Синтез и исследование таутомерных и кислотно-основных превращений биологически активных C(5)-, N(1)-, N(3)-замещенных производных урацила тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Фаттахов, Альберт Ханифович

• Фаттахов, Альберт Ханифович
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Фаттахов, Альберт Ханифович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Новые синтетические трансформации пиримидиновых и пуриновых оснований.

1.1. Реакции замещения по положению С5 пиримидинового цикла.

1.1.1. Синтез галогенпроизводных пиримидинов.

1.1.2. Синтез нитропроизводных пиримидинов.

1.1.3. Синтез 5-аминопроизводных урацила.

1.1.4. Другие методы С5-функционализации пиримидинов с образованием С-О, С-Б и С-С связей.

1.2. Реакции ]М-замещения пиримидинового кольца.

1.2.1. >1-Метилирование пиримидинов.

1.2.2. Гликозилирование производных пиримидина и пурина.

1.2.2.1. Синтез нуклеозидов методом Гельфериха (сплавления).

1.2.2.2. Синтез нуклеозидов методом Хильберта-Джонсона

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез аминопроизводных урацила.

2.1.1. Синтез 5-замещенных производных урацила.

2.1.2. Синтез аминометильных производных 6-метилурацила по реакции Манниха с а-аминокислотами.

2.2. Изучение таутомерных и кислотно-основных превращений 5-амино-6метилурацила и его М-замещенных производных.

2.2.1. Квантово-химические исследования кето-енольной таутомерии 5-амино-6-метилурацила.

2.2.2 Исследование кето-енольной таутомерии

5-амино-6-метилурацила в твердой фазе.

2.2.3. Исследование кислотно-основных и таутомерных равновесий 5-амино-6-метилурацила и его N-замещенных производных в водном растворе

2.3. Синтез нуклеозидов на основе производного левоглюкозенона.

2.3.1. Синтез нуклеозидов методом Хильберта-Джонсона.

2.3.2. Синтез нуклеозидов прямой конденсацией.

2.3.3. Синтез нуклеозидов методом сплавления.

2.4. Изучение ингибирующего влияния производных 6-метилурацила на свободнорадикальное окисление 1,4-диоксана.

2.5. Результаты биологических испытаний 5-амино-6-метилурацила.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование таутомерных и кислотно-основных превращений биологически активных C(5)-, N(1)-, N(3)-замещенных производных урацила»

Актуальность работы. Производные пиримидина широко представлены в арсенале современных лекарственных средств. Сходство синтетических замещенных пиримидинов с эндогенными биологически активными компонентами, играющими важную роль в регулировании наследственности и обмена веществ, определяет их высокую фармакологическую активность. Производные урацила, обладающие противовирусным, противоопухолевым и противовоспалительным действием, хорошо изучены и активно применяются в медицине. В то же время, антиоксидантные свойства производных урацила, установленные сравнительно недавно, остаются недостаточно изученными, что делает перспективным и актуальным синтез и изучение новых антиоксидантов ряда пиримидина.

Настоящая работа выполнена в рамках приоритетного направления «Живые системы», в соответствии с планами научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Института органической химии УНЦ РАН по темам: «Развитие новых методов синтеза' гетероциклических систем» (№ гос. регистрации 0120.0 801444), «Разработка методов синтеза новых биологически активных азотсодержащих гетероциклических соединений» (№ гос. регистрации 0120.0 601533) при финансовой поддержке ФЦП «Подготовка научных и научно-педагогических кадров инновационной России» (Госконтракт № 14.740.11.0367).

Цель работы. Целью настоящего диссертационного исследования является синтез и исследование биологически активных производных урацила.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

- разработка препаративного способа синтеза 5-аминопроизводных урацила и их М-замещенных аналогов;

- изучение таутомерных и кислотно-основных равновесий в растворах 5-аминопроизводных урацила;

- изучение N-гликозилирования нуклеиновых оснований 1,2,6-триацетильным производным левоглюкозенона; оценка антиоксидантной активности полученных 5-аминопроизводных 6-метилурацила на моделях in vitro и in vivo, установление зависимости структура — антиоксидантная активность.

Научная новизна. В результате выполненных работ:

- разработана новая схема синтеза 5-амино-6-метилурацила и его производных; впервые синтезированы новые ненасыщенные нуклеозиды, обладающие потенциальной биологической активностью и открывающие возможность дальнейших трансформаций по углеводному фрагменту с использованием 1,2,6-триацетильного производного левоглюкозенона; квантово-химическими и спектральными методами изучены таутомерия 5-амино-6-метилурацила, таутомерные и кислотно-основные равновесия в растворах 5-амино-6-метилурацила и его N-замещенных производных;

- установлена зависимость структура - антиоксидантная активность 5-аминопроизводных 6-метилурацила.

Практическая ценность. Разработан препаративный способ синтеза 5-амино-6-метилурацила и его производных, обладающих высокой антиоксидантной активностью. Синтезированы ненасыщенные нуклеозиды, содержащие в качестве углеводного фрагмента остаток левоглюкозенона.

Апробация работы. Результаты исследований были доложены и обсуждены на Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации» (КНР. Харбин - Санья, 2008), научной конференции «Органическая химия для медицины» (Орхимед 2008) (Черноголовка, 2008), Всероссийской научной конференции «Химия растительных веществ и органический синтез» (Сыктывкар, 2009), Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), VII Всероссийской научной конференции «Химия и медицина. 0рхимед-2009» с молодежной научной школой (Уфа, 2009), XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2009» (Москва, 2009), Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2009), XXII Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2009), VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010), Международной конференции «Актуальные проблемы физико-органической, синтетической и медицинской химии», посвященной 75-летию академика РАН Н.С. Зефирова (Уфа, 2010), Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы химии. Теория и практика», посвященной 50-летию кафедр неорганической химии, аналитической химии, органической химии и кафедры физической химии и химической экологии химического факультета Башгосуниверситета (Уфа, 2010).

Публикации. По результатам исследований опубликованы 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, тезисы 12 докладов в сборниках научных конференций, получено положительное решение о выдаче патента РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, посвященного новым синтетическим трансформациям пиримидиновых и пуриновых оснований, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы (163 наименования) и приложения. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, 25 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Фаттахов, Альберт Ханифович

выводы

1. Впервые синтезированы ненасыщенные нуклеозиды гликозилированием природных нуклеиновых оснований и их синтетических аналогов 1,2,6-три-0-ацетил-3,4-дидезокси-/2-0-треогекс-3-енопиранозой. Высокие выходы продуктов получены при гликозилировании урацила, тимина и 5-фторурацила по методу Хильберта-Джонсона.

2. Разработан технологичный способ получения 5-амино-6-метилурацила и его N-замещенных производных аминированием 5-галоидпроизводных 6-метилурацила.

3. Осуществлено аминометилирование 6-метилурацила и 5-гидрокси-6-метилурацила формальдегидом и a-L-аминокислотами по реакции Манниха. Установлено, что при введении в реакцию эквивалентных количеств реагентов в случае 6-метилурацила образуются С(5)-, в случае 5- '. гидрокси-6-метилурацила - М(1)-основания Манниха.

4. Изучены кислотно-основные и таутомерные превращения 5- ; амино-6-метилурацила, 5-амино-3,6-диметилурацила, 5-амино-1,3,6-триметилурацила. В водных растворах при значениях рН=5-^8 -предпочтительной для них является дикето-форма. С повышением кислотности среды происходит протонирование по аминогруппе, тогда как в щелочной среде 5-амино-6-метилурацил и его N(3 )-монозамещенное производное претерпевают кето-енольную перегруппировку. Методом РСА установлена дикето-структура 5-амино-6-метилурацила в твердой фазе.

5. Изучена антиоксидантная активность 5-амино-6-метилурацила и его производных на различных модельных системах. Установлено, что 5-амино-6-метилурацил, изученный в условиях in vitro на модели индуцированного перекисного окисления липидов и in vivo на моделях острой гемической гипоксии и острого токсического гепатита, обладает более высокой антиоксидантной активностью, чем 5-гидрокси-6-метилурацил при меньшей токсичности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Фаттахов, Альберт Ханифович, 2011 год

1. Гиллер С.А, Жук Р.А, Лидак М.Ю. Аналоги пиримидиннуклеозидов. 1. 1Ч'-(а-Фуранидильные) производные природных пиримидиновых оснований и их антиметаболитов // Докл. АН СССР. 1967. - Т. 176. - С. 332.

2. Преображенская М.Н. Развитие исследований по созданию новых противоопухолевых препаратов // Химия гетероцикл. соединений. 1985. - № 1. - С. 18-31.

3. Suhadolnik R.J. Nucleoside Antibiotics / Wiley. New York. - London. -Sydney. - Toronto. - 1970. - P. 123.

4. Mitsuya H, Broder S. Structure-activity relationships of pyrimidine nucleosides as antiviral agents for human immunodeficiency vims type 1 in peripheral blood mononuclear cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1986. - V. 83. -P. 1911.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства / M.: Новая волна. 2002. -Т. 2. - 608 с.

6. Гаевый М.Д, Галенко-Ярошевский П.А, Петров В.И. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии / Под ред. В.И. Петрова / Волгоград. -1996.-451 с.

7. Лазарев Н.В, Фелистович Г.И. Пентоксил и его применение приалейкиях / Ленинград. МЕДГИЗ. - 1954. - 120 с.

8. Кривоногое В.П. Разработка технологичных методов синтеза сераорганических и гетероциклических соединений и поиск путей их практического применения // Дисс. . д.х.н. Уфа. - 1996. - 320 с.

9. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. Пер. с англ. // М.: Мир. - 1996.-С. 229-318.

10. Rainer К., Lomherg Н. Reaction of 5-brom Substituted Pyrimidine Nucleosides with Aqueous Alkalies: Kinetics and Mechanisms // Acta Chem. Scand. 1986. - P. 768-775.

11. Wasternak C., Bettina H. 30 years of 5-fluorouracil // Pharmazie. 1987. -V. 42. - № 2. - P. 73-79.

12. Kundu N.G., Schmitz S.A. N-Alkylated derivatives of 5-fluorouracil // J. Pharm. Sci. 1982. - V. 71. - № 8. - P. 935-938.

13. Felczak K., Kulkowski Т., Vilpo J.A., Giziewicz A., Shugar D. Synthesis and biological properties of 6-substituted 5-fluorouridines // Nucleosides and Nucleotides. 1987. - V. 6. - № 1-2. - P. 257-260.

14. Крюков И.Е. Синтез и свойства 6-арилиденпроизводных 1,3-диметилурацила// Дисс. . к.х.н. Волгоград. - 1999. - 143 с.

15. Сивкова Г.А. Синтез биологически активных соединений и экстрагентов на основе пиримидина и его производных // Дисс. . к.х.н. -Уфа.-2003.- 136 с.

16. Zhou R., Fan Ch., Zhao R. Synthesis and antitumor activity of 5-fluorouracilcontaining amino acid derivatives // Gaodeng Xuexino Xuebao. 1986. - V. 7. - № 6. - P. 508-512. (C.A. 107:97081r).

17. Ozawa S., Katayama H. Preparation of fluorouracil derivatives as neoplasm inhibitors and platelet aggregation inhibitors / Eur. Pat. Appl. EP 222,155. 1987. (C.A. 107:115603u).

18. Gupta O.D., Twamley B., Kirchmeier R.L., Shreeve J.M. Synthesis of N-polyfluorinated alkyl derivatives of uracil and 5-substituted uracils. X-ray structure of a mono N-substituted 5-trifluoromethyluracil // J. Fluorine Chem. 2000. - V. 106.-P. 199-204.

19. Koroniak H., Karwatka P., Pluskova D., Fiedorov P., Jankowski A. Synthesis of some 5-perfluoroalkenyl derivatives of uracil // J. Fluorine Chem. -1995.-V. 71.-P. 135-137.

20. Coe P.L., Harnden R., Jones A.S., Noble S.A., Walker R.T. Synthesis and antiviral properties of-some 2-deoxy-5-(fluoroalkenyl)uridines // J. Med. Chem. -1982.-V. 25.-P. 1329-1334.

21. Hirota K., Iwami F., Senda S., Maki Y. Synthesis and property of 5-(2,2-di-flu-orovinyl)uracil derivatives // Heterocycles. 1984. - V. 21. - № 2. - P. 667-668.

22. Bergstrom D., Romo E., Shum P. Fluorine substituted analogs of nucleosides and nucleotides // Nucleosides and Nucleotides. 1987. - V. 6. - № 1-2.-P. 53-63.

23. Barr P., Jones A., Verhelst G., Walker R.T. Synthesis of some 5-halogenovinyl derivatives of uracil and their conversion into 2'-deoxyribonucleosides // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1980. - V. 36. - P. 16651670.

24. De Pasguale R.J., Schuman P.D. Process for making 5-fluorouracil / US Patent 4,408,048. 1983.

25. Schuman P.D., Tarrant P., Warner D.A., Westmoreland G. Process for fluorinating uracil and derivatives thereof / US Patent 3,954,758. 1976.

26. Mochida Yoshiharu, Tateno Toshio, Uchiyama Hatsuo, Koshiga Akitoshi Fluorination of uracil / Japan Patent 59,016,880. 1984.

27. Haas A., Kortmann D. Fluorierungen von Uracil und 3-0-Acetyldigitoxigenin // Chem. Ber. V. 141. - № 3. - S. 1176-1179.

28. Органическая химия нуклеиновых кислот / Под ред. Кочеткова Н.К. и Будовского Э.И. Общая органическая химия // М.: Химия. 1970. - 720 с.

29. Chestorfield J.F., Мс. Omie W., Sauer E.R. Pyrimidines. Synthesis of some 5-halogeno-4,6-hydroxypyrimidines // J. Chem. Soc. 1956. - № 7. - P. 20332035.

30. Хромов-Борисов H.B., Хейфиц Г.М. Новый метод синтеза хлордиоксипиримидинов // Журн. орган, химии. 1960. - Т. 30. - С. 3851- -3852.

31. Глушков Р.К., Ивин Б.А., Сочилин Е.Г. Исследования в ряду пиримидинов. V. Превращение 2-этилтио-4-хлор-6-метилпиримидина в 5-хлор-6-метилурацил // Химия гетероцикл. соединений. 1968. - № 5. - С. 914917.

32. Toshio Itahara, Reiko Ebihara, Yukiko Fujii and Miki Tada. Oxidation of Thymines and Uracils with Sodium Peroxodisulfate // Chem. Lett. 1986. - V. 15. - № 8. - P. 1319-1322.

33. West R., Barett H. Synthesis of chloropyrimidines by reaction with N-chlorosuccinimide and by condensation method // J. Am. Chem. Soc. 1954. - V. 76.-P. 3146-3148.

34. Itahara Т., Ide N. Chloroperoxydase catalized halogenations of pyrimidine bases//Chem. Lett. 1987. - V. 16. -№ 12.-P. 2311-2312.

35. Frisch D.M., Visser D.W. 5-Bromodeoxycytidine and 5-chlorodeoxycytidine // J. Am. Chem. Soc. 1959. - V. 81. - № 7. - P. 1756-1758.

36. Fukuhara Т.К., Visser D.W. Cytidine Derivatives // J. Am. Chem. Soc. -1955. V. 77. - № 9. - P. 2393-2395.

37. Sasaki Tadashi, Ando Moriashi. Studies of heteroaromaticity XXII. Bromination of 6-substituted uracils with NBS // Bull. Chem. Soc. Japan. 1968. -V. 41. - № 9. - P. 2215-2217.

38. Пашкуров Н.Г, Резник B.C. Синтез и некоторые химические превращения 1 -.М-(/?-оксиэтил)-3,6-диметилурацила // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1972. - № 2. - С. 422-428.

39. Shin Yi Wang. Chemistry of pyrimidines. I. The reaction of bromine with uracils // J. Org. Chem. 1959. - V. 24. - № 1. - P. 11-13.

40. Matsuura Teruo, Saitou Retsu. Novel uracil derivative and its manufacture / Japan Patent 54-112,880. 1979.

41. Ходжибаев Ю. Реакции некоторых производных тиазоло3,2-а.пиримидинов с солями арилдиазония и бромом // Башкирский химический журнал. 1998. - Т. 5. - № 5. - С. 19-21.

42. Je Pil Whang, Seung Gak Yang, Yong Hae Kim. Novel a-iodination of functionalized ketones with iodine mediated by bis-(tetra-n-butilammonium)peroxydisulfate // Chem. Commun. 1997. - № 15. - P. 13551356.

43. Горлушко Д.А. Современные методы синтеза органических иодидов в отсутствие органических растворителей // Автореферат дисс. . к.х.н. Томск. -2006.-21 с.

44. Sosnowski М, Skulski L. A Comparison of Microwave-Accelerated and Conventionally Heated Iodination Reactions of Some Arenes and Heteroarenes, Using ortho-Periodic Acid as the Oxidant // Molecules. 2005. - № 10. - P. 401406.

45. Конкина И.Г, Старикова З.А, Любецкий Д.В, Муринов Ю.И. Супрамолекулярная структура 5-йод-6-метилурацила // Журн. физ. химии.2005. Т. 79. - № 12. - С. 2227-2234.

46. Кубеков К.В., Афанасьева Е.С., Ковалев Д.Г., Озеров А.А. Синтез и исследование психотропной активности новых производных 5-(N-пирролидино)- и 5-(К-пиперазино)урацила // Современные наукоемкие технологии. 2006. - № 3. - С. 62-63.

47. Кубеков К.В., Афанасьева Е.А., Озеров А.А. Синтез новых производных 5-(1Ч-пиперазино) и 5-(Ы-пирролидино)урацила как потенциальных противовирусных средств. // Современные наукоемкие технологии. 2006. - № 3. - С. 61-62.

48. Общая органическая химия. / Под. ред. Бартона и У.Д. Оллиса / Т.8 Азотсодержащие гетероциклы / Под. ред. П.Г. Сэммса Пер. с англ. / Под. ред. Н.К. Кочеткова // М.: Химия. - 1985. - 752 с.

49. Чернышенко Ю.Н. Синтез новых производных 6-метилурацила,, обладающих фармакологической активностью // Дисс. . к.х.н. Уфа. - 2008.- 133 с.

50. Наметкин С.С. Гетероциклические соединения // М.: Наука. 1981. -356 'с.

51. Suzuki Hitomi, Nobuaki Nonoyama. Ozonemediated nitration of pyrazole, ■ imidazole and uracil with nitrogen dioxide // J. Chem. Res. Synop. 1996. - № 5. -P. 244-245.

52. Huag Guang-Fu, Torren U., Paul F. Nitration of pyrimidine bases and nucleotides by nitronium tetrafluoroborate. Synthesis of 5-nitro-2'-deoxyuridine // J. Org. Chem. 1977. - V. 42. - № 24. - P. 3821-3824.

53. Shigeo Senda, Hiroshi Izumi, Miyoko Kano, Tsubota Junko Nitration of 6-methyl-2,4-dimethoxypyrimidine // Gifu jakka daigaku kiyo. 1961. -№ 11. - C. 62-64.-(C.A. 57:11194b).

54. Wempen I., Doerr I.L., Kaplan L., Fox J.J. Pyrimidine Nucleosides. VI. Nitration of Nucleosides // J. Am. Chem. Soc. 1960. - V. 82. - P. 1624-1629.

55. Robins R.K., Furcht F.W., Grauer A.D., Jones J.W. Potential Purine Antagonists. II Synthesis of Some 7- and 5,7-Substituted Pyrazolo4,3-d.Pyrimidines // J. Am. Chem. Soc. 1956. - V. 78 - P. 2418-2422.

56. Papesch V., Grove M., Dodson R.M. 4-chloro-l,2,3-triazino5,4-d.pyrimidines / US Patent 3.056.783 1962.

57. Todd A.R., Bergel F., Karimullah. Aneurin. Part IV. 5-Thioformamido-pyrimidines // J. Chem. Soc. 1936. - P. 1557-1559.

58. Papesch V., Dodson R.M. Isomeric pyrazolo4,3-d.pyrimidinediones // J. Org. Chem. 1965. - V. 30. - № 1. - P. 199-203.

59. Papesch V., Dodson R.M. Pyrimido5,4-d.[l,2,3]triazines // J. Org. Chem. -1963.-V. 28. -№5. -P. 1329-1331.

60. Davis J.C., Ballard H.H., Jones J.W. Intermediates in the Formation of Pyrimido5,4-d.-v-triazines and Related Substances // J. Heterocycl. Chem. 1970.- V. 7. № 2. - P. 405-407.

61. Nemeryuk M.P., Sedov A.L., Krepelka I., Safonova T.S. Conversion of 2,5-diamino-4-methyl-6-mercaptopyrimidine sulfides to pyrimido5,4-d.[l,2,3]triazine derivatives under diazotation conditions // Chem. Heterocycl. Compd. 1984. - V. 20. - № 2. - P. 268.

62. Rüssel P.B., Elion G.B., Hitchings G.H. A New Condensed Pyrimidine System: Some p-Oxazino2,3-d.pyrimidines // J. Am. Chem. Soc. 1949. - V. 71. -№ 2. - P. 474-476.

63. Сизова O.C., Бритикова H.E., Новицкий К.Ю., Щербакова JI.H., Першии Г.Н. Использование реакции Вильсмейера в синтезе производных пирроло3,2^.пиримидин-7-альдегида // Хим.-фарм. ж. 1980. - Т. 14. - № 7.- С. 63-66.

64. Бритикова Н.Е., Новицкий К.Ю. Синтез 2-метил-4-оксо-3,4-дигидропирроло3,2^.пиримидин-7-альдегида и некоторых других 7замещенных // Химия гетероцикл. соединений. 1977. - № 12. - С. 1672-1674.

65. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., Плечев В.В., Тимербулатов В.М., Плечева Д.В. Иммурег // Уфа: БГМУ. НПО «Башбиомед». 2004. - 104 с.

66. Elbs К. Ueber Nitrohydrochinon // J. Prakt. Chem. 1893. - V. 48 - № 1. - S. 179-185.

67. Hurst D.T. Aplication of the Elbs Persulfate Oxydation to the Preparation of

68. Hydroxy Pyrimidines // Austr. J. Chem. 1983. - V. - 36. - № 6. - P. 1285-1289.

69. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Куковинец А.Г. и др.

70. Метилурацил-5-аммонийсульфат в качестве исходного соединения для синтеза оксипроизводных 6-метилурацила / Патент РФ 2,000,238. 1993.

71. Гашев С.Б., Кольцова Л.В., Смирнов Л.Д. 4-Метил-5-оксипиримидин и его N-оксиды. Синтез и исследования реакционной способности при электрофильном замещении // Химия гетероцикл. соединений. 1989. - № 5. -С. 636-640.

72. Behrund R., Grunewald R. Oxydation des Methyluracils // Ann. Chem. -1902.-V. 323.-P. 186-204.

73. Pulak B.J., Kuskov L.G., Jagir S.S. Studies on uracils: A simple and efficient method for the synthesis of novel pyrimido4,5-C.pyridazines // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. - № 9. - P. 1793-1794. - (РЖХим 00.12.-19Ж 236).

74. Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Кривоногов В.П., Афзалетдинова Н.Г. и др. 2,4-Диоксо-1,3-бис(5-метил-3-тиагексил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропири-мидин-8,8.цис-дихлорплатина, проявляющая иммунотропную активность / Патент РФ 2,028,300. 1995.

75. Кривоногов В.П. Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Зарудий Ф.С. и др.1,3-(2,6-Дигидрокси-4-тиагептаметилен)-6-метилурацил, проявляющийиммунотропную, противовоспалительную активность / Патент РФ 2,034,839. 1995.

76. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Зарудий Ф.С. и др. 1,3-Бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутилтиоэтилокси-6-метилурацил, проявляющий иммунотропную активность / Патент РФ 2,027,710. 1995.

77. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Зарудий Ф.С. и др. 1,3-Бис(изобутилтиоэтил)-6-метилурацил, проявляющий иммунотропную активность / Патент РФ 2,028,295. 1995.

78. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Зарудий Ф.С. и др. 3-Изобутилтиоэтил-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью /ПатентРФ 2,035,456. 1995.

79. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Зарудий Ф.С. и др. Пиримидиновые ациклонуклеозиды, проявляющие иммунотропную и противовоспалительную активность / Патент РФ 2,051,150. 1995.

80. Itahara Т., Fujii Y., Tada, М. Oxidation of Thymines by Peroxosulfate Ions in Water//J. Org. Chem. 1988. - V. 53. - № 15. - P. 3421-3424.

81. Gambacorta A., Tofani D., Loreto M.A., Gasperi Т., Bernini R. HSAB-driven chemoselective N'-alkylation of pyrimidine bases and their 4-methoxy- or 4-acetylamino-derivatives // Tetrahedron. 2006. - V. 62. - № 29. - P. 6848-6854.

82. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Зарудий Ф.С., Лазарева Д.Н. и др. 5-Гидрокси-3,6-диметилурацил, проявляющий иммунотропную активность / Патент РФ 2,035,455. 1995.

83. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Зарудий Ф.С., Лазарева Д.Н., Исмагилова А.Ф. и др. Синтез и иммунотропная активность производных пиримидина. Сообщение 1 // Хим.-фарм. ж. 1993. - № 2. - С. 38-43.

84. Lee W.W., Martinez А.Р., Tong G.L., Goodman L. Simultaneous formation of both a- and /^-nucleosides by the fusion method I I Chem. Ind. 1963. - V. 52. -S. 2007-2008.

85. Shimidate T, Ishido Y, Sato T. The condensation reaction of D-ribofiiranoseacetate with purine derivatives in the presence of p-toluensulfonic acid //Nippon KagakuZasshi. 1961. - V. 82. - P. 238. - C.A. - 1962. - V. 57. - 15216.

86. Rousseau R.J, Townsend L.B, Robins R.K. The synthesis of 4-amino-P-D-ribofuranosylimidazo4,5~c.pyridine (3-deazaadenosine) and related nucleotides // Biochemistry. 1966. - V. 5. - P. 756-760.

87. Pffeiderer W, Robins R.K. Untersuchungen in der pyrimidinreihe. XV. Synthese von pyrimidin-nucleosiden mit hilte der schmelz kondensationsmethode //Chem. Ber. 1965. - V. 98. - S. 1511 - 1513.

88. Reist E.L, Goodman L. Synthesis of 9-p-D-arabinofuranosylguanine // Biochemistry. 1964. - V. 3.-№ 1.-P. 15-18.

89. Baizer M.M, Clark J.R, Dub M, Loter A. A new synthesis of kinetin and its analogs // J. Org. Chem. 1956. - V. 21. - P. 1276-1277.

90. Ikehara M, Kaneko M, Nakahara Y. Synthesis and properties of an a-cyclonucleoside // Tetrahedron Lett. 1968. - V. 9. - № 45. - P. 4707-4710.

91. Christensen L.F, Broom A.D. Synthesis and biological activity of selected 2,6-disubstituted-(2-deoxy-a-and-P-D-erythro-pentofuranosyl)purines // J. Med. Chem. 1972. - V. 15. - № 7. - P. 735-739

92. Montgomery J.A, Hewson K. Analogs of 6-methyl-9-(3-D-ribofuranosylpurine // J. Med. Chem. 1968. - V. 11. - P. 48-52.

93. Montgomery J.A, Thomas H.J. Nucleosides of 8-azapurines (v-triazolo4,5-d. pyrimidines) // J. Med. Chem. 1972. - V. 15. - № 3. - P. 305-307.

94. Rico-Gomez R, Rodriguez-Gonzalez A, Rios-Ruiz J, Najera F, Lopez-Romero J.M. Synthesis of theophylline and 6-thiotheophylline 7-ribosyl nucleosides // Eur. J. Org. Chem. 2003. - № 8. - P. 4023-4032.

95. Лукевиц Э.Я, Заблоцкая A.E. Силильный метод синтеза нуклеозидов // Рига: Зинатне. 1985. - 440 с.

96. Lopin С, Gautier A, Gouhier G, Piettre S.R. First and efficient synthesis of phosphonodifluoromethyleneanalogues of nucleoside 3'-phosphates: crucial role played by sulfur in construction of the target molecules // J. Am.

97. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - № 49. - P. 14668-14675.

98. Kawashima E., Umabe K., Sekine T. Synthesis of 5'13 ■ j3

99. C.ribonucleosides and 2'-deoxy5'- C]ribonucleosides // J. Org. Chem. 2002. -V. 67. -№ 15. - P. 5142-5151.

100. Griffon J-F., Dumas A., Storer R., Sommadossi J-P., Gosselin G. Synthesis and antiviral evaluation of 4'-C-azidomethyl-D-ribofuranosyl purine and pyrimidine nucleosides // Nucleosides, nucleotides and nucleic acids. 2009. - V. 28.-№5-7.-P. 435-449.

101. Komatsu H., Umetani H. Synthesis of trifluorothymidine: green glycosylation condition using neither chloroform nor transition metals // Organic process research & development. 2002. - V. 6. - № 6. - P. 847-850.

102. Henkea C., Pfleiderera W. Nucleotides. LXXIV Synthesis of a-D-Arabino-oligonucleotides // Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. 2005. -V. 24. - № 10-12. - P. 1665-1706.

103. Barchi J.Jr., Marquez V.E., Driscoll J.S., Ford H.Jr., Mitsuya H., Shirasaka T., Aoki S., Kelly J.A. Potential anti-AIDS drugs. Lipophilic, adenosine deaminase-activated prodrugs // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - № 5. - P. 16471655.

104. Van Aerschot A., Herdewijn P., Balzarini J., Pauwels R., De Clercq E. 3'-Fluoro-2',3'-dideoxy-5-chlorouridine: most selective anti-HIV-1 agent among a series of new 2'- and 3'-fluorinated 2',3'-dideoxynucleoside analogs // J. Med.

105. Chem. 1989. - V. 32. - № 8. - P. 1743-1749.

106. Johnson C.R., Bhumralkar D.R., De Clercq E. 3'-C-Trifluoromethyl ribonucleosides //Nucleosides and Nucleotides. 1995. - V. 14. - № 1-2. - P. 185194.

107. Jeannot F., Gosselin G., Mathe C. Synthesis and Studies of 3'-C-Trifluoromethyl-P-D-ribonucleosides Bearing the Five Naturally Occurring Nucleic Acid Bases // Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. 2003. - V. 22. -№ 12.-P. 2195-2202.i

108. Sharma P.K., Nair V. Synthesis of 3'-Trifluoromethyl Nucleosides as • Potential Antiviral Agents // Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. 2000. -V. 19.-№4.-P. 757-774.

109. Vorbruggen H., Bennua B. A new simplified nucleoside synthesis // Chem. Ber. 1981. - V. 114. - S. 1279-1286.

110. Bookser B.C., Raffaele N.B. High-throughput five minute microwave accelerated glicosylation approach to the synthesis of nucleoside libraries // J. Org. Chem. 2007. - V. 72. - № 1. - p. 173-179.

111. Bram S., Froussard P., Guichard M., Jasmin C., Augery Y., Sinoussi-Barre F., Wray W. Vitamin C Preferential Toxicity for Malignant Melanoma Cells

112. Nature. 1980. - V. 284. - P. 629-631.

113. Grdisa M., Kralj M., Eckert-Maksic M., Maksic Z.B., Pavelic K. 6-Amino-6-Deoxyascorbic Acid Induces Apoptosis in Human Tumor Cells // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1995. - V. 121. - P. 98-102.

114. Witenberg B., Kalir H.H., Raviv Z., Kletter Y., Kravtsov V., Fabian I. Inhibition by Ascorbic Acid of Apoptosis Induced by Oxidative Stress in HL-60 Myeloid Leukemia Cells // Biochem. Pharmacol. 1999. - V. 57. - P. 823-832.

115. Kralj M., Kojic-Prodic B., Banic Z., Grdisa M., Vela V., Syuskovic B., Pavelic K. Synthesis, Structural Characterization and Cytotoxic Effect of 6-Amino-6-Deoxy-L-Ascorbic Acid Derivatives // Eur. J. Med. Chem. 1996. - V. 31.-P. 23-35.

116. Raic-Malic S., Hergold-Brundic A., Nagl A., Grdisa M., Pavelic K., De Clercq E., Mintas M. Novel Pyrimidine and Purine Derivatives of L-Ascorbic Acid: Synthesis and Biological Evaluation // J. Med. Chem. 1999. - V. 42. - № 14. - P. 2673-2678.

117. MH(j)TaxoB M. C., BajieeB O.A., TaHCHHa H.H. JIeB0niK)K03eH0H:свойства, реакции и использование в тонком органическом синтезе // Успехи химии. 1993. - № 62. - С. 922-936.

118. Jung М.Е., Kiankarimi М. Synthesis of methylene-expanded 2',3'-dideoxyribonucleosides // J. Org. Chem. 1998. - V. 63. - № 23. - P. 8133-8144.

119. Мышкин B.A., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии) / Уфа. 2001. - 218 с.

120. Мустафин А.Г., Гимадиева А.Р., Чернышенко Ю.Н., Абдрахманов И.Б., Мышкин В. А., Ибатуллина Р.Б. «Средство, представляющее собой 5-амино-6-метилурацил, проявляющее антиоксидантную активность и способ его получения» / Патент РФ 2,398,767. -2010.

121. Wittenburg Е. Nucleoside und verwandte verbindungen. VII. Alkylierung und glykosidierung der silyl-derivate 6-substituerter uracile // Collect. Czech. Chem. Commun. 1971. - V. 36. - P. 246-252.

122. Baker B.B., Schwan T.J. A new method for N3-alkylated analogs of 5-fluorouracil // J. Med. Chem. 1966. - V. 9. - P. 73-75.

123. Baker B.B., Kawazu M., Santi D.V., Schwan T.J. Synthesis of l-(2-methoxyethoxy)methyl.-N -(alkyl)-6-(phenyl)thymine // J. Med. Chem. 1967. -V. 10.-P. 304-306.

124. Резник B.C., Пашкуров Н.Г. Взаимодействие некоторых хлоргидринов с урацилами // Изв. АН СССР, Сер. хим. -1968. № 6. - С. 1327-1329.

125. Baker B.R., Kawazu М. Irreversible enzyme inhibitors. LXXIX. Inhibitors of thymidine phosphorylase.V. Mode of pyrimidine binding // J. Med. Chem. 1967. - V. 10. - № 3. - P. 313-315.

126. Neese F. ORCA an ab initio, Density Functional and Semiempirical program package, Version 2.6. University of Bonn, 2008.

127. Иванов С.П. Изучение кето-енольного равновесия некоторых производных урацила в водных растворах // Дисс. . к.х.н. Уфа. - 2003. -100 с.

128. Жижина Г.П., Олейник Э.Ф. Инфракрасная спектроскопия нуклеиновых кислот // Успехи химии. 1972. - Т. 41. - № 3. - С. 471-511.

129. DeMember J.R., Wallace F.A. Uracil and its interaction with silver ion in aqueous alkaline media // J. Am. Chem. Soc. 1975. - V. 97. - № 21. - P. 6240-6245.

130. Завьялов С.И., Ежова Г.И., Кравченко H.E., Куликова Л.Б., Дорофеева О.В., Румянцева Е.Е., Завозин А.Г. Природные урацилы: методы синтеза и химические свойства (обзор) // Хим.-фарм. ж. 2003. - № 7. - С. 3-6.

131. Жук Р.А., Лудзиша А.С., Костяновский Р.Г. Аналоги пиримидиннуклеозидов. 20. Аминометилирование 5-фторурацила и тимина // Химия гетероцикл. соединений. 1987. - № 1. - С. 90-93.

132. Sachin G.Deshpande, Cheravakkattu G.Suresh, Tanmaya Pathak. Studies on the synthesis and unusual behavior of vinyl sulfone-modified hexenopyranosyl thymines // Carbohydrate Res. 2008. - V. 343. - P. 1163-1170.

133. Binkley R.W., Koholic D.J. Photoremovable hydroxyl group protection. Use of the p-tolylsulfonyl protecting group in /?-di saccharide synthesis //J. Org. Chem. 1989. - № 54. - P. 3577-3581.

134. Валеев Ф.А., Сафаров М.Г., Краснослободцева О.Ю., Салихов Ш.М., Спирихин Л.В. Аддукты левоглюкозенона с диенами. Раскрытие 1,6-ангидромостика // Бутлеровские сообщения. 2006. - Т. 8. - С. 27-32.

135. Сафарова И.В. Урацилы как ингибиторы радикально-цепного окисления изопропилового спирта // Дис. . к.х.н. Уфа. - 2007. - 97 с.

136. Герчиков А .Я., Гарифуллина Г.Г., Султанаева И.В., Кривоногов В.П., Мустафин А.Г., Абдрахманов И.Б. Ингибирование радикально-цепного окисления изопропилового спирта добавками некоторых урацилов // Хим.-фарм. ж. 2000. - Т. 34. - № Ю. - С. 28-30.

137. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. Справочник. / М.: Медицина. 1977. - 240 с.

138. Гордон А., Форд Р. Спутник химика / М.: Мир. 1976. - 544 с.

139. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии /М: Химия. 1968.-455 с.

140. Чайковский В.К., Скороходов В.И., Филимонов B.JI. Синтез и использование N-иодсукцинимида в H2SO4 как эффективного реагента иодирования дезактивированных ароматических соединений // Журн. орган, химии. 2001. - Т. 37. - № 10. - С. 1572-1573.

141. Asakura J., Robins M.J. Cerium (IV)-mediated halogenation at C-5 of uracil derivatives // J. Org. Chem. 1990. - V. 55. - № 16. - P. 4928-4933.

142. Frisch M.J., Trucks G.W., Schlege H.B., Scuseria G.E. и др. GAUSSIAN 03, Revision A. 1; Gaussian, Inc.: Pittsburgh. PA. 2003.

143. Becke A.D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange // J. Chem. Phys. 1993. - V. 98. - P. 5648-5652.

144. Perdew J.P., Burke K., Ernzerhof M. Generalized Gradient Approximation Made Simple // Phys. Rev. Lett. 1997. - V. 78. - № 7. - P. 13961396.

145. Kendall R.A., Dunning Т.Н. Jr., Harrison R.J. Electron affinities of the first-row atoms revisited. Systematic basis sets and wave functions // J. Chem. Phys. 1992. - V. 96. - P. 6796-6807.

146. Klamt A., Schuiirmann G. COSMO: a new approach to dielectric screening in solvents with explicit expressions for the screening energy and its gradient // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1993. - P. 799-805.158. http://www.chemcrafitprog.com

147. Doddrell D.M, Pegg D.T, Bendall M.R. Distortionless enhancement of NMR signals by polarization transfer 11 J. Magn. Reson. 1982. - V. 48. - № 15. - P. 323-327.

148. Nagayama K, Kumar A, Wuthrich K, Ernst R.R. Experimental Techniques of Two-Dimensional Correlated Spectroscopy // J. Magn. Reson. -1980. V. 40. - № 2. - P. 321-334.

149. Aue W.P, Bartholdi E, Ernst R.R. Two-dimensional spectroscopy. Applicaction to nuclear magnetic resonance // J. Chem. Phys. 1976. - V. 64. - № 5. - P. 2229-2246.

150. Bax A, Morris G.A. An Improved Method for Heteronuclear Chemical Shift Correlation by Two-Dimensional NMR // J. Magn. Reson. 1981. -V. 42.-№3.-P. 501-505.