Синтез депо-форм производных нуклеотидов с потенциальной антивирусной активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат химических наук Хандажинская, Анастасия Львовна

• Хандажинская, Анастасия Львовна
• кандидат химических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат химических наук Хандажинская, Анастасия Львовна

Список сокращений

Введение 5 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР "Синтез и биологическая активность

5'-норкарбоциклических аналогов нуклеозидов"

1. Методы синтеза предшественников карбоциклического фрагмента

1.1 Предшественники карбоциклического фрагмента для реакций конденсации с гетероциклическими основаниями.

1.2 Предшественники карбоциклического фрагмента для реакций конструирования гетероциклического основания

2. Методы конденсации карбоциклического фрагмента с гетероциклическими основаниями

2.1 Реакции нуклеофильного замещения

2.2 Реакции, катализируемые Pd(0)

2.3 Конденсация в условиях Мицунобу

3. Методы конструирования гетероциклического основания

4. Модифицированные 5'-норкарбоциклические нуклезидные аналоги

5. Биологическая активность 5'-норкарбоциклических аналогов нуклеозидов

5.1 Антивирусная активность 5'-норкарбоциклических аналогов нуклеозидов

5.1.1 Антивирусная активность 5'-норкарбоциклических аналогов нуклеозидов, обусловленная ингибированием S-аденозилгомоцистеингидролазы

5.1.2 АнтиВИЧ активность 5'-норкарбоциклических аналогов нуклеозидов, обусловленная ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ

5.1.3 Активность 5'-норкарбоциклических нуклеозидов против других вирусов

5.2 Противовоспалительная активность карбоциклических аналогов нуклеозидов

5.3 Активность 5'-норкарбоциклических нуклеозидов против пролиферации различных опухолевых клеток

5.4 Прочие биологические активности 5'-норкарбоциклических нуклеозидов 53 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

1.1 Синтез карбоциклических аналогов динуклеозидтетрафосфонатов, динуклеозиддифосфонатдифосфатов и динуклеозидцифосфонатфосфатов

1.2 Стабильность карбоциклических аналогов динуклеозиддифосфонатдифосфатов и динуклеозидтетрафосфонатов в сыворотке крови человека

1.3 Биологическая активность карбоциклических аналогов динуклеозидтетрафосфонатов, динуклеозиддифосфонатдифосфатов и динуклеозиддифосфонатфосфатов :

2.1 Синтез производных Я-фосфонатов AZT и d4T

2.2 Сравнительная оценка химической стабильности производных

Я-фосфоната AZT

2.3 Окисление производных Я-фосфоната AZT

2.4 Анти-ВИЧ активность производных Я-фосфонатов AZT и d4T

3.1 Синтез производных фосфоноформиатов AZT и d4T

3.2 Анти-ВИЧ активность производных фосфоноформиатов AZT и d4T 75 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Методики к главе 1.

Методика к главе 1.

Методики к главе 2.

Методика к главе 2.

Методики к главе 2.

Методики к главе 3.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез депо-форм производных нуклеотидов с потенциальной антивирусной активностью»

В последнее десятилетие резко возрос интерес к изучению аналогов нуклеозидов как инструментов воздействия на активность ДНК полимераз - ключевых ферментов биосинтеза ДНК. Особую актуальность такие исследования приобрели в связи с пандемией СПИДа, вызываемого вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и потребностью в новых эффективных антивирусных препаратах. Однако, несмотря на усилия, предпринятые исследователями всего мира, набор лекарственных препаратов для терапии СПИДа весьма ограничен, причем большинство препаратов относятся к производным нуклеозидов и нацелены на обратную транскриптазу ВИЧ. Каждый анти-ВИЧ препарат должен отвечать целому ряду требований. Помимо способности ингибировать вирусную мишень, минимально затрагивая жизнедеятельность клетки-хозяина, он должен эффективно проникать внутрь клетки и достигать мишень в активной форме, при этом в результате его метаболизма не должны образовываться токсичные продукты. Кроме того, необходимо избежать возникновения вирусной и клеточной резистентности.

Совместить все вышеперечисленные качества в одном соединении очень трудно, поэтому используемые препараты имеют серьезные недостатки, и исследования в этой области не теряют своей актуальности. Существуют два направления таких исследований: поиск антивирусных агентов среди других классов органических соединений и поиск производных уже известных препаратов с целью улучшения их фармакокинетических свойств. Оба направления представлены в данной работе.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР "Синтез и биологическая активность 5'-норкарбоциклических аналогов нуклеозидов"

ВВЕДЕНИЕ

Нуклеозидные аналоги, в которых кольцо тетрагидрофурана заменено циклопентаном, названы карбоциклическими аналогами нуклеозидов1. В этом классе соединений метиленовая группа заменяет кислород в сахарном цикле истинного нуклеозида (Рис. 1). Эта замена придает устойчивость C-N связи, которая в природных нуклеозидах очень лабильна и чувствительна к расщеплению нуклеозидными фосфорилазами и гидролазами.

Конформационное сходство между циклопентановым кольцом и тетрагидрофураном позволяет нуклеозидным аналогам функционировать или как ингибиторы, или как субстраты ферментов, катализирующих синтез и превращения природных нуклеозидов и нуклеотидов.

НО^;

В НО—В Z

НО R X Y X Y природный нуклеозид карбоциклический аналог 5'-норкарбоциклический аналог

В = Thy, Gua, Cyt, Ade, Ura; R = H, ОН; X = H, OH, N3; Y = H, OH, F; Z = H, OH, NH2

Рис. 1

Карбоциклические нуклеозидные аналоги были впервые синтезированы в Бирмингеме л

Фалмером и группой во главе с Шели в 1966 году . Одним из первых таких соединений был карбоциклический аналог аденозина - аристеромицин (Рис. 2).

НО— Ade НО— Ade НО— Gua

ОН ОН ОН ОН

Аристеромицин Непланоцин А Карбовир

Рис. 2

За последующие годы многими лабораториями мира было синтезировано большое число карбоциклических нуклеозидов. Некоторые из них, например, аристеромицин, непланоцин и карбовир (Рис. 2) показали очень высокую антивирусную активность.

В 1987-1990 годах группами Борчардта, Шнеллера и Троста были синтезированы карбоциклические аналоги нуклеозидов, не содержащие углерода в 5' положении3,4'5. Такие соединения были названы 5'-норкарбоциклическими нуклеозидами. За последнее десятилетие появилось большое число публикаций, описывающих синтез и биологическую активность таких соединений. Многие из них обладают широким спектром антивирусной активности, значительно меньшей цитотоксичностью, чем соответствующие карбоциклические нуклеозиды, и большей устойчивостью в культурах клеток.

Целью данного обзора является обобщение описанных методов синтеза 5'-норкарбоциклических аналогов нуклеозидов. Эти методы делятся на две большие группы:

- прямое введение гетероцикла в l'-положение карбоциклического фрагмента;

- создание гетероциклического основания на базе 1'-(3-аминогруппы (используется номенклатура, принятая в нуклеозидной химии) карбоциклического фрагмента.

В каждой группе методов используются свои предшественники карбоциклической части. Методы синтеза таких предшественников также будут представлены в обзоре. Отдельная глава обзора будет посвящена биологической активности 5'-норкарбоциклических аналогов нуклеозидов.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Хандажинская, Анастасия Львовна

выводы.

1. На основе карбоциклических аналогов аденозина и гуанозина осуществлен синтез неизвестных ранее динуклеозидолигофосфонатов, которые представляют собой новый тип ингибиторов биосинтеза провирусной ДНК, катализируемого обратной транскриптазой ВИЧ. Разработаны оптимальные методы получения таких соединений. Изучена стабильность карбоциклических аналогов динуклеозидолигофосфонатов в сыворотке крови человека.

2. Получены новые малотоксичные производные 5'-Н-фосфонатов З'-азидо-З'-дезокситимидина и 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидина, проявившие в экспериментах с клетками МТ-4, инфицированными ВИЧ, значительно более высокую антивирусную активность, чем соответствующие нуклеозиды. Изучена их химическая стабильность. Показана способность синтезированных диэфиров Н-фосфонатов к быстрому окислению в соответствующие диэфиры фосфатов, что имеет не только синтетическое, но и биохимическое значение.

3. Синтезирован набор новых алкоксикарбонильных и аминокарбонильных производных фосфоноформиатов З'-азидо-З'-дезокситимидина и 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидина, некоторые из которых эффективно подавляют репродукцию ВИЧ в экспериментах in vitro.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Хандажинская, Анастасия Львовна, 2001 год

1. L. Agrofoglio, Е. Suhas, A. Farese, R. Condom, S. R. Challand, R. A. Earl, R. Guedj. Synthesis of Carbocyclic Nucleosides. Tetrahedron 1994, Vol. 50, № 36, pp. 10611-10670

2. Y. Shealy, J. Clayton. 9-P-DL-2a,3a-Dihydroxy-4P-(hydroxymethyl)-cyclopentyl.adenine, Carbocyclic Analog of Adenosine. J. Am. Chem. Soc. 1966, № 88, p 3885

3. M. Hasobe, J. G. McKee, D. R. Borcherding, R.T. Borchardt. Antimicrob. Agents Chemother. 1987, № 31, p 1849.

4. M. Koya, S. Schneller. The Synthesis of Two 2'-Deoxy Carbocyclic Purine Nucleosides Lacking the 5'-Methylene. Tetrahedron Lett. 1990, Vol. 31, № 41, pp. 5861

5. В. M. Trost, G. H. Kuo, T. Benneche. A Transition-Metal-Controlled Synthesis of (±)-Aristeromycin and (±)-2',3'-Jz'epz'-Aristeromycin. An Unusual Directive Effect in Hydroxylations. J. Am. Chem. Soc. 1988, № 110, p 621-622

6. F. Theil, H. Schick, G. Winter, G. Reck. Lipase-Catalyzed Transesterification of meso-Cyclopentane Diols. Tetrahedron 1991, Vol. 47, № 36, pp. 7569-7582;

7. F. Theil, H. Schick, M. A. Lapitskaya, К. K. Pivnitsky. Investigation of the Pancreatin-Catalyzed Acylation of cw-Cyclopent-2-ene-l ,4-diol with Various Trichloroethyl and Vinyl Alkanoates. Liebigs Ann. Chem. 1991, pp 195-200.

8. K. Laumen, E. H. Reimerdes, M. Schneider. Immobilized Porcine Liver Esterase: A Convenient Reagent for the Preparation of Chiral Building Blocks. Tetrahedron Lett. 1985, Vol. 26, № 4, pp. 407-410.

9. F. Theil, S. Ballschuh, M. von Janta-Lipinski, R. A. Johnson. Chemoenzymatic synthesis of carbocyclic nucleoside analogues with bicyclo3.1.0.hexyl residues. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1995, pp 255-258.

10. J. Zhou, P. B. Shevlin. A Convenient Synthesis of Racemic 2'-Deoxy Carbocyclic Thymidines Lacking the 5-Methylene Group. Tetrahedron Lett. 1998, Vol. 39, pp. 8373-8376.

11. J. К. Crandall, D. В. Banks, R. A. Colyer, R. J. Watkins, J. P. Arlington. A Synthesis of Homoallylic Alcohols. J. Org. Chem. 1968, Vol. 33, pp. 423-425.

12. M. J. Comin, C. A. Pujol, E. B. Damonte, J. B. Rodriguez. Synthesis of C-5'-nor-Dideoxycarbonucleosides Structurally Related to Neplanocin C. Nucleosides & Nucleotides 1999, Vol 18, № 10, pp 2219-2231.

13. H. B. Henbest, R. A. L. Wilson. Aspects of Stereochemistry. Part I. Steroespecificity in Formation of Epoxides from Cyclic Allylic Alcohols. J. Chem. Soc. 1957, pp 1958-1965.

14. M. Korach, D. R. Nielsen, W. H. Rideout, Org. Synth., Coll. Vol. V, Wiley, 1973, p 414.

15. M. Cowart, M. J. Bennett, J. F. Kerwin. Synthesis of Novel Carbocyclic Adenosine Analogues as Inhibitors of Adenosine Kinase, J. Org. Chem. 1999, Vol. 64, pp 2240-2249.

16. D. Zhang, C. Suling, M. J. Miller. The Hetero Diels-Alder Reactions between D-Mannose-Derived Haloriitroso Compounds and Cyclopentadiene : Scope and Limitations, J. Org. Chem. 1998, Vol. 63, pp 885-888.

17. D. R. Borcherding, S. A. Scholtz, R. T. Borchardt. Synthesis of Analogues of Neplanocin A: Utilization of Optically Active Dihydroxycyclopentenones Derived from Carbohydrates, J. Org. Chem. 1987, Vol. 52, pp 5457-5461.

18. M. S. Wolfe, B. L. Anderson, D. R. Borcherding, R. T. Borchardt. Enantiospecific Syntheses of Aristeromycin and Neplanocin A, J. Org. Chem. 1990, Vol. 55, pp 4712-4717.

19. S. M. Ali, K. Ramesh, R. T. Borchardt. Efficient Enantioselective Syntheses of Carbocyclic Nucleoside and Prostanoid Synthons, Tetrahedron Lett. 1990, Vol. 31, № 11, pp. 1513-1516.

20. M. J. Mulvihill, J. L. Gage, M. J. Miller. Enzymatic Resolution of Amino Cyclo Pentenols as Precursors to D- and L-Carbocyclic Nucleosides, J. Org. Chem. 1998, Vol. 63, pp 3357-3363.

21. P. F. Vogt, J-G. Hansel, M. J. Miller. Asymmetric Synthesis of an Important Precursor to 5'-Nor Carbocyclic Nucleosides, Tetrahedron Lett. 1997, Vol. 38, № 16, pp. 2803-2804.

22. S. R. Ranganathan, K. S. George. 2-Aza-3-Oxabicyclo2.2.1.heptene Hydrochloride: An Exceptionally Versatile Synthon For Carbocyclic Sugars And Nucleosides, Tetrahedron 1997 Vol. 53, № 9, pp. 3347-3362.

23. J. K. Gallos, E. G. Goga, A. E. Koumbis. Expeditious Synthesis of Aminocyclopentitols from D-Ribose via Intramolecular Nitrone Cycloaddition, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994, pp 613614.

24. A. H. Ingall, P. R. Moore, S. M. Roberts, Synthesis of (1R, 2S, 3R, 4R)-2,3,4-Trihydroxycyclopentilamine from D-Ribonolactone, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, pp 8384.

25. S. D. Patil, M. Koga, S. W. Schneller. (±)-Carbocyclic 5'-Nor-2'-deoxyguanosine and Related Purine Derivatives: Synthesis and Antiviral Properties, J. Med. Chem. 1992, Vol. 35, pp 2191-2195.

26. P. O'Brien, T. D. Towers, M. Voith. Synthesis and Enantioselective Rearrangement of 4-Amino-substituted Cyclopentene Oxides, Tetrahedron Lett. 1998, Vol. 39, pp. 8175-8178.

27. R. D. Elliott, G. A. Rener, J. M. Riordan, J. A. Secrist III, L. L. Bennett, W. B. Parker, J. A. Montgomery. Phosphonate Analogs of Carbocyclic Nucleotides, J. Med. Chem. 1994, Vol. 37, pp 739-744.

28. F. J. A. D. Bakkeren, N. G. Ramesh, D. De Groot, A. J. H. Klunder, B. Zwanenburg. Tetrahedron Lett. 1996, Vol. 37, pp. 8003-.

29. K. Tadano, Y. Emori, M. Ayabe, T. Suami. Nucleoside Analogs. 4. Synthesis of 3'-Amino-3'-deoxyadenosine Analogs. Bulletin of Chemical Society of Japan 1977, Vol. 50 (6), pp 1572-1574.

30. K. Tadano, Y. Emori, M. Ayabe, T. Suami. Aminocyclitols. 33. Synthesis of Diaminocyclopentanetriols. Bulletin of Chemical Society of Japan 1976, Vol. 49 (4), pp 1108-1112.

31. T. Suami, Y. Sakota, K. Tadano, S. Nishiyama. Aminocyclitols. XXVI. A Synthesis of Aminocyclopentanetetrols. Bulletin of Chemical Society of Japan 1971, Vol. 44 (4), pp 2222-2225.

32. S. J. Angyal, S. D. Gero. Convenient Preparation of a Crystalline Derivative of meso-Tartraldehyde. Aust. J. Chem. 1965, Vol. 18, № 12, pp 1973-1976.

33. T. Suami, K. Tadano, S. Nishiyama, F. W. Lichtenthaler. Aminocyclitols. 30. Unambiguous Synthesis of Seven Aminocyclopentanetetrols. J. Org. Chem. 1973, Vol. 38, pp 3691-3696.

34. В. М. Trost, D. L. Van Vranken, C. Bingel. A Modular Approach for Ligand Design for Asymmetric Allylic Alkylations via Enantioselective Palladium-Catalyzed Ionizations, J. Am. Chem. Soc. 1992, Vol. 114, pp 9327-9343.

35. В. M. Trost, D. Stenkamp, S. R. Pulley. An Enantioselective Synthesis of cis-4-tert-Butoxycarbamoyl-l-methoxycarbonyl-2-cyclopenten A Useful, General Building Block, Chem. Eur. J. 1995, Vol. 1, № 8, pp 568-572.

36. Cf. S.-I. Murahashi, Y. Taniguchi, Y. Imeda, Y. Tanigawa. Palladium (O)-Catalyzed Azidation of Allyl Esters. Selective Synthesis of Allyl Azides, Primary Allylamines, and Related Compounds. J. Org. Chem. 1989, Vol. 54, pp 3292-3303.

37. M. S. Wolfe, Y. Lee, W. J. Bartlett, D. R. Borcherding, R. T. Borchardt. 4'-Modified Analogues of Aristeromycin and Neplanocin A: Syntheses and Inhibitory Activity toward S-Adenosyl-Z-homocysteine Hydrolase, J. Med. Chem. 1992, Vol. 35, pp 1782-1791.

38. D. R. Deardorff, R. G. Linde II, A. M. Martin, M. J. Shulman. Enantioselective Preparation of Functionalized Cyclopentanoids via a Common Chiral (7t-Allyl)palladium Complex, J. Org. Chem. 1989, Vol. 54, pp 2759-2762.

39. V. Merlo, F. J. Reece, S. M. Roberts, M. Gregson, R. Storer. Synthesis Opticalli Active 5'-Noraristeromycin: Enzyme-catalysed Kinetic Resolution of 9-(4-Hydroxycyclopent-2-enyl)purines, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993, pp 1717-1718.

40. V. Merlo, S. M. Roberts, R. Storer, R. C. Bethell. Synthesis and Biological Activity of the Diphosphorylphosphonate Derivatives of (+)- and (-)-cw-9-(4'-Hydroxycyclopent-2'-enyl)guanine, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994, pp 1477-1481.

41. G. Jahne, A. Muller, H. Kroha, M. Rosner, O. Holzhauser, Ch. Meichsner, M. Helsberg, I. Winkler, G. Rieb. Preparation of Carbocyclic Phosphonate Nucleosides, Tetrahedron Lett. 1992, Vol. 33, № 37, pp. 5335-5338.

42. K. L. Seley, S. W. Schneller, B. Korba. A 5'-Noraristeromycin Enantiomer with Activity Towards Hepatitis В Virus, Nucleosides & Nucleotides 1997, Vol. 16, № 12, pp 2095-2099.

43. K. L. Seley, S. W. Schneller, D. Rattendi, S. Lane, C. J. Bacchi. Synthesis and Anti-Trypanosomal Activity of Various 8-Aza-7-deaza-5'-noraristeromycin Derivatives, J. Med. Chem. 1997, Vol. 40, pp 625-629.

44. K. L. Seley, S. W. Schneller, D. Rattendi, C. J. Bacchi. 7-Deaza-5'-noraristeromycin as an Anti-Trypanosomal Agent, J. Med. Chem. 1997, Vol. 40, pp 622-624.

45. S. M. Siddiqi, X. Chen, S. W. Schneller. Enantiospecific Synthesis of 5'-Noraristeromycin and its 7-Deaza Derivative and a Formal Synthesis of 5'-Homoaristeromycin, Nucleosides & Nucleotides 1993, Vol. 12, № 3-4, pp 267-278.

46. S. M. Siddiqi, X. Chen, J. Rao, S. W. Schneller, S. Ikeda, R. Snoeck, G. Andrei, J. Balzarini, E. De Clercq. 3-Deaza and 7-Deaza-5'-noraristeromycin and Their Antiviral Properties, J. Med. Chem. 1995, Vol. 38, pp 1035-1038.

47. S. M. Siddiqi, X. Chen, S. W. Schneller, S. Ikeda, R. Snoeck, G. Andrei, J. Balzarini, E. De Clercq. Antiviral Enantiomeric Preference for 5'-Noraristeromycin, J. Med. Chem. 1994, Vol. 37, pp 551-554.

48. V. R. Hegde, K. L. Seley, X. Chen, S. W. Schneller. The Synthesis of Carbocyclic 5'-Nor Thymidine and an Isomer as Oligonucleotide Monomers. Nucleosides & Nucleotides 1999, Vol. 18, № 8, pp 1905-1910.

49. J. A. Dodge, J. I. Trujillo, M. Presnell. Effect of the Acidic Component on the Mitsunobu Inversion of a Sterically Hindered Alcohol, J. Org. Chem. 1994, Vol. 59, pp 234-236.

50. D. A. Campbell, J. C. Bermak. Phosphonate Ester Synthesis Using a Modified Mitsunobu Condensation, J. Org. Chem. 1994, Vol. 59, pp 658-660.

51. J. Zhou, К. Bouhadir, Т. R. Webb, P. B. Shevlin. 6-Isobutyrylaminopurine: A Convenient Building Block for the Synthesis of Carbocyclic Adenosine Analogs, Tetrahedron Lett. 1997, Vol. 38, № 23, pp. 4037-4038.

52. N. Dyatkina, F. Theil, M. von Janta-Lipinski. Stereocontrolled Synthesis of the Four Stereoisomeric Diphosphorylphosphonates of Carbocyclic 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydro-5!-noradenosine, Tetrahedron. 1995, Vol. 51, № 3, pp. 761-772.

53. N. Dyatkina, В Costisella, F. Theil, M. von Janta-Lipinski. Synthesis of the Four Possible Stereoisomeric 5'-Nor Carbocyclic Nucleosides from One Common Enantiomerically Pure Starting Material, Tetrahedron Lett. 1994, Vol. 35, № 13, pp. 1961-1964.

54. K. Tadano, S. Horiughi, T. Suami. Nucleoside Analogs. 5. Synthesis of Carbocyclic Pyrimidine Nucleoside Analogs, Bulletin of Chemical Society of Japan 1978, Vol. 51 (3), pp 897-900.

55. M. Koga, S. W. Schneller. The Synthesis of Two 2'-Deoxy Carbocyclic Purine Nucleosides Lacking the 5'-Methylene, Tetrahedron Lett. 1990, Vol. 31, № 41, pp. 5861-5864.

56. A. Ghosh, M. J. Miller. Synthesis of Novel Hydantoin Analogs of 5'-Nor Carbocyclic Nucleosides: Versatility of a Chiral Acylnitroso Cycloaddition, Tetrahedron Lett. 1995, Vol. 36, № 36, pp. 6399-6402.

57. A. Ghosh, A. R. Ritter, M. J: Miller. Synthesis of Enantiomerically Pure 5'-Aza Noraristeromycin Analogs, J. Org. Chem. 1995, Vol. 60, pp 5808-5813.

58. К. L. Seley, S. W. Schneller, E. De Clercq. A Methylated Derivative of 5'-Noraristeromycin, J. Org. Chem. 1997, Vol. 62, pp 5645-5646.

59. D. M. Сое, A. Garofalo, S. M. Roberts, R. Storer, A. J. Thorpe. Synthesis of the Phosphonate Isostere of Carbocyclic 5-BromOvinyldeoxyuridine Monophosphate, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994, pp 3061-3063.

60. E. De Clercq. Carbocyclic Adenosine Analogues as S-Adenosylhomocysteine Hydrolase Inhibitors and Antiviral Agents: Recent Advances, Nucleosides & Nucleotides 1998, Vol. 17, № 1-3,pp 625-634.

61. A. Ghosh, M. J. Miller, E. De Clercq, J. Balzarini. Synthesis and Biological Evaluation of a Carbocyclic Azanoraristeromycin Siderophore Conjugate, Nucleosides & Nucleotides 1999, Vol. 18, № 2, pp 217-225.

62. D. Semizarov, L. Victorova, N. Dyatkina, M. von Janta-Lipinski, A. Krayevsky. Selectivity of DNA polymerases toward a and (5 nucleoside substrates of D and L series, FEBS Letters 1994, Vol. 354, pp 187-190.

63. T. S. Mansour, R. Storer. Antiviral Nucleosides, Current Pharmaceutical Design 1997, Vol. 3, pp 227-264.

64. A. Adam, J. G. Moffatt. Dismutation reactions of nucleoside polyphosphates. V. Syntheses of P1,P4-di(guanosine-5')-tetraphosphate andPI,P3-di(guanosine-5')-triphosphate. J. Amer. Chem. Soc., 1966, Vol.88, № 4, pp 838-842.

65. F. Grummt. Diadenosine 5',5"-P',P4-tetraphosphate triggers initiation of in vitro DNA replication in baby hamster kidney cells, Proc. Nat. Amer. Soc., 1978, Vol. 75, № 1 pp 371-375.

66. Хандажинская, Н.Б. Тарусова, А.В. Иванов, ИЛ. Карпенко " 2',3'-Дидегидро-2',3'дидезокситимидин-5'(этоксикарбонил)(этил)фосфонат.-ингибитор репродукции вирусаиммунодефицита человек/* ' Заэвм иа цъоьгет&ШЕ а/ 2QOOd2S12SS от3 2БСВН1Я8РЯ 2000г.

67. Ь) А.А. Краевский, Е.А. Широкова, A.JI. Хандажинская, Н.Б. Тарусова, А.В. Иванов, ИЛ.

68. Карпенко, А.Г. Покровский, Т.Р. Проняева, Н.В. Федюк " 5'-Замещенные производные 3азидо-З'-дезокситимидина и фармацевтические композиции на их основе". Заявка на изобретение № 2000123650 от 18 сентября 2000 г.

69. М.В. Ясько, Н А. Новиков, Н.Б. Тарусова. Новые возможности синтеза 5'-0-фосфонометильных производных нуклеозидов и их аналогов, Биоорг. химия, 1994, том 20, № 1, с 50-54

70. С.Е. McKenna, L.A. Khawli, W.Y. Ahmad, P. Pham, J.P. Bongartz. Synthesis of a-Halogenated Methanediphosphonates, Phosphoorus and Sulfur and the Related Elements, 1988, Vol. 37, pp 1-12