Синтез производных фосфонтиокарбоновых кислот и модифицированных нуклеотидов с потенциальной противовирусной активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Мурабулдаев, Арсен Маулетжанович

• Мурабулдаев, Арсен Маулетжанович
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Мурабулдаев, Арсен Маулетжанович

Введение.

Список сокращений.

ГЛАВА 1. Синтез и свойства серусодержащих фосфонкарбоновых кислот (литературный обзор). l. I. Методы получения серусодержащих фосфонкарбоновых кислот.

1.1.1. Синтез серусодержащих фосфонкарбоновых кислот из их кислородных аналогов.

1. 1.2. Методы синтеза, основанные на присоединении серы к производным трехвалентного фосфора.

1.1.3. Синтез тиофосфонкарбоновых кислот из серусодержащих полупродуктов.

1.1.4. Синтез производных фосфонкарбоновых кислот, содержащих атом серы в метиленовом мостике.

1.2. Химические свойства серусодержащих фосфонкарбоновых кислот.

1.2.1. Реакции гидролиза эфиров серусодержащих фосфонкарбоновых кислот.

1.2.2. Этерификация.

1.2.3. Реакции восстановления.

1.2.4. Алкилирование.

1.2.5. Расщепление фосфоруглеродной связи.

1.3. Практическая значимость серусодержащих фосфонкарбоновых кислот.

ГЛАВА 2. Фосфонтиокарбоновые кислоты.

2.1. Синтез фосфонтиоуксусной кислоты.

2.2. Производные фосфонтиомуравьиной кислоты.

2.2.1. Синтез фосфонтиомуравьиной кислоты.

2.2.2. Синтез амидов фосфонтиомуравьиной кислоты. Реакция функционализации хлорметильной группы при атоме фосфора.

ГЛАВА 3. Синтез модифицированных нуклеотидов.

3.1. Нуклеозидные производные фосфонтиоуксусной кислоты.

3.1.1. Синтез карбоксиметилфосфоната ацикловира (конденсация фосфонуксусной кислоты с ацикловиром).

3.1.2. Синтез тиокарбоксиметилфосфоната ацикловира (коньюгат фосфонтиоуксусной кислоты с ацикловиром).

3.2. Синтез модифицированных нуклеотидов, как потенциальных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

3.2.1. Синтез изостерных аналогов монофосфатов d4T и d2T.

3.2.2. Синтез модифицированных

5 ',5дину кл еозидтетрафосфатов.

3.2.2.1 Синтез изостерного аналога динуклеозидтетрафосфата.

3.2.2.2. Синтез d4T динуклеозидтетрафосфата.

3.2.3. Синтез изостерного d4T, изостерного d2T и .d4T трифосфатов.

3.3. Синтез биотинилированного аналога

2'-дезоксиуридин-5'трифосфата.

ГЛАВА 4. Гидролиз модифицированных три- и тетрафосфатов в пуповинной сыворотке крови человека.

ГЛАВА 5. Биологическая активность синтезированных соединений.

ГЛАВА 6. Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез производных фосфонтиокарбоновых кислот и модифицированных нуклеотидов с потенциальной противовирусной активностью»

Актуальность темы: В ряду фосфорорганических соединений важное место занимают фосфорилированные карбоновые кислоты и их производные. Фосфонуксусная и фосфонмуравьиная кислоты были синтезированы Нилиным в 1924 г. Однако химия их интенсивно начала развиваться лишь в последние десятилетия. Интерес к этим соединениям вызван, прежде всего, их практической значимостью. Различные производные фосфонкарбоновых кислот находят практическое применение в органическом синтезе. Эфиры и нитрилы фосфонуксусной кислоты широко используются в реакции Хорнера для синтеза эфиров и нитрилов ненасыщенных карбоновых кислот. В том числе арахидоновой кислоты и феромонов, нашедших практическое применение. Производные фосфонкарбоновых кислот представляют интерес также в качестве средств защиты растений, лекарственных препаратов, экстрагентов, антипиренов, активаторов отбеливателей в целлюлозной промышленности и в других целях. Так производные фосфонуксусной кислоты предложены к использованию в качестве гербицидов [1,2], фунгицидов [3,4] и бактерицидов [5], биоцидов [6] а также промышленных микробиоцидов [7] и лекарственных препаратов. Особенно большой интерес производные фосфонкарбоновых кислот представляют для изыскания новых лекарственных препаратов для терапии вирусных болезней челозека и животных, а также для борьбы с вирусными болезнями растений. Фосфонуксусная и фосфонмуравьиная кислоты являются аналоговыми антиметаболитами пирофосфата [8,9]. Они ингибирует активность фермента DNK-полимеразы, ответственной за репликацию вирусов. Фосфонуксусная и фосфонмуравьиная кислоты и ряд их производных являются высокоактивными ингибиторами репликации многих вирусов, в том числе вирусов герпеса [10,11,12,13,14], вирусов гепатита, инфекционного энцефалита, иммунодефицита [15,16] и др. Фосфонуксусная кислота в основном активна в отношении ДНК-содержащих вирусов. В конц. 25 мкг/мл фосфонуксусная кислота полностью подавляла репликацию вируса простого герпеса. Но при конц. выше 500 мкг/мл оказывает раздражающее действия на кожу и вызывает образование долго незаживающих язв. Кроме того, к фосфонуксусной кислоте развивается резистентность вирусов. Она также ингибирует развитие иммунитета к вирусным болезням. Все это ограничивает возможности практического использования ее в терапевтических целях.

Более широким спектром противовирусной активности обладает фосфонмуравьиная кислота. Тринатривая соль фосфонмуравьиной кислоты, препарат «фоскарнет», находит широкое применение для терапии вирусных болезней, вызываемых вирусом герпеса. Фосфонмуравьиная кислота рекомендована для терапии ряда других вирусных болезней, в том числе больных иммунодефицитом. В отношении вируса простого герпеса и вируса гепатита фосфонмуравьиная кислота оказалась в 100 раз активнее фосфонуксусной кислоты. Фосфонмуравьиная кислота действует на резистентные к фосфонуксусной кислоте и к ацикловиру штаммы вирусов. Фосфонмуравьиная кислота проявляет также значительный синергический эффект с некоторыми известными антивирусными препаратами [17,18,19]. Необходимо также отметить, что фосфонмуравьиная кислота малотоксична по отношению к теплокровным и немутогенна [20].

Однако для терапии таких вирусных заболеваний как вирус иммунодефицита фосфомуравьиную кислоту применяют внутривенной инъекцией. При этом она оказывает вредное воздействие на почки и другие внутренние органы. Известные антивирусные фосфонкарбоновые кислоты так же отличаются нежелательной токсичностью, коротким периодом жизни в организме, действуют только на репликацию вирусов и не действуют на латентные вирусы. В связи с этим поиск новых менее токсичных биологически активных соединений в ряду производных фосфонкарбоновых кислот является важной и актуальной задачей. Для снижения токсичности и увеличения продолжительности противовирусного действия фосфонкарбоновых кислот проведены исследования по разработке пролекарств. С этой целью получены разнообразные 1-0-алкил-1,3-пропандиолофосфонкарбоновые кислоты, являющиеся аналогами фосфолипидов [21]. Липидные пролекарства на основе фосфонмуравьиной кислоты оказались в 30 раз менее токсичны для теплокровных в сравнении с фоскарнетом [21]. Положительные результаты по пролонгированию действия и снижению токсичности были получены также при изучении конъюгатов фосфонуксусной и фосфонмуравьиной кислоте модифицированными нуклеозидами [22,23,24,25,26,27].

Одним из перспективных направлений в снижении токсичности противовирусных фосфонкарбоновых кислот и пролонгирования их терапевтического действия является введение атомов серы в молекулы этих соединений. Известно, что серусодержащие фосфорные соединения менее токсичны для теплокровных в сравнении с их кислородными аналогами. В ходе метаболизма тиофосфонатов происходит обмен серы на кислород и можно ожидать, что в организме серусодержащие фосфонкарбоновые кислоты постепенно будут превращаться в их противовирусные кислородные аналоги.

В связи с этим, исследования в ряду серусодержащих фосфонкарбоновых кислот и конденсация их с модифицированными нуклеозидами, на наш взгляд, являются весьма актуальными.

Известно, что все лекарства, разрешенные для лечения ВИЧ-инфекций в мире, являются ингибиторами либо обратной транскриптазы, либо протеазы ВИЧ. Однако ингибирование обратной транскриптазы имеет значительные преимущества, так как подавляет репродукцию ВИЧ на ранней стадии его репликации, до включения провирусной ДНК в состав генома клетки. Но все известные ингибиторы этого фермента нуклеозидно-нуклеотидной природы для проявления своего действия должны пройти каскад внутриклеточного фосфорилирования, что требует времени, а также резко снижает их активную концентрацию в инфицированных ВИЧ клетках.

Решить эту проблему могло бы создание фосфорилированных форм нуклеозидных ингибиторов, которые подавляли бы репродукцию ВИЧ сразу же, после диффузии его в клетку. Более того, такие соединения могли бы вообще предотвратить инфицирование крови человека ВИЧ и, таким образом, служить «химическими вакцинами».

Однако, эта задача еще не решена и главной проблемой здесь является низкая стабильность трифосфатного остатка модифицированных нуклеозидтрифосфатов в крови.

В последние годы удалось найти две новые активности, присущие ДНК-полимеразам. Первая реакция в этом ряду обеспечивает укорочение новосинтезируемой цепи ДНК на один или несколько нуклеотидных остатков, в результате чего образуются 5',5'-ди-(2'-дезоксинуклеозид)-тетрафосфаты. Во второй реакции эти соединения при определенной концентрации служат субстратами элонгации биосинтеза ДНК [28,29,30]. Исходя из вышеизложенного, представляется весьма актуальным синтез модифицированных 5',5'-динуклеозидтетрафосфатов, как субстратных ингибиторов вирусных ДНК-полимераз нового типа, изучение их противовирусных свойств и стабильности в крови человека.

Целью диссертационного исследования является поиск новых методов синтеза производных фосфонтиокарбоновых кислот, коденсация их с модифицированными нуклеозидами, а также синтез модифицированных нуклеотидов, а именно 5\5'динуклеозидтетрафосфатов, нуклеозид-5'-трифосфатов и нуклеозид-5'-монофосфатов модифицированных по нуклеозиду, фосфатному участку и нуклеиновому основанию, обладающих потенциальной противовирусной активностью.

Научная новизна и практическая ценность работы: В соответствии с поставленной задачей нами впервые была изучена реакция тиолирования хлорметилфосфонатов, приводящая к образованию фосфонтиоформамидов, а также применение карбонилдиимидазола для введения серы в производные фосфонуксусной кислоты. Разработаны новые простые методы введения атомов серы в карбоксильную группу фосфонкарбоновых кислот и получены новые соединения, обладающие противовирусной активностью. Синтезированы новые модифицированные 5',5'-динуклеозидтетрафосфаты, которые представляют собой новый тип ингибиторов синтеза провирусной ДНК, катализируемого обратной транскриптазой ВИЧ.

Апробация: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI Международной конференции «Наукоемкие химические технологии» (Москва, 1999 г.), на международном симпозиуме «Текущие проблемы молекулярной генетики и микробиологии» (Москва, 2000 г.) и на 13-й Международной конференции по химии соединений фосфора (ICCPC-XII1) (Санкт-Петербург, 2002 г.)

Публикации: По теме диссертации опубликовано 3 статьи, 1 патент, 3 тезиса докладов.

Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, списка сокращений, шести глав, выводов, списка литературы и приложения.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Мурабулдаев, Арсен Маулетжанович

выводы

1. Проведено систематическое исследование способов получения фосфонтиокарбоновых кислот и впервые синтезирована фосфонтиоуксусная кислота.

2. Впервые осуществлена функционализация хлорметилфосфонатов и хлорметилфосфиноксидов серой и аминами, получен ряд новых амидов дифенилфосфинилтиомуравьиной и диэтоксифосфорилтиомуравьиной кислот.

3. Разработан новый метод тиолирования замещенных карбоновых кислот, основанный на их последовательном взаимодействии с карбонилдиимидазолом, а затем с сероводородом и синтезирован тиокарбоксиметилфосфонатацикловира.

4. Синтезированы новые модифицированные 5\5'-динуклеозидтетрафосфаты и нуклеозид-5'-трифосфаты, и разработаны удобные методы их получения.

5. Исследование биологической активности полученных производных фосфонтиокарбоновых кислот привело к обнаружению новых противовирусных соединений, эффективных против РНК-содержащих вирусов.

6. Показано, что модифицированные нуклеозид-5'-трифосфаты и 5',5'-динуклеозидтетрафосфаты являются терминаторными субстратами в реакции с праймер-матричным комплексом, при катализе обратной транскриптазой ВИЧ. Показано, что стабильность модифицированных нуклеозид-5'-трифосфатов и 5',5'-динуклеозидтетрафосфатов в сыворотке крови человека отличается несущественно, и выше, чем у природных нуклеозид-5'-трифосфатов.

7. Показано, что биотинилированный аналог 2'-дезоксиуридин-5'-трифосфата является селективным субстратом ДНК- полимеразы а и 5 из плаценты человека.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Мурабулдаев, Арсен Маулетжанович, 2004 год

1. Пат. 59101438 84101438. Япония, МКИ A 01 N 57/02. 2,2-Dichloro-3,3-dimetylceclopropanemethanol derivatives.- Chem. Abstr. -1984.- Vol. 101.-191205g

2. Ho A.W. 2,2-Bis(haloalkenyl)-l-substituted-1-dialkoxyphosphoroethylene Fungicides. // Пат. 4427667 США, МКИ A 01 N 57/18. Chem. Abstr.-1984.-Vol. 100.- 175067n

3. Hayashi Т., Ogita T. Preparation of Amino Acids and Dipeptide Phosphorohydrazidates as Antibacterials. // Пат. 63132896 88132896. Япония, МКИ С 07 F 9/24. Chem. Abstr.- 1989.- Vol. 110.- 213353u.

4. Effenberger R., Direktor. Process for Control of Microorganisms with Phosphorus-Based Compositions. // D-Пат. 2222368 Великобритания, МКИ A 01 N 57/02, Chem. Abstr.- 1990.-Vol. 113.- 54316c.

5. Effenberger R., Direktor D. Preparation of Phosphonates as Industrial Microbicides // Пат. 2636810 Франция, МКИ A 01 N 57/04 Chem. Abstr.-1990.- Vol. 113.-206707.

6. Львов Н.Д., Самойлович E.O., Тихончук И.А. и др. Проти во герпетическая активность отечественных производных фосфоновой кислоты и их сочетаний с индуктором интерферона намодели офтальмогерпеса. // Вопросы Вирусологии.-1989,- Т.34-, № 2. С. 186-192.

7. Ю.Мао J.C.H, Otis E.R., Vonesch A.M. and et. al. Structure-Activity Studes on Phosphonoacetate. // Antimicrob. Agent. Chemother.- 1985.-Vol.27, № 2.- P. 197-202.

8. I.Eriksson В., Oeberg В., Phosphonoformate and Phosphonoacetate.// Dev. Mol. Virol. -1984.- Vol.4.- P. 127-142.

9. McKenna C.E., Khawi L.A., Barat A. and et. al. Inhibition of Herpesvirus and Human DNA polymerases by a-Halogenates Phosphonoacetates. // Biochem. Pharmacol.-l 987- Vol.36, № 19.-P. 3103-3106

10. Blackburn G.M., Brown D., Martin S.J., A Novel Synthesis of Fluorinated Phosphonoacetic Acids.// J. Chem. Reseach (S).- 1985.- №3.- P. 92-93

11. Diana G.D., Zalay E.S., Salvador V.I. and et. al. Synthesis of Some Phosphonates with Antiherpetic Activity.// J. Med. Chem., № 5, P. 691-694.

12. Шувенин C.B., Царева H.B., Ситникова Ю.Б. и др. Клонирование и экспрессия в бактериях Escherichia coli рол-области генома вируса иммунодефицита человека. // Доклады АН СССР.-1990.- Т.310.№1, С. 210-213.

13. Blum H., Klenner Т., Schmaehl D., Wingen F. Synergistic Neoplasm Ingibitor Comprasing a Cytostatic Agent and a Phosphono Derivative. // Пат. 3804686 Германия, МКИ A 61 К 31/66.- Chem. Abstr.- 1991.-Vol. 113.-52505g

14. Smith K.O. Antiviral Composition Containing Synergistic Combination of 9-(2-Hydroxy-l-(hydroxymetyl)-ethoxy)-metyl.guanine and at Least One other Antivirally Active Drug. // Пат. 4902678 США, МКИ A 61 К 31/70.- Chem. Abstr.-1991- Vol.113.- 145325

15. Zhang M., Cao Y., Ye Y., Zheng J. Detection of the Mutagenicity of Phosphonoformic Acid whith Ames, MN and SCE Tests. // Nanjing Daxue Xuebao Ziran Kexue.- 1989.- Vo!.24.-№ 1. P. 114-121

16. Hostetler, Karl Y.; Kini, Ganesh D. Preparation of glycerophospholipids as virucides.//Патент WO 9615,132, 1996, CA 125, 143217m.

17. Herfried Griengl, Walter Hayden, Gerhard Penn, Erik De Clercq, and Brigitte Rosenwirth. Phosphonoformate and Phosphonoacetate Derivatives of 5-Substituted 2'-Deoxyuridines: Synthesis and Antiviral Activity.// J. Med. Chem. 1988, 31, P. 1831-1839.

18. Rosowsky A, Saha J, Fazely F, Koch J, Ruprecht RM. Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication by phosphonoformate esters of 3'-azido-3'-deoxythymidine.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. - Oct. 15; 172(1): P. 288-94.

19. Rosowsky A, Fu H, Pai N, Mellors J, Richman DD, Hostetler KY. Synthesis and in vitro activity of long-chain 5'-(alkoxycarbonyl)phosphinyl.-3'-azido

20. З'-deoxythymidines against wild-type and AZT-and foscarnet-resistant strains of HIV-1 //J. Med. Chem. 1977. - Aug. 1; 40(16): P. 2482-90.

21. Meyer P. R., Matsura S. F. So A. G, and Scott W. A. Unblocking of chain-terminated primer by HIV-1 revers transcriptase through a nucleotide-dependent mechanism. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998. - 95, P. 1347113476.

22. Victorova L., Sosunov V., Skoblov A., Shipitsyn A., and Krayevsky A. New substrates of DNA-polymerases. // FEBS Lett. 1999. - 453, 6-10.

23. Sosunov V. V., Santamaria F., Victorova L. S., Gosselin G., Rainer В., and Krayevsky A. A. Stereochemical control of DNA biosynthesis. // Nucleic Asids Rec. 2000. - 28(5), С. 1170-1175.

24. Москва B.B., Исмаилов B.M.,Разумов //Производные замещенных винилфосфоновых кислот. Реакции а-гало-Р-алкоксивинилфосфоновых и тиофосфоновых кислот эфиров и хлоридов с алкоголятами. // А.И. ЖОХ, 1971.-т.41,№7, С. 1495-1498.

25. McKenna.C.E. Preparation and use of sulfur-containing phosphonoformate derivatives and analogs. // Патент WO 00/02566. C.A. 2000. - v. 132, 9470.

26. Monsanto Chemical Co. Производные щелочных металлов и дигидрокарбилоксифосфинилтиоформиатов // Пат. США 3004886 (17.10.1961); РЖХим- 1963 7Н296П.

27. Макомо Hubert, Masson Serge and Saquert Monique. Reductions of phosphonodithioformates: Synthesis of a-phosphonyl thiols and hemidithioacetals. //Teyrahedron, 1994. - Vol. 50, №34 , P. 10277-10288.

28. Кашемиров Б.А., Стрепихеев Ю.А.,Чверткин Б.Я., Хохлов П.С. // ЖВХО,- 1987.-Т.32, 5, С. 596-598

29. Мс Kenna С.Е. // Пат США N 5072032, WO 96/ 15132.

30. Хайруллин В.К., Васянина М.А., Дмитриева Г.В. и Пудовик А.Н. Синтез хлорангидридов и диалкилтиофосфиновых кислот.// Известия Ак. наук СССР, 1971. - вып.12, С. 2767-2773.

31. Новикова З.С., Скоробогатова С.Ю., Прищенко А.А., Лысенко И.Ф. Синтез дифосфор-замещенных эфиров уксусной кислоты // ЖОХ,- 1976. т.46, № 3, С. 571-575.

32. Измаилов Р.К., Разумов А.И., Зыкова В.В., Ниязов Н.А. Синтез и свойства эфиров пирокатехинфосфонуксусной кислоты// ЖОХ, 1983. -т.53, № 9, С. 2000-2003.

33. Myska J., Stanek J., Bomar M. Organische herbicide IV. Einige neue 3-chlorphenylthiocarbamidsaureester. // Collec. Czechoslovak. Chem. Comm., -1968. vol. 33, № 12, P. 4416-4418.

34. Коваленко Л.В., Бувашкина Н.И, Соснов. А.В. Синтез амидов диалкоксифосфорилтиомуравьиных кислот//ЖОХ, 1994. - т. 64, № 10, С. 1634-1638.

35. Коваленко Л.В., Бувашкина Н.И, Соснов А.В., Синтез эфиров фосфонтиомуравьиной кислоты // ЖОХ, 1994. - т.64, N 10, С. 16341638

36. Popoff Ivan С. and Massengale John Т. Pesticides. // Пат США U.S. 3,342,907, 1967 г. СА. 1968, № 11, 49764v.

37. Пудовик А.Н., Хайрулин В.К.,Висянина М.А. Синтез диалкиламидов хлортиомуравьиной кислоты и их реакции с эфирами кислот трехвалентного фосфора. // ЖОХ, 1988. - т. 58, № 7, С. 1489.

38. Красильникова Е.А., Москва Н.А. Разумов А.И. Взаимодействие этилового эфира диэтилтиофосфинистой кислоты с хлоруксусным эфиром. // ЖОХ, 1970. - т.40, № 12, С. 2765.

39. Grisley D.W. The reactions of sodium dialkyl phosphonates with carbonyl sulfide and with carbon disulfide // J.Org.Chem. 1961 - v.26, P. 2544-2548.

40. Петров K.A., Неймышева A.A. Присоединение диалкилфосфористых кислот к алкилизотиоцианатам. //ЖОХ, 1959. - т.29, № 6, С. 1819-1821.

41. Алексеев В.В., Малиновский М.С. Диапкильные и бисхлорапкильные эфиры ариламидофосфонтиомуравьиной кислоты. // ЖОХ, 1975. - т. 45, №7, С. 1484-1486.

42. Пудовик А.Н., Коновалова И.В., Зимин М.Г. Двойнишникова Т.А. Перегруппировка фенилтиокарбамаилфосфонатов // Доклады Акад. наук СССР, -1976. т.228, № 3, С. 617-618.

43. Зимин М.Г.,Бурилов А.Р., Пудовик А.Н. О взаимодействии натрийдиапкилфосфитов с фенилизотиоцианатом и о перегруппировке фенилтиокарбамоилфосфонатов // ЖОХ, 1981, т.51, № 2, С. 469.

44. Tashma Zeev (N-Alkylthiocarbamoyl)phosphonic asid esters. 1. Preparation and spectral properties. //J. Org. Chem., 1982. - v. 47, № 15, P. 3012-3015.

45. Tashma Zeev. (N-Alkylthiocarbamoyl)thionophosphonic asid esters. // J. Org. Chem., 1983. - v. 48, №22, P. 3966-3969.

46. Аладжева Н.М.,Одинец И.Л., Мастрюкова Т.А. Алкилирование гидротиофосфорильных соединений в условиях межфазового переноса // ЖОХ, 1992. - т.62, № 5, С. 1181-1183.

47. Аладжева И.М., Одинец И.Л., Петровский П.В., Мастрюкова Т. А., Кабачник М.И. Алкилирование гидротиофосфорильных соединений в условиях межфазового катализа. // ЖОХ, 1993. - т.63, № 3, С. 611-616.

48. Kozlara A., Zwierzak A. Action of hydrogen sulphide on alkyl n,n-dialkylphosphoroamidochloridites. Synthesis of monoalkyl phosphorothioamidites (RO)(R2'N)P(S)H. // Bull. Acad. Pol. Ser Sci. Chim., -1967. v.15, №11, P. 509-515.

49. Пудовик A.H., Гурьянова И.В., Зимин М.Г., Раевская О.Е. Реакция неполных эфиров кислот фосфора с этиловым эфиром бензоилмуравьиной кислоты. //ЖОХ, 1968. - т. 38, № 7, С. 1539-1545.

50. Бурилов А.Р., Пудовик М.А.,Усманова Л.И.,Пудовик А.Н. S-фосфорилированные Р (III) производные этилового эфира тиогликолевой кислоты. //ЖОХ, 1985. -т. 55, № 10, С. 2401.

51. Усманова Л.Н., Бурилов А.Р. Белялов Р.Д., Газизов Т. X., Пудовик М.А., Пудовик А.Н. Синтез диалкил-8-алкилтиофосфитов. //. ЖОХ, 1987. - т. 57, №6, С. 1429.

52. Бурилов А.Р., Газизов Т.Х., Усманова Л.Н., Пудовик М.А., Дроздова Я.А., Пудовик А.Н. К вопросу об изомеризации некоторых тиоэфиров Р(Ш) под действием кислорода. // ЖОХ, 1989. - т. 59, № 7, С. 179-180.

53. Бурилов А.Р., Баруллин М.А., Пудовик М.А. Синтез и некоторые свойства S-фосфорилированных производных эфиров меркаптоуксусной кислоты. // ЖОХ, 1995. - т.65, № 3, С. 373.

54. Мельников Н.Н., Мандельбаум Я.А., Попов П.В., Варшавский С.Л., Ломакина В.И., Кофман Л.П., Украинец Н.С. Приготовление эфировдиалкоксифосфонтиоуксусной кислоты // Авт.свид. СССР 116879; РЖХим.- 1960 № 1, 6299П.

55. Маврин В.Ю., Москва В.В. Этилдиэтоксифосфорилтионацетат // ЖОХ, 1987. - т.57, N 12, С. 2792-2793.

56. Арбузов Б.А. и др. // Авт. свид СССР 1583425; РЖХим. 1990. - 24Н 183П.

57. Kirilov М., Ivanov D., Petrov G. Golemshinski G. Phosphonation of polyfunctional organometallic reagents. I. Metal derivatives of phenylacetic asid and its ethyl ester. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1973. - 11, pt. 2, P. 30513053.

58. Schaumann Ernst, Mergardt Bernd, Fittkau Stefan. Synthesis of a, b -ansaturated thiocarboxylic asid S-esters via homer — emmons oleflnation. //. Synthesis, 1990. - № 1, P. 472.

59. Coutrot Philippe, Ghribi Abdellaziz. A facile and general, one-pot synthesis of 2-oxoalkane phosphonates from diehyl phosphono-carboxylic asid chlorides and organometallic reagents. // Synthesis, 1986. - № 8, P. 661-664.

60. Mikolajczuk Marian, Midura Wanda.H. Diethyl-a(methylthio)phosphonoacetic asid: a new bifunctional reagent. Synthesis of unsaturated five and six — membered lactones // Synlett. — 1991. - № 4, P. 245-247.

61. Aboujaoude E.E., Collingnon N., Savignac Ph. // J. organomet. Chem. — 1984. v. 264, № 1-2, P. 9-17.

62. Кашемиров Б.А., Осипов B.H., Емельянович A.M., Хохлов П.С. Реакция триизопропилового эфира фосфонуксусной кислоты с сульфенилхлоридами при катализе изопропилатом алюминия. // ЖОХ, -1992. т.62, № 5, С. 1195-1196.

63. Кашемиров Б.А., Осипов В.Н., Савенков Н.Ф. Чверткин Б.Я., Хохлов П.С. Тиоцианирование фосфонфтов // ЖОХ, 1992. - т.62, вып. 6, С 1268-1271.

64. Kise, Masahiro; Kura, Kohey, Suno, Keuji. Preparation of 2-(l,3-dithiol-2-ylidene)-2-dialkoxyphosphinylacetate esters for treatment of liver disease. // Пат. Япония Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 62,192,393. 1987. - CA 1988, v. 108, №21, 18985b.

65. Макомо Hubert, Masson Serge and Saquert Monique. Convenient Synthesis of a-mercaptomethyl phosphonates // Tetrahedron Lett, 1993. - v. 34, № 45, P. 7257-7258.

66. Dahl Otto and Larsen Ole. Phosphinodithioformates II. S-alk>l P,P-disubstituted thiophosphinoyldithioformates // Acta chem. Scand. 1969. -v.23, № 10, P. 3613-3615.

67. Баймашев Б.А., Полежаева H.A., Арбузов Б.А. Синтез 2-(диизопропоксифосфорилметил) тиазолов // ЖОХ, 1993. - т. 63, № 1, С. 219-220.

68. Козлов В.А., Желтова Е.В., Негребецкий В.В., Грапов А.Ф., Мельников Н.Н. Фосфорсодержащие тиоамиды карбоновых кислот в синтезе гетероциклических соединений. //ЖОХ, 1990. - т.60, вып. 1, С. 49-56.

69. Казаков П.В., Одинец И.Л., Петровский П.В., Коваленко Л.В., Мастрюкова Т.А. Синтез тиофосфорилзамещенных производных циклоалканкарбоновых кислот. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1992. -вып. 2, С. 391-397.

70. Полозов A.M., Антипин И.С., Гареев Р.Ф., Хотинен А.В., Коновалов А.И. Равновесная СН-кислотность диметил-2-диметоксифосфорилмалоната и его тиофосфорного аналога. // Изв. АН. СССР, сер. хим. 1993. - вып. 2, С. 410-411.

71. Ямада Ясуо. Фунгицид для сельского хозяйства и садоводства // Японская з-ка № 62-89606 (1987). РЖХим. 1988. - 17.0.351П

72. Пудовик А.Н., Гурьянова И.В., Бандерова Л.В., Романов Г'.В. О фосфонат-фосфатной перегруппировке эфиров а-оксиалкилфосфиновых кислот.//ЖОХ,- 1968. -т38,№ 1,С. 143-150

73. Романов Г.В., Гурьянова И.В. // Вестник студенческого научного общества, 1968. - № 4, С. 72-78.

74. Романов Г.В., Ягфаров М.Ш., Коновалов А.И., Пудовик А.Н., Коновалова И.В., Юсупова Т.Н. О термодинамических и кинетических характеристиках фосфонат-фосфатной перегруппировки.//ЖОХ, 1973. - т.43, № 11, С. 2378-2386.

75. Болдескул И.Е., Лактионова Р.А., Репина Л.А., Лысенко И.Ф. Конформационная изомерия и спектральные свойства некоторых илидов фосфония и сульфоксония, стабилизированных карбонильной группой // ЖОХ, 1977. -т.47, № 12, С. 2735-2740

76. Vasilev, Georg N. Growth regulating and herbicidal activities of benzylphosphonic asid derivatives obtained by the Ivanov reaction. // Bulg. Chem. Commun. 1995. - v. 28, №. 2, P. 231-2145.

77. Vasiltv G.N., Kirilov M., Petrov G., Iliev L.K., Ivanov D. Chemical structure and herbicidal activity of some new a-cyano- and alkoxycarbonylbenzylphosphonates and -thiophosphonates. // Dokl. Bulg. Akad. Nauk- 1975. v.28, № 1, P. 91-93

78. Menard M., Martel A., Bristol Myers Co. 2,6-Дизамещенные соединения ряда пенема, способ получения и фармацевтические композиции с антибактериальным действием // Заявка 454779 Швеция, 1986 г. РЖХим. - 1989. - 6.О. 93 П.

79. Нихон сода кабусики кайся. Инсектицидные препараты // Японский пат. 12150,31.07.1961, РЖХим. 1963. - 16Н 328 П.

80. Hutchinson D.W., Masson S., The antiviral potential of compounds containing the thiophosphoryl group. // IRCS Med Sci. 1986. - v. 14, № 2, P. 176-177.

81. McKenna, Charles E. Thiophosphonoformic acid (TPFA) for inhibiting cytomegalovirus replication. // Патент, WO 9639148.

82. Straw, James A.; Loo, Ti Li; DeVera, C.; Nelson, Phillip D.; Tompkins, Wayne A.; Bai, Stephen A. Pharmacokinetics of potential anti-AIDS agents thiofoscarnet and foscarnet in the cat. // J. Acquired Immune Defic. Syndr., -1992, 5(9), P. 936-942.

83. Дец M.M., Канович JI.Т., // "Нефтепереработка и нефтехимия", 1981. -№ 5, 22-23; СА 95, С. 206399.

84. Петров К.А., Чаузов В.А., Ерохина Т.С. Аминоалкильные фосфорорганические соединения // Успехи химии, 1974. - 43, С. 2045.

85. Цветков Е.Н., Борисов Г., Сивриев X., Малеванная Р.А., Кабачник М.И. Синтезы на основе тетраметилолфосфонийхлорида. Некоторые превращения три(хлорметил)фосфина и окиси метилди(хлорметил)фосфина // ЖОХ, 1970. - 40, С. 285.

86. Краевский А.А., Бибилашвили Р.Ш., Куханова М.К., Райфельд Ю.Е. Пути поиска лекарственных средств против СПИД // Молек. Биол. -1988. -Т.22, № 11. С. 1289-1302.

87. Краевский А.А. Модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды, подавляющие репродукцию ВИЧ: анализ ситуации и вероятная перспектива И Молек. Биол. 1992. - Т.26, вып.4. — С. 725-744.

88. Jones A.S., Williamson A.R., and Winkley M. The chromium trioxide-pyridine oxidation of deoxyribonucleosides and deoxyribonucleotides // Carbohydrate Res., 1965. - 1, P. 187-195.

89. Zemlicka J., Gasser R., Freisler J.V., Horwitz J.P. Decarboxylative Elimination of 2'-Deoxynucleoside Uronic Acids // J. Am. Chem. Soc. -1972.-37, P. 3213-3217.

90. Kim Choung Un, Luh Bing Y., Martin John C. Regiospecific and Highly Stereoselective Electrophilic Addition to Furanoic Glycals: Synthesis of Phosphonate Nucleotide Analogues with Potent Activity against HIV // J. Org. Chem. 1991. - 56, P. 2642-2647.

91. Langer P.R., Waldrop A.A., Ward D.C. Enzymatic synthesis of biotin-Iabeled polynucleotides: novel nucleic asid affinity probes // P.N.A.S. USA -1981.-5, P. 6633-6637.

92. Bobst A.M., Ozincas A.J., De Clerq E. Synthesis and biological activities of C(5)-N-spin-labeled uridines and related derivatives // Helvetica Chemica Acta 1983.-66, P. 534-541.

93. Ясько M.B., Новиков H.A., Тарусова Н.Б. Новый способ синтеза 5'-метиленфосфоновых эфиров 2'-дезоксинуклеозидов // Биоорганическая химия 1992.- 18, №9, С. 1258-1259.

94. Юб.Ясько М.В., Новиков Н.А., Тарусова Н.Б. Новые возможности синтеза 5'-0-фосфонометильных производных нуклеозидов и их аналогов // Биоорганическая химия — 1994. 20, 1, С. 50-54.

95. Dale R.M., Livingstoun D.C., Ward D.C. The synthesis and enzymatic polimerization of nucleotides containing mercury: potential tools for nucleicacid secquencing and structural analysis // P.N.A.S. USA 1973. - 70, 8, P. 2238-2242.

96. Bergstrom D., Lin X., Wang G., Rotstein D., Beal P., Norrix K., Ruth J. Substituted Nucleoside Analogs // Synlett. 1992. - № 3, P. 179-188.

97. Мозжерин Д. Ю., Атражев А. М., Куханова М. К.// Молекулярн. биология. -1992. Т. 26. № 5. С. 999-1010.

98. Ю.Колочева Т. И., Невинский Г. А.// Молекулярн. биология. 1993.- Т. 27. №6. С. 1368-1379.

99. Maniatis Т., Fritsch E.F., Sambrook J.// Molecular Cloning: Laboratory Manual. N. Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.

100. Chidgeavadze Z. G., Beabealashvili R. Sh., Krayevsky A. A., Kukhanova M. K.// Biochim. et biophys. acta. 1986. - V. 868. № 2. P. 145-152.