Ациклические аналоги нуклеозидов и их амфифильные производные тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Шамшин, Дмитрий Викторович

• Шамшин, Дмитрий Викторович
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Шамшин, Дмитрий Викторович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Введение.

1. Аналоги нуклеозидов.

1.1. Аналоги ацикловира.

1.2. Аналоги ганцикловира.

1.3. Фиксированные модификации аналогов ганцикловира.

1.4. Аналоги ганцикловира с заменой атома кислорода на атом серы.

1.5. Аналоги нуклеозидов „разомкнутые " по С2'-СЗ'-связи.

1.6. Ациклические аналоги нуклеозидов, содержащие атом кислорода в положении Гили 3'.

1.7. Ациклические аналоги нуклеозидов, содержащие метокси-группу при С-1' атоме.

1.8. Другие ациклические аналоги.

1.9. Аналоги нуклеозидов с циклической структурой.

2. амфифильные аналоги нуклеозидов. 3 о

2.1. Эфиры нуклеозидмонофосфатов аналогов нуклеозидов.

2.1.1. Алкильные и арилъные эфиры аналогов нуклеозидов.

2.1.2. Циклофосфаты аналогов нуклеозидов.

2.2. Динуклеозидмонофосфаты.

2.3. Фосфолипидные и стероидные производные нуклеозидов.

2.4. Эфиры Н-фосфанатов нуклеозидов.

3. фосфонаты аналогов нуклеозидов.

Резюме.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

1. Синтез ациклических аналогов нуклеозидов.

1.1. Синтез аналогов нуклеозидов, содержащих цис-пентеновый фрагмент.

1.1.1. Синтез цис-пентенового фрагмента.

1.1.2. Синтез аналогов нуклеозидов, содержащих цис-пентеновый фрагмент.

1.2. Синтез аналогов нуклеозидов, содержащих транс-пентеновый фрагмент и оксиметилъную группу в положении Г цис- и транс- пентенового фрагмента.

1.2.1. Синтез ациклических фрагментов для получения аналогов нуклеозидов, содержащих трапс-пептеновый фрагмент и оксиметилъную группу в положении

1'цис- и транс- пентенового фрагмента.

1.2.2. Получение аналогов нуклеозидов, содержащих транс-пентеновый фрагмент и оксиметилъную группу в положении 1'цис- и транс- пентенового фрагмента. 55 1.3. Результаты биологического тестирования ациклических аналогов нуклеозидов.

2. Синтез амфифильных аналогов нуклеозидов и изучение их взаимодействия с модельной мембраной.

2.1. Синтез 3-0-додецил-1-0-фосфо-5 '-(2', 3 '-дидезокси-23 '-дидегидро)-тимидина (46а, Ъ).

2.2. Синтез додецил-(у-2Нз)фосфорилхолина.

2.3. Исследования взаимодействия с мембраной ДФХ и конъюгата с14Т.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

1. Материалы и методы.

2. Биологическое тестирование синтезированных аналогов нуклеозидов.

3. Синтез пентеновых синтонов для ациклических аналогов нуклеозидов.

3.1. Синтез (Е)-5-0-Ацетил-1-бромпент-2-ена (27).

3.2. Синтез (Е+2)-5-0-Ацетил-1,1-диметоксипент-2-ена (28).

4. Синтез ациклических аналогов гуанозина, 7-деазагуанозина и 7-деаза-аденозина, содержащие цис-гидроксипентеновый фрагмент.

5. Синтез ацетилзащищенных метоксипентнновых аналогов нуклеозидов.

6. Синтез ацетилзащищенных Е-пентеновых аналогов нуклеозидов.

7. Общая методика деблокирования гидроксильной группы аналогов нуклеозидов (2,3,4,5).;.

8. Синтез амфифильных аналогов нуклеозидов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ациклические аналоги нуклеозидов и их амфифильные производные»

В настоящее время в биохимии и медицине идет интенсивный поиск новых биологически активных веществ обладающих антивирусными и противоопухолевыми свойствами. Среди потенциальных веществ подобного рода большое внимание уделяется аналогам нуклеозидов, их фосфорным и амфифильным производным. На их основе созданы и внедрены в практику такие препараты, как ацикло-вир, ганцикловир, азидотимидин и др. При включении таких нуклеозидов в цепь ДНК предполагается прекращение дальнейшей элонгации цепи праймера.

Поиск эффективных противовирусных препаратов предполагает модификацию структуры нуклеозида. При выборе направлений химических модификаций необходимо исходить из следующих соображений: 1) поиск вещества, обладающего наибольшей активностью по отношению к молекулярной мишени; 2) модификация структуры нуклеозида, обеспечивающая перенос вещества во внутрь клетки. Такой подход связан с тем, что вещества проявляющие высокую активность по отношению к молекулярной мишени не проявляют активность на клеточном уровне всвязи с затрудненным транспортом через мембрану. Как правило, в процессе транспорта аналогов нуклеозидов через биологические мембраны лимитирующей стадией является их включение в мембрану. Для оценки способности аналогов нуклеозидов преодолевать биологические мембраны, необходим доступный метод изучения взаимодействия амфифильных аналогов нуклеозидов с мембранами, позволяющий оценить солюбилизирующую способность аналогов нуклеозидов.

Таким образом, актуальными представляются следующие направления работы: синтез новых аналогов нуклеозидов модифицированной структуры с целью поиска наиболее эффективного субстрата вирусных ДНК-полимераз; модификация структуры аналогов нуклеозидов, облегчающих их встраивание в мембрану; разработка метода изучения взаимодействия амфифильных аналогов нуклеозидов с модельными мембранами, позволяющего сделать сравнительную оценку солюби-лизирующей способности модифицированных аналогов нуклеозидов по отношению к мембранам, для сравнения эффективности дальнейшей модификации аналогов нуклеозидов липофильными фрагментами.

В этой работе описаны: синтез новых ациклических аналогов нуклеозидов, модифицированных как по гетероциклическому основанию, так и по углеводному фрагменту и результаты их биологического тестирования; синтез амфифильных аналогов нуклеозидов, методика изучения их взаимодействия с модельной мембраной с помощью метода ЯМР-спектроскопии.

Аналоги нуклеозидов, модифицированные по гетероциклическому фрагменту, могут обладать более низкой цитотоксичностью и более высокой активностью, чем их предшественники. Среди аналогов нуклеозидов, модифицированных по углеводному фрагменту, особое внимание привлекают ациклические аналоги, не имеющие гидрокси-групп в 2'- и в 3'- положении: при включении 5'-трифосфатов таких нуклеозидов в цепь ДНК предполагается прекращение дальнейшей элонгации цепи праймера.

Полярность аналогов нуклеозидов затрудняет их проникновение через клеточные мембраны. Для решения проблемы транспорта таких соединений внутрь клетки были получены конъюгаты аналогов нуклеозидов с липофильным фрагментом. Разработанная методика предназначена для изучения взаимодействия дейтерий меченных конъюгатов с модельной мембраной и позволяет оценить способность амфифильных аналогов нуклеозидов встраиваться в мембрану. При допущении, что лимитирующей стадией процесса транспорта амфифильных аналогов нуклеозидов является их встраивание в мембрану, предлагаемая методика может стать удобным инструментом более точной оценки возможностей новых амфи-фильных нуклеозидов преодолевать биологические мембраны, чем, применяемый в настоящее время, расчет коэффициента распределения log п.

Целями работы явились: 1) синтез новых ациклических аналогов нуклеозидов, обладающих противовирусной активностью и содержащих кратные связи в алкильном фрагменте; 2) установление связи „структура - биологическая активность" синтезированных соединений; 3) для сравнения эффективности дальнейшей модификации аналогов нуклеозидов липофильными фрагментами - разработка метода изучения взаимодействия дейтерий меченых амфифильных аналогов нуклеозидов с мембранами методом 2Н и 31Р ЯМР-спектроскопии и 4) с целью отработки этого метода - синтез дейтерий меченого и немеченого амфифильного аналога нуклеозида.

Литературный обзор

Синтез аналогов нуклеозидов. Структура - антивирусная активность.

Введение.

После открытия в 1959 году первого ациклического аналога нуклеозида - 5-йодо-2'-дезоксиуридина, а затем ацикловира (рис. 1), обладающих противоретро-вирусной активностью, в направлении синтеза новых противовирусных агентов в течение многих десятилетий десятилетия доминировали ациклические аналоги нуклеозидов [1]. Выявление среди аналогов нуклеозидов эффективных противовирусных препаратов [2] (ацикловир, ганцикловир, пенцикловир (рис. 1) и др.), обусловило расширение исследований, направленных на поиск более активных соединений этого класса. Противовирусное действие аналогов нуклеозидов заключается в следующем: их трифосфаты при включении в цепь ДНК прекращают дальнейшую элонгацию цепи праймера (например, из-за отсутствия в молекуле термина-торного субстрата З'-гидроксильной группы). Поэтому новые аналоги нуклеозидов должны обладать с одной стороны достаточно схожей с природными нуклеозида-ми структурой и правильно распознаваться при синтезе вирусной ДНК, с другой стороны их структура должна достаточно отличаться от природных нуклеозидов, чтобы при синтезе ДНК человека их распознавание было бы затруднено. В связи с этим, при биологическом тестировании на культуре клеток определяются

ГШ

Я=Н Ацикловир К=1^-С|Н€(0)— Валацикловир СН(СН3)2 ш ко-1 ол

11=Н Ганцикловир 11= Н21Ч-С|Н€(0)— Валганцикловир СН(СН3)2

11=Н, Х=ОН Пенцикловир 11= СН3СО, Х= Н Фамцикловир

ГШ2 о^гг

НО' ^

НО'

Цидофовир

0, ко

11=Н Тенофовир К=(СНз)2СН0С(0)0СН2-Тенофовир дисопроксил

11=Н Адефовир

К=(СНз)зСС(0)0СН2-Адефовир дипивоксил две характеристики: ингибирование вирусной ДНК характеризуется эффективной дозой (ED50 - концентрация 50-процентного ингибирования воспроизводства ДНК вируса) и цитотоксичность (IC50 - концентрация, приводящая к гибели 50% клеточной культуры).

Первые аналоги нуклеозидов обладали высокой цитотоксичностью и, поэтому, применение их было ограничено. Значительным шагом в области синтеза новых нуклеозидных противовирусных препаратов был синтез в 1977 году ацик-ловира: 9-(2-гидроксиэтоксиметил)гуанина [3]. В последствии ацикловир стал ре-ференс препаратом для новых нуклеозидов, обладающих антивирусным действием в отношении вирусов герпеса типа 1 и 2 и вируса опоясывающего лишая ветряной оспы. Следом за ацикловиром были синтезированы ганцикловир [4] и пенцикловир (1987) [5] (рис. 1). Эти аналоги нуклеозидов обладают эффективными подавляющими концентрациями против вируса герпеса менее 1 мкМ.

Применение вышеперечисленных аналогов нуклеозидов ограничено их малой растворимостью в воде. С целью увеличить растворимость препаратов в воде были синтезированы их сложноэфирные производные: валацикловир [6], валган-цикловир и фамцикловир [7,8]. Эти соединения, обладая хорошей растворимостью в воде, оказались более удобными для создания противовирусных препаратов. Они лучше усваивались, легко гидролизовались в организме с образованием соответствующих аналогов нуклеозидов, которые прекращали дальнейшее развитие ДНК вирусов.

Существует еще одно осложнение применения аналогов нуклеозидов в противовирусной терапии - их фосфорилирование в клетке затруднено и протекает медленно. Быстрое появление резистентных штаммов вирусов к препаратам на основе этих нуклеозидов в значительной степени тоже связано с трудностью и высокой избирательностью процесса первичного фосфорилирования нуклеозидов в клетке. Фосфаты нуклеозидов гидролизуются в процессе метаболизма клеток. Эти обстоятельства послужили причиной синтеза фосфонатов аналогов нуклеозидов: цидофовира [9], адефовира [10], тенофовира [11]. Цидофовир стал первым фосфо-натом ациклического нуклеозида, применяемым при терапии цитомегаловируса и СПИДа. Адефовир и тенофовир также применялись в терапии СПИДа. Однако все фосфонатные аналоги нуклеозидов медленно проникали в клетки по причине их высокой полярности и низкой липофильности.

Дальнейшее развитие противовирусных препаратов привело к синтезу сложных эфиров фосфонатов ациклических нуклеозидов, обладающих более высокой способностью проникать через клеточные мембраны. Первым в ряду этих соединений был адефовир дипивоксил [12], применявшийся при терапии СПИДа. Однако высокая токсичность принуждала сокращать дозировку препарата. В настоящее время это соединение используется при лечении герпеса при дозировке около 10 мгв день [13,14]. Позже был синтезирован тенофовир дисопроксил [15].

Противовирусная химеотерапия постепенно преодолела консервативное сопротивление, основанное на предпосылке, что химические препараты должны неизбежно быть токсичны для организма в целом. Значительно способствовало преодолению этого предубеждения открытие таких противовирусных агентов, как ацикловир и ганцикловир. В настоящее время кроме препаратов, содержащих одно противовирусное соединение, разрабатываются и применяются препараты, являющиеся комбинацией различных противовирусных агентов. При разработке новых противовирусных лекарственных препаратов поиск новых пролекарств -ациклических аналогов нуклеозидов остается актуальной задачей.

Синтез новых аналогов нуклеозидов авторы публикаций обосновывали схожестью пространственного расположения функциональных групп либо с природными нуклеозидами, либо с уже известными аналогами нуклеозидов, обладающих биологической активностью. В структуру, новых аналогов нуклеозидов вносились следующие изменения: модификация гетероциклических оснований, ациклических фрагментов, имитирующих сахарный остаток, или комбинирование модифицированных составляющих. По структуре ациклического фрагмента можно выделить следующие направления поиска новых биологически активных ациклических аналогов нуклеозидов: аналоги ацикловира, аналоги ганцикловира, аналоги ганцикловира с фиксированной структурой, аналоги нуклеозидов с заменой в ациклическом фрагменте атома кислорода на атом серы, аналоги нуклеозидов с атомом кислорода в положении 1' или 3', аналоги природных нуклеозидов, разомкнутых по 2'С-З'С связи; аналоги нуклеозидов с 1'-метокси группой и другие модификации. По таким группам систематизирован материал в обзоре.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Шамшин, Дмитрий Викторович

ВЫВОДЫ

1) Синтезированы алкильные синтоны для получения аналогов нуклеози-дов состава С5: (Е)-5-ацетокси-1-бромпент-2-ен, + (Е)-5-ацетокси-1,1 -диметокси-пент-2-ен.

2) На основе полученных синтонов состава С5 синтезировано десять новых ациклических аналогов нуклеозидов (2а-с), (За-с), (4а, Ь), (5а, Ь).

3) Произведено биологическое тестирование синтезированных соединений на анти-ШУ-активность, установлена связь биологической активности: а) с удаленностью 5'ОН-группы от атома азота гетероцикла (N1 - для пиримидиновых и N9 - для пуриновых аналогов нуклеозидов), б) с наличием Г-метокси-группы, атом кислорода которой вероятно имитирует атом кислорода рибозного цикла, в) со структурой гетероцикла (модификация пуриновых гетероциклов). Следует отметить, что все соединения проявили заметную активность и не проявляли токсичности при концентрациях до 100 мкг/мл.

4) Для отработки методики изучения взаимодействия амфифильных аналогов нуклеозидов с мембранами, синтезированы амфифильные дейтерий меченый и немеченый аналоги дидезоксидидегидротимидина.

5) На основе синтезированных амфифильных аналогов нуклеозидов отработана методика изучения кинетики встраивания и распределения амфифильных молекул в системе вода - модельные мембраны методом 2Н, 31Р ЯМР-спектроскопии. Данные, полученные по этой методике, позволяют оценить способность амфифильных аналогов нуклеозидов преодолевать биологические мембраны.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Шамшин, Дмитрий Викторович, 2006 год

1. De Clercq Е. and Field H. J. / Review. Antiviral prodrugs the development of successful prodrug strategies for antiviral chemotherapy. // British Journal of Pharmacology. 2006. 147. P. 1-11., published online 14 November 2005.

2. Harnden M. R., Baley S., Boyd M. R. / Synthesis of Novel Series of Acyclic Nucleoside Analogues. // Top. Med. Chem. Proc. 4th SCI-RSC Med. Chem. Symp. Cambridge, 6th-9th. Sept. 1988. London. P. 213-244.

3. Elion G. В., Furman P. A., Fyfe J. A., De Miranda P., Beauchamp L. & SchaefFer H. J. / Selectivity of action of an antiherpetic agent, 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1977.74. P. 5716-5720.

4. Crumpacker C. S. / Ganciclovir. // N. Engl. J. Med. 1996. 335. P. 721-729.

5. Boyd M. R., Bacon Т. H., Sutton D. & Cole M. / Antiherpesvirus activity of 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanine (BRL39123) in cell culture. // Antimicrob. Agents Chemother. 1987. 31. P. 1238-1242.

6. Crooks R. J. / Valaciclovir a review of its potential in the management of genital herpes. // Antiviral Chem. Chemother. 1995. 6 (Suppl. 1). P. 39-44.

7. Vere Hodge R. A., Sutton D., Boyd M. R., Harnden M. R. & Jarvest R. L. / Selection of an oral prodrug (BRL 42810; famciclovir) for the antiherpesvinis ágent BRL 39123 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanine; penciclovir., // Antimicrob. Agents

8. Chemother. 1989. 33. P. 1765-1773.

9. De Clercq E., Sakuma T., Baba M., Pauwels R., Balzarini J., Rosenberg I. & A. / Antiviral activity of phosphonylmethoxyalkyl derivatives of purine and pyrimidines. // Antiviral Res. 1987. 8. P. 261-272.

10. De Clercq E., Holy A., Rosenberg I., Sakuma T., Balzarini J. & Maudgal P. C. / A novel selective broad-spectrum anti-DNA virus agent. // Nature. 1986. 323. P. 464-467.

11. Keppeler K., Kiefer G. and De Clercq E. / Synthesis and Antiviral Activity of Acyclic Derivatives of 5-Etyl-2'-Deoxyuridine// Arch. Pharm. 1986. 319. P. 360-365.

12. GoudgaonN. М. and Schinazi R. F. / Activity of Acyclic 6-(Phenilselenil)pyrimidine Nucleosides against Human Immunodeficietncy Viruses in Primary Lymphocytes // J. Med. Chem. 1991. 34. P. 3305-3309.

13. Tanaka H. et. al. / A New Class of HIV-1-Specific 6-Substituted Acyclouridine Derivatives: Synthesis and Anti-HIV-l Activity of l-(2-Hydroxyetoxy)metyl.-6-(phenylthio)thymine (HEPT)//J. Med. Chem. 1991. 34. P. 349-357.

14. Robins M. J., Hatfield P. W., Balzarini J., and De Clercq E. / Nucleic Acid Related Compounds. 47: Synthesis and Biological Activities of Pyrimidine and Purine "Acyclic" Nucleoside Analogues. //J. Med. Chem. 1984. 27. P. 1486-1492.

15. Hasan A. and Srivastava P. C. / Synthesis and Biological Studies of Unsaturated Acyclonucleoside Analogues of S-Adenosil-L-homocysteine Hydrolase Inhibitors. // J. Med. Chem. 1992. 35. P. 1435-1439.

16. Kumar R., Sharma N., Nath M., Holly A. SafFran, and Lome J. D., Tyrrell. / Synthesis and Antiviral Activity of Novel Acyclic Nucleoside Analogues of 5-(l-Azido-2-haloethyl)uracils. //J. Med. Chem. 2001. 44(24). P. 4225-4229.

17. Ogilvie K. K. et. al. / Synthesis of a purine acyclonucleoside series having pronounced antiviral activity. The glyceropurines. // Can. J. Chem. 1984. V. 62. P. 241-252.

18. Ogilvie K. K. et. al. / N-Substituted acyclopurinenucleosides with antiviral activity. //Nucleosides & Nucleotides. 1985.4(4). P. 507-513.

19. Ogilvie K. K. and Proba Zb. A. / Synthesis of purine and pyrimidine trihydroxyaacy-clonukleosides. // Nucleosides & Nucleotides. 1984. 3(5). P. 537-547.

20. Lazrek H. B., Taourirte M., Barascut J.-L. and Imbach J.-L. / Novel Acyclic Analogues of 3'-Azido-3'-Deoxythymidine l-Hydroxy-3-Azido-2-propoxymethyl Derivatives.//Nucleosides & Nucleotides. 1989. 8(5&6). P. 1093-1095.

21. Hsu L.-Y., Wise D. S., Kucera L. S., Drach J. C., and Towensend L. B. / Synthesis of Anti-Restricted Pyrimidine Acyclic Nucleosides. // J. Med. Chem. 1992. 57. P. 3354— 3358.

22. Kumar A. and Walker R. T. / The Chemistry of 2',3'-Seconucleosides IV. Synthesis and Reactions of 3'-Azido-2',3'-Dideoxy-2',3'-Secothymidine and Related Analogues. // Tetrahidron. 1990. Vol. 46. №9. P. 3101-3110.

23. Harnden M. R., Jennings L. J., and Parkin A. / Synthesis of 1-(Hydroxyalkoxy)pyrimidines, a Novel Series of Acyclic Nucleoside Analogues. // J. Chem. Soc. Trans. 1990.1. №8. P. 2175-2183.

24. Holy A., Rosenberg I., Dvorakova H., and De Clercq E. / Synthesis and Evaluation of Acyclic Nucleotide Analogs. //Nucleosides & Nucleotides. 1988. 7(5&6). P. 667670.

25. Bailey S., Harnden M. R. / Novel Acyclic Analogues of Purine Nucleosides: 2,3-Dihydroxy-l-Metoxypropil and 3-Hydroxy-1-Metoxypropil Derivatives. //Nucleosides & Nucleotides. 1987. 6(1&2). P. 391-392.

26. Tippie M. A., Martin J. C., Smee D. F., Matthews T. R., and Verheyden P. H. / Antiherpes Simplex Virus Activity of 9-4-Hydroxy-3 -(Hydroxymethyl)-1 -Butyl.guanine. //Nucleosides & Nucleotides. 1984. 3(5). P. 525-535.

27. Martin J. C., Smee D. F., Verheyden P. H. / Synthesis of 9-(4-Hydroxy-2-oxybutyl)guanine, and Related Acyclic Nycleoside Analogues. // J. Org. Chem. 1985. 50. №6. P. 755-759.

28. Vemishetti P., Saibaba R., Panzica R. P., and Abushanab E. / The Preparation of 2'-Deoxy-2'-fluoro-l',2'-seconucleosides as Potencial Antiviral Agents. // J. Med. Chem. 1990. 33. P. 681-686.

29. Hayashi S., Phadtare S., Zemlicka J., Matsukura M., Mitsuya H., Border S. / Synthesis of 1 -(4-hidroxy-1,2-butadien-1 -il)cytosine. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1988. V. 85. № 16. P. 6127-6131.

30. Цытович А. В., Кочеткова M. В., Кузнецова Е. В., Мицнер Б. И., Швец В. И. /

31. Ациклические Аналоги Нуклеозидов. I. Исследование Способа Синтеза Аллено-вых Производных Нуклеозидов. //Биоорг. Химия. 1991. Т. 17. № 8. С. 1086-1093.

32. Lee Young Rang, Park Ju-Hyun, Jeon Raok, Jeong Lak Shin, Chun Moon Woo, Kim Hee-Doo / Design and synthesis of novel fluorocyclopropanoid nucleosides. // Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2001 20(4-7) 677-679.

33. JeannotF., Mathe C., Gosselin G. / Synthesis and antiviral evaluation of3-C-trifluoromethyl nucleoside derivatives bearing adenine as the base. //Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 2001. 20(4-7), 755-758.

34. Yoo Su Jeong, Kim Hea Ok, Lim Yoongho, Kim Jeongmin, Jeong Lak Shin /

35. Synthesis of novel (2R,4R)- and (2S,4S)-iso dideoxynucleosides with exocyclic methylene as potential antiviral agents. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2002. V. 10(1). P. 215-226.

36. Gumina G., Schinazi R. F., Chu Chung K. / Synthesis and Potent Anti-HIV Activity of L-3'-Fluoro-2',3 -Unsaturated Cytidine. // Organic Letters. 2001. V. 3(26). P. 41774180.

37. Jones B. C., McGuigan C., Riley P. A. / Synthesis and biological evaluation of some phosphate triester derivatives of the anti-cancer drug araC. //Nucleic Acids Res. 1989. V. 17(18). P. 7195-7201.

38. McGuigan C., Tollerfield S. M., Riley P. A. / Synthesis and biological evaluation of some phosphate triester derivatives of the anti-viral drug AraA. //Nucleic Acids Res. 1989. V. 17(15) P. 6065-6075.

39. McGuigan С., O'Connor Т. J., Swords В., Kinchington D. / Simple phospholipids have selective anti-HIV activity. // AIDS. 1991. V. 5(12). P. 1536-1537.

40. Devine K. G., McGuigan C., O'Connor T. J., Nicholls S. R., Kinchington D. / Novel phosphate derivatives of zidovudine as anti-HIV compounds. // AIDS. 1990. V. 4(4). P. 371-373.

41. Herdewijn P., Balzarini J., De Clercq E., Pauwels R., Baba M., Broder S., Vanderhaeghe H. / 3'-substituted 2',3-dideoxynucleoside analogues as potential anti-HIV (HTLV-III/LAV) agents. // J Med Chem. 1987. V. 30(8). P. 1270-1278.

42. McGuigan C., Davies M., Pathirana R., Mahmood N., Hay A. J. / Synthesis and anti-HIV activity of some novel diaryl phosphate derivatives of AZT. // Antiviral Res. 1994. V. 24(1). P. 69-77.

43. Арзуманов А., Дяткина H. / Модифицированные фосфаты нуклеозидов -предшественники противоопухлевых и противовирусных препаратов в клетке. // Биоорганическая Химия. 1996. Т.22. N 10-11. С. 777-794.

44. Tener G. М., Gilham Р. Т., Razzell W. Е., Turner A. F., Khorana Н. G. / Studies onthe chemical synthesis and enzymatic degradation of desoxyribo-oligonucleotides. // Ann N Y Acad Sci. 1959. 81. P 757-775.

45. Walker R. T., Slater M. J., Jones A. S., Balzarini J., De Clercq E. / The synthesis and biological properties of some 5-substituted-2'-deoxyuridines. // Nucleic Acids Symp Ser. 1985. V. 16 P. 291-294.

46. Hunston R. N. Jones A. S., McGuigan C., Walker R. T., Balzarini J., De Clercq E. / Synthesis and biological properties of some cyclic phosphotriesters derived from 2-deoxy-5-fluorouridine. //JMed Chem. 1984. V. 27(4). P.440-444.

47. Puech F., Gosselin G., Lefebvre I., Pompon A., Aubertin A. M., Kirn A., Imbach J. L. / Intracellular delivery of nucleoside monophosphates through a reductase-mediated activation process. // Antiviral Res. 1993. 22(2-3). P. 155-174.

48. Busso M., Mian A. M., Hahn E. F., Resnick L. / Nucleotide dimers suppress HIV expression in vitro. // AIDS Res Hum Retroviruses. 1988. V. 4(6). P. 449-455.

49. Henin Y., Gouyette C., Schwartz 0., Debouzy J. C., Neumann J. M., Huynh-Dinh T. / Lipophilic glycosyl phosphotriester derivatives of AZT: synthesis, NMR transmembrane transport study, and antiviral activity. // J Med Chem. 1991. V. 34(6). P. 1830-1837.

50. Henin Y., Gouyette C., Schwartz 0., Debouzy J. C., Neumann J. M., Huynh-Dinh T. / Lipophilic glycosyl phosphotriester derivatives of AZT: synthesis, NMR transmembrane transport study, and antiviral activity. // J Med Chem. 1991. V. 34(6). P. 1830-1837.

51. Namane A., Gouyette C., Fillion M. P., Fillion G., Huynh-Dinh T. / Improved brain delivery of AZT using a glycosyl phosphotriester prodrug. // J Med Chem. 1992. V. 35(16). P. 3039-3044.

52. MacCross M., Robins M. / The Chemistry of Antitumor Agents. // N. Y.: Acad. Press, 1990. P. 261-298.

53. McGuigan C., Bellevergue P., Sheeka H., Mahmood N., Hay A. J. / Certain phosphoramidate derivatives of dideoxy uridine (ddU) are active against HIV and successfully by-pass thymidine kinase. // FEBS Lett. 1994. V. 351(1). P. 11-14.

54. Holy A., Votruba I., Masojidkova M., Graciela A., Snoeck R., Naesens L., De Clercq E. and Balzarini J. / 6-2-(Phosphonomethoxy)alkoxy.pyrimidines with antiviral activity. // J Med Chem. 2002.45(9). P. 1918-1929.

55. Zidek Z, Potmesil P, Kmoniekova E, Holy A. / Immunobiological activity of N-2-(phosphonomethoxy)alkyl. derivatives of N6-substituted adenines, and 2,6-diaminopurines. //Eur J Pharmacol. 2003. 475(1-3). P. 149-159.

56. Мицнер Б. И., Кочеткова М. В., Филиппов Д. В., Цитович А. В., Дяткина Н. Б. /

57. Синтез аналогов нуклеозидов, содержащих г/ис-2-пентеновый фрагмент, и их три-фосфатов.//Молекулярная биология. 1993. Т27. Вып. 1. С. 174-184.

58. Krayevsky A. A., Victorova L. S., Mozzherin D. Ju., Kukhanova M. K. / New modified substrates for discriminating between human DNA polymerases alpha and epsilon. //Nucleosides and Nucleotides. 1993. V. 12. N 1. P. 83-94.

59. Davoll J., Johnson A. M. / Quinazoline analogues of folic acid. // J. Chem. Soc. 1970. V. 8. P. 997-1002.

60. Seela F, Roling A. / 7-Deazapurine containing DNA: efficiency of c7GdTP, c7AdTP and c7IdTP incorporation during PCR-amplification and protection from endodeoxyribonuclease hydrolysis. //Nucleic Acids Res. 1992. 20(1). P. 55-61.

61. Seela F, Hansske F, Watanabe K, Cramer F. / Introduction of antigenic determining 2,4-dinitrophenyl residues into 4-thiouridine, N3-(3-L-amino-3-carboxypropyl) uridine and tRNA-Phe from E. coli. // Nucleic Acids Res. 1977 Mar;4(3):711-22.

62. Михайлов С. H. //Биоорган, химия. 1992. Т. 18. N 8. С. 1033-1066.

63. Флорентьев В. JL, Яворский А. Э., Кочеткова С. В., Смирнов И. П., Щавельева И. Л., Цылевич Т. Л., Готтих Б. П. / Биоорган. Химия. Т. 13. № 7. 1987. С. 10001001.

64. Флорентьев В. Л., Яворский А. Э., Решотько JI. Н. / Химико-фармацевтический журнал. 1988. Т. 22. №7. С. 833-836.

65. Флорентьев В. Л., Цылевич Т. Л., Кочеткова С. В. / Биоорган. Химия. 1987. Т. 13. №9. С. 1240-1244.

66. Okhanov V. V., Dubovskii P. V., Miroshnikov A. I. / Structure-functional studies of polymyxins. (l)-NMR analysis of polymyxin В and M conformation. // Bioorg Khim. 1991. V. 17(12) P. 1689- 1693.

67. Sergheraert C., Pierlot C., Tartar A., Henin Y., Lemaitre M. / Synthesis and anti-HIV evaluation of D4T and D4T 5'-monophosphate prodrugs. // J Med Chem. 1993. V. 36(7) P. 826-830. ;

68. Tirri L. J., Ayengar N. K., Lipton L. C., Chatteijie N., Brockerhoff H. / Studies on the hydrogen belts of membranes: III. Glycerol permeability of dihydrosphingomyelin-cholesterol membranes. //Lipids. 1978. V. 13(4). P. 267-269.

69. Чудинов M. Б., Аникин M. Б., Аникин А. Б., Брагина H. А., Чупин В. В., Серебренникова Г. А. / Биоорган. Химия. 1993. Т. 19. №2. С. 250-261.

70. Цытович А. В., Кочеткова М. В., Кузнецова Е. В., Мицнер Б. И., Швец В. И. / Ациклические аналоги нуклеозидов I. Исследование способа синтеза алленовых производных нуклеозидов. //Биоорган. Химия. 1991. т. 17. № 8. С. 1086-1093.

71. Miyoshi I., Kubonishi I., Yoshimoto S., Akagi Т., Ohtsuki Y., Shiraishi Y., Nagata

72. К., Hinuma Y„ / Type С virus particles in a cord T-cell line derived by co-cultivating normal human cord leukocytes and human leukaemic T cells. //Nature. 1981.294(5843). P. 770-771.

73. Миллер Г. Г., Быковский А. П., Покидышева JI. Н., Титова И. В. / Патент РФ № 2067116 31.01.1994 г.