Синтез ациклических нуклеозидных аналогов с использованием эпоксидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Озерова, Татьяна Петровна

• Озерова, Татьяна Петровна
• кандидат химических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат химических наук Озерова, Татьяна Петровна

ВВЕДЕНИЕ

1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА АЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОЗИДНЫХ АНАЛОГОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Введение. Понятие и основы классификации ациклонуклеозидов

1.2. Общие методы синтеза пиримидиновых ациклонуклеозидов

1.3. Ациклические нуклеозидные аналоги, родственные ацикловиру

1.3.1. Методы синтеза ацикловира

1.3.2. Алкилирование солей гуанина и его производных а-галоидэфирами

1.3.3. Алкилирование триметилсилилпроизводных гуанина а-галоидэфирами

1.3.4. Конденсация диацетилгуанина с ацетатами а-алкоксиметанола

1.3.5. Другие способы получения ацикловира и его аналогов

1.3.6. Синтез пиримидиновых аналогов ацикловира

1.3.7. Синтез пиримидиновых аналогов ганцикловира

1.4. Ациклические нуклеозидные аналоги, родственные 9-(2,3 -дигидроксипропил)аденину

1.5. Применение эпоксидов в синтезе ациклических нуклеозидных аналогов

1.6. Выводы по литературному обзору

2. СИНТЕЗ НОВЫХ АЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОЗИДНЫХ АНАЛОГОВ МЕТОДОМ АЛКИЛИРОВАНИЯ ПИРИМИДИНОВЫХ И ПУРИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ ЭПОКСИДАМИ

2.1. Алкилирование аденина глицидиловыми эфирами

2.2. Алкилирование цитозина глицидиловыми эфирами

2.3. Алкилирование производных урацила глицидиловыми эфирами

2.4. ЯМР-Н1 спектральные особенности эфиров (11,8)-(2,3-дигидрокси-пропил)производных пиримидиновых и пуриновых оснований

2.5. Изучение реакции алкилирования триметилсилилпроизводных урацила арилглицидиловыми эфирами методом ВЭЖХ

3. АЛКИЛИРОВАНИЕ ПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ а-ГАЛОИДЭФИРАМИ

4. АЛКИЛИРОВАНИЕ ПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ И АДЕНИНА ТОЗИЛАТОМ 2-ГИДРОКСИМЕТИЛБЕНЗОДИОКСАНА

5. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АРИЛОВЫХ ЭФИРОВ (К,8)-9-(2,3-ДИГИДРОКСИПРОПИЛ)АДЕНИНА И ЕГО ПИРИМИДИНОВЫХ АНАЛОГОВ

6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

6.1. Физико-химические методы исследования и аппаратура

6.2. Изучение реакции алкилирования триметилсилилпроизводных урацила арилглицидиловыми эфирами методом ВЭЖХ

6.3. Исходные реагенты и растворители

6.4. Синтез ациклических нуклеозидных аналогов

7. ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез ациклических нуклеозидных аналогов с использованием эпоксидов»

Актуальность темы. Современная химия гетероциклических соединений представляет собой одну из наиболее интенсивно развивающихся отраслей химической науки. Этому в немалой степени способствует огромный практический интерес к соединениям гетероциклической природы, составляющим до 70 % арсенала использующихся в настоящее время лекарственных средств [1]. Биологическая роль гетероциклических соединений, прежде всего азотсодержащих, определяется их первостепенным значением в механизмах наследственности, обмена веществ, нервной медиации, функционирования практически всех ферментативных систем. Мировой прогресс в области сельскохозяйственного производства напрямую связан с широким применением химических средств защиты растений, основу которых также в своем большинстве составляют соединения гетероциклической природы. Стойкие красители и люминофоры, сверхчувствительные фотографические материалы, термостойкие полимеры с уникальными свойствами достойно дополняют перечень достижений химии азотсодержащих гетероциклических систем, однако химия и технология лекарственных веществ и в настоящее время, и в обозримой перспективе занимают ведущие позиции в широком спектре интересов этой науки.

Пандемия СПИД и лавинообразное распространение других особо опасных вирусных инфекций приобрели на фоне ухудшающейся экологии и глобального, особенно в индустриально развитых странах, старения человечества первостепенный характер и поставили задачу создания эффективных противовирусных средств на уровень условия выживания homo sapiens как биологического вида. Наблюдаемый в последние два десятилетия прогресс в области разработки и клинического применения противовирусных средств напрямую связан с химией гетероциклических соединений, поскольку большинство лекарственных веществ, оказывающих непосредственное вирусингибирующее действие, являются более или менее близкими аналогами основных компонентов нуклеиновых кислот - нуклеозидов или нуклеотидов, а значит содержат в своей структуре пиримидиновые или пуриновые азотсодержащие гетероциклические системы. Только в отечественной клинической практике успешно применяются такие высокоэффективные противовирусные лекарственные средства нуклеозидной или ациклонуклеозидной природы, как зидовудин, ри-бамидил, ацикловир, ганцикловир, идоксуридин и другие [2]. Однако высокая вариабельность вирусного генома приводит к быстрому появлению штаммов и клинических изолятов, устойчивых к созданным лекарствам, и поиск новых антивирусных агентов остается актуальной задачей современной химии гетероциклических соединений.

Одним из перспективных направлений в конструировании новых антивирусных агентов ациклонуклеозидной природы является использование эпокси-дов, потенциально заключающих в себе широкие синтетические возможности для получения разнообразных по химическому строению кислородсодержащих 5 ациклических цепей. Однако непосредственное использование эпоксидов в качестве алкилирующих агентов пиримидиновых и пуриновых оснований остается по настоящее время относительно малоисследованной областью химии гетероциклических соединений. Таким образом, разработка удобных препаративных методов получения ациклических нуклеозидных аналогов на V основе реакций эпоксидов, их дальнейшие химические превращения и изучение биологической активности, предпринятые и осуществленные в настоящей работе, представляются актуальными.

Цель настоящей диссертационной работы состояла в синтезе новых функциональных производных пиримидиновых и пуриновых оснований как веществ с потенциальными антивирусными свойствами, разработке новых синтетических подходов к получению разнообразных ациклических нуклеозидных аналогов, базирующихся на реакциях органических эпоксидов, а также в исследовании основных закономерностей структура - противовирусная активность в полученном ряду соединений.

Научная новизна. Осуществлен синтез нового класса ациклонуклеози-дов, являющихся З-О-ариловыми эфирами 9-(11,8)-(2,3-дигидроксипропил)-аденина и его пиримидиновых аналогов.

Систематически исследовано непосредственное К-алкилирование три-метилсилилпроизводных и солей пиримидиновых оснований и аденина арил-глицидиловыми эфирами, изучено влияние природы субстрата, природы алки-лирующего агента, полярности среды и температуры на реакцию 1\Г-алкилиро-вания и ее региоселективность.

Показано, что такие доступные реагенты, как эпихлоргидрин и глициди-ловые эфиры, позволяют легко получать из фенолов, жирноароматических и ненасыщенных спиртов высокореакционноспособные синтоны, приводящие как к известным, так и к новым аналогам нуклеозидов, имеющим разнообразное строение ациклической цепи.

Сформулированы некоторые закономерности структура-активность-ци-тотоксичность в полученном ряду соединений, показано, что на основе синтезированных веществ целесообразен дальнейший целенаправленный поиск новых ациклонуклеозидов с выраженными противовирусными свойствами.

Практическая ценность работы. Синтезировано 54 новых производных пиримидиновых оснований и аденина, являющихся самостоятельными потенциальными ингибиторами вирусспецифических ферментов или их пролекарст-венными формами.

Предложен удобный метод получения новых ариловых эфиров 9-(Я,8)- у (2,3-дигидроксипропил)аденина и его пиримидиновых аналогов.

Разработаны методы синтеза бензиловых и аллиловых эфиров 1,3-дигид-рокси-2-пропоксиметилпроизводных урацила, тимина, цитозина, 6-метилура-цила, их разнообразных 5-бром-, 5-фтор- и 5-аминозамещенных аналогов, а также аденина, представляющих интерес в качестве потенциальных противовирусных и противоопухолевых лекарственных веществ. 6

Исследование противовирусной активности полученных ациклонуклео-зидов in vitro позволило выявить ряд соединений, обладающих активностью в отношении вирусов иммунодефицита человека типа 1 и 2 и различных герпес-вирусов.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на Симпозиуме по органической химии "Петербургские встречи" (Санкт-Петербург, 1995 г.), II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995 г.) и на ежегодных научных сессиях Волгоградской медицинской академии в 1994-1999 г.г.

Публикация результатов. По теме диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 2 научных докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 108 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, 14 рисунков, 137 литературных ссылок, в том числе 35 на русском языке. В первой главе проанализированы литературные данные по методам синтеза пиримидиновых и пури-новых ациклонуклеозидов и их биологическим свойствам, в последующих 4 главах обсуждены собственные экспериментальные данные автора, касающиеся методов синтеза соединений, их физико-химических свойств, спектральных характеристик и противовирусной активности. Глава 6 содержит подробное описание методик синтеза полученных веществ.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Озерова, Татьяна Петровна

ВЫВОДЫ

1. Синтезирован широкий ряд новых производных и пиримидиновых аналогов 9-(2,3-дигидроксипропил)аденина и ганцикловира, содержащих разнообразные ароматические и ненасыщенные заместители в ациклической цепи. Систематически исследовано N-алкилирование солей и триметилсилилпроизвод-ных пиримидиновых оснований и аденина ароматическими и ненасыщенными эпоксидами, тозилатами и а-галоидэфирами.

2. На основе квантовохимических расчетов методом Ab Initio проанализирована реакционная способность солей нуклеиновых оснований в процессах ал-килирования эпоксидами и обоснована возможность региоселективного синтеза ^-замещенных производных цитозина и №-замещенных производных аденина.

3. Обнаружено, что алкилирование калиевых и натриевых солей аденина и цитозина фенилглицидиловыми эфирами протекает с высокой региоселектив-ностью и позволяет получать соответствующие N9- и N'-монозамещенные производные с выходом 58-77 %.

4. Установлено, что арилглицидиловые эфиры в среде кипящего диметилфор-мамида являются эффективными алкилирующими агентами триметилсилил-производных пиримидиновых оснований. Реакция между ними протекает с высоким выходом Ы'-монозамещенных производных урацила, имеет общий второй порядок и может рассматриватся как бимолекулярное нуклеофильное Sn2 замещение.

5. Показано, что в случае алкилирования урацила и тимина эпоксидами использование в качестве субстратов их триметилсилилпроизводных является предпочтительным и обеспечивает существенно более высокий выход целевых продуктов, чем в случае алкилирования соответствующих солей.

6. Региоселективное раскрытие эпоксидного цикла эпихлоргидрина, эпибром-гидрина и аллилглицидилового эфира первичными спиртами в присутствии эфирата трехфтористого бора является основой конструирования разнообразных О-замещенных аналогов ганцикловира - новых потенциальных противовирусных и противоопухолевых лекарственных средств.

7. Выявлены основные ЯМР-Н1 спектральные особенности синтезированных соединений. Показано, что спектроскопия ПМР в сочетании с использованием расчетных программ анализа спектров позволяет однозначно подтверждать химическое строение ациклических аналогов нуклеозидов данного класса.

95

8. З-О-Ариловые эфиры 1-(2,3-Дигидроксипропил)цитозина представляют собой новый класс антивирусных агентов ациклонуклеозидной природы и демонстрируют выраженную активность в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и различных герпесвирусов. Целесообразен синтез новых производных цитозина, содержащих различные замещенные ароматические фрагменты на конце ациклической цепи.

96

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Озерова, Татьяна Петровна, 2000 год

1. Лукевиц Э.Я. Редакционная статья // Химия гетероциклич. соед. 1992. -Вып. 1.-С. 3-4.

2. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. М.: Астра-ФармСервис. - 1998. - 1504 с.

3. Страйер Л. Биохимия. Т. 3. М.: Мир, 1985. - 400 с.

4. Новиков M.C., Озеров A.A., Брель A.K, Солодунова Т.Н., Озерова Т.П. Синтез ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов с ароматическим ядром в боковой цепи // Химия гетероциклич. соед. 1996. - Вып. 3.-С. 380-385.

5. Azymah М., Chavis С.,. Lucas М., Imbach J.-L. Synthesis of l',2'-seco analogues of dideoxy didehydro nucleosides as potential antiviral agents // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1991. - P. 1561 - 1563.

6. Beaton G., Jones A.S., Walker R.T. The chemistry of 2',3'-seconucleosides. III. Synthesis and reactions of purine-2',3'-secoribonucleosides. 1988. - Vol. 44. -No. 20.-P. 6419-6428.

7. Legraverend M., Boumchita H., Bisagni E. Synthesis of 9-(hexane-l,6-diol-3-yl)purines, a novel series of acyclic nucleosides analogs and antiviral evaluation // J. Heterocyclic Chem. 1990. - Vol. 27. - P. 1801 - 1804.

8. Wolfrom M.L., von Bebenburg W., Pagnucco R., McWain P. Acyclic sugar nucleoside analogs // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - P. 2732 - 2735.

9. Parkin A., Harnden M.R. Acyclic analogues of purine and imidazole nucleosides // J. Heterocyclic Chem. 1982. - Vol. 19. - No. 1. - P. 33 - 40.

10. De Clercq E., Descamps J., De Somer P., Holy A. (S)-9-(2,3-Dihydroxypropyl)-adenine: an aliphatic nucleoside analog with broad-spectrum antiviral activity // Science. 1978. - Vol 200. - P. 563 - 565.

11. Abushanab E., Sharma M.S.P. r,2'-seco-Dideoxynucleosides as potential anti-HIV agents // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32. No. 1. - P. 76 - 79.

12. Perbost M., Lucas M., Chavis C., Imbach J.-L. Synthesis of racemic carbo-acyclonucleosides derived from butane- 1,4-diol and hexane-l,6-diol // Nucleosides Nucleotides. 1992. - Vol. 11.- No.8. - P. 1989 - 1505.

13. Harnden M.R., Jennings L.J., Parkin A. Synthesis of l-(hydroxyalkoxy)pyrimi-dines, a novel series of acyclic nucleoside analogues // J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt. I. 1990. - No. 8. - P. 2175 - 2183.

14. Pandit U.K., Grose W.F.A., Eggelte T.A. A new class of nucleoside analogues. Synthesis of N-pyrimidinyl- and N-purinyl-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-butanes // Synth. Commun. 1972. - Vol. 2. - No. 6. - P. 345 - 351.

15. Kinoshita Т., Okunaka Т., Ohwada Т., Kawanaka H., Furukawa S. Pyrimidine derivatives. VI. Synthesis of mono-, di-, tri-, and tetrabromo-substituted pyrimidine derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1991. - Vol. 28. - No. 8. - P. 1901 -1909.

16. Sakai T.T., Pogolotti A.L., Santi D.V. A facile synthesis of 5-substituted 1-methyluracils and cytosine // J. Heterocycl. Chem. 1968. - Vol. 5. - P. 849 -851.

17. Ueda Т., Nishino H. // J. Am. Chem. Soc. 1968. - Vol. 90. - No. 6. - P. 16781679 (РЖ Химия. - 1969. - 1 Ж 612).

18. Nishimura Т., Shimizu В., Iwai I. A new synthetic method of nucleosides // Chem. Pharm. Bull. 1963.-Vol. 11.-No. 11.-P. 1470- 1472.98

19. Schaeffer HJ., Beauchamp L., de Miranda P., Elion G.B., Bauer D.J., Collins P. 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)guanine activity against viruses of the herpes group //Nature. 1978. - Vol. 272. - P. 583-585.

20. Пат. США № 4060616 (1977) / Schaeffer H.J. Purine derivatives with repeating unit.

21. Пат. США № 4146715 (1979) / Schaeffer H.J. 2-Amido-9-(2-acyloxyethoxy-methyl)hypoxantines.

22. Пат. США № 4294831 (1981) / Schaeffer H.J. Purine derivatives.

23. Kjellberg J., Johansson N.G. Studies on the alkylation of derivatives of guanine // Nucleosides Nucleotides. 1989. - Vol. 8. - No. 2. - P. 225-256.

24. Matsumoto H., Kaneko C., Yamada K., Takeuchi Т., Mori Т., Mizuno Y. A convenient synthesis of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine (Acyclovir) and related compounds // Chem. Pharm. Bull. 1988. - Vol. 36. - No. 3. - P. 11531157.

25. Larsson A., Alenius S., Johansson N.-G., Oberg В. Antiherpetic activity and mechanism of action of 9-(4-hydroxybutyl)guanine // Antiviral Res. 1983. -Vol. 3.-P. 77-86.

26. Larsson A., Oberg В., Alenius S., Hagberg C.-E., Johansson N.-G., Lindborg В., Stening G. 9-(3,4-dihydroxybutyl)guanine, a new inhibitor of herpesvirus multiplication // Antimicrob. Agents Chemother. 1983. - Vol. 23. - P. 664-670.

27. Пат. США № 4845084 (1989) / Hannah J., Tolman R.L. Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them.

28. Ogilvie K.K., Hanna H.R., Nguyen-Ba N., Smith K.O. N-Substituted acyclo-purinenucleosides with antiviral activity // Necleosides Nucleotides. 1985. -Vol. 4.-No. 4.-P. 507-513.

29. Пат. США № 4461757 (1984) / Ogilvie K.K. Dimethylaminomethylated antiherpes compounds.99

30. MacCoss M., Tolman R.L., Ashton W.T., Wagner A.F., Hannah J., Field A.K., Karkas J.D., Germershausen J.I. Synthetic, biochemical and antiviral aspects of selected acyclonucleosides and their derivatives // Chemica Scripta. 1986. -Vol. 26.-P. 113-121.

31. MacCoss M., Chen A., Tolman R.L. Synthesis of the chiral acyclonucleoside antiherpetic agent (S)-9-(2,3-dihydroxy-l-propoxymethyl)guanine // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26.-No. 15.-P. 1815-1818.

32. Wright G.E., Dudycz L.W., Kazimierczuk Z., Brown N.C., Khan N.N. Synthesis, cell growth inhibition, and antitumor screening of 2-(p-n-butyl-anilino)purines and their nucleosides analogues // J. Med. Chem. 1987. - Vol. 30.-No. 1.-P. 109-116.

33. Пат. США № 4323573 (1982) / Schaeffer H.J. Adenine;derivatives.

34. Krenitsky T.A., Tuttle J.V., Miller W.H., Moorman A.R., Orr G.F., Beauchamp L. Nucleotide analogue inhibitors of purine nucleotide phosphorylase // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. - No. 6. - P. 3066-3069.

35. Пат. ФРГ № 3534774 (1987) / Kiefer G. Nucleosid-analoge Verbindungen mit antiviralen Aktivität. Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit antiviraler Wirkung.

36. Lin T.-S., Liu M.-C. Synthesis of 9-(2,3-dihydroxy-l-propoxymethyl)guanine -a new potential antiviral agent // Tetrahedron Lett. 1984. - Vol. 25. - No. 9. -P. 905-906.

37. Liu M.-C., Kuzmich S., Lin T.-S. A novel method for the synthesis of 9-[2-hydroxy-l-(aminomethyl)ethoxy.methyl]guanine a potential antiviral agent // Tetrahedron Lett. - 1984. - Vol. 25. - No. 6. - P. 613-614.

38. Matsumoto H., Kaneko C., Yamada K., Takeuchi Т., Mori Т., Mizuno Y. Synthesis of acyclonucleosides of imidazole and purine series // Symp. Series. Nucleic Acids Res. 1986. - No. 17. - P. 5-8.

39. Авт. свид. СССР № 1705296, опубл. Б. И. № 2 (1992) / Жук Р.А., Калнберга Р.Ю., Клявиня В.А., Старкова О.И., Вотяков В.И., Андреева О.Т. Способ получения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина. МКИ5 С 07 D 473/18.

40. Martin J.C., Dvorak С.А., Smee D.F., Matthews T.R., Verheyden J.P.H. 9-(l,3-Dihydroxy-2-propoxy)methyl.guanine: a new potent and selective antiherpes agent // J. Med. Chem. 1983. - Vol. 26. - No. 5 - P. 759-761.

41. McGee D.P.C., Martin J.C., Smee D.F., Matthews T.R., Verheyden J.P.H. Synthesis and antiherpes simplex virus activity of 9-(l,3-dihydroxy-2-propyl-tio)methyl.guanine //J. Med. Chem. 1985. - Vol. 28. - No. 9. - P. 1242-1245.

42. Kim Y.H., Kim J.Y., Lee C.H. Efficient synthesis of acyclic nucleosides by N-alkylation of pyrimidine and purine-bases using a new coupling agent of cesium iodide // Chem. Lett. 1988. - No. 6. - P. 1045-1048.

43. Azymah M., Chavis C., Lucas M., Imbach J.-L. Efficient synthesis of 1,2-seco-and 1,2-seco 2-nor pyrimidine and purine nucleosides // Tetrahedron Lett. -1989. Vol. 30. - No. 45. - P. 6165-6168.

44. Azymah M., Chavis C., Lucas M., Imbach J.-L. Synthesis of l',2'-seco analogues of dideoxy didehydro nucleosides as potential antiviral agents // J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1,- 1991.-No. 6. P. 1561-1563.

45. Abrams H.M., Ho L., Chu M.R. Synthesis of pyrimidine acyclonucleosides // J. Hetecycl. Chem. 1981. - Vol. 18. - No. 5. - P. 947-951.101

46. Keyser G.E., Bryant J.D., Barrio J.R. Iodomethylethers from 1,3-dioxolane and 1,3-dithiolane: preparation of acyclic nucleoside analogs // Tetrahedron Lett. -1979. No. 35. - P. 3263-3264.

47. Тычинская Л.Ю., Флорентьев В.JT. Синтез 9-(Р-оксиэтоксиметил)аденина и 1-((3-оксиэтоксиметил)цитозина// Биоорган, хим. 1978. - Т. 4. - Вып. 11. -С. 1461-1463.

48. Карпейский М.Я., Михайлов С.М., Циеминя А.С., Зидерман А.А., Кравченко И.М., Лидак М.Ю., Жук Р.А. Аналоги пиримидиннуклеозидов. 14. Синтез и противоопухолевая активность алкоксиалкилпроизводных 5-фторурацила//ХГС. 1980. - Вып. 11. - С. 1541-1544.

49. Colla L., Busson R., De Clercq Е., Vanderhaeghe Н. Synthesis of aliphatic nucleoside analogues with potential antiviral activity // Eur. J. Med. Chem. -1982.-Vol. 17.-No. 6.-P. 569-576.

50. Robins M.J., Hatfield P.W. Nucleic acid related compounds. 37. Convenient and high-yield synthesis of N-(2-hydroxyethoxy)methyl.heterocycles as "acyclic nucleoside" analogues // Can. J. Chem. 1982. - Vol. 60. - No. 5. - P. 547-553.

51. Kelley J.L., Krochmal M.P., Schaeffer H.J. Pyrimidine acyclic nucleosides, 5-Substituted l-(2-aminoethoxy)methyl.uracits as candidate antivirals // J. Med. Chem. 1981. - Vol. 24. - No. 4. - P. 472-474.

52. Keppeler K., Kiefer G., De Clercq E. Synthesis and antiviral activity of acyclic derivatives of 5-ethyl-2'-deoxyuridine // Arch. Pharm. 1986. - Vol. 319. - No. 4. - P. 360-365.

53. Streicher W., Werner G., Rosenwirth B. Synthesis of new acyclic nucleoside analogs and their antiviral properties against herpes simplex virus // Chem. Scr. 1986. - Vol. 26. - No. 1. - P. 179-183.

54. Miyasaka Т., Tanaka H., Baba M., Hayakawa H., Walker R.T., Balzarini J., De Clercq E. A novel lead for specific anti-HIV-l agents: l-(2-hydroxyethoxy)-methyl.thio-6-(phenylthio)thymine // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32. - No. 12. -P. 2507-2509.

55. Goudgaon N.M., Schinazi R.F. Activity of acyclic 6-(phenylselenenyl)pyrimi-dine nucleoside analogues against HIV in primary lymphocytes // J. Med. Chem. 1991. - Vol. 34. - No. 11. - P. 3305-3309.

56. Goudgaon N.M., Naguib F.N.M., El Kouni M.H., Schinazi R.F. Phenylselenyl-and phenylthio-substituted pyrimidines as inhibitors of dihydrouracil dehydrogenase and uridine phophorylase // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36. - No. 26. -P. 4250-4254.

57. Griengl H., Hayden W., Schindler E., Wanek E. Acyclo und azaacycloanalogs von nucleosiden // Arch. Pharm. 1983. - Bd. 316. - No. 2. - S. 146-153.

58. Ochi K., Miyamoto K., Miura Y., Mitsui H., Matsunaga I., Shindo M. A facile synthetic method for pyrimidine acyclonucleoside derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1985. - Vol. 33. - No. 4. - P. 1703-1706.

59. Cichy A.F., Vemishetti P., Abushanab E. An unusual dephosphorylation reaction // Nucleosides Nucleotides. 1989. - Vol. 8. - No. 5-6. - P. 957-960.

60. Tietze L.F., Krach T., Beller M., Arlt M. A new highly efficient method for the synthesis of 1 '-alkyl- and 1 '-phenyl-substituted pyrimidine acyclonucleosides // Chem. Ber. 1991. - Bd. 124. - S. 2019-2024.

61. Renault J., Laduree D., Robba M. Synthesis and antiviral study of dihydrothieno and thiapyrimidine diones acyclic nucleosides as potential anti-HIV-agents // Nucleosides Nucleotides. 1994. - Vol. 13. - No. 5. - P. 1135-1145.

62. Danel K., Nielsen C., Pedersen E.B. Synthesis of 5,6-disubstituted acyclo-uridine derivatives // Synthesis. 1995. - No. 8. - P. 934-936.

63. Danel K., Larsen E., Pedersen E.B., Vestergaard B.F., Nielsen C. Synthesis and potent anti-HIV-1 activity of novel 6-benzyluracil analogues of l-(2-hydroxy-ethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine // J. Med. Chem. 1996. - Vol. 39. - No. 12.-P. 2427-2431.

64. Ogilvie K.K., Hamilton R.G., Gillen M.F., Radatus B.K., Smith K.O., Galloway K.S. Uracil analogues of the acyclo-nucleoside 9-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethoxy.methyl]guanine (BIOLF-61) // Can. J. Chem. 1984. -Vol. 62.-No. l.-P. 16-21.

65. Ogilvie K.K., Proba Z.A. Synthesis of purine and pyrimidine trihydroxyacyclo-nucleosides //Nucleosides Nucleotides. 1984. - Vol. 3. - No. 5. - P. 537-547.104

66. Ogilvie K.K., Nguyen-Ba N., Hamilton R.G. A trihydroxy acyclonucleoside series // Can. J. Chem. 1984. - Vol. 62. - No. 8. - P. 1622-1627.

67. Lin T.-S., Liu M.-C. Synthesis of l-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethoxy.-methyl]-5-benzyluracil and its amino analogue, new potent uridine phosphory-lase inhibitors with high water solubility // J. Med. Chem. 1985. - Vol. 28. -No. 7. - P. 971-973.

68. Martin J.C., Jeffrey G.A., McGee D.P.C. Acyclic analogues of 2'-deoxynucleo-sides related to 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxy)methyl.-guanine as potential antiviral agents // J. Med. Chem. 1985. - Vol. 29. - No. 3. - P. 358-362.

69. Chu S.-H., Chen Z.H., Weng Z.Y., Rowe E.C., Chu E, Chu M.-Y.W. Synthesis of aminomethyl and amino analogs of 5-benzylacyclouridine and 5-benzyloxy-benzylacyclouridine // J. Heterocycl. Chem. 1987. Vol. 24. - No. 4. - P. 989995.

70. Ogawa Т., Takaku H., Yamamoto N. A convenient approach to the synthesis of azido-acyclic nucleosides // Nucleosides Nucleotides. 1989. - Vol. 8. - No. 4. -P. 499-504.

71. Han C.H., Chen Y.I., Tzeng C.C. Synthetic studies of the acyclic nucleosides of 5-substituted 6-azauracils // Nucleosides Nucleotides. 1991. - Vol. 10. - No. 6. -P. 1391-1406.

72. Holy A. Aliphatic analogues of nucleosides, nucleotides, and oligonucleotides // Collect. Czech. Chem. Commun. 1975. - Vol. 40. - No. 1. - P. 187-214.

73. Крицын A.M., Колобушкина Л.И., Михайлов C.H., Флорентьев В.JI. Негли-козидные аналоги нуклеотидов. I. Хиральные 2,3-диоксипропильные производные нуклеиновых оснований // ХГС. 1975. - Вып. 1. - С. 125-131.105

74. Scaric V., Kasnar B. Anticyclization reaction of enantiomeric l-(2,3-dihydroxy-propyl)uracil derivatives // Croat, chim. acta. 1985. - Vol. 58. - No. 4. - P. 583592.

75. Крицын A.M., Колобушкина Л.И., Михайлов C.H., Флорентьев В.Л. Негли-козидиые аналоги нуклеотидов. 7. Хиральные 2,3-диоксипропильные производные нуклеиновых оснований // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1975. -Вып. 10. - С. 2300-2302.

76. Scaric V., Jokic M. Homologation and intramolecular cyclization reactions in aliphatic deoxyuridine analogues series // Croat, chim. acta. 1983. - Vol. 56. -No. 1.-P. 125-139.

77. Резник B.C., Швецов Ю.С. Синтез некоторых 5-бром-№(оксиалкил)пири-мидинонов-4 // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1970. - Вып. 7. - С. 1646-1647.

78. Seita Т., Kinoshita М., Imoto М. Synthesis of some substituted nucleoside analogs // Bull. Chem. Soc. Jap. 1973. - Vol. 46. - No. 5. - P. 1572-1573.

79. Roveri P., Cavrini V., Gatti R. Sintesi di alcuni analoghi aciclici di nucleosidi pirimidinici // II Farmaco Ed. Sc. 1984. - Vol. 39. - No. 4. - P. 346-352.

80. Новиков M.C., Брель A.K., Озеров A.A., Паршева Г.И. Усовершенствованный метод синтеза 1-(2-гидрокси-3-аллилоксипропил)пиримидинов // ЖОрХ. 1991. - Т. 27. - Вып. 9. - С. 1919-1921.

81. Новиков М.С., Озеров А.А., Брель А.К., Бореко Е.И., Владыко Г.В., Короб-ченко Л.В. Синтез и противовирусная активность О-аллилпроизводных 2,3-дигидроксипропилурацила и тимина // Хим.-фарм. журн. 1991. - Т. 25. - Вып. 12. - С. 35-37.

82. Озеров А.А., Брель А.К. Алкилирование 2,4-ди(триметилсилилокси)пири-мидинов диалкоксифосфорилпропилглицидиловыми эфирами // ЖОрХ. -1992. Т. 28. - Вып. 7. - С. 1527-1530.

83. Chow К., Danishefsky S. Stereospecific Vorbruggen-like reaction of 1,2-anhydro sugars. An alternative route to the synthesis of nucleosides // J. Org. Chem. 1990. - Vol. 55. - No. 13. - P. 4211-4214.

84. Martin J.C., Smee D.F. Verheyden J.P.H. Synthesis of 9-(4-hydroxy-2-oxo-butyl)guanine, 9-(2,4-dihydroxybutyl)guanine, and related acyclic nucleoside analogues // J. Org. Chem. 1985. - Vol. 50. - No. 6. - P. 755-759.

85. Hummer W., Gracza Т., Jager V. Regiocontrol in the synthesis of optically active amino-4-pentendiols via epoxy-4-pentenols. Novel acyclic adenosine analogues // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 30. - No. 12. - P. 1517-1520.

86. De Clercq E., Bergstrom D.E., Holy A., Montgomery J.A. Broad-spectrum antiviral activity of adenosine analogues // Antiviral Res. 1984. - Vol. 4. - P. 119-133.

87. Wolfe M.S., Borchardt R.T. S-Adenosylhomocysteine hydrolase as a target for antiviral chemotherapy // J. Med. Chem. 1991. - Vol. 34. - P. 1521-1530.

88. Пат. США № 4230708 (1980) / De Clercq E., Holy A. Therapeutic application of (S)- or (RS)-9-(2,3-dihydroxypropyl)adenine for use as antiviral agents.

89. Votruba Y., Holy A. Inhibition of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase by the aliphatic nucleoside analog 9-(S)-2,3-dihydroxypropyl)adenine // Collect. Czech. Chem. Commun. 1982. - Vol. 47. - P. 167-172.

90. De Clercq E., Holy A. Alkyl esters of 3-adenin-9-yl-2-hydroxypropanoic acid: A new class of broad-spectrum antiviral agents // J. Med. Chem. 1985. - Vol. 28. - P. 282-287.

91. Cools M., Hasobe M., De Clercq E., Borchardt R.T. Mechanism of synergystic antiviral and cytostatic activity of (RS)-3-(adenin-9-yl)-2-hydroxypropanoic acid isobutyl ester and DL-homocysteine // Biochem. Pharmacol. 1990. - Vol. 39.-No. l.-P. 195-202.

92. De Clercq E. Antiviral activity spectrum of nucleoside and nucleotide analogues //Nucleosides Nucleotides. 1991. - Vol. 10. - No. 1-3. - P. 167-180.

93. De Clercq E., Cools M. Antiviral potency of adenosine analogues: correlation with inhibition of S-adenosylhomocysteine hydrolase // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1985.-Vol. 129.-No. l.-P. 306-311.107

94. Физер JI., Физер М. Реагенты для органического синтеза. Т. IV. М.: Мир, 1971.-С. 235.

95. Общая органическая химия / Под. ред. Д.Бартона и В.Д.Оллиса. Т.2. М.: Химия, 1982.-С. 376-391.

96. Терней А. Современная органическая химия. М.: Мир, 1981. - Т. 1. - С. 233-234.

97. Химическая энциклопедия, Т. 3. М.: Большая Российская Энциклопедия, 1992.-С. 387-388.

98. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, 1973. - С. 336.

99. Райхардт X. Растворители в органической химии. Л.: Химия, 1973. - 152 с.

100. Новиков М.С. Синтез и противовирусные свойства ненасыщенных производных пиримидиновых ациклонуклеозидов // Дисс. канд. хим. наук. -Волгоград, 1995.

101. Эмануэль Н.М., Кнорре Д.Г. Курс химической кинетики. М.: Высшая школа, 1962. - 414 с.

102. Guivisdalsky P.N., Bittman R. Regiospecific opening of glycidyl derivatives mediated by boron trifluorid. Asymmetric synthesis of ether-linked phospholipids // J.Org.Chem. 1989. - Vol. 54. - No. 19. - P. 4637-4642.

103. Поконова Ю.В. Химия и технология галогенэфиров. Л.: Изд. Ленинградского ун-та, 1982. - 272 с.

104. Новиков М.С., Озеров A.A., Брель А.К., Бореко Е.И., Владыко Г.В., Короб-ченко JI.B. Синтез и противовирусная активность О-аллилпроизводных 2,3-дигидроксипропилурацила и тимина // Хим.-фарм. журн. 1991. - Т. 25. - Вып. 12. - С. 35-37.

105. Новиков М.С., Брель А.К., Озеров A.A. Синтез 2-(винилокси)этил.- и [2-(аллилокси)этил]производных урацила // Химия гетероциклич. соед. -1993. Вып. 3.-С. 393-397.

106. Озеров A.A., Брель А.К. Новые ацетиленовые ациклонуклеозиды. Синтез 1-(пропаргилоксиметил)производных урацила // Химия гетероциклич. соед. 1993. - Вып. 6. - С. 797-799.

107. Озеров A.A., Брель А.К. Синтез нового потенциального противовирусного агента 9-аллилоксиметилгуанина // Химия гетероциклич. соед. - 1993. -Вып. 8. -С. 1109-1113.

108. Wittenburg Е. Nucleosiden und verwandte Verbindungen. III. Synthese von thymin-nucleosiden über silyl-pyrimidin-verbindungen // Chem. Ber. 1968. -Bd. 101. -No. 3. - S. 1095-1114.

109. Кейл Б. Лабораторная техника органической химии. М.: Мир, 1996. - 751 с

110. Органикум: В 2-х томах. Пер. с нем. М.:Мир, 1979.

111. Руководство по неорганическому синтезу: В 6-ти томах. Пер. с нем. / Под. ред. Г.Брауэра. М.: Мир, 1985.

112. Gerns F.R., Perrotta А., Hitching G.H. 5-Arylaminopyrimidines // J. Med. Chem. 1966.-Vol. 9.-No. l.-P. 108-115.