1087-1088.

103. Kukhnova M.K., Kuznetsova E.V., Arzumanov A.A. & Krayevsky A.A. Phosphate-modified nucleotides: conversion in human serum. - Nucleosides and Nucleotides, 1995, v. 14, №3-5, p. 997-1000.

104. McLennan A.G. Ap4A and other dinucleoside polyphosphates. - McLennan A.G. (ed), CRC Press, Boca Raton, USA, FD 33431, 1992.

105. Pintor J., Hoyle Ch.V., Gualix H.J., Miras-Portugal M.T. Diadenosine polyphosphates in the central nervous system. - Neurosci.Res.Commun. 1996, v.20, p.69-78.

106. Pintor J., Shipitsin A., Shirokova E., Gomez-Villafuertes R., Gualix J., Krayevsky A. & Miras-Portugal T. Pharmacological characterisation of rat brain dinucleotide receptors. J.Neurochem., 1998, v.71, №1, p.25.

107. Ludwig, J. A New route to nucleoside 5'-triphosphates. - Acta Biochim. et Biophys.Acad.Sci.Hung. 1981, v.16, p.131-133.

108. Fromageot H.P.M., Griffin B.E., Reese C.B. & Sulston J.E. Monoacylation of ribonucleosides and derivatives via orthoester exchange. - Tetrahedron, 1967, v.23, №5, p.2315-2331.